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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.72 no.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires mar./abr. 2012

 

ARTÍCULO ESPECIAL

Vitamina D y cáncer: acción antineoplásica de la 1a, 25(OH)2 -vitamina D3

 

Verónica González Pardo, Ricardo Boland, Ana Russo de Boland

Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional del Sur, Bahía Blanca,
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)

Dirección postal: Dra. Ana Russo de Boland, Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional del Sur, San Juan 670, 8000 Bahía Blanca, Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-291) 4595130 e-mail: aboland@criba.edu.ar

 


Resumen
La forma hormonalmente activa de la vitamina D, 1a,25(OH)2-vitamina D3 (1a,25(OH)2D3), además de desempeñar un rol crucial en el mantenimiento de la homeostasis de calcio en el cuerpo, también regula el crecimiento y la diferenciación de diferentes tipos celulares, incluyendo células cancerosas. Actualmente hay numerosos estudios que investigan los efectos de la hormona en estas células, debido al interés en el uso terapéutico del 1a,25(OH)2D3 y de análogos con menor actividad calcémica para el tratamiento o prevención del cáncer. En este trabajo de revisión se describe el sistema endocrino de la vitamina D, su mecanismo de acción, su acción antineoplásica y se provee información sobre los últimos avances en el estudio de nuevos análogos de la hormona con menos actividad calcémica para el tratamiento del cáncer.

Palabras clave: Vitamina D; Cáncer; Mecanismo antineoplásico

Abstract
Vitamin D and cancer: antineoplastic effects of 1a,25(OH)2-vitamin D3. The hormonal form of vitamin D, 1a,25(OH)2-vitamin D3 (1a,25(OH)2D3), in addition of playing a central role in the control of calcium homeostasis in the body, regulates the growth and differentiation of different cell types, including cancer cells. At present several epidemiologic and clinical studies investigate the effect of the hormone in these cells due to the interest in the therapeutic use of 1a,25(OH)2D3 and analogues with less calcemic activity for prevention or treatment of cancer. This review describes vitamin D endocrine system, its mechanism of action, its antineoplastic activity and provides information about the latest advances in the study of new hormone analogues with less calcemic activity for cancer treatment.

Key words: Vitamin D; Cancer; Antineoplastic mechanism

Acrónimos

1a,25(OH)2D3: 1a,25(OH)2-vitamina D3
CDK: quinasa dependiente de ciclina
DBP: 1a-globulina
FGF-23: factor de crecimiento fibroblástico 23
G1: intervalo 1, primera fase del ciclo celular
IGF: factor de crecimiento de tipo insulina
IGFBP-3: proteína 3 de unión al factor de crecimiento parecido a la insulína
MAP quinasa: proteína quinasa activada por mitógenos
NFkB: factor nuclear kappa B
PI3K: fosfatidil inositol 3 quinasa
PKC: proteína quinasa C
RXR: receptor del ácido retinoico
S: fase de síntesis del ciclo celular
TGFb: factor de crecimiento transformante beta 1
TNF-a: factor de necrosis tumoral alfa
TX 522: 19-nor-14-epi-23-yne-1,25(OH)2D3
TX 527: 19-nor-14,20-bisepi-23-yne-1,25(OH)2D3
VDR: receptor de vitamina D
VDRmem: receptor de vitamina D membrana
VDRnuc: receptor de vitamina D nuclear
β-catenina/TCF: complejo factor de transcripción asociado a beta catenina


 

