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Medicina (Buenos Aires)

versão impressa ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.72 no.5 Ciudad Autónoma de Buenos Aires out. 2012

 

ARTÍCULO ORIGINAL

Factores asociados al estadio clínico avanzado en el inicio de la terapia antirretroviral

 

Eduardo Warley1, 2, Guillermo Fernández Galimberti1, María Inés Vieni1, Silvina Tavella1, Mónica Salas1, Javier Desse1, Graciela D´Agostino2, Edgardo Szyld3

1Hospital Dr. Diego Paroissien, Isidro Casanova, Buenos Aires,
2Hospital Ostaciana de Lavignole, Morón, Buenos Aires,
3FUNDASAMIN (Fundación para la Salud Materno Infantil), Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Eduardo Warley, Laprida 1005, 1714 Ituzaingó, Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4585-5383 e-mail: eduwarley@yahoo.com.ar

 


Resumen
A fin de evaluar la frecuencia y posibles factores asociados a la presencia de estadio clínico avanzado al inicio de terapia antirretroviral (ECAITA), efectuamos un análisis retrospectivo de datos de dos cohortes prospectivas de pacientes infectados por HIV que iniciaron terapia antirretroviral (sin tratamiento anterior) entre 2005 y 2009. Se analizaron las historias clínicas de 264 pacientes, 123 mujeres (46.6%) y 141 hombres (53.4%). La mediana de edad fue de 37.7 años. Observamos ECAITA en 132 casos (50%), de los cuales 102 (77.2%) se asociaron a diagnóstico tardío de infección por HIV y 30 (22.8%) a pacientes con diagnóstico previo no retenidos en el cuidado clínico de la salud. La mediana de células CD4 fue 120/ml y de carga viral 58 038 copias/ml. El recuento de células CD4 era inferior a 200 cel/ml en 174 pacientes (71.3%). Los hombres presentaron ECAITA con mayor frecuencia que las mujeres (59.8% vs. 40.2%), en quienes el diagnóstico se realizó durante el control de un embarazo en el 25.2% de los casos. Consumo elevado de alcohol (p 0.006), ser soltero (p 0.04) y nivel de educación menor al secundario completo (p 0.008) se asociaron a ECAITA en el análisis bivariado. Ser de sexo masculino (p 0.003) fue el único factor asociado tanto en el análisis bivariado como en el multivariado. Nuestros datos refuerzan la necesidad de expandir el testeo para HIV y deberían impulsar a definir acciones programáticas que promuevan el ingreso precoz al cuidado de la infección por HIV
.

Palabras clave: HIV/sida; Terapia antirretroviral; EstadIo clínico avanzado

Abstract
Factors associated to late clinical stage at the initiation of antiretroviral therapy. In order to evaluate the frequency of a late clinical stage in HIV infected patients at onset of antiretroviral therapy (LART) and to identify possible associated factors, we performed a retrospective analysis of data reported in two prospective cohorts of HIV infected patients who started antiretroviral therapy for the first time between 2005 and 2009. Medical records of 265 patients -123 women (46.6%) and 141 men, median age 37.7 years old- were analyzed. LART was observed in 132 cases (50%), out of them 102 (77.2%) were associated to late diagnosis of HIV infection and 30 (22.8%) to patients that had not been retained in HIV care. The median of CD4 was 120 cells/ml and that of viral load 58 038 copies/ml. CD4 cells count was below 200 cells/ml in 174 patients (71.3%). There was a higher incidence of LART in men than in women (59.8% and 42.2% respectively). Diagnosis in women took place during pregnancy control in 25:2% of the cases. High alcohol consumption (p 0.006), single hood (p 0.04) and level of education lower than secondary (p 0.008) were associated to LART at bivariate analysis. Male sex (p 0.003) was the only associated factor both in bivariate and multivariate analysis. Our data reinforce the need of expanding HIV testing and should assist programs to define actions promoting early entry in HIV care.

Key words: HIV/AIDS; Antiretroviral therapy; Late clinical stage


 

Al momento actual resulta evidente que un inicio temprano de la terapia antirretroviral (TARV) es importante para el logro de los objetivos de dicha terapia.
De acuerdo a los datos notificados por distintos estudios, el inicio tardío de la TARV se asocia con aumento de la frecuencia de desarrollo de eventos oportunistas asociados o no asociados al sida, lo que se vincula con mayores tasas de morbilidad y de mortalidad. Algunos estudios asocian también un bajo nivel de células CD4 al inicio de la terapia con una mayor frecuencia de desarrollo de daño cognitivo1-5.
Las distintas organizaciones relacionadas con la epidemia del HIV/sida recomiendan un comienzo cada vez más temprano de la TARV de modo que, de acuerdo a ellas, solo a un limitado número de pacientes no deberíamos recomendarle el inicio de esa terapia6-8.
Sin embargo, los informes epidemiológicos de los distintos programas indican que el inicio de la terapia se produce con recuentos de células CD4 a niveles más bajos de lo esperable, y muchas veces en etapas avanzadas y sintomáticas en la mayoría de los países, siendo más
significativo en aquellos con menores ingresos y nivel de desarrollo9, 10.
El tratamiento como prevención se propone además como estrategia para el control de la epidemia. Sin embargo, ello ha sido puesto en duda en EE.UU., en gran medida por la proporción de pacientes que luego del diagnóstico de infección por HIV no son retenidos en cuidado dentro del sistema de salud11, 12.
En la Argentina, el Estado asegura la provisión gratuita de estudios diagnósticos y terapia antirretroviral para todas las personas infectadas por HIV13.
La región del conurbano bonaerense alberga alrededor de la mitad de los pacientes infectados por HIV/sida en la Argentina. Elevados niveles de desempleo y pobreza caracterizan a la región y a los pacientes infectados por HIV que reciben atención en sus centros de salud14, 15.
El objetivo del presente estudio es evaluar la frecuencia y los posibles factores asociados a la presencia de estadio clínico avanzado al inicio de la terapia antirretroviral (ECAITA) en pacientes infectados por HIV que inician terapia en dos centros de la región oeste del conurbano bonaerense.

Materiales y métodos

Se realizó un análisis retrospectivo de los datos obtenidos en las cohortes de pacientes infectados por HIV que iniciaron terapia antirretroviral sin haber tenido ningún tipo de experiencia previa en las mismas, en los consultorios de infectología de los hospitales Dr Diego Paroissien de Isidro Casanova y Ostaciana de Lavignole de Morón, ambos en la región oeste del conurbano bonaerense, entre enero de 2005 y diciembre de 2009.
Se evaluó la frecuencia de presencia de eventos clínicos definitorios de categoría clínica B o C, de acuerdo a los criterios de clasificación clínica e inmunológica de los centros de control de enfermedades (CDC) de EE.UU.16 al momento de inicio de la terapia en esas poblaciones, y su posible asociación con una serie de variables socio-demográficas y epidemiológicas. Se evaluaron los niveles de recuento de células CD4 y de carga viral al momento de inicio de la terapia y, para los casos en los que se observó ECAITA, si los mismos se vinculaban a un diagnóstico reciente de infección por HIV o con falta de retención en el cuidado de la salud luego del diagnóstico de la misma.
Los estudios de células CD4 se realizaron con la técnica de citometría de flujo. La carga viral se determinó por la técnica de b-ADN.
Los datos fueron ingresados a una base diseñada para este estudio y analizados con el programa Statistix (versión 7.0).
Se efectuó distribución de frecuencias de las variables categóricas y estadística descriptiva de las continuas. Para el análisis estadístico se consideró como variables dependientes el haber presentado algún evento definitorio de categorías clínicas B o C de acuerdo con los criterios de los CDC de EE.UU. y como independientes sexo, edad mayor a 45 años, consumo de alcohol, ser soltero/a, nivel de escolaridad menor al secundario completo, estar desempleado, consumir drogas ilícitas, uso de drogas intravenosas, como modo primario de adquisición del HIV. En el caso de las mujeres también estar embarazadas.
Se consideró ser soltero/a a aquellas personas que refirieron no convivir con una pareja estable, y consumir alcohol cuando informaron un consumo promedio de al menos 3 vasos de vino (450 ml) o su equivalente por día. Se consideró como que poseían empleo a aquellas personas que informaron tener un empleo fijo aunque el mismo no estuviera legalmente registrado. Las personas con empleos transitorios se consideraron desempleadas.
Las tabulaciones cruzadas de las variables categóricas se analizaron con prueba de chi-cuadrado o exacta de Fisher. Se utilizó Odds Ratio con un intervalo de confianza (IC) del 95% para comparación de las mismas. Las variables asociadas de manera estadísticamente significativa en el análisis bivariado fueron incorporadas a un modelo de regresión logística para su análisis multivariado
Se consideraron como estadísticamente significativos valores de p < 0.05.
La realización del estudio fue aprobada por el comité de ética y evaluación de estudios clínicos del Hospital Dr. Diego Paroissien.

Resultados

Se muestran en la Tabla 1. Analizamos las historias clínicas de 264 pacientes correspondiendo a 123 mujeres (46.6%) y 141 hombres (53.4%). La mediana de edad fue de 37.7 años.

TABLA 1.- Análisis estadístico de posibles factores asociados al estadio clínico avanzado en el momento de inicio de la terapia antirretroviral (ECAITA)

ECAITA: estadio clínico avanzado al inicio de la terapia antirretroviral. DP: datos perdidos. N: número.
%: porcentaje. OR: odds ratio. IC 95%: intervalo de confianza del 95%. UDI: uso de drogas intravenosas.

Observamos 132 casos de ECAITA (50%), de los cuales 102 (77.2%) fueron diagnósticos recientes y 30 (22.8%), pacientes con diagnóstico previo no retenidos en el cuidado clínico de la salud.
La mediana de recuento de células CD4 fue de 120 células/ml y la de carga viral de 58 038 copias/ml. El recuento de células CD4 previo al inicio de la terapia estaba disponible en 244 pacientes y fue inferior a 200 células/ml en el 71.3% (174) de los mismos.
El modo primario de adquisición de HIV fue heterosexual en 75% de los casos, uso de drogas intravenosas en 17.4% y homo o bisexualidad en 7.6%.
Los hombres (59.3%) presentaron ECAITA de manera más frecuente que las mujeres (40.2%). En las mujeres el diagnóstico de infección por HIV se realizó dentro del control de un embarazo en el 25.2% de los casos.
Las variables que se asociaron de forma estadísticamente significativa con presentar ECAITA luego del análisis bivariado fueron: ser de sexo masculino (p 0.003), elevado consumo de alcohol (p 0.006), ser soltero/a (p 0.004) y no haber alcanzado el nivel secundario de educación (p 0.008). Luego de ajustar en el modelo de regresión logística la única variable que se observó como estadísticamente asociada a ECAITA fue ser de sexo masculino (p 0.003).

Discusión

Los datos notificados en la población estudiada deberían ser debidamente analizados por todos los sectores involucrados con el control de la epidemia por HIV/sida en la Argentina. La mitad de los pacientes inician la terapia en etapas avanzadas con presencia de síntomas asociados al HIV y más del 70% con niveles de células CD4 menores a 200 células por ml. Datos similares fueron informados por otros centros del conurbano bonaerense y países no desarrollados17, 18. De acuerdo a la información disponible, especialmente a partir de los análisis de distintas cohortes1-5, la situación planteada tendría un importante impacto negativo respecto del riesgo de enfermar y morir en la población estudiada.
De los pacientes que presentaron ECAITA, el 70% correspondió a diagnóstico tardío de infección por HIV y el 30% a personas infectadas no retenidas en cuidado luego del diagnóstico de infección. Podemos hipotetizar, que estos son aspectos sustantivos que pueden explicar los factores por los cuales, a pesar de disponer de estudios de diagnóstico y medicación antirretroviral de manera libre y gratuita, la epidemia se mantenga estable en la Argentina.
Los factores estadísticamente asociados con presentar ECAITA en el análisis bivariado fueron descriptos por otros autores como relacionados con una menor adherencia al cuidado clínico18. Ser de sexo masculino fue el único factor asociado, tanto en el análisis bivariado como en el multivariado. Una significativa mayor proporción de varones que de mujeres ya fue descripta en la región, tanto en lo relacionado con la frecuencia de diagnóstico tardío de infección por HIV como con el desarrollo de eventos oportunistas13, 19, 20. El impacto de las políticas de realizar test de HIV como parte del control del embarazo explicaría solo en parte la diferencia observada ente sexos, y ese impacto positivo por otro lado parece no extenderse a sus parejas. Los estudios efectuados para evaluar las diferencias entre sexos se han focalizado en el análisis de aspectos relacionados con la vulnerabilidad femenina21-23. Deberían realizarse otros estudios para determinar los posibles factores sociales y culturales que explican el menor acceso de los hombres a la TARV y al cuidado clínico en la región.
Concluimos que una elevada proporción de personas infectadas con HIV inician tardíamente el tratamiento, presentando bajos niveles de células CD4 y ECAITA al inicio de la TARV. Ser de sexo masculino fue el único factor asociado a ECAITA tanto en el análisis bivariado como en el multivariado en la población estudiada.
Promover el diagnóstico temprano de infección por HIV y el inicio de la TARV de acuerdo con los parámetros indicados por las guías, debe estar dentro de las prioridades para los programas de control del HIV/sida.
Creemos que son necesarias nuevas políticas que permitan incrementar la tasa de realización de estudios
para el diagnóstico temprano de infección por HIV en la población, así como para retener en cuidado clínico a las personas con diagnóstico de la misma. Dichas políticas deben definir estrategias específicas que promuevan el acceso de los hombres al cuidado médico y a la terapia antirretroviral.

Agradecimientos: Este estudio recibió financiamiento parcial del Fogarty Internacional Center (FIC/NIH (Grant # 5D43 TW001037-09).

Conflictos de interés: No existen.

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Recibido: 23-2-2012
Aceptado: 18-7-2012

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ARTÍCULO ORIGINAL

Tratamiento directamente observado de la tuberculosis en un hospital de la Ciudad de Buenos Aires

 

Claudio González1, César Sáenz1, Eduardo Herrmann, Mónica Jajati1, Paula Kaplan1, Dora Monzón2

1Unidad Neumotisiología,
2Departamento de Enfermería, Hospital J.M. Ramos Mejía, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Claudio D. González, Gándara 3132, 1431 Buenos Aires, Argentina.
Fax: (54-11) 45212764 e-mail: claudiogonzalez.57@hotmail.com

 


Resumen
Se describe la experiencia en la aplicación del tratamiento directamente observado de tuberculosis (TDO) en el período 1/1/1979-31/12/2009 y la comparación de los resultados obtenidos en el periodo 1979-1999 versus los de 2000- 2009. En un hospital de la Ciudad de Buenos Aires, 582 pacientes HIV negativos recibieron inicialmente rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol o estreptomicina. En la segunda fase 424 de estos pacientes tratados entre 01/01/1979 y 31/12/1999 (G1), recibieron esquemas bisemanales con rifampicina/isoniazida o isoniazida/estreptomicina y otros 158 pacientes, tratados entre 01/01/2000 y 31/12/2009 (G2) recibieron un esquema bisemanal o trisemanal con rifampicina/isoniazida. Se siguieron las recomendaciones de los programas de control de la Nación y la Ciudad. Los pacientes bajo TDO tuvieron tasas de tratamiento completo más elevadas (82.8% versus 48.7%), (p < 0.0001) con respecto a otros 483, que siguieron tratamiento autoadministrado (AUTO); la edad promedio fue de 36.3 ± 15.3 años, 63.1% eran varones y 69.4% tenían nacionalidad argentina. Presentaron tratamiento previo el 8.9%, comorbilidades el 6.1% y el 70.6% de las formas pulmonares fueron confirmadas bacteriológicamente. El 9.5% presentó efectos adversos a drogas y el sexo masculino presentó mayor frecuencia de abandonos (p = 0.004). Con respecto al G1, en el G2 hubo menor proporción de pacientes argentinos (48.7% vs. 77.1%), (p ≤ 0.0001), mayor frecuencia de comorbilidades (10.7% vs. 4.4%), (p = 0.005), de formas clínicas pulmonares con confirmación bacteriológica (95% vs. 87%), (p = 0.02) y de efectos adversos a drogas (17% vs. 6.6%), (p ≤ 0.0001). Hallamos tasas de cumplimiento total elevadas en TDO (82.8%), similares a las otras publicaciones.

Palabras clave: Tuberculosis; TDO; Curación; Éxito de tratamiento

Abstract
Directly observed treatment for tuberculosis in a Buenos Aires City hospital. The outcomes of directly observed therapy of tuberculosis (DOT) between 1/1/1979 and 12/31/2009 were analyzed. Results obtained in the 1979-1999 period were compared with those achieved in the 2000-2009 period. In a Buenos Aires City hospital, 582 HIV negative TB patients received rifampin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol or streptomycin in the initial stage, followed by a second stage where patients were included in two groups: G1 composed by 424 patients (period 1/1/1979-12/31/1999) who received either rifampin and isoniazid or rifampin and streptomicin twice a week, and G2, with 158 patients (period 1/1/2000-12/31/2009) who received either rifampin and isoniazid twice or three times a week. National and Buenos Aires City TB Control Programs recommendations were followed. Patients who underwent DOT had higher completeness rates than those included in self-administered therapy (82.8% vs. 48.7%), (p <0.0001). Mean age: 36.3±15.3 years, males: 63.1% and 69.4% were Argentine citizens. A 8.9% had been previously treated, 6.1% had co-morbidities. A 70.6% of pulmonary cases was bacteriologically confirmed, 82.8% of them completed the treatment, while 11.5% defaulted. Adverse effects to antituberculosis drugs were observed in 9.5% of cases; male patients showed higher rates of non adherence. G2 had a lower proportion of native people (48.7% vs. 77.1%), (p ≤ 0.0001), higher frequency of co-morbidities (10.7% vs. 4.4%), (p = 0.005), of bacteriologically confirmed pulmonary cases (95% vs. 87%), (p = 0.02) and more adverse effects than G1 (17% vs. 6.6%), (p ≤ 0.0001). In coincidence with other experiences, this work shows high treatment success rates in patients treated under DOT strategy.

Key words: Tuberculosis; DOT; Cure; Treatment success


 

En la década de 1950 se inicia la historia del tratamiento directamente observado de la tuberculosis (TDO). En 1958, Wallace Fox desde el Centro de Tuberculosis de Madrás, India, plantea las dificultades en el control de las tomas autoadministradas de fármacos antituberculosos y propone un abordaje multidisciplinario del problema1. Un año después, el mismo grupo de trabajo presenta una experiencia satisfactoria en pacientes ambulatorios e internados2. Cuatro años más tarde, Moodie publica su vasta experiencia iniciada en la ciudad de Hong Kong, donde obtuvo buenos resultados enrolando masivamente pacientes ambulatorios en la estrategia de TDO durante los primeros 6 meses de tratamiento, bajo esquemas terapéuticos de estreptomicina (S), isoniazida (H) y ácido para-amino-salicílico (PAS)3. En 1963, Canetti aplica sobre el modelo murino esquemas terapéuticos diarios e intermitentes y advierte que el tratamiento bisemanal con estreptomicina e isoniazida es efectivo para reducir sustancialmente el número de colonias en los órganos afectados4. Un año más tarde, el grupo de Madrás publica una experiencia única en su tiempo, demostrando que un esquema bisemanal bajo supervisión directa con S e H a altas dosis producía 94% de curaciones al finalizar los doce meses de tratamiento frente a 85% de curaciones en un grupo diario autoadministrado con esquema H/PAS5. En esa década, Dickinson y Mitchison prueban en medios de cultivo y en cobayos los efectos bactericidas y bacteriostáticos de la S, H, cicloserina, etionamida, etambutol (E) y pirazinamida (Z), observando en varios estudios aceptables grados de eficacia terapéutica a partir de intervalos de dosis de tres días6-8.
Durante las décadas de 1970 y 1980, la Sociedad Británica del Tórax, la Organización Mundial de la Salud, el Servicio de Tuberculosis de Hong Kong y el Consejo Británico de Investigaciones Médicas, realizaron experiencias de tratamiento bajo supervisión directa en Hong Kong, Singapur, África del Este y Madrás, mostrando tasas de fracasos de 1% a 5% con esquemas de 6 y 9 meses de duración y administración diaria o bien de dos o tres veces por semana9-13.
Además del efecto sobre las tasas de recaídas, se observó el impacto del TDO en la reducción de las tasas de resistencia bacteriana, así como su efecto positivo sobre la reducción de costos en salud con respecto a la terapia no supervisada2, 3, 14.
En nuestro país, la primera experiencia que incluyó el TDO en una estrategia de Atención Primaria de la Salud data de la década de 1970 en la provincia de Chubut15. Posteriormente, el TDO fue contextualizado por los organismos internacionales de control dentro de la estrategia de Tratamiento Abreviado Estrictamente Supervisado (TAES/DOTS), involucrando además del tratamiento en sí, el compromiso político de los gobiernos, la búsqueda de casos entre sintomáticos respiratorios a través de la microscopía de esputo, la provisión suficiente y sustentable de medicación y un sistema de información y notificación de casos mediante cohortes16. En la década pasada, el Programa Nacional de Control de Tuberculosis a través del Programa VIGI+A, facilitó la capacitación de agentes de salud en todo el país sobre la estrategia TAES. A pesar de estos esfuerzos, la cobertura nacional por TDO alcanzó en el año 2008 solo al 60% de las formas pulmonares, la tasa de curación de esas formas fue del 75.7% y la tasa de abandonos del 12.2%, valores distantes del 85% de curación y menor o igual al 6% de abandonos que recomiendan los organismos internacionales de control17-21.
El objetivo primario del presente trabajo fue describir una experiencia en la aplicación del TDO en una población de pacientes HIV negativos. El objetivo secundario fue comparar los resultados obtenidos al dividir la muestra de pacientes en dos períodos diferentes de observación en los que se utilizaron diferentes estrategias de TDO.

