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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.72 no.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires mar./abr. 2012

 

TERAPÉUTICA CLÍNICA

Angioedema hereditario. Guía de tratamiento

 

Alejandro Malbrán1,2, Diego S. Fernández Romero1-3, Alejandra Menéndez4

1Servicio de Alergia e Inmunología, Hospital Británico de Buenos Aires,
2Unidad de Alergia, Asma e Inmunología Clínica,
3Unidad de Inmunología, Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires,
4Asociación Argentina de Angioedema Hereditario

Dirección Postal: Dr. Alejandro Malbrán, Av. Roque Sáenz Peña 1160, 1035 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4382-8302 e-mail: amalbran31@hotmail.com

 


Resumen
El angioedema hereditario (HAE) es una enfermedad rara, autosómica dominante, caracterizada por episodios que comprometen la piel, el tracto gastrointestinal y la laringe. Tiene una mortalidad histórica por asfixia del 15 al 50%. Es producida por la deficiencia funcional del C1 inhibidor. La identificación de la bradiquinina como mediador principal ha estimulado el desarrollo de nuevos medicamentos para tratar la enfermedad. El tratamiento del HAE se establece en consensos internacionales. El desarrollo de guías para el tratamiento de la enfermedad permite ordenar el uso de procedimientos diagnósticos y drogas. Describimos aquí algunas características farmacológicas de los medicamentos utilizados en el tratamiento del HAE en la Argentina: el concentrado plasmático de C1 inhibidor, el antagonista de la bradiquinina, icatibant, el andrógeno atenuado danazol y los agentes anti-fibrinolíticos ácidos épsilon aminocaproico (EACA) y tranexámico. Asimismo, se describe su forma de uso y del control de los eventos adversos más frecuentes, así como las recomendaciones del último consenso internacional, aplicables para conformar una primera guía de tratamiento del HAE en la Argentina.

Palabras clave: Angioedema hereditario; C1 inhibidor; Tratamiento; Guía

Abstract
Hereditary angioedema. A therapeutic guide. Hereditary angioedema (HAE) is a rare autosomal dominant disease, characterized by episodes of edema involving the skin, gastrointestinal tract and larynx. HAE has a historical asphyxia mortality of 15% to 50%. It is the consequence of functional C1 inhibitor deficiency. The identification of bradykinin as the principal mediator of the disease has lead to the development of new drugs for its treatment. HAE management and treatment are agreed by international consensus decision. A therapeutic guide for the treatment of the disease is important to improve diagnosis and treatment. We here describe the pharmacology of drugs available for the treatment of HAE in Argentina: plasma derived C1 Inhibitor, the bradykinin antagonist: icatibant, the attenuated androgen danazol and the anti-fibrinolytic agents epsilonaminocaproic acid and tranexamic acid. Furthermore, we describe drug use and adverse effects control, as well as the last international consensus document recommendations applicable to Argentina to conform a first guide to HAE treatment in our country.

Key words: Hereditary angioedema; C1 inhibitor; Treatment guide


 

