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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.72 no.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires jun. 2012

 

ARTÍCULO ESPECIAL

La etiología de la esquizofrenia

 

Pablo V. Gejman, Alan R. Sanders

Center for Psychiatric Genetics, NorthShore University HealthSystem Research Institute, Evanston, Illinois, USA & Department of Psychiatry, The Pritzker School of Medicine and The Division of Biological Sciences, The University of Chicago, Chicago, Illinois, USA

Dirección Postal: Dr. Pablo V. Gejman, NorthShore University Health System, 1001 University Place, Evanston, Illinois 60201, USA
Fax: (001-224) 364-7570 e-mail: pgejman@uchicago.edu

 


Resumen
Las investigaciones realizadas en los últimos años iniciaron una nueva era de conocimiento de los factores de riesgo de la esquizofrenia. Por otra parte, los métodos de estudio del genoma completo han revolucionado el campo del mapeado genético de la esquizofrenia. Estudios genéticos recientes sugieren que la variación genética rara y la variación genética común tienen una función importante en la arquitectura genética de la esquizofrenia, que el modelo poligénico es correcto, e indican una superposición de los factores genéticos que confieren susceptibilidad a la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos, como el trastorno bipolar y el autismo (pleotropía). Los programas de resecuenciación del genoma completo permitirán una disección más profunda de la genética molecular de la enfermedad. Uno de los desafíos importantes de la psiquiatría genética es la traducción de las asociaciones estadísticas detectadas en estudios de genoma completo en una mejor comprensión fisiopatológica de la esquizofrenia.

Palabras clave: Esquizofrenia; Genoma; Etiología; SNP; CNV; Poligenia; GWAS; Epidemiología

Abstract
The etiology of schizophrenia. Research conducted in recent years represents a new dawn of knowledge for the risk factors of schizophrenia, and genome-wide approaches have revolutionized the field of genetic mapping of schizophrenia. The aggregate genetic data increasingly support a combination of rare and common genetic variation in schizophrenia, a major role for polygenic inheritance, and a genetic overlap (pleiotropy) of schizophrenia and other psychiatric disorders, such as bipolar disorder and autism. A main challenge for the field is the translation of established genetic associations into a better pathophysiological understanding of schizophrenia. The current and upcoming resequencing programs -; both exomes (all exons) and full genomes -; and genome-wide transcriptional analyses will allow a more thorough dissection of the molecular genetics of the disorder.

Key words: Schizophrenia; Genetics; Genome; Etiology; SNP; CNV; Polygenic; GWAS; Epidemiology


 

La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica caracterizada por un conjunto variable de síntomas que incluyen el delirio y las alucinaciones -;conocidos como los síntomas clásicos de la psicosis-; la desorganización del pensamiento, síntomas deficitarios de función cerebral como la reducción de las emociones, el lenguaje y la motivación, la disminución en la función cognitiva, y cambios en tono muscular y actividad, como en el síndrome catatónico. Los síntomas afectivos son muy comunes, particularmente la depresión. La esquizofrenia generalmente comienza durante la adolescencia o la adultez temprana y tiende a presentar un curso crónico fluctuante acompañado de incapacidad. La prevalencia mediana de la esquizofrenia es 4.0 por 10001.
No hay estudios de laboratorio patognomónicos de la esquizofrenia. Su diagnóstico es primariamente clínico, pero altamente replicable en manos de profesionales expertos2-4. Tampoco hay tratamientos curativos o basados en un conocimiento patofisiológico de la esquizofrenia. Las medicaciones antipsicóticas disminuyen el delirio y las alucinaciones pero son poco efectivas para el tratamiento de los síntomas negativos, presentando efectos tóxicos ocasionalmente graves. Aunque una minoría de pacientes con esquizofrenia es capaz de trabajar, estudiar, mantener vidas independientes, o tener relaciones familiares normales, la esquizofrenia se asocia frecuentemente con disfunción familiar y social, global y profunda. La tasa de mortalidad de los enfermos con esquizofrenia es elevada, una característica observada en los últimos años1, y es explicada por el suicidio durante
la fase temprana de la enfermedad, y posteriormente por las complicaciones cardiovasculares debidas en parte a la alta frecuencia de adicción a la nicotina.