Materiales y métodos

El presente trabajo se desarrolló en un Hospital General de Agudos de la Ciudad de Buenos Aires dotado de 450 camas y 12 326 egresos por año. Del total de dichos egresos, en promedio 60 correspondieron a TB. Entre el 01/01/1979 al 31/12/2009 se diagnosticaron 3389 casos de TB, de los que 511 pacientes (6.6%) presentaron la condición de HIV positivos y fueron excluidos del presente estudio. Los pacientes HIV negativos totalizaron 2 878 personas, de las que 1065 residían en el área programática del hospital. Los criterios para indicar TDO fueron: presentar TB pulmonar o extrapulmonar, residir en el área del hospital, ser mayores de 15 años y presentar una condición física-psíquica adecuada que les permitiera trasladarse por sus propios medios. En ningún caso se aplicaron incentivos especiales para el tratamiento y la inclusión de los pacientes fue voluntaria. Todos fueron informados, tanto por el médico tratante como por la enfermera a cargo de la supervisión de la medicación, sobre las ventajas de aplicar dicha modalidad, poniendo especial énfasis en las mayores tasas de éxitos terapéuticos y en un mejor control sobre los potenciales efectos adversos a drogas que podrían ocurrir durante el tratamiento. Con este abordaje, aceptaron ingresar en dicha modalidad 582 (54.6%) de los 1065 pacientes con TB y HIV negativos que residían en el área programática del hospital. Entre aquellos pacientes que presentaron formas pulmonares con bacteriología positiva, 58.8% (358/608) ingresaron a la modalidad de TDO. Si bien el resto de los pacientes ingresados a TDO presentaron formas pulmonares o extrapulmonares sin confirmación bacteriológica por examen directo y/o cultivo, fueron ingresados también por reunir los criterios de inclusión antes señalados, es decir, contar con capacidad de movilizarse por sus medios, residir próximos al centro de atención, tener una edad mayor a los 15 años y voluntad de participar en esa modalidad terapéutica.
Otros 483 pacientes rechazaron su inclusión en la modalidad TDO y siguieron tratamiento autoadministrado (AUTO). Los argumentos principales para el rechazo fueron: incompatibilidad entre los horarios de trabajo y los de administración de la medicación; en las mujeres con hijos, imposibilidad de dejar sus niños al cuidado de terceros para concurrir al hospital a cumplir con las tomas; en quienes debían tomar un transporte público a pesar de encontrarse a corta distancia del centro, la principal dificultad encontrada fue la de tener que afrontar los costos diarios del pasaje.
Estos pacientes, ingresados como grupo AUTO para el análisis, recibieron esquemas terapéuticos con las siguientes características: administración diaria, domiciliaria y sin supervisión por el personal de salud; utilización de rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol o estreptomicina en una primera fase y en una segunda fase rifampicina e isoniazida, que se prolongaba según la forma clínica del caso, los antecedentes o no de tratamiento previo y la presencia o no de resistencias bacterianas. El grupo AUTO compartía con el TDO el uso de las mismas drogas, las características del seguimiento clínico, las dos fases de los esquemas de tratamiento y su duración total.

En cambio, el TDO utilizado en el período en estudio incluyó esquemas diarios en la primera fase e intermitentes en la segunda, siempre bajo el sistema de supervisión directa. Tanto uno como otro grupo recibieron esquemas terapéuticos de acuerdo a las normas del Programa de Control de Tuberculosis de la Ciudad de Buenos Aires y el Programa de Control de Tuberculosis de la Nación.
En lo relativo a la atención de pacientes bajo TDO, estos concurrían en la fase inicial todos los días de lunes a sábado, en el horario de 6 a 18 horas. La medicación era administrada por la enfermera a cargo del Dispensario de Drogas asignado a tal efecto, personal que había recibido la capacitación necesaria para el desempeño de su tarea. Los días domingo los pacientes no tomaban medicación y esa toma era efectivizada al final de la fase para completar un esquema mínimo inicial de sesenta tomas. Cada paciente tenía su medicación en un vaso rotulado con su nombre y la toma quedaba registrada en la ficha de notificación respectiva. En la segunda fase, la misma modalidad operativa se aplicaba en esquemas bisemanales (martes y viernes o lunes y jueves) o bien en el esquema trisemanal los días lunes, miércoles y viernes.
Ante la falta de concurrencia igual o mayor a dos días, el personal de supervisión se comunicaba con el Servicio Social para la citación del paciente. Si se advertía un posible efecto adverso a la medicación, este evento era comunicado al médico tratante.
En referencia al seguimiento de los pacientes, tanto los que se encontraban bajo TDO como AUTO eran citados para controles médicos cada quince días, los que incluían examen físico, baciloscopias seriadas, radiografía de tórax, exámenes de sangre y/o cualquier otro método complementario considerado para ese caso clínico. Si el paciente tenía una evolución clínica favorable y mostraba negativización al menos en dos muestras de esputo obtenidas en días diferentes, al finalizar la primera fase (con un mínimo de sesenta tomas) pasaba al esquema intermitente de segunda fase. Por el contrario, si al final del segundo mes los exámenes de esputo continuaban positivos, se reevaluaba el caso con estudios de cultivo y pruebas de sensibilidad y/o otros medios complementarios de diagnóstico (biopsias, lavado bronquioloalveolar, etc). No obstante, este abordaje inicial se modificó en la última década por nuevas recomendaciones del Programa de Control de Tuberculosis de la Nación, por lo que a los pacientes que finalizaban el segundo mes de tratamiento y tenían baciloscopia positiva, se les continuaba el mismo por un mes más, siendo solicitados el cultivo y las pruebas de sensibilidad solo si la baciloscopia persistía positiva al final de ese tercer mes de tratamiento.
En la segunda fase el seguimiento era mensual y se otorgaba el alta por completamiento de tratamiento si la evolución había sido satisfactoria. En razón de que los pacientes no solían tener secreciones para realizar baciloscopias y cultivos al final del tratamiento, no se realizaba en ellos el muestreo para clasificar el caso bajo el rótulo operativo de alta por curación, por lo que dichos casos se notificaron como altas por tratamiento completado. Tanto aquellos pacientes con bacteriología al directo o cultivo inicialmente positivas que evolucionaban con negativización bacteriológica, como los que eran negativos inicialmente y persistían en esa condición hasta el final del tratamiento, tuvieron el mismo abordaje durante el período bajo estudio. Por lo expuesto, no se informaron en la presente experiencia altas por curación sino altas por tratamiento completado dentro del contexto de éxito de tratamiento de esta cohorte.
Los esquemas en primera fase incluían rifampicina (a dosis de 10 mg/kg), isoniazida (a dosis de 5-8 mg/kg), pirazinamida (a dosis de 15-25 mg/kg) y etambutol (a dosis de 15-25 mg/kg) o estreptomicina (a dosis de 15 mg/kg). En la segunda fase las estrategias fueron diferentes en el tiempo. Entre 01/01/1979 y 31/12/1999 los pacientes recibieron un esquema intermitente bisemanal de isoniazida (15 mg/kg/día) más rifampicina (10 mg/kg/día) o isoniazida más estreptomicina (15 mg/kg/día) y se consideraron como el Grupo 1 (G1) para el análisis. Entre el 01/01/2000 al 31/12/2009 los pacientes, considerados el Grupo 2 (G2) para el análisis, fueron asignados en forma aleatorizada a recibir un esquema bisemanal de isoniazida y rifampicina en las mismas dosis que los del G1, o bien un esquema trisemanal de isoniazida (10 mg/kg/día) más rifampicina (10 mg/kg/dia). Se asignaron vasos rotulados de color rojo y verde para diferenciar ambas modalidades terapéuticas.
La administración de la medicación era de carácter gratuito y la provisión de drogas fue aportada, en general, en tiempo y forma por el Programa de Control de Tuberculosis de la Ciudad de Buenos Aires.
Los cultivos se solicitaban inicialmente en casos de formas pulmonares con baciloscopias reiteradamente negativas, en formas extrapulmonares y en métodos complementarios de diagnóstico tales como biopsia o lavado bronquioloalveolar. Las pruebas de sensibilidad se solicitaban en las situaciones clínicas de fracaso terapéutico, recaídas, antecedentes de abandono o tratamiento previo y en el caso de presentar el paciente baciloscopias positivas al final del segundo mes de tratamiento o, con el advenimiento de nuevas recomendaciones, al tercer mes de tratamiento si dichas baciloscopías continuaban positivas. Las muestras eran remitidas a tal efecto desde el hospital al laboratorio de referencia de la Red de Tuberculosis de la Ciudad de Buenos Aires para su procesamiento. Diferentes métodos de cultivos y pruebas de sensibilidad fueron utilizados según el período del estudio. Entre 01-01-1979 y 31-12-1999 (Grupo G1) se utilizó para cultivo el medio sólido de Lowestein-Jensen y para pruebas de sensibilidad el Método de las Proporciones de Canetti, Rist y Grosset. Para el período 01-01-2000-31-12-2009 (Grupo 2) se dispuso de medios de cultivo líquidos como el BACTEC 460-TB que acortaron los tiempos de lectura; el mismo sistema se empleó para realizar las pruebas de sensibilidad. En los casos de resultados discordantes, MR o sospecha de micobacteriosis atípica, las cepas eran derivadas al Servicio de Micobacterias del Instituto Carlos Malbrán para su evaluación final.
En aquellos pacientes que requerían drogas de segunda línea por presentar multirresistencia (MR), se obtuvieron dos instancias de provisión diferentes según el período considerado. En los pacientes del Grupo 1, comprendidos entre los años 1979-1999, las drogas para casos de MR eran importadas e ingresadas al país a través de pilotos autorizados de la aerolínea de bandera nacional. A partir del año 2000, los pacientes del Grupo 2 tuvieron acceso a esa medicación directamente a través del Programa de Control de Tuberculosis de la Ciudad de Buenos Aires, ya sea para drogas de segunda línea importadas, como la cicloserina (CS), o producidas en el país como kanamicina (K), moxifloxacina (MFX), ácido paraamino- salicílico (PAS) y etionamida (ET).
Los pacientes con antecedentes de abandono o recaídas continuaban con los mismos regímenes terapéuticos que los pacientes vírgenes de tratamiento hasta tener los resultados de sensibilidad. En casos de resistencias bacterianas, se modificaba el tratamiento y los pacientes eran tratados en forma diaria según los fármacos disponibles y los resultados de pruebas de sensibilidad.
Efectos adversos serios fueron considerados aquellos que provocaban la muerte, hospitalización o que requerían de la suspensión definitiva o transitoria de toda la medicación.
Se tomaron en cuenta las siguientes definiciones17-19.

a) Alta por tratamiento completo: pacientes con bacteriología positiva al inicio de tratamiento que realizaron el mismo en forma regular, pero que no contaban con bacteriología negativa al finalizarlo.
b) Alta por curación: pacientes con bacteriología positiva al inicio que realizaron tratamiento y contaron con bacteriología negativa al final del mismo.

En esta experiencia no se construyeron tasas de curación por los motivos explicados.
c) Traslado: paciente que es derivado de un centro de atención a otro para la continuidad de su tratamiento.
d) Recaída: paciente con antecedente de tratamiento finalizado que vuelve a presentar bacteriología positiva.
e) Fracaso terapéutico: paciente que presenta cultivo positivo persistente al quinto mes de un tratamiento.
f) Tratamiento previo: paciente con antecedente de haber recibido al menos 30 (treinta) días de un esquema terapéutico para TB.
g) Alta por defunción: tratamiento que se interrumpe por el fallecimiento del paciente.
A los efectos de evitar un sesgo en los resultados entre ambos grupos se mantuvo la definición inicial de Abandono de Tratamiento durante todo el período de observación, es decir, se consideró como tal a la condición del paciente que dejaba de tomar su medicación bajo TDO por 30 (treinta) o más días.
A las definiciones operativas expuestas se agregó el ítem Error Diagnóstico para incluir en él a los pacientes que iniciaron tratamiento empírico para TB y en cuya evolución se descartó dicha patología, se confirmó otra enfermedad causal y por lo tanto, se discontinuó el tratamiento para TB.
Los datos se presentan como media ± desvío estándar para variables numéricas y porcentajes para variables categóricas. Para comparar proporciones en dos grupos o más grupos se utilizó prueba de χ2. Para comparar medias en dos grupos se utilizó prueba t de Student para muestras independientes. En todos los casos se consideró significativa una p < 0.05. Los cálculos se realizaron con el sofware Statistics Stata 9.2 (Stata Corp., Texas 77845 USA).

Resultados

En la Tabla 1 se presentan los datos descriptivos sobre los pacientes provenientes del área programática del hospital que durante el período comprendido entre 1979- 2009 realizaron tratamiento bajo las modalidades TDO y autoadministrada (AUTO).

TABLA 1.- Descripción de la muestra de pacientes en tratamiento directamente observado (TDO) vs. pacientes bajo la modalidad autoadministrada (AUTO)

#Otras nacionalidades: paraguaya, uruguaya, brasilera, coreana, chilena y sin especificar. *E.A. entre los pacientes con comorbilidades, 8/36, (22.2%) y E.A. entre los pacientes sin comorbilidades, 47/546, (8.6%), (p = 0.007).

El grupo de pacientes bajo TDO presentó mayor proporción de argentinos en la muestra con respecto a los de modalidad AUTO: 404 (69.4%) vs. 294 (60.9%), (p = 0.004), en especial por menor presencia de pacientes de nacionalidad peruana, 75 (12.9%) vs. 87 (18%), (p = 0.02). La segunda comunidad extranjera bajo TDO fue la boliviana y dentro de Otras se agruparon a pacientes de nacionalidad paraguaya, uruguaya, brasilera, chilena y en algunos casos pacientes sin especificación de su nacionalidad que, dado el tiempo transcurrido desde su alta médica, no fue posible determinar.
En aquellos pacientes en TDO se observó menor frecuencia de antecedentes de tratamiento previo: 52 (8.9%) vs. 76 (15.7%), (p = 0.0009), mayor proporción de formas pulmonares: 400 (68.7%) vs. 286 (59.2%), (p = 0.001) y mayores tasas de confirmación bacteriológica global: 411 (70.6%) vs. 304 (62.9%), (p = 0.01). En formas pulmonares, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las tasas de confirmación bacteriológica de ambos grupos. Sobre 35 cepas de Mycobacterium tuberculosis analizadas, en pacientes en TDO se observaron 3 casos de multirresistencia (MR) (8.5%) y 4 casos de MR en 39 pacientes (10.3%) bajo modalidad AUTO con cepas tipificadas como tales (p = NS).
El grupo en TDO tuvo menor frecuencia de efectos adversos (E.A.): 55 (9.5%) vs. 69 (14.2%), (p = 0.01) con respecto al grupo AUTO, tanto reversibles como irreversibles. Entre los E.A. irreversibles bajo TDO se observó un caso de hepatitis y otro de ceguera. En los pacientes en TDO con comorbilidades, la diabetes se presentó en 19 de 36 de ellos. Ocho de los 36 pacientes con comorbilidades (22.2%) y 47 de los 546 sin comorbilidades (8.6%) del grupo TDO presentaron E.A. (p = 0.007).
Las tasas de tratamiento completado fueron más altas en los pacientes en TDO: 482 (82.8%) vs. 240 (49.7%), (p ≤ 0.0001) del grupo AUTO. En aquellos casos con formas pulmonares confirmadas por bacteriología, finalizaron su tratamiento bajo TDO 334 (83.5%) vs. 140 (48.9%), (p ≤ 0.0001) de los pacientes de la modalidad AUTO. Abandonaron el tratamiento 67 pacientes en TDO (11.5%) vs. 138 de AUTO (28.6%), (p ≤ 0.0001), con menor frecuencia de defunciones: 6 (1%) vs. 27 (5.6%), (p ≤ 0.0001), traslados y altas por error diagnóstico.
En la Tabla 2 se presenta la comparación de variables entre los 67 pacientes que abandonaron el TDO versus los 482 pacientes que finalizaron el tratamiento.

TABLA 2.- Comparación entre pacientes con abandono (n = 67) y tratamiento completo (n = 482).

Se incluyeron pacientes atendidos entre el 01/01/1979 al 31/12/1999 (Grupo 1) y entre el 01/01/2000 al 31/12/2009 (Grupo 2).
En la Tabla 3 se presenta la comparación entre el Grupo 1 y el Grupo 2. En las formas pulmonares hubo confirmación bacteriológica en 241/277 pacientes (87%) del Grupo 1 y en 117/123 (95%) del Grupo 2 (p = 0.02). La confirmación por cultivo de M. tuberculosis se observó en 7/241 pacientes en Grupo 1 (2.9%) y en 28/117 pacientes del Grupo 2 (23.9%), (p < 0.0001). Completaron tratamiento 359/424 pacientes del Grupo 1 (84.8%) y 123/158 (77.8%) del Grupo 2, (p = 0.68). Entre aquellos pacientes con formas pulmonares abiertas, las tasas de tratamiento completo no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.

TABLA 3.- Comparación de resultados entre ambos grupos bajo TDO

#: referencia a drogas utilizadas en esquemas terapéuticos: R2H2, rifampicina e isoniazida dos veces por semana; H2S2, isoniazida y estreptomicina dos veces por semana; R3H3, rifampicina e isoniazida tres veces por semana.

Se realizaron 35 pedidos de tipificación y antibiograma, 7 en el Grupo 1 y 28 en el Grupo 2 (p ≤ 0.001). Todas las cepas pertenecieron al Complejo M. tuberculosis. De ellas, 3/35 (10%) tenían MR, todas de tipo primaria (es decir, en pacientes sin tratamiento previo), 1 en el Grupo 1 (resistencia a RHSZ) y 2 en el Grupo 2 (resistencia a RHZ y a RHSZ, p = 0.88 entre ambos grupos). El paciente del Grupo 1 negativizó el cultivo y finalizó tratamiento con las drogas de segunda línea disponibles en aquel período; de los pacientes del Grupo 2, uno abandonó el esquema de kanamicina, moxifloxacino, etambutol, cicloserina y etionamida instaurado y no pudo ser recuperado y el restante paciente recibió el alta por traslado y volvió a su país de origen. Ninguno de los tres casos fue clasificado como fracaso terapéutico ya que los resultados de las pruebas de sensibilidad se obtuvieron antes de que la persistencia de la bacteriología positiva se prolongara hasta los cinco meses.
No se registraron en esta experiencia casos de fracaso terapéutico.