El angioedema hereditario (HAE) es una enfermedad rara, de transmisión autosómica dominante, caracterizada por episodios recurrentes y autolimitados de angioedema. Se estima una incidencia de 1:10 000 a 1:50 000 habitantes y ha sido descripta en todas las etnias afectando a ambos sexos por igual. Los ataques afectan la piel, el abdomen y la laringe/faringe. El ataque cutáneo produce un edema circunscrito y deformante, doloroso, tenso y no pruriginoso, que compromete con mayor frecuencia a las extremidades. El compromiso de la mucosa gastrointestinal produce un abdomen agudo médico con dolor intenso, nauseas, vómitos, diarrea, peritonismo y síntomas de hipovolemia. Finalmente, el compromiso faríngeo y/o laríngeo causa disfonía, alteraciones en la deglución, y obstrucción de la vía aérea superior causando la muerte por asfixia en el 15% a 50% de los pacientes1-3. Los ataques inesperados, en cualquier circunstancia y frecuentemente graves, y la habitual historia familiar de mortalidad por la enfermedad, generan una percepción de riesgo permanente en los pacientes, afectando gravemente su calidad de vida. Están limitados a vivir en un reducido ámbito geográfico, donde el tratamiento de sus ataques es posible, y su planificación familiar necesita coraje y convencimiento.
El HAE es causado por la deficiencia funcional de la proteína plasmática C1 inhibidor (C1-INH)4 y clásicamente se han descripto dos variantes con manifestaciones clínicas idénticas5. La variante tipo I, que afecta al 85% de los casos, con niveles antigénicos y funcionales bajos de C1-INH plasmático y en el 15% restante la tipo II con nivel
antigénico normal o alto de C1-INH pero funcionalmente deficiente5. Se han notificado más de 150 mutaciones en el gen del C1-INH responsables de estas alteraciones6. El C1-INH es un inhibidor de esterasas serínicas que inactiva a diferentes proteasas del sistema complemento, a la kalicreína del sistema de contacto, a la plasmina del sistema fibrinolítico, al factor Hageman y sus fragmentos y al factor XI de la coagulación7. Las observaciones clínicas y experimentales en un modelo de ratones knock-out para los genes del C1 INH y del receptor B2 de la bradiquinina, sugieren que la bradiquinina, producida por la acción descontrolada de la kalicreína, es el mediador químico más importante de los ataques de angioedema8-11.
Las normas de diagnóstico y tratamiento del HAE son consensuadas y publicadas periódicamente en reuniones internacionales de grupos de expertos, con la asistencia de representantes de asociaciones de pacientes y de la industria farmacéutica12-14. La identificación de la bradiquinina como mediador principal del HAE ha estimulado el desarrollo de nuevas familias de medicamentos para tratar esta enfermedad. Los mismos han demostrado eficacia para el tratamiento del ataque agudo de HAE en estudios prospectivos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, y se encuentran aprobados para su uso en muchos países. Para armonizar esta información generada en un nuevo consenso de tratamiento, se realizó la reunión en Gargnano del Garda entre el 26 y el 29 de septiembre de 2010. El manuscrito final del consenso ya ha sido publicado15. La Asociación Argentina de Angioedema Hereditario y la industria farmacéutica han solicitado a los médicos argentinos interesados en angioedema hereditario16, 17, la publicación de guías de tratamiento para el HAE en la Argentina con el objeto de optimizar el tratamiento de la enfermedad y de facilitar el acceso de los pacientes a la medicación.
Es el objetivo del presente trabajo extraer del nuevo consenso de tratamiento la descripción e indicación de los fármacos disponibles en nuestro país y su forma de utilización.

Drogas disponibles para el tratamiento del AEH15

Tratamiento del ataque agudo

El objetivo del tratamiento del ataque agudo es evitar la mortalidad, disminuir la gravedad y duración de los síntomas y evitar su impacto emocional negativo.
Existen cuatro tipos de drogas para este tratamiento:
1) Concentrados de C1 inhibidor
a) derivado del plasma humano18, 19 (Berinert P® y Cinryze®)
b) recombinante (RHUCIN®/Ruconest®)20
2) Antagonista del sistema de las quininas, el agente anti kalicreína ecallantide21 (Kalbitor®)
3) Antagonista del receptor B2 de la bradiquinina, el icatibant22 (Firazyr®)
4) Plasma fresco concentrado o plasma tratado con detergente14. Dada la disponibilidad mundial de C1 INH concentrado y el riesgo asociado al uso de plasma, el plasma fresco se ha retirado de las recomendaciones internacionales de tratamiento. La dosis recomendada era de dos unidades, aunque existe un riesgo potencial de agravamiento del ataque. El plasma fresco solo debería utilizarse en emergencias y en la ausencia de otras drogas. No se considera un sustituto terapéutico del C1 INH.
No hay estudios comparativos entre ellos. Todas estas drogas han sido utilizadas tempranamente durante el ataque agudo en una estrecha ventana de tiempo bajo la suposición de que el tratamiento luego de 5 o 6 horas de que el ataque adquiera intensidad moderada no mejorará el resultado final.
En la Argentina han sido aprobadas por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología (ANMAT) el concentrado de C1 Inhibidor derivado del plasma (pdC1 INH) Berinert P® y el inhibidor del receptor B2 de la bradiquinina, Icatibant, Firazyr®.

Berinert P®

El Berinert P® es un concentrado de C1 inhibidor derivado del plasma humano de dadores seleccionados. Es un producto pasteurizado. Su eficacia ha sido recientemente demostrada en un estudio que comparó dos dosis de Berinert P®: 10 y 20 unidades por kg (u/kg) de peso contra placebo. La dosis de 20 u/kg de peso redujo significativamente el tiempo medio de inicio de la mejoría comparado con placebo (0.5 h versus 1.5 h) mientras que la dosis de 10 u/ kg de peso tuvo un efecto marginal18. Por lo tanto, 20 u/kg de peso es considerada la dosis terapéutica. Los estudios de observación de tratamientos abiertos han confirmado la eficacia del pdC1INH y sugieren que la administración muy temprana, aun durante el pródromo del ataque y en dosis bajas, es eficaz23. El medicamento es útil en cualquier tipo de ataque, incluyendo los laríngeos24.
Se administra en forma endovenosa, entre 3 y 5 minutos, los pacientes pueden ser entrenados para la autoadministración en forma segura25. Se ha descrito su uso durante el embarazo26, la lactancia y en niños pequeños, documentando la eficacia y seguridad en estos grupos27.
Los datos disponibles no sugieren problemas de seguridad, aunque se han descrito reacciones alérgicas o pseudoalérgicas en unos pocos pacientes28. No hay registro de transmisión de agentes infecciosos por el uso de este derivado plasmático después de haber refinado la selección de dadores normales e introducido técnicas de exclusión y destrucción viral en la preparación28.