Etiología de la esquizofrenia

Los estudios epidemiológicos han establecido que numerosos factores confieren riesgo de esquizofrenia. Muchos de estos actúan durante el período temprano del desarrollo cerebral (Fig. 1) pero otros son más comunes durante la adolescencia y la edad adulta como, por ejemplo, el abuso de la marihuana5. La mayoría de los factores de riesgo ambientales actúan durante el embarazo (virus herpes simplex tipo 2, gripe, rubéola, toxoplasmosis, niveles de vitamina D, y las hambrunas)6-12 o el parto: incompatibilidad de Rh, extracción con asistencia de aspiradora, hipoxia, pre-eclampsia, la muerte de un familiar cercano durante el primer trimestre del embarazo (probablemente reflejando un efecto del estrés grave), y la deficiencia materna de hierro13-17. El lugar de nacimiento urbano confiere riesgo así como el nacimiento en invierno, posiblemente vinculado a exposiciones infecciosas18. Otras susceptibilidades son de carácter inmunológico como las enfermedades auto-inmunes (artritis reumatoide, síndrome de Guillain-Barré, hepatitis autoinmune, tirotoxicosis y la enfermedad de Crohn) en donde la historia familiar de enfermedad auto-inmune también confiere riesgo19, 20. Otros antecedentes incluyen el traumatismo craneano21, la epilepsia y las convulsiones febriles en niños22 y las deformaciones serias14.


Fig. 1.-; Factores de riesgo de la esquizofrenia. La figura muestra los Riesgos Relativos (RR) para los factores de riesgo de la esquizofrenia demostrados en estudios epidemiológicos. El axis Y es presentado en escala logarítmica para acomodar el gran rango del tamaño de los efectos, pero exagera los efectos ambientales que en realidad son muy pequeños. La mayoría de los factores de riesgo ambientales actúan durante el periodo temprano de desarrollo cerebral (por ejemplo, durante el embarazo y el periodo neonatal). El factor de riesgo más grande es la historia familiar de esquizofrenia (los estudios de adopción demostraron que el mecanismo de trasmisión es genético). Es concebible que los factores de riesgo ambientales interaccionen con factores genéticos, pero la evidencia no es definitiva. Notas histórica: La hambruna de Invierno Holandesa de 1944 fue la consecuencia del embargo de los transportes de comida y la limitación de las raciones de alimentos en la región Occidental de Holanda impuesta por el ejército Nazi. La Hambruna China de 1959-1961 ocurrió durante el período del Gran Salto Adelante ('Great Leap Forward') y fue la consecuencia, en parte, de la colectivización de la agricultura y el Lisenkoismo (basado en el rechazo de los principios de Mendel en la agricultura), los cuales causaron una falla catastrófica en la producción de alimentos.

La historia familiar de esquizofrenia es el factor de riesgo individual más grande (hermano con esquizofrenia, padre, madre, o los dos con esquizofrenia)18. La edad paterna elevada confiere riesgo para la esquizofrenia23 y se debe notar que la edad paterna avanzada se asocia con defectos del desarrollo en general. Aunque el efecto de la edad paterna es relativamente pequeño comparado con el efecto de la historia familiar de esquizofrenia, la tendencia secular de retardo de la paternidad de la población occidental, predice que este factor de riesgo aumentara su efecto atribuido porque depende directamente de la frecuencia de exposición en la población.
Dos limitaciones merecen ser notadas: Poco es sabido sobre la posible interacción de factores genéticos y
no-genéticos y no hay una teoría unificada de la esquizofrenia que explique los factores de riesgo conocidos o los mecanismos específicos a través de los cuales los factores de riesgo confieren susceptibilidad.
La observación clásica que el riesgo de psicosis es elevado en hijos adoptados de padres con esquizofrenia es fundamental porque indica un mecanismo especifico de transmisión, la transmisión genética (para una revisión detallada ver24). La concordancia de la esquizofrenia de los gemelos homocigóticos es 40-50%25. La concordancia incompleta puede ser explicada por mecanismos epigenéticos (modificaciones heredables de las propiedades químicas del ADN que no involucran cambios de secuencia). Por otra parte, la concordancia de los gemelos dicigóticos es mucho menor (6-10%)25. La diferencia en la concordancia de gemelos homocigóticos versus gemelos dicigóticos descarta un modelo mendeliano simple, porque el factor de disminución de la identidad genética entre gemelos monocigóticos y gemelos dicigóticos es 2, pero el factor correspondiente de disminución del riesgo de la esquizofrenia es > 5. Los estudios de gemelos también permiten cuantificar la heredabilidad, es decir, la contribución relativa de los factores genéticos, distinta de la concordancia, y que en el caso de la esquizofrenia, es muy alta (80%)25.