Sistema endocrino de la vitamina D

La vitamina D es una pro-hormona que puede ser obtenida de la dieta o ser generada en la piel a partir de 7-dehidrocolesterol por acción de la luz ultravioleta1. La vitamina D3 es transportada vía sanguínea al hígado donde es hidroxilada en posición 25 por la 25-hidroxilasa. El 25(OH)D3 es llevado por la sangre al riñón donde vuelve a hidroxilarse en posición 1 por la 1a-hidroxilasa, convirtiéndose en 1a,25(OH)2D3 (calcitriol), la forma hormonalmente activa de la vitamina D2. Luego la hormona es transportada a sus órganos blanco, principalmente intestino, riñón y hueso, por vía sistémica unida a la 1a-globulina (DBP)3. El sistema endocrino de la vitamina D es regulado a nivel de la 1a-hidroxilasa por el mismo 1a,25(OH)2D3, la hormona paratiroidea, FGF-234 concentración sérica de calcio y fosfato. El 1a,25(OH)2D3 desempeña un rol central en la mineralización del hueso, estimulando la absorción intestinal de calcio y fosfato, el metabolismo de calcio y fosfato en hueso así como su reabsorción renal, a través de sus efectos en osteoblastos, condrocitos y el epitelio renal e intestinal5. La mayoría de los tejidos expresan el receptor de vitamina D (VDR) cuyo ligando es el 1a,25(OH)2D3; tanto los tejidos blanco clásicos (hueso, riñón e intestino), como los no-clásicos en el sistema inmune (células T y B, macrófagos y monocitos), en el sistema reproductivo (útero, testículos, ovario, próstata, placenta y glándulas mamarias), en el sistema endocrino (páncreas, pituitaria, tiroides y corteza adrenal), en músculos (esquelético, liso y cardíaco) y en cerebro, hígado y piel. Los túbulos renales, piel, hueso, mama, cerebro, colon y próstata; también contienen la 1a-hidroxilasa requerida para convertir el metabolito circulante de la vitamina D, 25(OH)D3 a 1a,25(OH)2D36. A pesar de la amplia distribución del VDR y la 1a-hidroxilasa, lo que ha ampliado los alcances del sistema endocrino de la vitamina D más allá de la homeostasis del hueso3, los efectos del 1a,25(OH)2D3 sobre la secreción hormonal, función inmune, proliferación y diferenciación celular dependen de la especificidad del tejido.

Mecanismo genómico y no genómico de acción

El 1a,25(OH)2D3 actúa a través de dos mecanismos (Fig.1): el primero es típico de hormonas esteroideas, uniéndose a su receptor intracelular (VDR), un miembro de la familia de receptores nucleares que actúa como factor de transcripción. El complejo hormona-VDR regula la transcripción de una gran variedad de genes7, a través de la formación de heterodímeros con las tres isoformas del receptor del ácido retinoico (RXR) y la unión a elementos de respuesta en la región promotora de los genes blanco8. Mediante su mecanismo genómico, y en intervalos de horas o días, la hormona modula la síntesis de nuevas proteínas (Tabla 1), siendo los productos génicos más estudiados y mejor caracterizados las calbindinas (9 y 28 K), las que facilitan el transporte transcelular de Ca2+. El 1a,25(OH)2D3 también puede reprimir la transcripción de otros genes, tales como el de la 1a-hidroxilasa y el de PTH9, 10.


Fig. 1.- Modelo esquemático de acciones genómicas y no genómicas del 1a,25(OH)2D3

TABLA 1.- Principales proteínas inducidas por 1a,25(OH)2D3

El otro mecanismo de acción del 1a,25(OH)2D3 es muy rápido e involucra la activación de vías de transducción de señales, siendo similar al mecanismo de acción de las hormonas peptídicas. Las respuestas rápidas del 1a,25(OH)2D3 incluyen la generación de flujos de calcio11, la inducción de segundos mensajeros12 y la activación de quinasas citosólicas13. La hormona promueve el influjo rápido de Ca2+ del espacio extracelular a través de canales independientes de voltaje en células de osteosarcoma14, y a través de canales dependientes de voltaje en células musculares e intestinales15, 16, liberación de Ca2+ de depósitos intracelulares en osteoblastos17 y otros tipos celulares18-20, y activa un amplio repertorio de proteínas quinasas17, 21-23. Estos efectos ocurren en segundos-minutos y son independientes de la transcripción génica y síntesis proteica11. La participación del VDR en las respuestas no-genómicas del 1a,25(OH)2D3 es controversial, ya que se han observado respuestas rápidas de la hormona en células que carecen de VDR24. Sin embargo, en varios tipos celulares se han observado respuestas rápidas del 1a,25(OH)2D3 vía VDR extranuclear y asociado con las caveolas de la membrana plasmática25, 26.
Se ha demostrado la interacción de vías de transducción de señales activadas por el 1a,25(OH)2D3 a través
del mecanismo no-genómico con la transcripción génica regulada por su receptor nuclear. La rápida activación de proteínas quinasas por la hormona resulta en la fosforilación de co-activadores claves en la modulación de la transcripción génica dependiente del VDR27. Esta interacción originada en la membrana plasmática y trasmitida al núcleo puede influenciar las respuestas biológicas específicas del 1a,25(OH)2D3 en la célula involucrando diversos procesos fisiológicos y patofisiológicos3, 28.