Firazyr®

El icatibant (Firazyr®) es un decapéptido sintético, análogo de la bradiquinina, que contiene 5 aminoácidos no proteinogénicos. Es un antagonista selectivo y estable del receptor B2 de la bradiquinina. En 3 ensayos multicéntricos, en pacientes mayores de 18 años, la inyección subcutánea de 30 mg de icatibant redujo significativamente el tiempo al alivio de los síntomas. De acuerdo a observaciones en estudios en fase abierta, la droga es útil también en los ataques laríngeos29.
Una segunda dosis de icatibant fue necesaria por re ocurrencia de síntomas en el 10% de los ataques, y una tercera en el 1%. No se observó inmunogenicidad ni pérdida de eficacia después del tratamiento de hasta 110 ataques en 118 pacientes22, 30.
No ha habido problemas con la seguridad de la droga y el único evento adverso recurrente registrado ha sido la presencia de una reacción local de dolor, edema y eritema en el lugar de inyección, en el 90% de los pacientes22.

Prevención del ataque

El objetivo de este tratamiento es disminuir la cantidad de episodios por período de tiempo. Se administra el medicamento cuando los pacientes están libres de síntomas y en forma continua. Se han estudiado tres clases de drogas para el tratamiento preventivo del ataque agudo: andrógenos atenuados, agentes fibrinolíticos y pdC1INH31-35.

Andrógenos atenuados

El andrógeno atenuado de uso en nuestro país es el danazol (Ladogal®). Ha demostrado eficacia en dosis de hasta 600 mg/día para la disminución de la frecuencia, duración y gravedad de los ataques de HAE. Estos resultados han sido largamente confirmados con estos y otros derivados androgénicos atenuados36.
Los eventos adversos de los andrógenos son dosis dependientes y relacionados a la actividad hormonal residual y a cada molécula. Bork y col. han descripto aumento de peso, virilización, dismenorrea, cefalea, intolerancia digestiva, depresión y /o adenomas hepáticos en 93 de 118 pacientes tratados por períodos de entre 2 meses y 30 años37. Otros eventos adversos descriptos incluyen hipertensión arterial, dislipidemia, atrofia mamaria y hepatitis medicamentosa38. Se han descripto adenoma hepatocelular, hepatocarcinoma e hiperplasia nodular focal en 7 pacientes con HAE bajo el tratamiento con danazol39.
La experiencia clínica internacional sugiere que el efecto de los andrógenos atenuados en el HAE es dosis dependiente pero que la eficacia clínica no es proporcional a un aumento significativo en la concentración plasmática del C1 inhibidor. La dosis debe ser titulada cada 1 a 3 meses, a la mínima cantidad que mantenga al paciente libre de síntomas. Las máximas dosis de danazol utilizadas en el largo plazo, con un riesgo-beneficio aceptable, son ≤ 200 mg/día40.
Dada su actividad hormonal residual, los derivados androgénicos atenuados están contraindicados en mujeres embarazadas o amamantando, o en edad de crecimiento. Se recomienda una determinación del nivel de enzimas hepáticas, perfil lipídico, hemograma, alfa feto proteína, un examen de orina cada seis meses y una ecografía hepática anual para el diagnóstico temprano de tumores hepáticos14.

Anti-fibrinolíticos

Dos agentes anti-fibrinolíticos, el ácido epsilonamino caproico, EACA41 (Ipsilon®) en dosis de hasta 16 g/día y el ácido tranexámico42 (Actrapid®, Transamin®) en dosis de 20 a 50 mg/kg/día divididos en dos o tres tomas, con una dosis máxima de 4 a 6 g diarios, son eficaces en el HAE. Las dosis pueden ser disminuidas progresivamente a 500 mg una o dos veces por día, o inclusive a regímenes de dos días por semana13. Estudios de observación abierta sugieren que la potencia de los agentes anti-fibrinolíticos es mucho menor que la de los andrógenos atenuados y que muy pocos pacientes mantienen este tratamiento exitosamente43. Sin embargo, y dado que no alteran el crecimiento, constituyen la terapia profiláctica de elección en pediátrica.
Los anti-fibrinolíticos están contraindicados en pacientes con enfermedad trombótica o tromembólica activa, actual o histórica, o trombofilia. No se conoce su efecto sobre el embarazo. Los eventos adversos incluyen náuseas, vómitos, diarrea, mialgia, debilidad muscular, aumento de las enzimas musculares y raramente rabdomiolisis.
Se recomienda el control de los pacientes cada 6 meses con estudios de la función renal, CPK, aldolasa y enzimas hepáticas. Además deben controlarse los daños retinales y el glaucoma14.
Este documento, elaborado por dos grupos argentinos con interés en la enfermedad y la presidente de la Asociación Argentina de Angioedema Hereditario, dos de ellos participantes del último consenso internacional, resume las características de las drogas disponibles en Argentina y la forma en que se aconseja utilizarlas.