La gran variedad etiológica y la ausencia de pistas fisiopatológicas de la esquizofrenia, y su influencia sobre las estrategias de investigación

Su marcada heterogeneidad etiológica indica que la esquizofrenia es una enfermedad con numerosos y variados mecanismos patofisiológicos primarios que últimamente afectan la función cerebral. En la ausencia de lesiones anatómicas focales o de hipótesis bien definidas, los mecanismos biológicos de la esquizofrenia han sido difíciles de definir. Las estrategias del estudio de genoma completo no presuponen el conocimiento patofisiológico de la enfermedad, es decir, los defectos genéticos son descubiertos a través del mapeo genético simple. Por esta razón, las estrategias de mapeo genético comprensivas son fundamentales en la investigación biológica de las enfermedades psiquiátricas.

Estudios de asociación del genoma completo (GWAS, 'Genome Wide Association Study')

La estrategia del GWAS está basada en el desequilibrio de ligamiento (LD, 'linkage disequilibrium') que refiere a la asociación entre alelos de dos o más loci genéticos (loci es el plural de locus, que indica una localización puntual en el genoma). Los polimorfismos usados en el mapeo genético típicamente son SNPs (SNPs: Single Nucleotide Polymorphisms, en inglés, o polimorfismos de nucleótido único). Los SNPs son polimorfismos de dos alelos y constituyen la variación genética más común (se han caracterizado más de 4 millones de SNPs) e informativa (porque tienen altas frecuencias alélicas) del genoma humano. El LD, en el contexto de GWAS, se refiere a la asociación de uno o más SNP con el fenotipo clínico (o alternativamente, con un fenotipo cuantitativo) de la enfermedad.
El GWAS explora sistemáticamente el genoma entero. La gran mayoría de secuencias intra-génicas así como de las secuencias entre los genes se analizan simultáneamente. Por lo tanto, la estrategia de GWAS no depende de asunciones patofisiológicas de mecanismo específico (la hipótesis primaria del GWAS simplemente es que existen factores de susceptibilidad genéticas para el rasgo [fenotipo] estudiado). De acuerdo al sitio www.genome.gov/GWAStudies (al día 20/12/2011) se han descripto 2011 genes asociados a un rasgo fenotípico o una o más enfermedades complejas con una p < 5 × 10-8. Los ejemplos incluyen asma, obesidad, cáncer de mama, enfermedad de Parkinson, cáncer de próstata, lupus eritematoso agudo, diabetes tipo 2, entre otras26, 27.

Resultados agregados de GWAS:
El modelo poligénico

Debido a que los efectos genéticos de la esquizofrenia son generalmente muy pequeños, fue necesario el análisis combinado de múltiples muestras clínicas y bancos de datos grandes de GWAS para la detección de señales genómicas individuales3, 28, 29. La esquizofrenia presenta efectos genéticos individuales pequeños ("odds ratio"30 = 1.1-1.5. "Odds Ratio" es el cociente entre la probabilidad de riesgo conferida por la variante genética de riesgo y la probabilidad de riesgo en su ausencia). Los resultados de GWAS y de los estudios epidemiológicos sugieren un modelo poligénico de la esquizofrenia, numerosos loci en el genoma humano, cada uno con efecto individual muy pequeño, incluso infinitesimal, e incrementan en el agregado el riesgo de enfermedad en forma substancial31, 32. Esto también explica una fracción substancial de la heredabilidad28, 33. Por otra parte, si la evidencia del modelo poligénico de esquizofrenia se explica por variación genética común, o refleja el desequilibrio de ligamiento con variación genética rara, o una combinación de ambos tipos de variación genética, es objeto actual de investigación.