Discusión

Un primer punto de interés en este trabajo se refiere a la cobertura de TDO en aquellos pacientes con TB pulmonar abierta. Según datos sobre una muestra parcial del Programa de Control de TB de nuestro país, un 60% de todos los pacientes con formas pulmonares bacilíferas fueron incluidos en la táctica TDO en el año 2008, valor que desciende al 27% en la Provincia de Buenos Aires y 37% en la ciudad de Buenos Aires. En nuestra experiencia, más de la mitad (58.8%) de los pacientes con formas pulmonares abiertas ingresaron a la modalidad de TDO.
Los principales obstáculos para el inicio de TDO pudieron obedecer a dos tipos de factores: unos, relacionados con el paciente y otros, con el sistema de salud. La presencia de pacientes en condiciones de vulnerabilidad social, esto es, condiciones de alojamiento precaria y/o transitoria, inestabilidad laboral y muchas veces pérdida del vínculo familiar, dificultó la aplicación de la táctica TDO en nuestra área de influencia. Entre las limitaciones del sistema de salud para incluir pacientes en TDO se mencionan las mismas que obstaculizan su seguimiento y los controles posteriores al alta médica, esto es, la escasez de recursos humanos, especialmente en el sector de trabajadores sociales y enfermería, el desinterés de algunos trabajadores de la salud por esa táctica y las barreras emergentes de no poder contar con un grupo interdisciplinario sólido, bien capacitado y con fuerte
presencia de profesionales en el campo de las ciencias sociales aplicadas a la salud.
Un segundo aspecto de interés lo constituye el hecho que el 89.5% de los casos de TB pulmonar en TDO fueron confirmadas bacteriológicamente, valor superior al 70% de la estadística nacional y 71.5% de la ciudad de Buenos Aires, ambos para el año 200922. Creemos que estas diferencias se explican por un alto porcentaje en nuestro trabajo de formas cavitadas, sensiblemente mayor, por ejemplo, a las de la estadística nacional (69.7% vs. 47.0%)22.
Cuando los resultados de la estrategia TDO son comparados con los de aquellos pacientes que rechazaron la misma y optaron por la modalidad terapéutica autoadministrada, se observa una tasa de tratamiento completado menor en esta última (49.7% vs. 82.8%), (p = < 0.0001), tasas de abandono mayores al doble de la modalidad TDO y mayor número de defunciones y traslados. En el análisis de la muestra de pacientes bajo la modalidad autoadministrada se advierten diferencias estadísticamente significativas frente a la de TDO, como mayor número de extranjeros, en especial de nacionalidad peruana, mayor frecuencia de tratamientos previos de efectos adversos a drogas, en especial irreversibles y mortalidad elevada. Este particular contexto nos hace suponer que estos pacientes altamente vulnerables hubieran obtenido mejores resultados con la aplicación de la estrategia supervisada que prioriza una relación más estrecha con el paciente a través del acompañamiento en la toma de medicación en tiempo y forma y la detección precoz de efectos adversos.
Cuando nuestras tasas de tratamiento completado en las formas pulmonares se comparan con las del Programa Nacional, nuestra experiencia alcanza el 83.5% frente al 75.7% notificado a nivel nacional18. Otras experiencias nacionales e internacionales muestran tasas de completamiento semejantes. En dos trabajos que resumen parte de la experiencia de la Provincia de Buenos Aires, Chirico y col. observaron en aquellos municipios con aplicación de TDO mayor o igual al 65%, porcentajes de curación del 85.7% y abandonos del 8.8%, diferencias estas estadísticamente significativas frente al 67.6% y 21.8%, respectivamente, registrados en aquellos municipios con aplicación de TDO igual o menor al 64%23, 24.
En uno de los primeros trabajos nacionales publicados en revistas indexadas, Doyle y col. completaban 12 a 18 meses de tratamiento en 67/99 pacientes ingresados bajo TDO en modalidad intermitente, con 12 abandonos25.
La experiencia de Lago y col. en la provincia del Chubut alcanzó 82% de tratamiento completado15. Por último, en una revisión de estudios internacionales seleccionados, Chaulk y col. reportan 86% de tasas de finalización de tratamiento sin el aporte de incentivos especiales26.
Con referencia a las comorbilidades registradas, se observa entre ellas una mayor frecuencia de diabetes. Se advierte asimismo una relación significativa entre la presencia de comorbilidades y la aparición de efectos adversos, asociación ya observada en otras experiencias27, 28.
En los períodos de tiempo que se compararon no se observaron diferencias significativas en la edad y sexo. No obstante, se observó mayor frecuencia de comorbilidades en el Grupo 2 (2000 a 2009), aunque la distribución cualitativa de las mismas (diabetes y no diabetes) no alcanzó significación estadística. En dicho grupo se advirtió que más del 50% de los pacientes eran de nacionalidad extranjera, situación no observada en el Grupo 1 (1979 a 1999), donde la mayoría de los pacientes pertenecían a la nacionalidad argentina (77.1% vs. 48.7%). Este hallazgo se explicaría por la presencia de una fuerte corriente migratoria hacia nuestro país de pacientes, especialmente desde el Perú, registrada desde la década de 1990 y sostenida hasta nuestros días. No obstante estas diferencias poblacionales, la pertenencia a una u otra nacionalidad no se relacionó con diferencias significativas en las tasas de tratamiento completado o de abandonos.
Como uno de los puntos centrales de este trabajo, no se apreciaron diferencias significativas de tasas de tratamiento completado o tasas de abandonos entre quienes recibían un esquema intermitente bisemanal en segunda fase (Grupo 1) o un esquema bisemanal o trisemanal en dicha fase (Grupo 2.) La tasa de tratamiento completo en Grupo1 fue del 84.6% vs. 77.8% de Grupo 2, ( p = 0.68) y la tasa de abandono en Grupo 1 fue del 11.3 % vs. 12% de Grupo 2 (p = 0.82).
Con respecto a los traslados, creemos que el mayor número de pacientes trasladados del Grupo 2 se relacionó con el mayor número de extranjeros en esa muestra que solían regresar a su país por motivos familiares.
En este trabajo, los pacientes tratados entre 2000 y 2009 tuvieron porcentajes significativamente mayores de confirmación bacteriológica que los tratados entre 1979 y 1999 (84.8% vs. 65.3%) y en lo atinente a cultivo, tipificación y pruebas de sensibilidad, 28 de los 35 pedidos totales realizados correspondieron al periodo 2000 a 2009. De las 28 muestras, 17 pertenecían a pacientes con tratamiento previo y el resto a pacientes con otras indicaciones de pedido de estos estudios. La optimización en el uso del recurso de cultivo, tipificación y pruebas de sensibilidad entre 2000 y 2009 podría explicarse por el hecho de que a partir del año 2000 la Red de Atención de la TB de la Ciudad de Buenos Aires ya contaba con sistemas de cultivos rápidos (BACTEC 460 MB), que reducen el tiempo de espera de resultados y por ende, agilizan la toma de decisiones. Por el contrario, entre 1979 y 1999 solo 8 muestras sobre 35 pacientes con tratamiento previo fueron procesadas con aquel objetivo, lo que expresaría un manejo basado más en la respuesta clínica que en la bacteriología en pacientes con recaída o bien en un subregistro en dichos pedidos y/o resultados. No obstante, el hallazgo de que sobre 52 pacientes con tratamiento
previo en el Grupo TDO solo se hayan pedido 35 estudios de cultivo y pruebas de sensibilidad, sugiere que dicha indicación médica no fue aplicada sistemáticamente.
Cuando se describen los efectos adversos a drogas, se advierte una frecuencia significativamente mayor en el Grupo 2000-2009. En el análisis de posibles factores causales, podría relacionarse a la mayor frecuencia de comorbilidades, pero la pertenencia a una determinada nacionalidad o sexo no parecieron influir en dicho resultado.
En nuestro trabajo, al comparar ambos grupos bajo estudio, se halló que los varones presentaban tasas de finalización de tratamiento menores y mayor frecuencia de abandonos. El hallazgo de mayor frecuencia de abandonos entre pacientes del sexo masculino ya ha sido observado en la literatura y coincide con lo informado por el Programa de Control de TB de la Nación22.
Una de las principales debilidades de esta experiencia resultó de nuestra imposibilidad de obtener tasas de recaídas entre los pacientes que completaron su tratamiento bajo TDO. Dicha limitación se explica por los mismos motivos que obstaculizaron la inclusión de pacientes en esa táctica: la falta de recursos humanos sustentables en el campo de los trabajadores sociales que hubiera permitido un seguimiento post-alta adecuado y, además, en el carácter de vulnerabilidad social de muchos de nuestros pacientes del área, que una vez completado su tratamiento se trasladaban a otros puntos del país o del exterior, dificultando un seguimiento posterior adecuado. Un segundo punto a considerar es la posibilidad de algún tipo de subregistro de datos, en especial en la presencia de comorbilidades, especificación de la nacionalidad o efectos adversos, defecto frecuente en trabajos de tipo retrospectivo que imposibilitan muchas veces el contacto con los pacientes para ratificar o rectificar la información contenida en las fichas de registro.
Como un aspecto positivo, esta experiencia, tanto por el período de años de inclusión como por el número de pacientes incluidos, resulta una de las más completas realizadas en la ciudad de Buenos Aires.
A pesar de los esfuerzos, nuestras limitaciones persisten. El informe del Grupo de Estudio en Quimioterapia y Quimioprofilaxis en el Control de la TB de la Organización Mundial de la Salud, en 1957, mantiene aún toda su vigencia:
"…la investigación, con el empleo de las disciplinas de las ciencias médicas y sociales, es requerida urgentemente en aquellas cuestiones concernientes a la confiabilidad de los pacientes que se autoadministran drogas por un largo período…"29.
En síntesis, este trabajo presenta una experiencia en la aplicación de la táctica TDO en un hospital de la ciudad de Buenos Aires entre 1979 y 2009 con altas tasas de confirmación bacteriológica y al igual que otras experiencias, tasas de tratamiento completado más altas que en pacientes bajo la modalidad autoadministrada, mayores tasas de abandono en el sexo masculino y mayor proporción de efectos adversos en pacientes con comorbilidades.

Agradecimientos: los autores quieren agradecer a la Dra. Marina Khoury por su colaboración en el análisis estadístico del presente trabajo.

Conflictos de interés: los autores no declaran conflictos de interés alguno.

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Recibido: 12-1-2012
Aceptado: 21-6-2012

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ARTÍCULO ORIGINAL

Picadura de medusa Olindias sambaquiensis. Análisis de 49 casos

 

Juan H. Mosovich1, Pablo Young2

1Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Naval Buenos Aires Cirujano Mayor Dr. Pedro Mallo,
2Servicio de Clínica Médica, Hospital Británico de Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Pablo Young, Servicio de Clínica Médica, Hospital Británico, Perdriel 74, 1280 Buenos Aires, Argentina
Fax (54-11) 43043393 e-mail: pabloyoung2003@yahoo.com.ar

 


Resumen
La picadura de la medusa o agua viva Olindia sambaquiensis es de ocurrencia frecuente en las playas de la costa de la provincia de Buenos Aires. Se notifican entre quinientas y mil picaduras de medusas por temporada en la localidad balnearia de Monte Hermoso, al sur de la provincia de Buenos Aires. El daño cutáneo que provoca por su elevada acción urticante plantea un serio inconveniente para el desarrollo del turismo. Durante el mes de enero de 1998, en la localidad de Monte Hermoso se reunieron un total de 49 casos que fueron examinados dentro de la hora posterior a la picadura. Veintiocho eran de sexo masculino (57.1%). La edad promedio fue de 16 ± 4.1 (rango 5-80). El 54% presentó lesiones eritemato-edematosas de configuración lineal, el 28% presentó lesiones predominantemente eritematosas y el 18% presentó placas eritemato-edematosas. En el 73% de los casos las lesiones se localizaron en miembros inferiores. Hemos redefinido la lesión cutánea producida por la medusa O. sambaquiensis, su evolución, sus dimensiones y localizaciones más frecuentes. Además, se ha tipificado y cuantificado el dolor que produce, y otros signos y síntomas que acompañan a la picadura en la hora posterior, a las primeras 24 horas y a los 30 días. Describimos las conductas terapéuticas utilizadas en nuestra costa, evaluamos la efectividad de algunas de ellas en el control del dolor y finalmente proponemos un esquema terapéutico para dicha picadura.

Palabras clave: Medusa; Envenenamiento; Veneno de Cnidarios

Abstract
Olindias sambaquiensis jellyfish sting. Analysis of 49 cases. Olindias sambaquiensis jellyfish sting occurs frequently in Buenos Aires province coast beaches. Among five hundred and one thousand stings by jellyfish are reported each season at Monte Hermoso, a beach village in the South of Buenos Aires province. The skin damage provoked because of its highly irritant effect poses a serious issue related to tourism development. A total number of 49 cases that were examined during the first hour after the sting were enrolled in Monte Hermoso during January 1998. Twenty eight were males (57.1%). The average age was 16 ± 4.1 (range 5-80). Of them, 54% showed linear erythema-edematous lesions, 28% showed predominantly erythematous lesions, and in 18% the injuries were erythema-edematous plaques. In 73% of the cases the lesions were located in lower limbs. We had hereby redefined cutaneous lesions produced by O. sambaquiensis, its evolution, its dimensions and most frequent localizations. Besides, it has been typified and quantified the pain it provokes and other signs and symptoms that go with the sting during the posterior hour, during the first 24 hours, and after 30 days. We described the therapeutic conducts used in our coasts and we assessed the effectiveness of some of them in pain control, and finally we propose a therapeutic scheme for this sting.

Key words: Jellyfish; Poisons; Cnidarian venoms


 

Las medusas o aguas vivas son organismos del reino animal que forman parte del zooplancton de la vida marina, correspondientes al género cnidarios (Cnida = ortiga, en griego)1-3.
Con más de 10 000 especies en el océano, las medusas son responsables de unos de los envenenamientos humanos más comunes. Más de 1 000 especies son tóxicas a la especie humana, y el contacto con ellas causa una serie de lesiones, desde eritema cutáneo hasta colapso cardiorrespiratorio1-3.
En aguas argentinas hay unas 120 especies diferentes. Las más comunes son las Olindias sambaquiensis, que son endémicas desde el sur de Brasil hasta Río Negro (son las que se encuentran en la zona de Claromecó y Monte Hermoso). Estos organismos tienen apariciones masivas, porque cuando hay mucha disponibilidad de alimento o alta temperatura, los pólipos empiezan a liberar gran cantidad de medusas. Después, de acuerdo a las condiciones hidrogeográficas e incluso del viento, puede ser atraídas o depositadas sobre la línea de la costa4.

Esta hidromedusa fue descripta por Müller en el año 1861 (Fig. 1)5. En la localidad balnearia de Monte Hermoso el número de personas picadas por temporada es de quinientas a mil según registros oficiales4, 6, 7. En las últimas temporadas, sin embargo, han irrumpido en cantidades cada vez más significativas en playas como las de Mar del Plata, Pinamar o Villa Gesell, y hasta Punta del Este y playas del sur de Brasil. En Villa Gesell, San Clemente y Mar del Plata también se pueden hallar Lirope tetraphylla, medusas casi invisibles (el 95% de sus organismos es agua), de un centímetro de diámetro. Hay investigadores que postulan que la sobrepesca y el calentamiento global podrían estar favoreciendo el incremento de estos organismos, pero esa es una hipótesis que debe ser probada4.


Fig. 1.- Medusa Olindias sambaquiensis. En: http://cifonauta.cebimar.usp.br/photo/1973; consultado 10/5/2012.

El daño cutáneo que provoca por su elevada acción urticante en el hombre plantea un serio inconveniente para el desarrollo del turismo local6. Además de éste, se ven afectadas las centrales eléctricas que utilizan agua de mar para enfriar sus turbinas y existe una importante merma de la actividad pesquera4.
No se ha descripto una terapéutica específica para la picadura de esta especie de medusa y las descripciones que se han hecho hasta hoy con respecto a la clínica y las lesiones que produce son escasas8-12.
A pesar de su importancia y frecuencia, no hallamos en nuestro medio comunicaciones que brinden información actualizada. Por ello realizamos un estudio prospectivo observacional en 49 pacientes detallando los signos y síntomas generales en la hora posterior a la picadura; su localización, y las medidas terapéuticas más utilizadas por los médicos en nuestra costa.

Materiales y métodos

Haciendo base en la localidad de Monte Hermoso, provincia de Buenos Aires, desde el 3 de enero al 2 de febrero de 1998, permanecimos a la espera de las condiciones meteorológicas favorables para el arribo de las medusas a la costa. Para que este fenómeno se produzca, se requieren vientos del sector norte con persistencia de más de 14 horas diarias a 13.2 km/h4, 6. Este viento va del continente hacia el mar, generando una contracorriente cálida que se hunde, y al surgir el agua subyacente, hace emerger a las aguavivas a la superficie. Dadas estas condiciones, concurríamos al Hospital Municipal Ramón Carrillo de dicha localidad desde las catorce a las veinte horas, permaneciendo a la espera de la llegada al mismo de individuos picados por O. sambaquiensis.
Fueron incluidos todos los pacientes que concurrieron al hospital luego de haber sido picados y que a la vez firmaron el consentimiento informado, ya sea el paciente o un familiar.
Un total de 56 pacientes concurrieron a la institución luego de haber sido picados en el período de estudio. De ellos, 52 ingresaron dentro de la primera hora luego de la picadura y solo 49 aceptaron ser incluidos en el estudio.
Se definió de acuerdo a la edad arbitrariamente a los niños como de 16 años o menos y adultos de 17 años o más.
Todos los pacientes que concurrieron al hospital durante la hora posterior a la picadura fueron sometidos a un interrogatorio y examen físico realizados por un mismo investigador, orientados por una ficha de recopilación de datos donde se registraba la información obtenida, que consistía en los antecedentes mórbidos del paciente, contactos previos con la medusa, características de ubicación y extensión de las lesiones dérmicas, síntomas sistémicos, tratamiento aplicado en el hospital y su efecto, tratamientos caseros utilizados por los pacientes, guardavidas y personal no-médico, magnitud y características del dolor antes y minutos después del tratamiento. Se interrogó a los pacientes acerca del dolor que percibían antes de recibir el tratamiento médico y 15 minutos después de aplicado el mismo. Se les solicitó a los pacientes que calificaran el dolor en base a una escala en que 10 correspondía al peor dolor sentido por el paciente en su vida y 0 a la ausencia de dolor. Al egreso hospitalario se entregaba a los pacientes una ficha para ser llenada por ellos mismos en sus hogares pasadas veinticuatro horas del momento de la picadura, donde se los interrogaba acerca de la evolución de los síntomas, el dolor pasadas veinticuatro horas, cómo interfirió la picadura en diferentes aspectos de la vida (sueño, actividad normal, etc.). Esta ficha era devuelta por el paciente al hospital o depositada en una urna ubicada en un lugar céntrico de la ciudad de Monte Hermoso. A la totalidad de los pacientes se los llamó por teléfono a los 30 días de la picadura.
Se tomó la frecuencia cardíaca mediante la palpación del pulso radial, la presión arterial (PA) con tensiómetro mercurial según técnica y se realizaron electrocardiogramas en los pacientes con picaduras graves por su extensión o sintomatología utilizando un equipo Schiller (Berger), Type Cardiovit AT-3/1. Se consideró como valor normal una PA comprendida entre 100/60 y 130/80 mm Hg.
La información fue incorporada a una base de datos (Dbase) y el análisis estadístico se realizó con el programa KS 41. Las variables cuantitativas se expresaron en media ± error estándar y rango; las variables categóricas en porcentajes. Se calcularon los intervalos de confianza para el 95%. Para la asociación de variables categóricas, se utilizó el test exacto de Fisher. Se consideró como significativo un valor de p < 0.05.
Se solicitó permiso a las autoridades de dicho hospital para realizar el trabajo.

Resultados

Se incluyeron 49 pacientes dentro de la primera hora de la picadura. Veintiocho eran de sexo masculino (57.1%). La edad promedio fue de 16 ± 4.1 (rango 5-80). En el caso de los niños las edades promediaban los 11 años, con un máximo de 16 años y mínimo de 5.
En cuanto al tipo de lesión, se observaron distintos patrones de compromiso dérmico en la hora posterior a la picadura. Las más comunes fueron las lesiones eritematoedematosas lineales (Fig. 2). En estos casos el edema coincidía en su trayecto con el sitio de mayor contacto del tentáculo con la piel. Este signo es denominado por algunos médicos locales como "signo de huella de tractor" que estuvo presente en 26 de los 49 casos (54%) del total de las lesiones. Las marcas tentaculares se midieron longitudinalmente. Si existía más de una marca, las longitudes se sumaban y se anotaba la cifra resultante. De un total de 26 casos, la longitud de la suma de las marcas tentaculares en cada picadura fue de 31 cm ± 4 con un máximo de 70 cm y un mínimo de 3 cm.