Acción antineoplásica del 1a,25(OH)2D3

Muchos estudios epidemiológicos han asociado el estatus de vitamina D con el riesgo y grado de mortalidad de varios tipos de cánceres29-31 y se ha demostrado una asociación entre bajos niveles de 25(OH)D3 sérico y un aumento en el riesgo de cáncer de colon32, mama33 y próstata34. Estudios epidemiológicos y clínicos han evidenciado que el 1a,25(OH)2D3 desempeña un importante rol en muchos mecanismos celulares involucrados en la transformación tumoral de las células35-37.
Se ha informado que la expresión del VDR disminuye gradualmente con el avance de la enfermedad tumoral38 y se ha asociado la existencia de polimorfismos del VDR con el riesgo de cáncer39. En muchos tipos de tumores se altera la expresión y función de proteínas cruciales para la síntesis y catabolismo de la hormona40. Es más, en ratones donde se suprimió la expresión del VDR, se demostró que la señalización del receptor es importante para suprimir la cancerinogénesis41, 42. Recientemente, se ha demostrado que la suplementación de vitamina D reduce el riesgo de cáncer en mujeres postmenopáusicas43.
El 1a,25(OH)2D3 unido al VDR regula la expresión de más de 60 genes que ejercen efectos pro-diferenciativos, antiproliferativos y antimetastásicos en las células.

Regulación de la proliferación y diferenciación celular

En ensayos preclínicos se han demostrado los efectos antiproliferativos del 1a,25(OH)2D3 en varios tipos de tumores. La hormona regula la proliferación celular a través de múltiples mecanismos, especialmente ejerciendo efectos en el ciclo celular, apoptosis y diferenciación. En algunos casos la hormona influencia indirectamente el ciclo celular, apoptosis y o diferenciación celular interactuando con otros reguladores de la transcripción o vías de señalización. Se han comprobado importantes efectos del 1a,25(OH)2D3 sobre el crecimiento en células normales y en situaciones patológicas caracterizadas por hiperplasia benigna, y en numerosos cánceres y líneas celulares cancerígenas.
Los efectos de la hormona sobre el crecimiento y diferenciación varían con el tipo de tejido. Por ejemplo, inhibe la diferenciación de los linfocitos B44 y la promueve en queratinocitos45; tiene efectos antiproliferativos en algunas células neoplásicas y en otras favorece el crecimiento46.
Se han identificado diversos blancos de las acciones genómicas y no-genómicas de la hormona, incluyendo a receptores acoplados a proteínas G, genes involucrados en vías de transducción de señales, reguladores del ciclo celular, componentes de la matriz extracelular y moléculas de adhesión celular47. A través de estas interconexiones el 1a,25(OH)2D3 no solo regula la mineralización del hueso sino también el crecimiento y la diferenciación48. Esta diversidad de efectos biológicos puede lograrse, en parte, a través de la intercomunicación del mecanismo genómico y no-genómico, redes moleculares o transcriptomas implicados en la especialización del linaje o efectos en genes blanco con funciones específicas.
Varios mecanismos importantes serían responsables de los efectos antiproliferativos del 1a,25(OH)2D3, destacándose la regulación de la progresión del ciclo celular debido a la inhibición del pasaje de G1 a la fase S del ciclo. En varios tipos celulares se han observado múltiples efectos de la hormona en este pasaje del ciclo celular que involucran diversas acciones sobre la transcripción génica y la estabilidad proteica, incluyendo entre otros a ciclina D1 y los inhibidores de ciclinas p21waf1, p27kip1. La hormona también induce la muerte celular programada o apoptosis en numerosos tipos celulares, afectando el nivel de caspasas, proteínas regulatorias y sistemas de señalización celular. También estimula la diferenciación en varios tipos celulares induciendo un grupo de genes y estimulando vías de señalización. Los efectos anti-proliferativos del 1a,25(OH)2D3 se asocian frecuentemente, pero no siempre, a la inducción de la diferenciación celular. La hormona y su receptor VDR interactúan con otros reguladores transcripcionales y sistemas de señalización celular, entre otros, los receptores de andrógenos y estrógenos, IGF, TGFb, b-catenina para controlar el crecimiento celular y la diferenciación.
En varios tipos celulares, la hormona disminuye la proliferación y además induce un fenotipo más diferenciado, aunque estos eventos no siempre ocurren juntos: en algunos casos la hormona disminuye el crecimiento sin estimular la diferenciación, mientras que en otros induce diferenciación sin alterar el crecimiento. Por ser el 1a,25(OH)2D3 una sustancia fisiológica que ocurre naturalmente aventaja, en cuanto a las reacciones adversas, a otros xenobióticos cuando se administran a pacientes. Sin embargo, la administración de la hormona en concentraciones que exceden el rango fisiológico provoca hipercalcemia, lo que ha limitado su aplicación clínica49, 50. Este problema se ha reducido notablemente con el desarrollo de análogos del 1a,25(OH)2D3 con menor actividad calcémica51-54 y también combinándolos con otros compuestos (ácido carnósico, ácido todo trans-retinoico, dexametasona) para potenciar la diferenciación celular inducida por la hormona o sus análogos55-57. En años recientes se ha progresado en el entendimiento de los mecanismos por los cuales el 1a,25(OH)2D3 induce diferenciación. El principal objetivo de la terapia de diferenciación de enfermedades neoplásicas consiste en frenar la proliferación de esas células mediante arresto del ciclo celular asociado con la diferenciación58-61 y en algunos casos con la inducción de apoptosis o muerte celular programada. Por ejemplo, la diferenciación monocítica de células leucémicas mieloides inducida por el 1a,25(OH)2D3 resulta en el bloqueo de la fase G1 del ciclo celular con arresto de la proliferación61, mientras que el tratamiento de células cancerosas de próstata o mama con la hormona puede inducir diferenciación así como muerte de las células por apoptosis61-64. La diferenciación inducida por el 1a,25(OH)2D3 depende del tipo y contexto celular. Así, contrariamente a las células de cáncer de mama y próstata inducidas a morir por apoptosis, en células mieloides leucémicas, la diferenciación inducida por la hormona es acompañada por supervivencia65, 66. Las vías de señalización utilizadas por el 1a,25(OH)2D3 para inducir diferenciación y los efectos asociados con el ciclo celular y supervivencia pueden diferir o solaparse en los distintos tipos celulares y además pueden complicarse por el tipo de mutaciones responsables del bloqueo de la diferenciación que resulta en la proliferación descontrolada de las células neoplásicas.