Loci individuales de esquizofrenia de GWAS

En el estudio más grande de GWAS hasta la producción de esta revisión33, 7 loci cromosomales obtuvieron significancia estadística genómica total: 1p21.3, 2q32.3, 6p21.32-p22.1, 8p23.2, 8q21.3, 10q24.32-q24.33, y 18q21.2. Se debe notar que debido al gran número de comparaciones estadísticas, el umbral de significancia de GWAS requiere un valor de p < 5 × 10-8, 34 y típicamente, solo un pequeño número de loci es detectado. Como en otras enfermedades complejas, las asociaciones de GWAS son con genes que no eran previamente sospechados de estar involucrados con la enfermedad o en regiones del genoma sin genes ("zonas desierto").
La asociación genética estadísticamente más significativa y mejor replicada de la esquizofrenia es con polimorfismos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6p213, 28, 29, 33. El MHC es la región con más densidad de genes en el genoma humano35 y su variación genética confiere susceptibilidad a numerosas enfermedades autoinmunes, inflamatorias e infecciosas35.
Otro locus de susceptibilidad de especial interés es localizado en el cromosoma 1p21.3. Esta región contiene el microRNA 137 (MIR137), un regulador del desarrollo neuronal33. Es interesante que otros 4 loci de susceptibilidad de esquizofrenia que alcanzaron significancia de genoma completo ( p< 5 × 10-8) en el mismo estudio son también regulados por MIR137. Este hallazgo sugiere que anormalidades de la regulación por MIR137 (todavía por caracterizar) tienen importancia etiológica en la esquizofrenia33.
Hay ciertas limitaciones del GWAS que requieren atención: (1) las señales de GWAS no son derivadas directamente de la variación causal sino de polimorfismos ligados (los polimorfismos previamente utilizados en GWAS fueron seleccionados por ser comunes e informativos de muchos otros SNPs, no por sus propiedades funcionales, lo cual hace improbable que los GWAS SNPs sean los SNPs causales de esquizofrenia -;pero los SNPs causales están en la proximidad de los loci asociados), y (2) GWAS no explora alelos raros en forma directa. Estas limitaciones pueden ser superadas por los estudios de secuenciación genómica.
Variaciones de número de copia (del inglés, Copy Number Variations; CNVs). La evidencia de que ciertas inserciones o deleciones cromosomales predisponen a la esquizofrenia es convincente36. Los efectos fenotípicos de los CNVs tienden a ser más profundos que los efectos fenotípicos producidos por cambios puntuales porque afectan uno o más genes, y tienden a tener frecuencia alélica baja, una evidencia indirecta que estos CNVs son excluidos por mecanismos evolucionarios, o alternativamente, son recientes o de novo; por ejemplo, el resultado de mutaciones en células germinales de los padres. No es sorprendente entonces que los CNVs de novo tienden a asociarse con enfermedades que se expresan a temprana edad y producen fenotipos graves.
La observación que la esquizofrenia presenta un marcado efecto negativo sobre la fertilidad37, 38 tiene gran interés teórico: ¿Cómo se explica que la esquizofrenia mantenga su prevalencia en la población en ausencia de evidencia de compensación reproductiva en hermanos y padres? Esta aparente contradicción puede resolverse por la hipótesis que la esquizofrenia es causada en parte por mutaciones de novo, en la línea germinal paternal23. El mecanismo molecular probablemente es un "error de copia", el cual fue postulado originalmente por Lionel Penrose39. Esta hipótesis es consistente con el incremento de riesgo conferido por la elevada edad paterna y con los recientes descubrimientos de asociación de de novo CNVs y la esquizofrenia.
La evidencia actual sugiere que los CNVs asociados con esquizofrenia son: 1q21.1, 2p16.3 (NRXN1), 3q29, 7q36.3 (VIPR2), 15q13.2, 16p11.2, 16p13.11, 17q12, y 22q11.21 (para una revisión más detallada ver36). Actualmente, no hay evidencia que CNVs más comunes confieran riesgo de esquizofrenia, pero su estudio se encuentra en una fase incipiente. El síndrome velocardiofacial es causado por una deleción de aproximadamente 3 megabases en 22q11.21 (22qDS, '22q deleción síndrome')40-42. Treinta por ciento de los portadores de 22qDS presentan psicosis, y la mayoría de ellos esquizofrenia42. 22qDS es asociado con muerte prematura43, por lo tanto su diagnóstico temprano es particularmente importante, especialmente para evaluar y tratar complicaciones del síndrome 22qDS, (por ejemplo, la enfermedad cardíaca congénita grave, defectos palatinos, hipocalcemia, otras anormalidades de conducta, etc.)44, 45 (Tabla).