Consenso

Objetivos del tratamiento de HAE

1) Reducir la morbilidad y mortalidad del HAE mediante un diagnóstico correcto y temprano.
2) Promover la asistencia de los pacientes con HAE por un médico familiarizado con la enfermedad y su cuidado.

3) Individualizar el tratamiento del HAE para proveer un cuidado óptimo y una calidad de vida normal para el paciente.
4) Controlar a los pacientes con HAE con regularidad y no menos que una vez por año.
5) Realizar una evaluación anual de calidad de vida.

Tratamiento del ataque agudo

Los ataques de AEH son incapacitantes y potencialmente mortales y, por lo tanto, los pacientes deben poseer dos dosis de un medicamento, Berinert P® o Firazyr®, para el tratamiento del ataque agudo. Los pacientes deben ser estimulados para realizar auto-tratamientos tempranamente durante el ataque y buscar asistencia médica cuando el ataque comprometa la vía aérea o la cara. También es recomendable la elaboración de un plan de contingencia con teléfonos de contacto con el médico responsable y a donde dirigirse para recibir el tratamiento.
Los integrantes del consenso remarcan que la localización del siguiente ataque es imprevisible y que aun aquellos pacientes que nunca tuvieron manifestaciones laríngeas pueden tener un ataque mortal como la siguiente manifestación clínica de la enfermedad.

Tratamiento preventivo prolongado del ataque agudo

La recomendación del consenso fue que los pacientes se manejen con medicación del ataque agudo a demanda. Los pacientes que no logran controlar su enfermedad con un adecuado tratamiento a demanda son candidatos a recibir tratamiento preventivo, inicialmente con andrógenos si no hubiera contraindicaciones para los mismos y su tolerancia por el paciente fuera adecuada. Una definición más cuantitativa de respuesta insuficiente al tratamiento del ataque agudo es la presencia de 24 días de incapacidad por síntomas de HAE por año, o 12 ataques por año a pesar del uso de tratamiento del ataque agudo15.

Tratamiento preventivo corto

Ocasionalmente, los pacientes con HAE son sometidos a situaciones que desencadenaron ataques anteriormente, como los arreglos dentales invasivos y cirugías. En esas circunstancias, puede realizarse un tratamiento corto de la siguiente manera:
1) C1 inhibidor concentrado (Berinert P) 20 u/kg de peso, una hora antes del procedimiento.
2) Danazol (Ladogal) 2.5 a 10 mg/kg/día por cinco días antes y dos a cinco días después del procedimiento, máximo 600 mg/día. Debe estar disponible en todo momento C1 inhibidor concentrado y/o icatibant.
En otras oportunidades, cuando los procedimientos son menores o cuando los pacientes deseen tener mayor seguridad de que no tendrán un ataque en un momento determinado de sus vidas, por ejemplo durante un evento social o un examen, pueden realizar tratamiento con danazol como se detalla más arriba, o bien tener C1 inhibidor o icatibant disponible en forma inmediata. El tratamiento preventivo de pocos días se recomienda inclusive para niños y para mujeres hasta en el último trimestre del embarazo.
En conclusión, el desarrollo de guías de tratamiento del AEH es importante como referencia para los profesionales con menos experiencia en el manejo de la enfermedad y para los administradores de la salud, para fundamentar el gasto de tratamiento de una enfermedad de baja frecuencia y alto costo personal, social y terapéutico.
El esclarecimiento de algunos mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad ha conducido al descubrimiento de nuevas drogas para su manejo. Cada región del mundo, según sus mecanismos regulatorios y la estrategia de mercado de la industria farmacéutica, dispone de algunas de estas nuevas opciones.

Conflictos de interés: Los autores Alejandro Malbrán y Diego S. Fernández Romero han participado en estudios de investigación de fase III de icatibant (Firazyr®) y concentrado de C1 inhibidor humano (Berinert P®), han participado en conferencias organizadas por el Laboratorio Shire y asistido a congresos médicos con el apoyo del Laboratorio CSL Berhing. El Dr Malbrán ha realizado trabajos de consultoría para Jerini AG y Shire HGT.

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Recibido: 25-8-2011
Aceptado: 1-3-2012