Fig. 2.- Lesión eritemato-edematosa

La segunda lesión en frecuencia fue la predominantemente eritematosa (Fig. 3). En estos casos el eritema se presentaba con ausencia de edema y/o de marcas tentaculares. Este tipo de lesión se pudo visualizar en 14 de 49 casos (28%). El tamaño del eritema de un total de 23 casos (sumando el eritema de las lesiones eritemato-edematosas) fue de 18 cm ± 2 de longitud con un máximo de 42 cm y un mínimo de 4 cm y transversalmente, 15 cm ± 2 con un máximo de 40 cm y un mínimo de 2 cm.


Fig. 3.- Lesión eritematosa

En 9 de los 49 casos (18%) se observaron placas eritemato-edematosas (Fig. 4). En algunos casos estas placas tenían aspecto urticariforme. Estas midieron longitudinalmente 19 cm ± 2 con un máximo de 30 cm y un mínimo de 4 cm y transversalmente 8 cm ± 3, con un máximo de 30 cm y un mínimo de 1 cm.


Fig. 4.- Placa eritemato-edematosa hiperpigmentación residual

En cuanto a la evolución de la lesión epidérmica, se observó que el edema y eritema desapareció entre las 6 y 12 horas posteriores a la picadura. Solo tres pacientes refirieron a los 30 días tener una lesión residual por lo que fueron fotografiados, y en ellos se constató hiperpigmentación residual más intensa en la zona de mayor contacto del tentáculo con la piel (Fig. 5).


Fig. 5.- Lesión con hiperpigmentación residual

La picadura se localizó con mayor frecuencia en miembros inferiores (muslo 33%, pierna 30%, pie 10%). El resto de las picaduras se distribuyeron en el resto de la superficie corporal, en orden decreciente: tórax, mano, cabeza, abdomen y antebrazo.
Los 49 pacientes refirieron dolor como síntoma principal. Se solicitó a los pacientes que compararan dicho síntoma con otro tipo de dolor percibido previamente. De acuerdo a su descripción se lo clasificaba como quemante, punzante, profundo o superficial. Cuarenta y ocho pacientes (98%) refirieron sentir dolor quemante y superficial, y uno (2%) quemante profundo. La totalidad de los pacientes contestó un interrogatorio dirigido acerca de la magnitud de dolor que percibían, tomando como referencia una escala de cero (sin dolor) a diez (peor dolor experimentado por el paciente en su vida). El dolor que refirieron los pacientes por la picadura fue de 8 ± 1.1 con un máximo de 10 y un mínimo de 3.
En 35 de los 49 pacientes (71%) la lesión dérmica estuvo acompañada por otros síntomas además de dolor local. En muchos casos, una misma persona padeció varios síntomas diferentes. En 29 casos se observó excitación psicomotriz, en 21 casos llanto, en 16 temblor,
en 5 disnea, en 4 dolor inguinal, en 2 dolor abdominal, en 2 dolor precordial, en 2 parestesias, en 2 mareos, en 2 calambres, en 1 artralgias generalizadas, en 1 prurito sobre el área de lesión, en 1 náuseas, en 1 cefalea, en 1 piloerección y escalofríos, y una niña presentó convulsiones. Los pacientes con disnea presentaron al examen físico buena entrada de aire a ambos pulmones, sin ruidos agregados y en todos los casos la disnea cedió en pocos minutos (en un caso se administró oxígeno).
La segunda ficha, llenada por los propios pacientes pasadas 24 horas del momento de la picadura fue completada por 11 individuos. De estos 11 individuos, 7 refirieron síntomas, como dolor, artralgias, fiebre (temperatura mayor a 38 oC), y prurito atribuibles a la picadura. Cinco pacientes refirieron que la picadura produjo trastornos en el sueño de grado variable (en 2 de 11 casos la interferencia con el sueño fue total). También refirieron que la picadura los limitaba en la realización de las tareas habituales (en 2 casos totalmente).
Del grupo de pacientes examinados, 14 presentaron antecedentes de atopía (alergia, rinitis, asma). En el caso de los alérgicos, 6 refirieron ser alérgicos a las picaduras de insectos (hormigas, abejas, avispas), 2 a medicamentos y 1 al polvo ambiental. Los otros 5 refirieron tener antecedentes de asma o rinitis alérgica. En ninguno de estos pacientes la picadura produjo lesiones epidérmicas más severas, floridas o marcadamente diferentes a las lesiones que padeció el grupo de no atópicos. Ninguno padeció síntomas graves como edema de glotis, crisis asmáticas, o shock.
De 9 individuos previamente sensibilizados (picados con anterioridad), se pudo documentar el caso de un varón de 33 años que regresó a las 48 horas debido a que su lesión que era una placa eritemato-edematosa en antebrazo izquierdo evolucionó con lesiones vesico-ampollares que predominaban en la zona de mayor contacto del tentáculo con la piel (marca tentacular vesico-ampollar) además de rubor, dolor y tumor local (Fig. 6) Fuera de este paciente, en el resto de los casos no se vieron reacciones dermatológicas marcadamente diferentes a las que padecieron los individuos no sensibilizados.


Fig. 6.- Lesión vesico-ampollar

De los 49 casos a los que se tomó frecuencia cardiaca (FC), 33 (67%) tuvieron una FC menor a 100 latidos por minuto y 16 casos (33%) mayor a 100 latidos por minuto (taquicardia), con un máximo de 146 y un mínimo de 53. El pulso en todos los casos era regular.
Se midió la PA en 19 adultos, hubo 17 normotensos (89%) y 2 hipertensos (10%). De un total de 27 casos en los que se pudo registrar la PA, 17 niños (63%) resultaron hipertensos contra 10 (37%) normotensos.
En cuanto al tratamiento utilizado por paramédicos y no médicos, usualmente los mismos pacientes o guardavidas extrajeron los tentáculos de la medusa. Del total de 49 pacientes registrados, 37 (77%) ingresó sin los tentáculos al hospital (estos fueron extraídos en el trayecto a la institución) y 12 (23%) se les extrajeron en el hospital. Se observó que a muchos de los pacientes en el trayecto de la playa al hospital se les aplicaron diferentes substancias tanto antes como después de extraer los tentáculos. Algunas de ellas son aplicadas por los guardavidas y personal paramédico (ácido acético al 5%, amoníaco) y otras son remedios caseros que se aplican los propios pacientes (cebolla, jugo de limón, arena).
Los 49 pacientes recibieron tratamiento a su ingreso al Hospital, a 25 pacientes (53%) se les aplicó una substancia a nivel local (lidocaína en gel al 2%, lociones con terramicina e hidrocortisona, cremas con difenhidramina
y oxido de zinc), y en 21 de los 25 casos se les sumó terapias frías. En 24 casos se aplicaron solamente substancias frías a nivel local (hielo empaquetado o aerosoles con fluorocarbonos refrigerantes).
Los pacientes a los que se aplicó solo substancias frías, refirieron el dolor previo al tratamiento de 7.7 ± 0.3 con un máximo de 10 y un mínimo de 5. Después de aplicadas las substancias el dolor descendió a 5 ± 0.4, con un máximo de 10 y un mínimo de 1. La reducción del dolor resultó estadísticamente significativa (p < 0.001).
Un grupo de 13 pacientes fue tratado con substancias frías más lidocaína en gel aplicada sobre la lesión. Refirieron dolor previo al tratamiento de 9.2 ± 0.3 con un máximo de 10 y un mínimo de 7. Pasados 15 minutos de aplicado el tratamiento el dolor se redujo a 6.6 ± 0.5, con un máximo de 10 y un mínimo de 4. La aplicación de esta sustancia fue seguida por una disminución en el dolor que resultó estadísticamente significativa (p < 0.001).
Un grupo de 8 pacientes fueron tratados con substancias frías más terramicina e hidrocortisona. El dolor promedio previo al tratamiento fue de 8.12 ± 0.8 con un máximo de 10 y un mínimo de 3. Después de aplicado el tratamiento el dolor se redujo a 5.8 ± 0.9 con un máximo de 8 y un mínimo de 1 (p=no significativa).
No hubo diferencias significativas entre las substancias frías aplicadas solas o combinadas con lidocaína en el porcentaje de reducción del dolor que refirieron los pacientes después del tratamiento.
Nueve pacientes (18.3%) recibieron tratamiento sistémico (7 recibieron corticoides en forma intramuscular o intravenosa, betametasona 9 mg o dosis equivalente), 2 pacientes recibieron diazepam intramuscular de 5 mg.

Discusión

Las medusas corresponden al género cnidarios. Los cnidarios se clasifican en: hidrozoos, escifozoos, cubozoos (cubomedusas, las más tóxicas) y antozoos (anémonas y corales)1-3.
La medusa O. sambaquiensis es un hidrozoo y se caracteriza por tener una cavidad gastrovascular indivisa, sin células urticariantes en ella y una mesoglea delgada acelular. Las medusas pertenecientes a este grupo además poseen velo o tentáculo1-3.
A su vez, los hidrozoos se clasifican en cuatro ordenes: hidroides o hidroideos, hidrocoralinos, tranquilinos y sionoforos. Nuestra medusa se agrupa dentro del orden de los tranquilinos, que se caracterizan por adoptar predominantemente la forma de medusa y excepcionalmente la de pólipo1-3. Según el origen de los tentáculos, los tranquilinos se agrupan en dos subórdenes: traquimedusas y narcomedusas. En las traquimedusas, el origen de los tentáculos se ubica cerca del borde del umbrella; nuestra medusa pertenece a este suborden.
Las medusas más frecuentes dentro de las traquimedusas son las Olindias, que poseen de 5 a 10 centímetros de diámetro, y frecuentan las aguas de España (Olindias mulleri), México y Antillas (O. phosporica), Brasil y Argentina (O. sambaquiensis).
La Olindia sambaquiensis posee aproximadamente 38 tentáculos de dos tipos, primarios y secundarios, que se diferencian entre si por su longitud, grosor, ubicación de los nematocistos en su superficie y color.
Para comprender el método de inyección del veneno debemos conocer la estructura de la célula urticariante, nematoblasto o cnidoblasto (Fig. 7)13-15.


Fig. 7.- Estructura del nematoblasto o célula urticariante: célula especializada que contiene en su protoplasma una cápsula esférica o piriforme, el nematocisto, cargado con veneno o congestina, y en cuyo interior se encuentra un filamento hueco arrollado sobre sí mismo llamado penetrante, que sale al exterior por un pequeño orificio

Estos nematoblastos se disponen en grupos, verdaderas baterías ubicadas en los tentáculos de las medusas, que descargan al unísono para infligir el daño. La magnitud de la lesión depende de la cantidad de nematocistos que descargan. El penetrante posee ganchos y espinas que facilitan la fijación a la víctima. Una vez fijado el penetrante se descarga el contenido del nematocisto en la dermis, y queda inutilizado temporalmente hasta que se recarga.
La estimulación mecánica y química de los tentáculos que rodean al nematocisto produce una señal bioeléctrica mediada por calcio que permite la salida del nematocisto a la superficie para expresar el veneno. La salida del nematocisto ocurre en 3 milisegundos y penetra hasta una profundidad de 0.9 mm, depositando la toxina a la microvasculatura de la dermis, para luego ser absorbida a la circulación sistémica mientras se ancla a la víctima.
No se conoce aún cuales son las substancias que inyecta la O. sambaquiensis a sus víctimas. Sin embargo, se sabe que los venenos que producen los celenterados
en general, tienen en su composición 1) compuestos de amonio terciario o cuaternario (tetramina, acetilcolina, histamina, serotonina, y tiramina); 2) péptidos tóxicos (bradiquinina y calidina); 3) enzimas que ablandan y degradan tejidos (hialuronidasa, ADNsas, fosfolipasa, lecitinasas, hemolisinas, proteasas alcalinas, aminoesterasas inespecíficas); y 4) hidratos de carbono tóxicos1-3, 8-11, 13-15. Algunas medusas liberan una toxina que causa alteraciones en el transporte de los canales de sodio y de calcio, fracciona membranas celulares, libera mediadores inflamatorios y actúa como toxina directa en el miocardio, tejido nervioso, hepático y renal.
La reacción inmediata al veneno tiende a ser más tóxica que alérgica, ya que el dolor ocurre inmediatamente después de la exposición. Mientras más rápido llega el veneno a la circulación, más alta es la concentración a nivel sanguíneo y más rápida es la aparición de los síntomas. Las reacciones tardías a las picaduras de medusas son inmunológicas, evidenciadas por niveles de inmunoglobulinas tipo G persistentes, respuesta mediada por células T prolongadas y reacciones cruzadas a los distintos venenos de medusas.
La toxicidad y la variedad de síntomas obedecen a diversos factores, dependientes de la medusa (especie), el huésped y el sitio de la picadura.
No se ha encontrado predilección racial. Los niños son más susceptibles dado la gran superficie corporal que involucra la picadura en comparación al volumen, y al menor peso. Los adultos mayores son susceptibles, debido a la disminución de sus reservas fisiológicas y fragilidad.
En cuanto a los factores dependientes del sitio: el compromiso de una extremidad mayor a 50% se ha asociado a envenenamiento grave; también es de importancia el grosor de la piel en el área implicada (mayor resistencia en palmas y pies); además de la localización de la lesión (si está cerca de cabeza y dorso la absorción del veneno a la circulación central es más rápida).
En general en cuadro clínico se divide en leve en donde predomina la signo-sintomatología local y el envenenamiento moderado a grave que implica la aparición de síntomas sistémicos seguidos a las reacciones locales1-3, 8-11, 13-18.
Las picaduras de cnidarios suelen ser leves, salvo las causadas por especies en el Pacífico sur, como la medusa Cubo o el Sifonóforos carabela portuguesa, comúnmente confundido con los hidrozoos dado su aspecto transparente. La morbimortalidad exacta no se conoce debido a que la mayor parte de los casos no son notificados y se carece de un registro internacional de picaduras de medusas3, 13-15.
En cuanto al cuadro leve se observan reacciones de contacto local (dolor, eritema, edema, ardor y prurito), pápulas eritematosas, papulovesículas y ampollas, placas y reacciones alérgicas (angioedema, reacciones locales exageradas).
Entre las reacciones tardías, se pueden observar queloides, estrías pigmentadas (como en 3 de nuestros pacientes), liquenificación por rascado, granulomas, ulceración, necrosis y gangrena secundaria a vasoespasmo, lipoatrofia, neuropatía, contracciones articulares y reacciones recurrentes en el sitio original de la picadura secundarias a respuestas inmunológicas intracutáneas, inducidas por antígenos secuestrados1-3, 8-11, 13-18. También se han descripto reacciones recurrentes distantes al sitio de lesión como dermatitis de contacto, urticaria papular, granuloma anular y eritema nudoso8, 13, 19, 20.
En informes anteriores, se había descripto la lesión producida por la O. sambaquiensis como eritemato-vesicular8. Un estudio previo ha demostrado la existencia de reacciones de hipersensibilidad tipo 4 contra preparados de O. sambaquiensis21.
Haddad y col.10 comunicaron 5 casos de picadura de O. sambaquiensis entre 49 pacientes con picaduras de medusas. Las lesiones consistían en placas pequeñas con leve dolor y sin síntomas sistémicos. Los mismos autores en el año 2010 publicaron una serie de 128 pacientes con picaduras de medusas en la zona costera norte del Estado de San Pablo a lo largo de 6 años. Aproximadamente el 80% presentó una lesión localizada con eritema, edema y dolor, con impresiones de pequeños tentáculos. Esta signo-sintomatología es compatible con la picadura de la medusa del sur de Brasil (O. sambaquiensis)11. Resgalla y col.12 notificaron el perfil de picaduras por Olindias sambaquiensis en las costas del sur de Brasil como pequeñas marcas, de características circulares o alargadas. Ninguna de más de las 3 300 victimas registradas presentó lesiones eritemato-edematosas lineales como en nuestros casos y/o síntomas sistémicos.
El cuadro clínico del envenenamiento moderado a grave depende del órgano comprometido. El compromiso cardiovascular se manifiesta con vasoespasmo periférico y/o coronario, miocardiopatía dilatada, arritmias, Takotsubo y paro cardiorespiratorio22. En cuanto al compromiso respiratorio se observa broncoespasmo, edema de glotis, distrés respiratorio, espasmo de músculos intercostales e insuficiencia respiratoria. A nivel neurológico produce disfunción autonómica, cefalea, fiebre, excitación psicomotriz, delirio, ataxia, vértigo, debilidad muscular, edema cerebral, convulsiones y coma. La afección gastrointestinal incluye nauseas, vómitos, hipersalivación, disfagia, dolor abdominal y raramente necrosis hepática por acción directa de la toxina. El compromiso renal se manifiesta por insuficiencia renal debida a glomerulonefritis. A nivel musculo-esquelético existen espasmos musculares, artritis reactiva y rabdomiolisis. El compromiso hematológico se manifiesta por hemólisis intravascular1-3, 9-11, 13-18. Es importante recordar que es muy raro que los pacientes con picadura de Olindias sambaquiensis presenten envenenamientos moderados a graves.