Los SNPs corresponden a loci con asociación significativa a nivel de genoma completo (GWS; 'genome wide significant') de la fase 1 y/o en el meta-análisis de GWAS (8 loci)33 o en el análisis combinado de la esquizofrenia y el trastorno bipolar (3 loci).33,47. Para la región MHC (con múltiples GWS SNPs), solo un SNP es presentado por motivos de simplicidad (lo mismo con 10q24.32 q24.33 y con 18q21.2, cada uno con dos GWS SNPs). La fase 1 consistió en el GWAS de 9 394 casos de esquizofrenia y 12 462 controles. La fase 2 consistió en el análisis de replicación con muestras independientes. El análisis combinado de 1 y 2 incluyó 17 836 casos de esquizofrenia y 33 859 controles. El análisis combinado de la esquizofrenia y el trastorno bipolar incluyó 16 374 casos y 14 044 controles. La significación y la razón de riesgo se presentan únicamente para los análisis de las fases 1 y 2 combinados de 8 loci de susceptibilidad a la esquizofrenia y para el análisis combinado de la esquizofrenia y el trastorno bipolar de 3 loci. Las significancias fueron ajustadas por GC (control genómico) entre corchetes con el objeto de controlar por estratificación poblacional. La razón de riesgo (OR; 'odds ratio') corresponde al alelo de riesgo. Mb es la posición en megabases (hg18). El gen más cercano (o el microARN) están listados. Kb indica la distancia en kilo bases entre el SNP asociado y el gen más cercano.

Pleotropía

Una característica interesante de las CNVs asociadas con enfermedades psiquiátricas es la pleotropía, un término que denota la propiedad de muchos genes de afectar múltiples fenotipos.

Superposición genética de la esquizofrenia y el trastorno bipolar

Los estudios familiares han demostrado una superposición limitada del riesgo familiar de la esquizofrenia y de la enfermedad bipolar. Por ejemplo, la enfermedad esquizoafectiva está sobre-representada en familias indexadas a través de un individuo con esquizofrenia como a través de un individuo con enfermedad bipolar46. La evidencia genética molecular más convincente proviene del meta-análisis de dos estudios grandes de GWAS, uno de esquizofrenia, el otro de la enfermedad bipolar33, 47. El meta-análisis fue limitado al grupo de SNPs con la significancia más elevada en cada estudio individual. Después de descartar los controles comunes a ambos estudios, la muestra analizada incluyó 30 000 personas. Para cada uno de los SNPs seleccionados, el meta-análisis utilizó la probabilidad estadística hallada en cada uno de los estudios individuales, indexada para cada SNP, en los valores de p (la alternativa, el análisis de asociación combinado de los genotipos individuales de cada SNP de cada estudio hubiera requerido el acceso a los datos en bruto, lo cual no fue posible en el momento del análisis, pero es parte de los planes futuros). El meta-análisis identificó significancia del genoma completo (p < 5 × 10-8) en tres loci cromosomales: (1) calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha 1C subunit (CACNA1C). (2) ankyrin 3, node of Ranvier (ankyrin G) (ANK3). (3) La región de los genes inter-alpha (globulin) inhibitor H3 y H4 (ITIH3-ITIH4).

Superposición genética entre la esquizofrenia, el autismo y otros síndromes neuropsiquiátricos

Varios CNVs implicados en esquizofrenia presentan asociaciones con autismo, retraso mental, dificultades del aprendizaje, epilepsia, y con síndromes del desarrollo neurológico48.
El CNV en 16p11.2 expone una situación especialmente interesante36, 49, 50 que ilustra mecanismos genéticos asociados con la pleotropía. La penetrancia del CNV 16p11.2 es incompleta y la expresión clínica muy variable, dependiendo del número de copias genómicas: Las duplicaciones se asocian más fuertemente con esquizofrenia y microcefalia, pero las deleciones tienden a presentar autismo, macrocefalia y problemas de la conducta. Otros síndromes psiquiátricos asociados con el síndrome 16p11.2, como por ejemplo el déficit de atención con hiperactividad, retrasos del desarrollo neurológico, anomalías congénitas y convulsiones se observan en casos de duplicaciones de 16p11.2 y también en casos de deleciones. La región 16p11.2 incluye 26 genes anotados y otros tres genes duplicados en cada duplicación segmental lateral. El elevado número de genes podría explicar la heterogeneidad y complejidad del cuadro clínico. Dada la relativa rareza de los CNVs asociados con la esquizofrenia, los resultados disponibles no permiten la cuantificación precisa de la superposición genética entre los diferentes fenotipos clínicos.