Vitamina D y sus análogos

La principal toxicidad del 1a,25(OH)2D3 como droga anticancerosa es la hipercalcemia. Varias líneas de evidencia han sugerido efectos preventivos y terapéuticos de análogos de la hormona con menor actividad calcémica, ya que han inhibido el crecimiento de tumores y metástasis en modelos preclínicos de cáncer de mama35, 40. Estos efectos se deben a acciones directas de los análogos sobre las células cancerosas, tales como arresto del ciclo celular, apoptosis o diferenciación35, 55 aunque también acciones anti angiogénicas han sido reportadas67. Análogos sintéticos clásicos de la vitamina D han sido ensayados en diferentes modelos animales para determinar su eficacia in vivo. Por ejemplo, el análogo 1a-hydroxyvitamin D5 reduce la incidencia y multiplicidad de tumores mamarios en ratas Sprague-Dawley68, 69. El tratamiento con el análogo Ro26-9114 también disminuyó la carga tumoral en el tracto gastrointestinal de ratón70. En modelos xenográficos, el tratamiento con otro análogo, el 1,25-dihydroxy-16-ene-23-yne vitamina D3 (donde yne representa una triple ligadura) atenuó el crecimiento de tumores de retinoblastoma mediante aumento de la apoptosis71. Es más, en ratones "atímicos"o inmunosuprimidos, la administración del análogo EB1089 combinada con radiación fue mucho más efectiva en inhibir el crecimiento tumoral y promover la apoptosis que cada tratamiento individual72. Los análogos de la vitamina D denominados "Gemini", por presentar dos cadenas laterales ligadas al carbono 20 de la molécula, tienen menor toxicidad que el 1a,25(OH)2D3 en animales73, 74 y alguno de ellos, en células de cáncer de mama MCF10, mostraron mayor efecto inhibitorio de la proliferación celular que la hormona75. En ratones BALB/c implantados con células de cáncer colorrectal, la administración de estos análogos redujo significativamente el crecimiento del tumor73 y su propagación a músculos vecinos73, a una concentración 10 veces menor que la del 1a,25(OH)2D3 y sin provocar hipercalcemia. Se demostró que los análogos Gemini activan la señalización de la proteína morfogenética de hueso (BMP)/Smad vía Ras/PKCγ, en células epiteliales de cáncer de mama MCF1074, 77. Estudios mecanísticos demostraron que la acción inhibitoria de los análogos Gemini sobre los tumores mamarios en animales estaba asociada con la inducción de IGFBP-3 y el inhibidor de CDK, p2178. Entre otros, dos 14-epi-análogos de la hormona, el TX522 (19-nor-14-epi-23-yne-1,25(OH)2D3) y el TX527 (19-nor-14,20-bisepi-23-yne-1,25(OH)2D3), mostraron acciones antiproliferativas de magnitud 10 veces superior al 1a,25(OH)2D3 y suprimieron el crecimiento de tumores con efectos mínimos en hueso y en el metabolismo de calcio79. También se observó que el análogo TX527 tiene efectos antiproliferativos en células endoteliales transformadas por el receptor viral del Herpes virus 8 acoplado a proteínas G asociado al desarrollo del Sarcoma de Kaposi, efectos que están mediados en parte por el VDR y se observaron tanto in vivo como in vitro80. TX 527 administrado a pacientes con la enfermedad de Crohn's (caracterizada por la activación del sistema inmune en el intestino) y vía el VDR, disminuye la proliferación de células mononucleares de sangre periférica y ejerce efectos inmunosupresores en la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-γ) mediante el bloqueo de la activación del factor de transcripción nuclear kappa B (NFkB)81. Recientemente se han desarrollado análogos no-esteroidales del 1a,25(OH)2D3, que presentan cambios drásticos en la hormona de modo que pierde su estructura esteroidal. Entre otros, los análogos no esteroidales CD578, WU515 y WY1113, desencadenan una marcada diferenciación de células de cáncer de colon humano mediante la inhibición de la señalización de a-catenina/TCF y una potente inducción de la interacción VDR-coactivadores. Estos análogos son fluorados, lo que los protege de la degradación metabólica y además contribuye a aumentar la estabilidad del complejo análogo fluorado- receptor82.