Como se expuso previamente algunos de nuestros casos presentaron síntomas como disnea, artralgias, prurito, dolor precordial y abdominal. Estos síntomas, especialmente la disnea, plantean un problema de diagnóstico diferencial con el inicio de un cuadro anafiláctico. La anafilaxia es un cuadro alérgico sistémico que comprende una constelación de síntomas como eritema, prurito generalizado, urticaria, edema angioneurótico, dolor abdominal, palpitaciones, pérdida de la conciencia, etc23. Los síntomas centrales que definen la anafilaxia son la dificultad respiratoria o la hipotensión. Las picaduras están en segundo lugar (después de los alimentos) como causantes de anafilaxia. La población más afectada por la anafilaxia son los niños y jóvenes, que es el subgrupo al que agrede la O. sambaquiensis. Por otro lado otras medusas (Chironex fleckery, Physalia physalis) son causantes de disnea por inhibición del centro respiratorio2, 3. Los pacientes con disnea presentaron al examen físico buena entrada de aire a ambos pulmones, sin ruidos agregados y en todos los casos la disnea cedió en pocos minutos. La etiología de la disnea que presentaron algunos pacientes no se ha podido determinar.
Como se observó, un porcentaje de nuestros casos presentó incremento de la PA. Es conocido que el dolor, el estrés y el llanto pueden producir aumentos en la PA, por lo que resulta sumamente difícil determinar quien es el causante directo de la hipertensión en estos casos. Sin embargo, cabe mencionar que algunos tipos de medusa como la Carukia barnesi producen hipertensión en el hombre9, 18.
En todos nuestros los casos el pulso fue regular. Ciertas medusas, como la Chrysaora quinquecirrha y la Cyanea capillata causan alteraciones cardíacas evidenciables electrocardiográficamente como vasoespasmo coronario, el que se manifiesta por elevación del segmento ST. Además se observan aplanamientos de la onda T y arritmias como el bloqueo aurículo-ventricular completo. La Stomolophus meleagris causa disminución del flujo coronario y del inotropismo3, 13-15.
A nivel histológico las reacciones agudas muestran nematocistos descargados en el estrato córneo, epidermis, dermis, y además muestra edema intracelular de los queratinocitos, extravasación de eritrocitos, infiltrado intersticial de neutrófilos, eosinófilos y linfocitos. Las biopsias de piel de lesiones persistentes muestran infiltrado granulomatoso, en tanto que las realizadas en erupciones recurrentes muestran abundantes linfocitos T de ayuda en la dermis perivascular edematosa16.
La gravedad de las lesiones comanda el tratamiento. Los tratamientos locales de la piel incluyen inactivación inmediata del nematocisto, analgesia y la remoción de estos. Lavar la herida con suero fisiológico previene la activación del nematocisto. El agua de mar debe considerarse como último recurso ya que puede contaminar la herida con patógenos marinos. Se recomienda evitar el uso de agua potable y el rascado de la piel, ya que facilitan la descarga de los nematocistos. Sumergir la lesión en ácido acético al 5% (vinagre) entre 15 a 30 minutos inhibe descargas futuras de los nematocistos. La utilidad del vinagre (contraindicado en las picaduras de Cyanea capillata) fue propuesta por Hartwick y col.24 en el año 1980 y Mianzan y col.25 han demostrado su utilidad para la picadura de O. sambaquiensis. Después de la inactivación, se procede a remover cuidadosamente cualquier tentáculo visible con una pinza, tarjeta plástica, concha marina, cuchillo y/o con los pulpejos de los dedos. Luego, si se observan los nematocistos, pueden ser eliminados cubriendo la zona afectada con crema de afeitar, bicarbonato de sodio, y talco durante una hora, seguido del raspado en el área con un objeto romo. También se puede cubrir la zona con cinta adhesiva potente, para luego ser removida. Después que los nematocistos fueron removidos, aplicar anestésicos tópicos como la bupivacaina o lidocaina en gel al 2%. El dolor se tiende a aliviar mediante la utilización de compresas frías (hielo empaquetado o aerosoles con fluorocarbonos refrigerantes) en el sitio de la picadura por 5-10 minutos26. Se desaconseja la aplicación directa de hielo en el área, ya que la hipotonicidad del agua que produce el mismo al derretirse puede estimular nematocistos no removidos y no descargados. En el caso de la O. sambaquiensis se recomienda evitar la utilización de compresas calientes, dado que aumenta la absorción sistémica del veneno27. Sin embargo, en las picaduras de las medusas Tamoya gargantua y Physalia physalia se ha notificado que el calor disminuye el dolor, presuntamente por la inactivación de sus toxinas28, 29. Si no hay respuesta con compresas frías se pueden aplicar antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en forma intramuscular para lograr un efecto analgésico rápido (diclofenac, ibuprofeno). Debe procurarse evitar los opioides por el riesgo de depresión respiratoria e inducción de liberación de histamina. En caso de reacciones locales graves se recomienda administrar antihistamínicos y corticoides sistémicos o tópicos. Puede recurrirse a la administración de relajantes musculares (ej: benzodiacepinas) en caso de espasmos locales graves. La utilización de antibióticos sistémicos se reserva para los casos de infección secundaria. En el caso de existir úlceras éstas deben limpiarse tres veces al día con cremas antisépticas, seguidas de aplicación de antibióticos tópicos (ej: eritromicina, cloranfenicol), efectivos para la mayoría de los patógenos marinos, y cubrirse con un vendaje liviano.
Podría considerarse la administración oral de AINEs y reposo durante las primeras 48 horas como tratamiento sintomático para la fiebre, las artralgias y otros síntomas. Debe informarse al paciente (especialmente a los picados en el rostro) que las lesiones involucionan espontáneamente en un lapso variable de tiempo, sin dejar cicatriz.
El dolor, el eritema y el edema suelen desaparecer en las primeras 48 horas, de no ser así, o ante la presencia de vesículas o pus es necesaria una nueva consulta. Debe interrogarse acerca de la vacunación antitetánica y revacunar si es necesario. Es importante informar al paciente acerca de las medidas preventivas para evitar una nueva picadura. Debe evitarse la exposición solar de la picadura para evitar su pigmentación.
Es recomendable identificar el tipo de medusa que causó la picadura considerando la localidad donde ocurrió, el período del año, las especies frecuentes en esa zona y el patrón de lesión que produjo. Puede ser útil el estudio de los tentáculos que pudieran conservarse para identificar la especie.
A manera de prevención sugerimos cerrar las playas durante 24 horas si se observan gran número de medusas en aguas costeras. Una medida útil de alerta sería la colocación de un banderín rectangular verde cuando el mar este libre de medusas y un banderín negro si no lo está. También podría considerarse la distribución de volantes que informen acerca de la prevención y la conducta a tomar ante una picadura.
Las descripciones que se han hecho hasta hoy con respecto a la terapéutica y clínica de O. sambaquiensis son escasas y el manejo de las picaduras por medusas descripto en la literatura es especifico para cada especie. Creemos que este estudio en nuestras costas puede servir de guía, tanto en lo referente al diagnóstico como al tratamiento, ya que aporta una descripción de la clínica y un esquema terapéutico. Por otro lado, podría constituir un estímulo para la promoción de investigaciones clínicas futuras, considerando que las picaduras de medusas son de importancia tanto médica como económica para los países afectados.

Agradecimientos: Al Servicio de Dermatología del Hospital Durand (Dra. Mendoza), Servicio de Cardiología del Hospital Durand (Dr. Cueto), ANLIS C. Malbrán (área Vectores), Instituto Nacional de Investigación y Desarrollo Pesquero (INIDEP) de Mar del Plata (Dr. Hérmes W. Mianzán), Museo Municipal de la localidad de Monte Hermoso, médicos y personal del Hospital Ramón Carrillo de la localidad de Monte Hermoso.

Conflictos de intereses: Ninguno.

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Recibido: 20-3-2012
Aceptado: 6-6-2012

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ARTÍCULO ORIGINAL

Hiperandrogenización prenatal en ratas y el metabolismo lipídico en la vida adulta

 

María F. Heber, Leandro M. Vélez, Silvana R. Ferreira, Sabrina Amalfi, Alicia B. Motta

Laboratorio de Fisiopatología Ovárica, Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos (CEFYBO), UBA-CONICET, Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Alicia B. Motta, Laboratorio de Fisiopatología Ovárica, Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos (CEFYBO), UBA-CONICET, Facultad de Medicina, Paraguay 2155, 1121 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4508-3680 e-mail: aliciabmotta@yahoo.com.ar

 


Resumen
El síndrome del ovario poliquístico (PCOS) es una afección de alta incidencia en mujeres en edad fértil. Si bien la etiología de la enfermedad se desconoce, se cree que la exposición a andrógenos durante la vida intrauterina generaría reprogramación fetal afectando vías endocrinas y metabólicas que, junto a alteraciones génicas y ambientales, inducirían la aparición de PCOS en etapas muy tempranas de la vida. Es por ello que se buscan marcadores tempranos del desarrollo de PCOS. Utilizando un modelo murino de hiperandrogenización prenatal (HA) recreamos dos fenotipos de PCOS: ovulatorio y anovulatorio. La HA no alteró el colesterol circulante pero disminuyó el colesterol HDL y aumentó el LDL y los triglicéridos (TG) con respecto a los controles. La relación colesterol total/HDL como marcador de riesgo cardiovascular y la relación TG/HDL se vieron incrementadas con respecto a los controles, resultando mayor en el grupo PCOS anovulatorio. El presente trabajo demuestra la importancia de la determinación del perfil lipídico a edades tempranas en poblaciones de riesgo (como es el caso de hijas de madres con PCOS).

Palabras clave: Síndrome del ovario poliquístico; Dislipidemia; Colesterol; Triglicéridos; Bajo peso al nacer; Obesidad

Abstract
The role of prenatal hyperandrogenism on lipid metabolism during adult life in a rat model. Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the commonest endocrine diseases that affect women in their reproductive ages; however, the etiology of the syndrome remains unknown. A hypothesis proposes that during gestation increased exposure of androgen would induce fetal programming that may increase the risk of PCOS development during the adult life. By means of a prenatally hyperandrogenized (HA) rat model we demonstrated the importance of determining the lipid profile at early ages. HA induced two different phenotypes: ovulatory and anovulatory PCOS. HA did not modify total cholesterol but decreased HDL cholesterol and increased both LDL and tryglicerides (TG) when compared with controls. Both, the ratio total cholesterol: HDL (marker of cardiovascular risk) and TG:HDL (marker of metabolic syndrome) were increased in the HA group with respect to controls. In addition, these abnormalities were stronger in the anovulatory than ovulatory phenotype. Our results point out the need to find early markers of PCOS in girls or adolescents with increased risk to develop PCOS (as in daughters of women with PCOS).

Key words: Polycystic ovary syndrome; Dyslipidemia; Cholesterol; Triglycerides; Low weight at birth; Obesity


 

El síndrome del ovario poliquístico (PCOS) es una patología heterogénea con alta incidencia en mujeres en edad fértil; entre el 8 y el 12% de mujeres padecen PCOS1. Según los últimos consensos (Rotterdam de 2003 y Androgen Excess and PCOS Society de 2006) aquellas mujeres que presenten dos de las siguientes alteraciones: i) oligo- o anovulación, ii) hiperandrogenismo clínico o bioquímico o iii) ovarios poliquísticos serán diagnosticadas con PCOS1. PCOS es mucho más que una enfermedad reproductiva, ya que la paciente puede presentar alteraciones del tipo metabólico y de la salud en general como insulino resistencia, riesgo cardiovascular incrementado, desbalance en el metabolismo lipídico y diabetes mellitus tipo 22, 3, 4. La aparición de PCOS es la suma de componentes génicos, ambientales y de estilo de vida. Si bien la etiología del síndrome no se ha establecido fehacientemente, se postula que durante la etapa gestacional un exceso de andrógenos induciría reprogramación génica de ciertos caminos endocrinos y metabólicos del feto en desarrollo2. El hiperandrogenismo prenatal induciría condiciones de nutrición deficientes en el feto en desarrollo que se traduce en afecciones post-nacimiento5. Este mecanismo provocaría una mayor secreción de andrógenos suprarrenales6, adrenarca precoz7 y alteración del metabolismo lipídico por lo que, durante la vida adulta, estas mujeres pueden a su vez presentar obesidad8. Las alteraciones en el metabolismo lipídico aumentan la condición de insulino resistencia que se presenta en las mujeres con PCOS y que en definitiva agravan su condición2. Es la acumulación de grasa del tipo androide, más que el peso corporal, la que determina la presencia de insulino resistencia8, 9 y el aumento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares10. Los modelos murinos resultan de suma utilidad para el estudio del desarrollo y tratamiento del PCOS. Entre ellos, el de hiperandrogenización prenatal es el que más se acerca a lo que ocurre en la patología y por ello es uno de los más aceptados en la literatura. Este modelo presenta la ventaja de permitir el estudio de la reprogramación fetal11, 12. Existe acuerdo en cuanto al momento de la administración del andrógeno en la rata en gestación (entre los días 16 y 19 del período gestacional por ser el período en el que se postula que el andrógeno altera la secreción de GnRH); sin embargo, se presentan controversias en cuanto a la dosis de testosterona a administrar. Wu y col.13 demostraron que a dosis mayores a 3 mg de testosterona libre se induce incremento de la mortalidad fetal y reabsorción embrionaria con respecto a los controles. Sin embargo, Demissie y col.14 encontraron que la inyección de 5 mg de testosterona libre no induce alteración en la viabilidad fetal. Estudios previos de nuestro laboratorio coinciden en parte con el grupo de Wu y col13 ya que dosis mayores de 3 mg de testosterona inducían alteraciones en el número de crías nacidas, y es por ello que desarrollamos un modelo de hiperandrogenización prenatal (HA) tratando con 2 mg de testosterona libre. En un trabajo previo, inyectamos 2 mg/día de testosterona en ratas Sprague Dawley desde el día 16 hasta el 19 de preñez y estudiamos las crías hembras a los 21 y 60 días de edad. La HA disminuyó el peso corporal a los 21 días de edad en comparación con los controles15; sin embargo, a los 60 días de edad no existía diferencia entre el peso corporal de los animales HA y los controles15. Asimismo, la pendiente de la curva del crecimiento corporal era significativamente mayor en los animales HA respecto de los controles lo que sugería la existencia de un mecanismo compensatorio contrarrestando el ambiente intrauterino desfavorable en los animales HA15. Según lo expuesto, el objetivo de nuestro trabajo fue establecer el alcance de la HA sobre el metabolismo lipídico como mecanismo compensatorio de la malnutrición uterina.

Materiales y métodos

Ratas Sprague-Dawley preñadas recibieron inyecciones subcutáneas diarias de 2 mg de testosterona libre (Sigma T-1500) disuelta en 100 μl de aceite entre los días 16 a 19 de gestación (HA) mientras que el grupo control recibió vehículo (C). A los 21 días de nacimiento las crías se separaron de sus madres y se utilizaron solo las hembras. Los tratamientos no modificaron el número ni el sexo de las crías, el índice de mortalidad al nacimiento ni el tiempo de gestación. Un total de 10 animales por grupo tuvieron libre acceso a comida (Purina Regular Chow) y agua. Se determinó que la ingesta calórica entre el grupo control y HA fue la misma. Los animales recibieron un régimen de 12 h luz, 12 h oscuridad a 24 °C. A los 60 días del nacimiento y con un régimen de 8 horas de ayuno, los animales fueron anestesiados en atmósfera de dióxido de carbono y luego sacrificados por decapitación. De la sangre aislada se separó el suero en el que se evaluó el perfil lipídico por cuantificación de colesterol total con kit Colestat enzimático AA, los triglicéridos (TG) con TG Color AA, y el colesterol HDL con HDL Colesterol monofase AA plus (Wiener, USA). Todos los kits detectan peróxido de hidrógeno como producto de degradación de colesterol, TG y HDL colesterol respectivamente. La reacción se midió por espectrofotómetro a una longitud de onda de 490 nm y en el caso del HDL colesterol a 600 nm. El límite de detección es 0.63 mg/dl para colesterol, 0.9 mg/dl suero para TG y 4 mg/dl para HDL colesterol. El LDL colesterol se estimó indirectamente mediante la fórmula de Friedewald16, donde LDL = colesterol total - HDL + triglicéridos/5.
Análisis estadístico: Los resultados se analizaron por la prueba t-Student para valores no pareados; se consideró significativo cuando P < 0.05.

Resultados

Encontramos que el grupo HA presentaba niveles incrementados de testosterona circulante y por estudios histológicos determinamos la existencia de 3 quistes/ovario, tal como en estudios previos15. Evaluamos el ciclo estral, desde los 45 a los 60 días de edad en ambos grupos (n = 20/grupo) mediante el estudio citológico del extendido vaginal. El 100% de los animales del grupo C presentaban ciclos estrales, de los cuales el 70% eran irregulares (de mayor duración debido a su condición de pubertad). En el grupo HA encontramos dos fenotipos de PCOS, el 68% de los animales HA ciclaban (el 80% con ciclos irregulares) mientras que el 32% presentaban fenotipo anovulatorio. Concluimos que la HA alteró el número y extensión del ciclo estral (Tabla 1).

TABLA 1.- Determinación del ciclo estral y de la relación colesterol total/HDL y TG/HDL de los grupos control (C) e hiperandrogenizado prenatalmente (HA). Los resultados se analizaron por la prueba t-Student para valores no pareados. a vs. b; a vs. c; b vs. c; e vs. f; e vs. g; f vs. g; p = 0.001. Cada valor representa la media + desviación estándar, n = 10 animales/grupo

Los grupos C y HA presentaron niveles similares de colesterol circulante (Fig. 1a). Al analizar el colesterol HDL y LDL se observó que en el grupo HA el HDL estaba disminuido (Fig. 1b), p = 0.001, mientras que el LDL incrementado (Fig. 1c), p = 0.0001, con respecto a los controles. El nivel sérico de TG estaba aumentado en el grupo HA con respecto a C (Fig. 1d), p = 0.0001.


Fig. 1.- a) Niveles de colesterol total en suero de ratas Sprague-Dawley control (C) e hiperandrogenizadas prenatalmente (HA). El colesterol se midió utilizando un kit de Wiener, USA. Cada columna representa la media + desviación estándar (n = 10). Los valores están representados en mg/dl. Los resultados se analizaron por la prueba t-Student para valores no pareados. Los valores no son significativos (p > 0.05). b) Niveles de colesterol HDL en suero de ratas C y HA. El colesterol HDL se midió utilizando un kit de Wiener, USA. Cada columna representa la media + desviación estándar (n = 10). Los valores están representados en mg/dl. Los resultados se analizaron por la prueba t-Student para valores no pareados, a vs. b; p = 0.001. c) Niveles de colesterol LDL en suero de ratas Sprague-Dawley C y HA. El LDL colesterol se estimó indirectamente con la formula LDL = colesterol total - HDL + triglicéridos/5. Cada columna representa la media + desviación estándar (n = 10). Los valores están representados en mg/dl. Los resultados se analizaron por la prueba t-Student para valores no pareados, a vs. b; p = 0.001. d) Niveles de triglicéridos en suero de ratas Sprague-Dawley C y HA. La medición se realizó usando un kit de Wiener, USA. Cada columna representa la media + desviación estándar (n = 10). Los valores están representados en mg/dl. Los resultados se analizaron por la prueba t-Student para valores no pareados, a vs. b; p = 0.0001.

Discusión

La dislipidemia y la insulino resistencia son dos agravantes en el desarrollo de PCOS1-3, pero a su vez el hiperandrogenismo contribuye a la insulino resistencia por alterar la funcionalidad del tejido adiposo17. La insulino resistencia determina el fenotipo PCOS e incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares18-20.
La relación colesterol total/HDL, tanto como la de LDL/HDL son conocidos como índices aterogénicos y de riesgo cardiovascular21. La obesidad, la hiperglucemia y la insulino resistencia elevan los niveles de TG y es por ello que la relación TG/HDL se toma como marcador de síndrome metabólico22. En el presente trabajo de investigación encontramos dos fenotipos PCOS. Analizando el fenotipo anovulatorio vemos que el mismo presentó mayor relación Colesterol total/HDL y TG/HDL con lo que podríamos sugerir que este fenotipo tendría un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y del síndrome metabólico.
Considerando que los animales de los grupos C y HA presentaban a los 60 días igual peso corporal, mientras que los del grupo HA mostraron dislipidemia sérica, podemos concluir que la concentración de colesterol HDL y LDL y los TG, y no el peso corporal, resultan ser buenos marcadores del desarrollo de PCOS durante la vida adulta. Nuestros resultados coinciden con los del grupo de Rizzo y col.23 en la búsqueda de marcadores de síndrome metabólico y riesgo cardiovascular en una población determinada de mujeres con PCOS y con aquellos autores que establecen que el desbalance lipídico y no la obesidad sería un buen marcador temprano de PCOS8. Estamos abocados al estudio de la composición de la grasa corporal y a nuevos marcadores del síndrome de insulino resistencia así como la funcionalidad hepática en el grupo HA.

Agradecimientos: Los autores agradecen a la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica por el apoyo económico a través del PICT 71/2010 y a la Lic. Marcela Márquez y el Lic. Enzo Cuba por el apoyo técnico para el cuidado de los animales.

Conflictos de interés: No existen conflictos de interés a declarar.

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Recibido: 31-1-2012
Aceptado: 16-7-2012

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ARTÍCULO ORIGINAL

Preferencias de los pacientes sobre la información de su enfermedad

 

Raúl A. Borracci1, Diego Manente2, Mariano A. Giorgi2,3, Gustavo Calderón4, Alejandro Ciancio5, Hernán C. Doval3

1Facultad de Ciencias Biomédicas, Universidad Austral,
2Área de Investigación de la Sociedad Argentina de Cardiología,
3Comité de Bioética de la Sociedad Argentina de Cardiología,
4Sanatorio Franchín,
5Corporación Médica de Gral. San Martín, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Raúl A. Borracci, La Pampa 3030, 1428 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4961-6027 e-mail: raborracci@gmail.com

 


Resumen
Se realizó una encuesta a pacientes que concurrían a servicios de cardiología para conocer cómo preferían ser informados sobre su estado de salud, y las características sociodemográficas asociadas con estas preferencias, considerando los siguientes ítems: conocimiento sobre la enfermedad, información sobre opciones terapéuticas y toma de decisiones. De 770 encuestados, 738 (95.8%) respondieron completamente el formulario. Se observó una tendencia a confiar sólo en el médico para obtener información (81.7%), a querer conocer las opciones de tratamiento y poder opinar (85.9%) y en menor medida, a la participación de la familia en las decisiones (63.2%). El 9.6% deseaba recibir la información mínima necesaria o "no saber nada" sobre una presunta enfermedad grave. Los varones fueron menos proclives a solicitar opciones y dar opinión (OR: 0.64), dando menos libertad a la participación familiar (OR: 1.31). Los de menor nivel socioeconómico reclamaron menos opciones (OR: 0.48) y dieron menor participación familiar (OR: 1.79). Los provenientes de otros países de Sudamérica tuvieron una menor tendencia a reclamar opciones y manifestar opinión (OR: 0.60); y los de menor nivel educativo confiaron menos en el conocimiento del médico (OR: 1.81), exigieron menos opciones (OR: 0.45) y prefirieron no conocer la gravedad de la enfermedad (OR: 0.56). El análisis de las variables demográficas permitió definir distintas preferencias de información asociadas a la edad, sexo, procedencia, educación, religión y estado de salud. Se concluye que, aunque es imperativo promover la autonomía del paciente, se deben conocer las preferencias individuales antes de informar y comprometer al paciente en el proceso de toma de decisiones sobre su enfermedad.