Otras superposiciones genéticas de la esquizofrenia

Ocasionalmente las relaciones pleotrópicas parecen sorprendentes a primera vista. Por ejemplo, el análisis reciente de las relaciones pleotrópicas entre las enfermedades complejas con datos de GWAS en la base de datos del Instituto Nacional de Recursos del Genoma Humano (The National Human Genome Research Institute's Catalog) detectó una asociación entre la esquizofrenia y ciertos marcadores genéticos asociados con los niveles de hierro sérico (es decir, las mismas secuencias de DNA muestran asociación con ambos rasgos fenotípicos)51. Esta observación no es totalmente sorprendente. La evidencia epidemiológica sugiere que la deficiencia materna de hierro durante el embarazo puede aumentar el riesgo subsecuente de esquizofrenia en los hijos17 (ver Fig. 1).
En conclusión, los estudios recientes de genoma completo han mostrado asociaciones estadísticamente robustas entre la esquizofrenia y la variación genómica común (SNPs) y rara (CNVs). La pleotropía entre enfermedades psiquiátricas es sorpresivamente marcada. Estas observaciones, a largo plazo, tendrán su sitio en la clasificación de las enfermedades psiquiátricas. Con todo, nuestro conocimiento de la genética de la esquizofrenia es todavía muy embrionario y el porcentaje de la heredabilidad que es explicado por mapeo de loci individuales es pequeña.
Los objetivos de la investigación genética de la esquizofrenia pueden sintetizarse, en parte, de la siguiente manera:
(1) Encontrar todos los loci genómicos involucrados en su patofisiología y definirlos en forma individual (¿Cuáles genes? ¿Cuáles secuencias intergénicas?). Este objetivo tiene implicaciones diagnósticas y farmacológicas.
(2) Explicar los mecanismos biológicos a través de los cuales los loci genómicos de enfermedad son expresados. Actualmente es relativamente simple establecer los genotipos comunes y los raros del genoma. Sin embargo, el estudio de los mecanismos que median las relaciones entre genotipo y fenotipo son todavía difíciles de establecer, en particular cuando las asociaciones genéticas están localizadas en secuencias del genoma que no codifican genes.
(3) Construir modelos de integración de factores de riesgo genético con los factores de riesgo no genéticos y definir los modelos genéticos de transmisión familiar (lo cual probablemente requiera componentes epistáticos, es decir, interacciones entre genes, y epigenéticos, es decir, el estudio de los fenotipos heredables por mecanismos que no involucran un cambio en la secuencia del ADN).
(4) Explicar las susceptibilidades genéticas en el contexto histórico de la evolución humana.
Estos objetivos son ambiciosos y nuestro conocimiento de la esquizofrenia es todavía incipiente. Sin embargo, los recientes avances en la genética son motivos de optimismo. El Proyecto del Genoma Humano esta generando caracterización detallada de la variación genética humana así como su significado funcional (www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.shtml). Las colaboraciones internacionales de escala gigante muestran un nuevo estilo de interacción científica que está basado en el acceso de la comunidad científica a recursos clínico-moleculares de bancos de depósito de datos y materiales biológicos (www.nimhgenetics.org/nimh_human_genetics_initiative), que incluyen grandes muestras de investigación compuestas por familias, casos y controles, con genotipos de SNPs que cubren todo el genoma3, 52-54. Estos recursos facilitan en forma significativa el estudio de efectos genéticos pequeños en modelos complejos. Los próximos años revelarán los resultados de secuenciamiento completo en muestras clínicas grandes, así como la caracterización de la expresión de genes en el genoma completo en condiciones basales y de perturbación farmacológica en experimentos de gran escala. Esta nueva información hará posible la definición de las vías génicas funcionales relacionadas con la patofisiología genética de la esquizofrenia.

Conflictos de interés: Los autores no presentan conflictos de intereses relacionados con el trabajo de revisión.

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Recibido: 10-2-2012
Aceptado: 19-3-2012