Generalmente los análogos más potentes son más activos en todos los tipos de cánceres evaluados, y algunos de ellos son más efectivos a concentraciones 10 o más veces menor que la del 1a,25(OH)2D3 para un tipo específico de cáncer.
Se ha demostrado que la hormona así como sus análogos regulan negativamente el receptor de estrógenos en varias líneas celulares de cáncer de mama, afectando su acción sobre la transcripción génica83, 84. También se ha observado inhibición del crecimiento por secosteroides de la vitamina D en líneas celulares de cáncer de mama independientes de estrógenos48.
La mayoría de los análogos tienen baja o extremadamente baja afinidad por la DBP85, lo que acarrea importantes consecuencias farmacocinéticas: Luego de la administración del análogo se producen picos tempranos y elevados comparados con el aumento progresivo y la caída de la hormona natural. En consecuencia, las células a mayores niveles de análogos y duración de la exposición intracelular van a depender de los contactos con el VDR y las enzimas metabólicas que pueden diferir de célula a célula. Es más, el ciclo de vida en las células blanco puede ser muy diferente: la célula intestinal tiene una vida media funcional muy corta, mientras que las células óseas (osteoblastos) y las paratiroideas permanecen activamente funcionales por más largo tiempo.
Los análogos de vitamina D que regulan el crecimiento y la diferenciación celular, pero que previenen la toxicidad por tener menos efectos sobre el metabolismo del calcio, representan una promesa como tratamientos noveles para el cáncer y otras enfermedades relacionadas con la desregulación del crecimiento celular.

Perspectivas futuras

La información epidemiológica indica que la deficiencia en vitamina D está asociada con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer. El 1a,25(OH)2D3 tiene efectos antiproliferativos, anti-angiogénicos y pro-diferenciativos en un amplio rango de cánceres. Estos efectos están mediados por la perturbación de importantes vías de señalización a través de mecanismos genómicos y no-genómicos. La hormona potencia los efectos anti-tumorales de varios compuestos terapéuticos. Los datos preclínicos y resultados en modelos animales como en células aisladas confirman un rol potencial de los diferentes análogos de la vitamina D como posibles herramientas terapéuticas contra el cáncer. Sin embargo, la relación entre la actividad calcémica y antiproliferativa observada con los análogos en los modelos de ratón, no necesariamente se corresponden con la relación en humanos. Son necesarios nuevos estudios clínicos que determinen la efectividad de los análogos del 1a,25(OH)2D3 para que puedan ser usados como drogas seguras en el tratamiento anti tumoral.

Agradecimientos: Agradecemos a la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica, al Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) y a la Universidad Nacional del Sur, Argentina, por los subsidios recibidos.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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Recibido: 17-6-2011
Aceptado: 7-10-2011