Palabras clave: Paciente; Información; Toma de decisiones; Enfermedad

Abstract
Patients' preferences for information in health care decision-making. A survey was carried out among patients who concurred to cardiologic services to know how patients preferred to be informed about their health status, and the demographic characteristics associated to these preferences, considering the following items: knowledge about the disease, information about different therapeutic options and decision-making. From 770 people surveyed, 738 (95.8%) answered the form completely. A trend to trust only in the doctor's knowledge to obtain information (81.7%), in wanting to know the options of treatment and express one's point of view (85.9%), and to involve the family in the decisions (63.2%) was observed. 9.6% preferred to receive the minimum necessary information or "to know nothing" about an alleged serious disease. Males tended less to request options and give opinion on the subject (OR: 0.64), giving less freedom to family involvement (OR: 1.31). People with a lower social and economical level claim fewer options (OR: 0.48) and gave less family participation (OR = 1.79). Natives from other South American countries had a minor tendency to demand for options and express their thoughts (OR: 0.60); and the ones with lower education level trusted less in the doctor's knowledge (OR: 1.81), demanded fewer options (OR: 0.45) and chose not to know the severity of the disease (OR: 0.56). The analysis of the demographical variables allowed to define preferences associated to age, sex, origin, education, religion and health status. In conclusion, although it is imperative to promote the patient's autonomy, individual preferences must be taken into account before informing and compromising the patient in decision-making about his disease.

Key words: Patient; Information; Decision-making; Disease


 

El modelo actual de la relación médico-paciente suele incentivar la participación de este último en la toma de decisiones sobre su enfermedad. En la medida que el paciente lo desee, los médicos pueden transmitir e intercambiar con él información sobre su situación clínica, o presentar opciones de tratamiento y solicitar la opinión del enfermo y sus familiares1, 2. Dado que ha sido demostrada una relación entre la participación activa del paciente en el proceso del cuidado de su salud y los resultados de la intervención realizada3, 4, algunas organizaciones e instituciones promueven el compromiso de los pacientes con la toma de decisiones sobre su enfermedad5. Para llevar adelante este proceso, los médicos deben dar a sus pacientes la oportunidad de conocer y opinar sobre el problema, y a su vez, deben conocer y respetar sus preferencias.
A pesar de este enfoque basado en la autonomía del paciente, no todas las personas desean participar de la misma forma frente a su enfermedad. Algunos estudios basados en poblaciones sugieren que las preferencias de participación en la toma de decisiones varían sustancialmente entre las personas6. Por otro lado, la transmisión de información que el paciente no desea conocer tiene, a su vez, importantes implicaciones éticas7. Fundamentalmente, las investigaciones sobre el tema de las preferencias de información de los pacientes sostienen que podrían existir diferencias importantes dependientes de factores demográficos y socioculturales, y de la condición clínica de los entrevistados6, 8, 9. Estas últimas observaciones justifican la exploración del tema en la población local.
El objetivo de este trabajo fue estudiar las preferencias de información médica de los pacientes que concurren a la consulta de cardiología, la participación en la toma de decisiones sobre la enfermedad y las características sociodemográficas asociadas con estas preferencias.

Materiales y métodos

Durante julio y agosto de 2008 se llevó a cabo una encuesta a pacientes que concurrían a 3 servicios de cardiología en la ciudad de Buenos Aires y su conurbano, a fin de determinar de qué forma preferían ser informados con respecto a su estado de salud. En la sala de espera y previo a la consulta, se proveyó a los pacientes de un formulario con una serie de preguntas que podían responder en forma voluntaria y anónima. La selección de los servicios para realizar la encuesta se basó en comparar una población lo más heterogénea posible y que represente la estructura social del Área Metropolitana de Buenos Aires, para lo cual se eligió un servicio de atención exclusiva de medicina prepaga, uno de atención exclusiva de la obra social Unión Obrera de la Construcción de la República Argentina (UOCRA) y uno de atención mixta.
El propósito de este cuestionario fue medir distintos aspectos vinculados con la participación de los pacientes en la toma de decisiones sobre su enfermedad, de acuerdo a 3 ítems investigados previamente por Levinson y col.6, a saber: conocimiento sobre la enfermedad, información sobre las opciones terapéuticas y decisiones sobre la enfermedad. Cada una de estas opciones se estudió con las siguientes proposiciones:
Pregunta 1. Cuando se trata de saber sobre mi enfermedad, prefiero obtener la información de mi médico y no tratar de saber o averiguar por mi mismo (conocimiento);
Pregunta 2. Si tuviera que tratarme una enfermedad, prefiero que mi médico me ofrezca distintas opciones y me pregunte mi opinión (opciones);
Pregunta 3. Estoy de acuerdo en que participen mis familiares más cercanos en las decisiones importantes sobre mi enfermedad (decisión).
Los encuestados pudieron manifestar el grado de aprobación de las distintas proposiciones mediante la selección de una opción en una escala de Likert de 6 posibilidades, que iba desde totalmente de acuerdo a totalmente en desacuerdo.
En forma adicional, se incluyeron 3 preguntas relacionadas con el interés de conocer sobre su enfermedad, a saber:
Pregunta 4. Si Usted padeciera una enfermedad de suma gravedad, cómo desearía ser informado/a. Con las siguientes opciones de respuesta: ser informado/a con todos los detalles; ser informado/a lo máximo posible; ser informado/a lo mínimo necesario; o no desea saber nada.
Las 2 preguntas finales exploraron la importancia de la información obtenida en Internet por los encuestados, a través de los siguientes enunciados y sus opciones en escalas de Likert:
Pregunta 5. Cuando se trata de saber sobre mi enfermedad, obtengo información a través de Internet. Con las siguientes opciones de respuesta: siempre; generalmente; rara vez; o nunca.
Pregunta 6. ¿Qué valor o importancia le doy a la información obtenida en Internet sobre mi enfermedad? Con las siguientes opciones de respuesta: mucha importancia; moderada importancia; escasa importancia; muy poca importancia; o no considero que sea importante la información en Internet.
Finalmente se complementó la encuesta con la recolección de distintas variables demográficas a fin de caracterizar la muestra, a saber: edad, sexo, origen, educación, religión, cobertura médica y existencia de médico de cabecera. Por último, se evaluó la autopercepción del estado de salud de los encuestados por medio de una escala de Likert de 5 opciones desde malo a excelente. Los datos obtenidos se incluyeron y procesaron en forma anónima en una base de datos.
Las variables cualitativas se expresaron como valores absolutos y porcentajes, mientras que las cuantitativas lo fueron como media, rango y desvío estándar (DE). Las comparaciones entre las categorías se realizaron con la prueba de chi2 para tablas m x n, y además se expresó el riego relativo (RR) y su intervalo de confianza del 95% (IC95%) cuando correspondió. Se analizó la correlación entre las diferentes respuestas de los datos continuos por medio del método de Spearman.
El efecto de las características demográficas sobre las preferencias de información se analizó mediante un modelo de regresión logística ordenada con el software Stata 8.0. Este análisis permite tener en cuenta las categorías ordenadas de respuestas desde "totalmente de acuerdo" hasta "totalmente en desacuerdo". A los fines del cálculo, los ítems "Opciones" (pregunta 2) y "Conocer gravedad" (pregunta 4) se codificaron en forma reversa; de esta forma, las respuestas con valores numéricos más grandes correspondieron a mayor perfil participativo por parte de los encuestados en las 4 preguntas. Para efectuar este análisis se plantearon 4 supuestos. Por un lado, que quienes tenían una cobertura médica por Obra Social pertenecían a un nivel socioeconómico más bajo, habida cuenta de que se trata de un plan médico público y de bajo costo, en contraposición a los llamados planes prepagos. El mismo planteo se aceptó para las personas originarias de algún país sudamericano (inmigrantes de primera o segunda generación, habitualmente asignados a tareas menos remunerativas), y para aquellos que tenían un nivel educativo primario o que no habían recibido una instrucción escolar. Por último, se postuló la posibilidad de hallar diferencias en las preferencias de información de acuerdo al nivel de salud percibido. El nivel de significación se estableció en 0.01 para compensar el efecto de las muestras grandes.
El protocolo de trabajo y la encuesta fueron evaluados y aprobados por el Comité de Bioética de la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC). Por su parte, los Comités de Docencia de los centros asistenciales intervinientes convalidaron la aprobación del comité de la SAC, ante la ausencia de comités de bioética propios.

Resultados

De 770 personas encuestadas, 738 (95.8%) respondieron en forma completa el formulario; sus características demográficas se resumen en la Tabla 1. El 38% habían concurrido a un servicio de atención exclusiva de su Obra Social, 31% a un servicio de atención exclusiva de prepagas y 31% a una clínica de atención mixta.

TABLA 1.- Características de la población encuestada

En la Tabla 2 se muestran los resultados de las preguntas relacionadas con el conocimiento sobre la enfermedad, las opciones terapéuticas y la participación de la familia en la toma de decisiones. El 81.7% eligió confiar sólo en el médico para obtener información, el 85.9% prefirió conocer las opciones de tratamiento y poder opinar y el 63.2% manifestó que deseaba hacer participar a la familia en la toma de decisiones. La correlación entre los ítems conocimiento y opciones tuvo una rho de Spearman de 0.99, entre conocimiento y decisión una rho de 0.89, y entre opciones y decisión de 0.90; es decir, que cuanto más de acuerdo se estuvo en que la información sólo la brindase el médico, también se exigió conocer más opciones de tratamiento y se permitió una mayor injerencia de la familia en la toma de decisiones.

TABLA 2.- Preferencias de participación en la toma de decisiones

Conocimiento, Opciones y Decisión corresponden a los ítems de las preguntas 1, 2 y 3 respectivamente.

En particular, el 9.6% de los encuestados deseaba recibir la información mínima necesaria o "no saber nada" sobre una presunta enfermedad grave (Tabla 3).

TABLA 3.- Interés en conocer sobre la gravedad de la enfermedad

Conocer la gravedad corresponde al ítem de la pregunta 4

En la Tabla 4 se muestran los resultados del análisis multivariante en términos de los odds ratios para el efecto independiente del sexo, edad, cobertura social, acceso regular a un médico de cabecera, origen racial, educación y estado de salud, sobre las preferencias de información. Para este análisis, las variables se dicotomizaron de la siguiente manera: cobertura (Obra Social versus Prepaga); proveniente de un país de Sud América diferente de la Argentina versus otro origen, generalmente argentino con ancestros europeos; educativo (primaria o sin instrucción versus secundaria o terciaria/universitaria); religión (alguna versus ninguna); y percepción del estado de salud (regular o mala versus buena, muy buena o excelente).

TABLA 4.- Relación entre las características demográficas y las preferencias de participación en la toma de decisiones, según el modelo de regresión logística ordenada

Conocimiento, Opciones, Decisión y Conocer gravedad corresponden a los ítems de las preguntas 1, 2, 3 y 4 respectivamente; OR: odds ratio

En la Tabla 5 se muestran las preferencias y actitudes hacia la información en Internet. El 62.5% rara vez o nunca recurrió a Internet para obtener información médica, y el 54.3% le dio escasa o ninguna importancia a esta información. La relación entre búsqueda en Internet y el valor que se le dio a la información tuvo una correlación positiva (rho de Spearman 0.99); o sea, que a mayor búsqueda mayor fue la importancia dada a la información. El 42.2% de las mujeres buscó, siempre o generalmente, información en Internet; mientras que lo mismo hizo el 29.4% de los varones (p = 0.002). El 49.7% de las mujeres y el 39.6% de los varones le dieron moderada o mucha importancia a la información obtenida (p = 0.008). Por otro lado, el 49.2% de los menores de 45 años buscó información en Internet y el 54.9% la consideró importante; contra el 24.1% y el 34.6% de los de mayor edad (p = 0.000001, para ambas comparaciones). El 8.9% de los encuestados con instrucción primaria consultó Internet; contra el 45.6% de los que tenían mayor nivel de instrucción (p = 0.000001); lo mismo hizo el 27.4% de los provenientes de otros países de Sudamérica frente al 40.6% de Argentina (p = 0.003).

TABLA 5.- Preferencias y actitudes hacia la información en Internet

Buscar información corresponde al ítem de la pregunta 5.
Valor de la información corresponde al ítem de la pregunta 6.

Según se muestra en la Tabla 1, el 68.4% de los encuestados refirió un estado bueno o muy bueno de salud; mientras que el 22.1% lo refirió como regular o malo. Para demostrar si existía alguna relación entre el estado de salud percibido y las distintas variables demográficas se realizó un análisis univariado. Por un lado, el 32.4% de los encuestados con una edad mayor que la media del conjunto (45 años) refirió un estado regular o malo; mientras que los más jóvenes lo hicieron en el 13.4% de los casos [RR: 1.84, (IC95% 1.46-2.32) p = 0.000001]. De la misma forma, el 32.3% de los que tenían una obra social refirió un estado de salud regular o malo; contra el 9.0% de los que tenían una prepaga [RR: 1.68, (IC95% 1.50-1.88) p = 0.000001]. Por su lado, el 56.2% de los que no tenían instrucción formal o sólo tenían primaria eligió las opciones de salud regular o mala; contra el 11.3% de los que tenían formación secundaria o más [RR: 4.48, (IC95% 3.53-5.69) p = 0.000001). El 35.3% de los originarios de otros países sudamericanos refirió un estado de salud regular o malo; mientras que el resto lo hizo en el 18.6% de los casos [RR: 1.92, (IC95% 1.45- 2.53), p = 0.0004]. Por último, el 26.2% de los hombres y el 19.2% de la mujeres eligieron la opción regular o malo de estado de salud [RR: 1.20, (IC95% 1.01-1.41) p = 0.04], y 25.1% de los que tenían médico de cabecera versus el 18.9% de quienes no lo tenían [RR: 1.18, (IC95% 1.01-1.37) p = 0.04]. En cambio, el análisis multivariante demostró que la edad, la cobertura social y el nivel de instrucción fueron los únicos factores asociados a la percepción del estado de salud.
Por su parte, la relación entre el estado de salud percibido y el interés de conocer la gravedad de la enfermedad (pregunta 4) mostró una correlación negativa (rho de Spearman -0.40).

Discusión

Mediante un modelo basado en la autonomía del paciente, en la actualidad los médicos tienden a incentivar la participación de aquél en la toma de decisiones sobre su enfermedad. Esta actitud es consistente con los principios éticos, y en algunos países constituye también un requisito legal10-11. Sin embargo, algunos estudios pudieron reconocer que el interés de los pacientes por participar activamente en la toma de decisiones varía ampliamente, incluso en una misma población3, 6. Es por eso que un aspecto esencial en el proceso de dar información para facilitar las decisiones, es conocer cuáles son las preferencias del paciente para recibir dicha información y comprometerse en la evolución de su enfermedad. En general, la bibliografía apoya el concepto de que dar una información no acorde a las preferencias es inútil y puede ser dañina para el paciente12-14. Si no se realiza este paso previo de discernir las preferencias, la evaluación del daño y el beneficio de incentivar la autonomía del paciente sería muy discutible. En nuestro trabajo, aunque la mayoría de los encuestados confiaron sólo en el médico para obtener información sobre su enfermedad, casi el 20% prefirió recurrir también a otras fuentes de información. Así, el 38% buscaba siempre o generalmente información en Internet, y el 45% le daba entre moderada y mucha importancia a los datos obtenidos.
Por su parte, el 86% quiso conocer opciones y dar su opinión sobre el proceso de su enfermedad; sin embargo, casi el 10% no deseaba recibir información en el caso de una enfermedad grave. La elección de la preferencia "no querer saber" sugiere un riesgo potencial de daño al querer imponer demasiada información a disposición de un paciente no preparado para recibirla. Estos resultados parecen indicar que a pesar de la tendencia a incentivar el modelo de autonomía del paciente en la toma de decisiones, el modelo paternalista sigue siendo importante en la relación médico-paciente1, 2.
Comparativamente, al realizar una encuesta similar, Levinson y col.6 encontraron que más del 90% de las personas prefería recibir opciones y dar su opinión, aunque sólo el 44% confió exclusivamente en el conocimiento del médico, lo que contrasta con nuestros hallazgos. Estos últimos mostraron que en particular los varones, los de mayor edad, los pacientes con nivel socioeconómico inferior y los originarios de otros países de Sudamérica tuvieron una mayor tendencia a preferir el modelo paternalista (confiar sólo en el médico, solicitar menos opciones y saber menos sobre la gravedad de la enfermedad). En cuanto al nivel educativo, los resultados no fueron tan claros, habida cuenta que a pesar de exigir menos opciones, los encuestados con menor instrucción confiaron menos en el conocimiento exclusivo del médico.
Otros autores también han estudiado la asociación entre las características demográficas y las preferencias de información. Igual que en nuestro estudio, las mujeres tuvieron más tendencia a involucrarse en la toma de decisiones6, 8, 15, 16 y a concurrir a la consulta con información extra obtenida de Internet17. Por otro lado, la gente mayor prefirió delegar más en el médico, independientemente de su estado de salud6, 18. La misma tendencia a delegar decisiones en el médico se observó en los encuestados afro-americanos e hispánicos en EE.UU.6, 9, 19-21.
Algunos autores encontraron que aunque los médicos reconocen cada vez más la autonomía de los pacientes, en general éstos prefieren un modelo de toma de decisiones basado en la familia22. Sin embargo, en nuestro estudio el 37% de los encuestados prefirió darle poca participación a la familia en la toma de decisión.
La relación entre el estado de salud percibido y las preferencias de información reveló algunos datos de interés. El análisis univariado demostró que los encuestados de mayor edad, menor nivel socioeconómico (cobertura por Obra Social) y educativo, así como los originarios de países sudamericanos refirieron más frecuentemente tener un estado de salud regular o malo, aunque en el análisis multivariante, el origen geográfico no se asoció al estado de salud percibido. La explicación de los resultados del análisis multivariante en términos de los odds ratios fue la siguiente (Tabla 4). Los varones fueron menos proclives a solicitar opciones y dar opinión sobre su enfermedad (Opciones, OR : 0.64), pero dieron menos libertad a la participación de los familiares en la toma de decisiones (decisión, OR : 1.31). La edad tuvo influencia sobre los 3 primeros ítems. En cuanto al Conocimiento y la Decisión, el incremento de la edad pareció relacionarse con una tendencia a dejar sólo en manos del médico la provisión de la información (OR : 0.98) y a una mayor participación de los familiares (OR : 0.98); además, la mayor edad también se vinculó con una mayor demanda de opciones (OR : 1.01). Al igual que los varones, los encuestados con cobertura por Obra Social (menor nivel socioeconómico) reclamaron menos opciones (OR : 0.48), dieron menor participación a los familiares (OR : 1.79), y por otro lado, quisieron conocer menos en caso de tener una enfermedad grave (Conocer gravedad, OR : 0.60). Para el caso de los originarios de Sudamérica, hubo una menor tendencia a reclamar opciones y a manifestar la opinión (OR : 0.60). Por su parte, los encuestados con menor nivel educativo confiaron menos en el sólo conocimiento del médico (OR : 1.81), exigieron menos opciones (OR : 0.45) y prefirieron no conocer la gravedad de la enfermedad (OR : 0.56). Por último, una peor percepción del estado de salud se relacionó con menos confianza en sólo conocimiento del médico (OR : 3.46), menor reclamo de opciones (OR : 0.32), menor libertad de participación de la familia en
la toma de decisiones, y menor interés en conocer la potencial gravedad de la enfermedad.
Una característica deseable en la población, es que aquellos que presenten un peor estado de salud se involucren más activamente en el proceso de toma de decisiones sobre su enfermedad, habida cuenta que esto mejoraría los resultados del tratamiento23, 24. En nuestro estudio, las personas con peor estado de salud percibido fueron más proclives a obtener información extra sobre su enfermedad y a no dejar participar tanto a la familia en el proceso, a pesar que solicitaron menos opciones y prefirieron no saber demasiado sobre la gravedad de su enfermedad. Aunque esta no es la situación más deseable para estos pacientes, otros estudios revelaron la elección de un modelo aún más paternalista en otras poblaciones estudiadas6.
Entre las limitaciones de este estudio se debe resaltar que, por tratarse de un muestreo no basado en la población, los resultados no se pueden extrapolar a toda la Argentina, sino a una muestra no aleatoria del sector urbano de Buenos Aires. Por otro lado, la encuesta incorporó personas que llegaban a la consulta por distintos motivos, y no se puntualizó la existencia ni la gravedad de la enfermedad, sino sólo la percepción individual del estado de salud. Además, este estudio no pudo determinar si las personas sanas que luego enferman, cambian sus actitudes y preferencias con respecto a la información que desean recibir.
En conclusión, este estudio realizado sobre una muestra no aleatoria de pacientes de la ciudad de Buenos Aires proveyó evidencia sobre las preferencias de información que tenían estos pacientes con respecto a su enfermedad. El análisis de las variables demográficas permitió definir distintos perfiles de preferencias asociados a la edad, sexo, procedencia, educación, religión y estado de salud. De estos resultados se observó que aunque es imperativo promover la autonomía del paciente, es también necesario conocer las preferencias de cada paciente antes de informarle y comprometerlo en el proceso de toma de decisiones sobre su enfermedad.

Agradecimientos: A los técnicos Daniel Bedetti y Laura Campos por la participación en la recolección de los datos, y a la Sra. Liliana Capdevilla por la coordinación técnica desde el Área de Investigación de la Sociedad Argentina de Cardiología.

Conflictos de interés: Los Dres. Hernán Doval y Raúl Borracci pertenecen al Comité de Bioética de la Sociedad Argentina de Cardiología, pero no participaron en la evaluación y la aprobación del protocolo por dicho Comité.
Los demás autores manifiestan no tener conflictos de interés con respecto a este manuscrito.

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Recibido: 7-3-2012
Aceptado: 16-7-2012

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Caveat lector

 

Notas para advertir, entretener y relacionar lo nuevo con lo viejo, sin un análisis detallado ni opinión formada. Son bienvenidos los comentarios a revmedbuenosaires@gmail.com o a Basilio A. Kotsias, kotsias@retina.ar

Estudios in vitro sugieren que la ventilación mecánica induce una respuesta inflamatoria

Utilizando células del sistema respiratorio en cultivo, se demostró que el estímulo mecánico que remeda la presión rítmica del respirador dispara una respuesta inmune similar a la que causa un estímulo inflamatorio, un hecho que ya se conocía por estudios clínicos. Esto se produce debido a la acción de un microARN y a la activación de receptores presentes en las células TLRs (toll like -receptors). El control de estos dos factores sería esencial para limitar los efectos nocivos de la ventilación mecánica.

Huang Y, Crawford M, Higuita-Castro N, Nana-Sinkam P, Ghadiali SN. miR-146a regulates mechanotransduction and pressure-induced inflammation in small airway epithelium. FASEB J 2012; 26:3351-64.

Un camino para una posible vacuna contra la ateroesclerosis

Una investigación experimental en ratones mostró que las células CD4 T serían centrales para el ataque inflamatorio sobre la pared arterial. Este se produce porque esas células del sistema inmunológico tienen la capacidad de "recordar" (memoria) las moléculas por las células presentadoras de antígenos con la secreción de varias citoquinas proinflamatorias. El estudio sugiere la presencia de una respuesta autoinmune en la ateroesclerosis con el tejido respondiendo en forma anormal a una proteína todavía no identificada y presente en condiciones normales y abriría la posibilidad de desarrollar una vacuna.

Koltsova EK, Garcia Z, Chodaczek G, et al. Dynamic T cell-APC interactions sustain chronic inflammation in atherosclerosis. J Clin Invest 2012, 19 de agosto [Epub ahead of print].

Ahora la yema de huevo parece ser peligrosa

De acuerdo a un estudio en 1200 personas, la mitad mujeres, con una media de 61.5 años, que concurrían a una clínica de prevención de enfermedades cardiovasculares, esto sería así, por lo menos para las personas con riesgo coronario. Hallaron que el área de la placa carotídea se incrementa en forma lineal a partir de los 40 años y en forma exponencial con el tabaquismo y el consumo de yemas de huevo. Los resultados sugieren que las personas con riesgo de enfermedad cardiovascular deberían evitar el consumo habitual de yema de huevo. La recomendación de que el consumo de huevos que es parte de una dieta sana sería aplicable a las personas sanas.

Spence JD, Jenkins DJ, Davignon J. Egg yolk consumption and carotid plaque. Atherosclerosis 2012, 20 de agosto [Epub ahead of print].

Utilidad del PAMAM G-3

Uno de los desafíos de la medicina es impedir la formación de coágulos sin que se modifique el sistema de la coagulación. En estudios realizados en ratones, un polímero recién descubierto, el PAMAM G-3, previene la trombosis en respuesta a una injuria en la arteria carótida y el tromboembolismo pulmonar, al mismo tiempo que se mantienen los mecanismos de coagulación normales cuando los animales son sometidos a una cirugía. El nuevo antitrombótico remueve ácidos nucleicos protrombóticos y polifosfatos.

Jain S, Pitoc GA, Holl EK, et al. Nucleic acid scavengers inhibit thrombosis without increasing bleeding. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109: 12938-43.

PARTOS

Las ilustraciones son partos en distintos ámbitos y épocas. Una india de la tribu Pawne de Norteamérica es ayudada por una mujer que le sopla humo entre sus piernas mientras fuma una pipa. La segunda muestra varias personas asistiendo a la parturienta en una casa del siglo XIX; la tercera, una sala de partos de una institución contemporánea; un profesional está presente. Las dos primeras obras son de Georges Devy (francés, ??) y la tercera de Georges Schreiber (norteamericano, ??) (Images from the history of medicine (http://ihm.nlm.nih.govl). El parto domiciliario planeado, "parto humanizado o parto respetado, es una práctica cada vez más frecuente, influenciada por razones médicas, económicas, comodidad y privacidad de la parturienta. Es atendido por médicos y obstétricas en parturientas con bajo riesgo. Las autoridades sanitarias los desalientan por considerar que se corren riesgos innecesarios frente a eventuales emergencias. Un metaanálisis revisó doce trabajos con medio millón de partos domiciliarios y hospitalarios en Europa y en EE.UU. revelando que el aumento del riesgo se mantuvo bajo, 1/900 nacimientos, en los partos domiciliarios y se duplicó el riesgo de mortalidad neonatal durante el primer mes de vida1. Dos estudios prospectivos de Gran Bretaña concluyen que el parto domiciliario tiene un mejor índice costo eficiencia en las mujeres multíparas y se asocia a menos intervenciones médicas, aunque para mujeres nulíparas existe un mayor número de incidentes adversos perinatales: 0.4/1000 contra 0.2/1000 en las unidades obstétricas2, 3. En la Argentina el parto domiciliario es una práctica no reglada; en 2004 los nacidos en estos partos fueron el 2% del total de nacidos vivos4. En octubre de 2010 se presentó en la Cámara de Diputados de la Nación el proyecto de ley 7719-D- 2010 para el régimen profesional de las obstétricas5. En su artículo 3 dice: "El profesional obstétrico podrá ejercer su actividad asistencial, docente y de investigación, en forma individual y/o integrando equipos transdisciplinarios; en instituciones estatales o privadas, previa inscripción en la matrícula"6. Nada dice sobre el ejercicio fuera de estos ámbitos, generando una polémica entre los sectores involucrados. A esto se agregan los problemas del seguro y de la aceptación por las instituciones privadas del traslado de la parturienta en curso y en riesgo.

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IMÁGENES EN MEDICINA

Cálculo coraliforme en densitometría ósea de columna lumbar

 

Mujer de 66 años que concurrió para evaluar su estado óseo por densitometría ósea (DXA) de doble haz. Como antecedentes refirió varios episodios de cólicos renales e infecciones urinarias, incluso informó haber eliminado un cálculo que no analizó. Se le realizó una DXA de rutina de columna antero-posterior (Fig. 1) y ante la aparición de una imagen densa paravertebral derecha (en L1-L2), se realizó un corte más amplio para identificar mejor la imagen. En ésta se observó un cálculo coraliforme en el riñón derecho con compromiso de los cálices superior, medio e inferior (Fig. 2). Una radiografía abdominal posterior confirmó el hallazgo de dicho cálculo coraliforme. Si bien una imagen no permite conocer la composición del cálculo, el antecedente de infecciones recurrentes y un lito de este tamaño permitió sospechar un cálculo vinculado a infecciones (estruvita). Este ejemplo sirve para demostrar que, si bien la imagen que entregan los equipos densitométricos no es diagnóstica, en algunos casos ayuda a sospechar otra etiología no ósea, pero con contenido cálcico, como son los ganglios o nódulos calcificados o como en este caso, la presencia de un cálculo.


Fig. 1.- Columna AP. Densidad ósea (ídem para Fig. 2)


Fig. 2

Francisco R. Spivacow

Instituto de Investigaciones Metabólicas Buenos Aires, Argentina
e-mail: spiva@idim.com.ar

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AL MARGEN

La memoria y José Hernández

 

Asombra la capacidad de los memoriosos de la ficción, el Ireneo Funes de Borges1, el Jacob Mendel (Buchmendel) de Stefan Zweig2, y aún más la del real S. (de Sherashevsky) de Lurja (Luria)3, 4. Tanto en el ficticio Funes como en el real S., tan extraordinaria es la capacidad de recordar que los invalida, porque es nula su capacidad de generalizar, abstraer, elaborar conceptos, clasificar, registrar la continuidad. La propia cara reflejada en el espejo es cada vez distinta, y otra. Tener una memoria absoluta es como no tener memoria.
Menos monstruosas pero igualmente admirables son las memorias de los personajes de la lista de Plinio (Historia naturalis) que Borges enumera en su historia de Ireneo: "Ciro, rey de los persas, que sabía llamar por sus nombres a todos los soldados de sus ejércitos; Mitrídates Eupator, que administraba justicia en los 22 idiomas de sus imperios; Simónides, inventor de la mnemotecnia; Metrodoro, que profesaba el arte de repetir con fidelidad lo escuchado una sola vez". Todos ellos, por lo que se sabe y, al contrario de Funes, Mendel y Sherashevsky, capaces de pensar.
A la lista de memoriosos capaces de pensar agreguemos a José Hernández, "el autor del Martín Fierro". Su hermano Rafael, en una noticia biográfica de su hermano José, en un folleto titulado Pehuajó. Nomenclatura de las calles. Breve noticia sobre los poetas argentinos que en ella se conmemoran, dice:

"Era su retentiva tan firme y poderosa, que repetía fácilmente páginas enteras de memoria, y admiraba la precisión de fechas y números en la historia antigua de que era gran conocedor.
Se le dictaban hasta cien palabras, arbitrarias, que se escribían fuera de su vista, e inmediatamente las repetía al revés, al derecho, salteadas y hasta improvisaba versos y discursos, sobre temas propuestos, haciéndolas entrar en el orden que habían sido dictadas. Este era uno de sus entretenimientos favoritos en sociedad"5.

El asombro se transforma en maravilla cuando nos enteramos que la memoria y sus hazañas se depositan como cambios estructurales plásticos en los circuitos de neuronas que cumplen esas funciones6.

Juan Antonio Barcat

e-mail: jabarcat@yahoo.com.ar

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ARTÍCULO ESPECIAL

Asma de difícil control en niños y adolescentes. Estrategias diagnóstico-terapéuticas

 

Hugo Neffen1, Santiago Vidaurreta2, Ana Balanzat3, Mónica Silvia De Gennaro4, Verónica Giubergia5, Jorge F. Maspero6, Ricardo J. Saranz7, Alejandro M. Teper8

1Hospital de Niños Orlando Alassia, Santa Fe,
2Hospital Universitario CEMIC, Buenos Aires,
3Hospital de Clínicas José de San Martín, Buenos Aires,
4Fundación CIDEA, Buenos Aires,
5Hospital Garrahan, Buenos Aires,
6Fundación CIDEA, Hospital Alemán, Buenos Aires,
7Clínica Universitaria Reina Fabiola, Facultad de Medicina, Universidad Católica de Córdoba, Córdoba,
8Centro Respiratorio Dr. Alberto Álvarez, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Hugo Neffen, Irigoyen Freyre 2670, 3000 Santa Fe, Argentina
Fax: (54-342) 4560773 e-mail: hugoneffen@arnet.com.ar

 


Resumen
El asma es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en los niños. Si bien la mayoría de los niños con asma responden a bajas dosis de corticoides inhalados y/o antagonistas del receptor de leucotrienos, algunos de ellos permanecen sintomáticos independientemente de cualquier esfuerzo terapéutico, presentando una elevada morbilidad e inclusive mortalidad. Aunque la mayoría de los pacientes controlan los síntomas de forma adecuada, existe un grupo importante que presenta síntomas graves de la enfermedad difíciles de controlar (ADC). El objetivo de la presente revisión es discutir los aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos del ACD en los menores de 18 años y su implicancia en la práctica clínica diaria.

Palabras clave: Asma; Niños; Diagnóstico; Tratamiento

Abstract
Poorly controlled asthma: diagnosis and therapeutics in children and adolescents. Asthma is one of the most common chronic diseases in children. While most children with asthma respond to low doses of inhaled corticosteroids and /or leukotriene receptor antagonists, some of them remain symptomatic regardless of any therapeutic effort, showing a high morbidity and even mortality. While most of the patients control symptoms adequately, there is a large group with severe symptoms of the disease and difficult to control. The aim of this review is to discuss the clinical aspects, diagnosis and treatment of poorly controlled asthma in children and adolescents and its implications in daily clinical practice.

Key words: Asthma; Children; Diagnosis; Therapeutics therapeutics


 

El asma es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en los niños. Si bien la mayoría responden a bajas dosis de corticoides inhalados y/o antagonistas del receptor de leucotrienos, algunos niños permanecen sintomáticos independientemente de cualquier esfuerzo terapéutico presentando una elevada morbilidad e incluso mortalidad1.
Aproximadamente trescientos millones de personas de todas las edades sufren de asma y hay 250 000 muertes prematuras debido al asma por año a nivel mundial2.
El estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) documentó, entre 1996 y 2003, un aumento en la prevalencia mundial del asma, siendo en los adolescentes del 0.06% y del 0.13% entre escolares de 6 y 7 años de edad3. El patrón de aumento fue distinto en diferentes partes del mundo. En América Latina los valores observados fueron de 0.14% por año entre los adolescentes y de 0,21% por año entre los escolares de menor edad.
Como se mencionó previamente, gran parte de los pacientes controlan los síntomas de forma adecuada; de todos modos existe un grupo importante que presenta síntomas graves de la enfermedad y su control es difícil. Respecto a este punto, el estudio AIRLA (Asthma Insights and Reality in Latin America) realizado en 2004 determinó que el 5 al 15% de los pacientes con asma estudiados sufrían síntomas graves, el 23% debía ser hospitalizado, el 52% atendido en salas de emergencias y el 59% necesitaba una visita no programada a la consulta del médico tratante. En dicho estudio se observó que solo el 2.5% de los niños con asma bronquial alcanzaban los objetivos de control determinados por GINA (Global Initiative for Asthma) mostrando de esta forma la frecuencia de pacientes que no controlan los síntomas de la enfermedad a pesar del tratamiento4.
Considerando lo precedente, el objetivo de la presente revisión es discutir los aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos del asma de difícil control (ADC) en los menores de 18 años, con el fin de aportar a la comunidad médica los aspectos básicos de esta condición y consecuentemente mejorar el abordaje terapéutico de los pacientes afectados.

Asma de difícil control (ADC)

Definición

Recientemente, expertos de la OMS5 acordaron la definición de asma grave como "asma no controlado que puede implicar riesgo de frecuentes y graves exacerbaciones (incluso con riesgo fatal) y/o reacciones adversas a la medicación utilizada con morbilidad crónica que incluye afectación de la función pulmonar o reducción del desarrollo pulmonar".
Dentro de esta definición de asma grave a la vez se pueden considerar tres categorías que engloban el concepto de ADC (Fig. 1):
Asma grave por tratamiento inadecuado: "asma que no es tratada en forma apropiada por fallas en su diagnóstico y tratamiento médico o porque no es posible el acceso a la medicación necesaria para su óptimo control".
Asma grave difícil de tratar: "asma que no tiene respuesta aparente al tratamiento, pero que, cuando el manejo es optimizado, se obtiene el control adecuado de la enfermedad".
En esta categoría, el pobre control es secundario a un inadecuado diagnóstico de condiciones co-mórbidas, pobre adherencia al tratamiento, deficiencias técnicas en el uso de los dispositivos inhalatorios y aerocámaras y factores ambientales y psicosociales.
Asma grave resistente al tratamiento: "asma que permanece en categoría de grave a pesar del uso de las más altas dosis de medicamentos disponibles (incluso esteroides orales) o que solo puede controlarse con el máximo nivel de terapia para el asma con un riesgo inaceptable de efectos adversos". También denominada "asma refractaria al tratamiento" o "asma cortico-resistente" representa la categoría que engloba con mayor fidelidad el concepto de ADC. Se sugiere que todo niño con asma que no puede ser controlado con medicación convencional según las pautas dictadas por las guías clínicas vigentes para la edad correspondiente, debiera calificarse como "asma grave problemática" y ser derivado al especialista. Luego, la evaluación del mismo permitirá sub-categorizarla según las definiciones expresadas más arriba.


Fig. 1.- Espectro clínico del asma grave en pediatría

ADC: edad y características clínicas

Edad

La edad del niño que padece asma es condicionante de diferencias de expresión fenotípicas, desencadenantes, de evolución natural, limitaciones diagnósticas y de la intervención terapéutica que no deben soslayarse.
Lactante (0 a 2 años) y pre-escolar (3 a 5 años): Las dificultades diagnósticas de asma en esta edad se potencian por el conocimiento parcial de los mecanismos etiopatogénicos y la mayor posibilidad de diagnósticos diferenciales. Se agregan limitaciones para la determinación objetiva de la obstrucción bronquial, su reversibilidad y para el estudio de marcadores de la inflamación y el fenotipo clínico (episódico viral o con desencadenantes múltiples) o evolutivo (transitorio, de comienzo tardío o persistentes)6. Es sabido que las infecciones virales, especialmente por rinovirus, son causa frecuente de exacerbaciones. Estudios recientes demuestran que el mismo se halla frecuentemente en niños pequeños internados y ambulatorios7.
Escolar (6 a 12 años): Presenta como características fenotípicas distintivas que los síntomas a menudo son precipitados por el ejercicio, la sensibilización alérgica se torna más relevante y la valoración de la función pulmonar y el estudio de la inflamación de la vía aérea son más factibles8. El manejo y cumplimiento terapéutico es altamente dependiente de padres o cuidadores.
Adolescente (12 a 17 años): La expresión clínica puede ser variable, más frecuente en el sexo femenino, con tendencia a subestimar los síntomas. Los factores psicológicos son fuertes agravantes, lo que puede contribuir a dificultar el tratamiento, su cumplimiento y por ende, el control del asma9.

ADC: Fenotipos anátomo-patológicos

La heterogeneidad en los patrones inflamatorios y su respuesta terapéutica es una característica relevante en niños y adultos con ADC.
Los eosinófilos no son siempre las células predominantes. Un incremento en el número de neutrófilos, con o sin eosinofilia o formas paucigranulocíticas se ha encontrado en esputo de niños con asma grave y persistente y relacionada con formas más graves y refractarias de obstrucción crónica de la vía aérea10, 11.
Con fines prácticos, teniendo en consideración la refractariedad en la respuesta a esteroides destacan los siguientes fenotipos anátomo-patológicos de ADC
Asma de difícil control resistente a los corticoides con inflamación eosinofílica.
Niños que presentan inflamación endobronquial predominantemente eosinofílica pero que permanecen sintomáticos aun con dosis elevadas de esteroides inhalatorios12.

Asma de difícil control resistente a los corticoides con inflamación neutrofílica.
En este fenotipo, los biomarcadores de inflamación eosinofílica están ausentes y existe predominio de neutrófilos en esputo inducido o biopsia endobronquial. Está frecuentemente asociado al sexo femenino, obesidad, reflujo gastroesofágico y ausencia de atopia, con asma grave refractaria a esteroides.

ADC: Estrategias diagnósticas

Muchas enfermedades pueden simular asma de difícil control y otras condiciones pueden exacerbarla; por consiguiente, se impone un abordaje diagnóstico amplio. Por este motivo, para garantizar un diagnóstico correcto se deben evaluar diferentes aspectos del paciente y de su evolución para confirmar la presencia de asma y descartar otras enfermedades13.

Confirmación del diagnóstico de asma/Exclusión de otros diagnósticos

Es necesario analizar cuidadosamente los criterios de diagnóstico empleados y realizar en cada caso las pruebas oportunas que permitan descartar otras patologías. En la definición propuesta de ADC, la magnitud de tratamiento requerido, la persistencia de síntomas y la limitación del flujo aéreo son parámetros importantes para realizar el diagnóstico correctamente. Konradsen y Hedlin proponen criterios mayores y menores de diagnóstico, incrementando el poder diagnóstico de la condición al utilizarlos de forma apropiada14 (Tabla 1).

TABLA 1.- Criterios para la identificación de niños con asma grave

*Criterios menores observados dentro de los últimos 12 meses;
LABA (
Long acting beta agonists): Beta agonistas de acción larga; LTRA: Antagonistas de receptores de leucotrienos.

Exclusión de otros diagnósticos

Como parte del diagnóstico correcto de asma se deben excluir otras patologías con síntomas similares que puedan enmascarar o solaparse con el asma. Debe recordarse que la solicitud de estudios complementarios deberá estar siempre basada en una historia clínica y un examen físico minuciosos. Se sugiere efectuar radiografía de tórax, test del sudor y tomografía computarizada de alta resolución cuando se sospechen lesiones asociadas (bronquiectasias, malformaciones congénitas y compromiso intersticial pulmonar). También se excluirá tuberculosis efectuando prueba tuberculínica y cultivos para micobacterias. Según las características del paciente podrá considerarse biopsia y medición de óxido nítrico nasal para descartar disquinesia ciliar primaria15.
En pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes se descartarán inmunodeficiencias congénitas o adquiridas. Se sugiere evaluar las inmunoglobulinas G (eventualmente con subclases), M, A y E. Se podrá incluir la evaluación de la respuesta a antígenos comunes y serología para HIV.

Evaluación complementaria

Función pulmonar

La evaluación de la función pulmonar es mandatoria en pacientes con sospecha de asma grave. La falla en demostrar obstrucción bronquial reversible debe orientar a otros diagnósticos. Se evaluará la limitación al flujo aéreo mediante espirometría con prueba broncodilatadora. En la actualidad, ya se están efectuando espirometrías en niños de 3 a 5 años.
La reducción de la función pulmonar es esperable en niños con diagnóstico de asma grave. Sin embargo, a diferencia de lo que sucede en adultos, los niños con asma grave pueden tener una función pulmonar menos comprometida. La espirometría puede ser normal cuando están asintomáticos. Debido a que el VEF1 puede no mostrar cambios, se aconseja la evaluación de los flujos medios luego de la administración de broncodilatadores (FEF25-75%, FEF50% o VEF1/capacidad vital forzada) que reflejan más sensiblemente la obstrucción bronquial.
La evaluación de la respuesta broncodilatadora puede ser utilizada como una herramienta más en el diagnóstico para definir limitación persistente de la vía aérea. La evaluación de los volúmenes pulmonares con pletismografía y la capacidad de difusión del monóxido de carbono se indican para descartar otros diagnósticos.

Hiperreactividad bronquial: pruebas de broncoprovocación

Las pruebas de broncoprovocación, especialmente la evaluación de la limitación del flujo aéreo desencadenada por ejercicio (si las condiciones del paciente lo permiten), deben ser parte de la evaluación en asma grave. Estos estudios orientan hacia un correcto diagnóstico ya que el incremento de la hiperreactividad bronquial en el asma grave es particularmente relevante.
Se pueden utilizar métodos indirectos (bajo estricto control médico) como la broncoprovocación por ejercicio, aire frio o manitol inhalados, o directos con metacolina inhalada.

Estado atópico

La evaluación del estado atópico está indicada en pacientes con asma grave. El método inicial recomendado para evaluar sensibilización a alergenos son los test cutáneos por el método del Prick. Ante resultados discordantes, se impone la realización de los test de diagnóstico in vitro como RAST (Radioallergosorbent test) para determinación de IgE específica.

Enfermedad de la vía aérea superior

Siempre debe evaluarse la enfermedad de vías aéreas superiores en los niños con asma de difícil control. El interrogatorio dirigido a los síntomas cardinales de la rinitis y la rinoscopia anterior debe ser parte de la rutina exploratoria. Si la sintomatología indica la sospecha de sinusopatías, también deben solicitarse tomografías de senos paranasales para evaluar compromiso sinusal. La interconsulta con otorrinolaringólogo se impone ante dudas diagnósticas o la sospecha de otras enfermedades asociadas, como la poliposis nasal.

Tomografía de tórax

La tomografía no es un estudio de rutina para el diagnóstico de pacientes con asma grave y debe ser solicitada cuando existan dudas acerca del diagnóstico o deba descartarse una lesión concomitante (por ejemplo, bronquiectasias) 16.

Marcadores de inflamación

Los diferentes marcadores de inflamación aún no han sido implementados formalmente para definir asma grave. Sin embargo, aportan datos que son de utilidad para un correcto diagnóstico. Entre ellos se incluyen:

Fracción espirada de Óxido Nítrico (FeNO)

Evalúa indirectamente la magnitud de la inflamación eosinofílica de la vía aérea. Es muy útil en un paciente sin tratamiento con corticoides inhalados ya que, al igual que el esputo inducido, tiene un alto valor predictivo negativo. Una FeNO elevada orienta al diagnóstico de asma aunque no lo confirma. En niños bajo tratamiento con corticoides, una FeNO alta orienta hacia una mala adherencia al tratamiento, aun cuando se hayan prescripto dosis adecuadas de esteroides inhalados.

Esputo inducido

Este estudio evalúa directamente la inflamación de la vía aérea. Las muestras se obtienen luego de una nebulización con solución salina hipertónica. Se han descripto cuatro patrones inflamatorios: eosinofílico, neutrofílico, mixto o paucicelular según la cantidad de células observadas. En niños, especialmente en pre-escolares, la dificultad en la obtención del material y la falta de reproducibilidad del estudio limita su utilidad clínica, tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de pacientes con asma grave.

Aire espirado

El análisis del aire espirado evalúa biomarcadores que guardan correlación con la inflamación. Se ha descripto que el 8-isoprostano es elevado en niños con asma grave. Estos biomarcadores no han sido aún validados en este grupo etario.

Endoscopia respiratoria

Se sugiere efectuar una endoscopía cuando el diagnóstico de asma grave es dudoso o para descartar anomalías estructurales de la vía aérea.

Evaluación de la respuesta a corticoides

La evaluación de la respuesta a los corticoides permite confirmar el diagnóstico de asma grave y medir la capacidad de respuesta del paciente a este tratamiento. Se sugiere administrar 1 mg/kg/día de prednisolona (dosis máxima 60 mg/día) durante 2 semanas y evaluar antes y después la calidad de vida mediante cuestionarios validados (ACT, ACQ)17, 18, la función pulmonar y los marcadores de la inflamación. Una respuesta completa a los corticoides es considerada si se observa mejoría en el cuestionario de calidad de vida, uso de broncodilatadores menos de tres veces por semana, normalización o aumento de más del 20% del VEF1 pre-broncodilatador y, si se pudo evaluar inflamación, celularidad en el esputo inducido y FeNO normales. La falta de respuesta en estos parámetros deberá considerarse respuesta negativa a los corticoides19.

DC: Comorbilidades

A diferencia de lo que ocurre en los adultos, existe poca evidencia disponible sobre el impacto que producen las comorbilidades en el asma de difícil control en edad pediátrica. Sin embargo, deben tenerse en cuenta cuando los síntomas respiratorios persisten a pesar de un tratamiento adecuado. Además siempre deben evaluarse la técnica de administración de la medicación y el cumplimiento del tratamiento de acuerdo a las indicaciones médicas20.

Atopía

El riesgo de tener asma grave aumenta con los niveles altos de Inmunoglobulina E (IgE) y con la existencia de sensibilidades múltiples. Paralelamente, existen asmas graves con IgE dentro de rangos normales y se necesitan más estudio para determinar con precisión los diversos factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de asmas graves21.
Los casos de asma fatal se asocian frecuentemente con alergia severa a alimentos, principalmente maní,
pero también con la exposición a aeroalergenos como caspa de animales y hongos22. También existen evidencias que los altos niveles de alergeno de gato, perro y ácaros del polvo doméstico podrían empeorar el asma aun en pacientes no sensibilizados23, 24.
Con relación a la utilidad de la implementación de medidas de evitación de ácaros del polvo doméstico, hongos, mascotas hogareñas, la literatura es controversial25-28. Sin embargo, la exposición a pequeñas cantidades de alergeno podría facilitar la aparición de resistencia a esteroides por un mecanismo dependiente de la interleukina (IL)2 e IL429. Por otro lado, la combinación de infección viral en pacientes con sensibilización a alergenos y altos niveles de exposición son predictivos de la exacerbación del asma. Hay suficiente evidencia para recomendar medidas de evitación de aeroalergenos cuando sea posible en niños sensibilizados con asma grave30.

Rinitis alérgica y rinosinusitis

La prevalencia de la rinitis alérgica en los niños con asma es mayor que en la población general, alcanzando en algunos estudios a cifras entre el 60 y el 80%. En los niños que sufren asma particularmente grave, esta prevalencia es muy manifiesta pues la gran mayoría de ellos también padece rinitis empeorando la evolución del asma31. A tal punto esto es así que los niños con ambas enfermedades tienen mayor utilización de recursos de salud, más visitas a emergencias y más internaciones con incremento de los costos32. La frecuente coexistencia de ambas condiciones se debe a que existen entre ellas similitudes anatómicas, fisiológicas e inmunopatológicas. El uso de corticoides intranasales en niños con rinitis alérgica demostró mejorar los síntomas como prurito nasal, estornudos, rinorrea y congestión. Es razonable concluir que el tratamiento de la rinitis concomitante con el asma mejore estos síntomas. Sin embargo, no hay suficiente evidencia para concluir que tratar la rinitis mejora el control del asma33.

Alergia alimentaria

El asma y la alergia alimentaria son enfermedades que pueden coexistir. Sin embargo, el asma como única manifestación de alergia alimentaria es rara. La incidencia de reacciones respiratorias inducidas por alimentos se estimó entre el 2 y el 8% de los niños y los adultos con asma34.
Se demostró que los pacientes con asma tienen reacciones contra alergenos alimentarios más severas que los pacientes sin asma (33% versus 21%; p < 0.0001)35, incluso reacciones fatales o casi fatales36.

Obesidad

En los últimos años, la obesidad se ha convertido en un serio problema del área de la salud pública. Las posibles causas de ello podrían ser una disminución de la actividad física, un incremento del estilo de vida sedentaria, el aumento en el tamaño de las porciones de los alimentos y el consumo de comidas hipercalóricas37.
El efecto que produce la obesidad en el asma incluye una reducción en el volumen pulmonar y corriente que promueven un estrechamiento de la vía aérea, un bajo grado permanente de inflamación, cambios hormonales, dislipemias, reflujo gastroesofágico, apneas del sueño e hipertensión arterial.
Varios estudios muestran mayores tasas de asma en niños con sobrepeso que en aquellos que no lo tienen. El índice de masa corporal (IMC) elevado a la edad de 1 y 2 años se asoció con una mayor prevalencia de síntomas de asma a los 3 años (OR 1.40 (95%CI, 1.12-1.73); p = 0.003) y el IMC elevado a los 3-5 años se asoció significativamente con una mayor prevalencia de síntomas de asma a los 6 años (OR1.36 (95%CI, 1.03-1.79); p = 0.03)38.

Reflujo gastroesofágico

La prevalencia de reflujo gastroesofágico (RGE) en niños no ha sido suficientemente estudiada. Una revisión sistemática de la prevalencia de RGE en niños con asma demostró rangos entre el 19.3% y el 65%39.
A pesar de que el asma y el RGE en niños parecen estar asociados, aún no está bien establecida la relación causal. No se sabe ciertamente si el asma produce reflujo, si el reflujo produce asma o si no existe relación clínicamente relevante entre ellos.
Gustafsson demostró que ocurría disfunción esofágica más frecuentemente en pacientes asmáticos entre los 8 y los19 años de edad que en los controles (60% versus 14%; p: 0.01), y encontró reflujo ácido en el 50% de estos adolescentes asmáticos40, 41.

Disfunción de cuerdas vocales

Este síndrome se caracteriza por la aducción paradojal de las cuerdas vocales durante la inspiración. Se produce con mayor frecuencia en adolescentes y suele estar relacionado con trastornos emocionales y psicológicos42. Puede aparecer espontáneamente o asociado con el ejercicio. La prevalencia en niños es incierta y debería ser evaluada su comorbilidad en niños con asma grave.

Afecciones mentales

Se ha descripto que el 16.3% de los niños con asma tienen criterios de ansiedad o depresión según el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)-IV, en los 12 meses previos a la evaluación comparado con 8.6% sin asma (p < 0.01). Estas afecciones pueden favorecer la sobreestimación o la subestimación de los síntomas y favorecer el mal control del asma. A los pacientes con desórdenes psicológicos también se les hace difícil seguir las indicaciones médicas.
Se ha observado que las afecciones psicológicas son frecuentes en niños y adultos que posteriormente han muerto por asma43, 44.

ADC: estrategias terapéuticas

Es escaso el número de publicaciones con referencia al tratamiento del ADC en niños y adolescentes; por ende, gran parte de las sugerencias de manejo y tratamiento propuestas en la mayoría de los consensos para este grupo etario son el resultado de la extrapolación de estudios realizados en poblaciones de adultos.
Debido a las dificultades existentes para establecer criterios de diagnóstico de asma de difícil control en lactantes y preescolares, sumado al hecho que la prescripción de la mayoría de los fármacos sugeridos para el tratamiento del asma grave no están autorizados por autoridades como la FDA o el ANMAT para este grupo de edad, las estrategias terapéuticas sugeridas en este capítulo se referirán exclusivamente a niños mayores de 5 años de edad.
Se estima que en un importante porcentaje de casos inicialmente clasificados como ADC puede reclasificarse el grado de gravedad mediante una optimización diagnóstica y terapéutica logrando controlar la enfermedad con un tratamiento convencional de máxima intensidad con corticoides (CTC) inhalados a altas dosis, broncodilatadores de acción prolongada y/o antileucotrienos como se sugiere para el cuarto escalón de la clasificación del GINA45 (Fig. 1) o nivel 4 o 5 del NAEPP46.
Para optimizar el tratamiento se requiere confirmar la correcta prescripción de los agentes terapéuticos, el cumplimiento real de las medicaciones impartidas en el hogar incluyendo el control regular del funcionamiento de los dispositivos utilizados para la administración de la medicación inhalatoria así como la observación directa y periódica de la técnica aplicada por los familiares al niño o realizada directamente por el paciente. Múltiples estudios47, 48 han mostrado que los errores de administración son causa muy frecuente de falla terapéutica sobrevalorando la gravedad de la enfermedad. Una reciente publicación enfatiza realizar visitas domiciliarias para evaluar in situ pautas de cumplimiento, funcionamiento familiar y de control ambiental49.
En este grupo de pacientes, la interrupción brusca y total de la medicación del verano es otro de los motivos que generan falta de control de la enfermedad, que se traduce en exacerbaciones potencialmente graves.
Hay acuerdo en que es necesario, previo a la utilización de terapéuticas costosas o alternativas, re-evaluar meticulosamente el diagnóstico, las comorbilidades y la calidad de los tratamientos previamente impartidos.
Sabiendo que el asma no controlada puede generar riesgo de exacerbaciones graves o muerte, y que pueden existir morbilidad crónica, afección del crecimiento, limitación de la función pulmonar y reacciones adversas a la medicación, es imperioso identificar estos pacientes para implementar un adecuado tratamiento y estricto seguimiento.
En el "asma grave resistente al tratamiento", cuando persisten la gravedad y las dificultades para lograr el control a pesar del uso de las más altas dosis de medicamentos disponibles, incluyendo el uso diario de esteroides orales, o que solo puede controlarse con el máximo nivel de terapia para el asma con un riesgo inaceptable de existencia de efectos adversos, se considerará la necesidad de definir con claridad el fenotipo y evaluar otras alternativas farmacológicas que se describirán posteriormente. De lo arriba expuesto surge que la primera necesidad antes de formular recomendaciones terapéuticas es cerciorarse que el paciente pertenezca al último grupo.
En la Tabla 2 se define cómo realizar la evaluación de la respuesta a los corticoides y se resume en función de cada parámetro o campo (clínico, funcional e inflamatorio) el tipo o nivel de respuesta requerida para determinar si el paciente responde o no a la medicación esteroidea. Si se normalizan los cuatro parámetros, se lo clasificará como "respondedor", si mejoran solo 1 o 2 campos será un "respondedor parcial" y si no se logra respuesta alguna en ninguno de los 4 campos, "no respondedor".

TABLA 2.- Cómo evaluar la respuesta a los esteroides en asma grave

FeNO (Fractional exhaled nitric oxide): Fracción espiratoria de óxido nítrico.

Una vez agotadas todas las instancias para maximizar la eficacia de la terapéutica, tratadas las co-morbilidades, evaluado e intervenido sobre factores alérgicos, psicosociales y ambientales con erradicación del tabaquismo activo o pasivo y verificada la correcta administración y cumplimiento de las indicaciones médicas, se podrá considerar el diagnóstico de ACD y se plantea el desafío de definir otras alternativas farmacológicas.
Para este grupo se han postulado una serie de intervenciones farmacológicas alternativas cuya eficacia y evidencias resumimos en la Tabla 3.

TABLA 3.- Fármacos utilizados para el manejo terapéutico del ADC y sus evidencias

Recientemente fue incluido en las pautas de tratamiento de GINA para pacientes con asma grave en el 5° escalón, como estrategia de manejo, la adición de glucocorticoides orales o de omalizumab. Es sabido que si bien la indicación de los corticoides orales puede ser efectiva, se asocia a graves efectos indeseables. La adición de omalizumab es la única intervención terapéutica que ha demostrado mejorar el control del asma alérgico grave que no respondió a un tratamiento combinado con corticoides inhalatorios a dosis elevadas, previo a la utilización de corticoides sistémicos o corticoides orales combinado con otros controladores.
La última versión del National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) plantea una estrategia diferente. Divide el abordaje del tratamiento en seis niveles y recomienda omalizumab como terapia adicional
en el nivel 5 en pacientes con asma alérgica grave no controlada causada por alérgenos perennes. El programa indica corticoides orales, como terapia adicional, recién en el nivel 6.
El omalizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IgE compuesto en un 95% por un soporte de IgG1 humana, se une a la IgE libre circulante evitando que ésta se una a los receptores de alta afinidad en los mastocitos, con lo cual previene su degranulación.
Se logra la disminución de las concentraciones de IgE de 90 a 99%. Asimismo, este fármaco disminuye la expresión de los receptores de IgE (FCεRI) en mastocitos y basófilos50.
Los mecanismos de acción para la producción de estos efectos clínicos son los siguientes: Reducción de los siguientes factores, la IgE circulante, la densidad de receptores de IgE (FcεRI), la activación de mastocitos y basófilos, reducción de la presentación de antígenos facilitada por IgE por las células dendríticas, de los mediadores pro-inflamatorios y de moléculas de adhesión como ICAM-1 y de la síntesis de IgE hacia niveles no atópicos51-55.
La mayoría de los estudios clínicos56, 57 se llevaron a cabo en pacientes con asma grave parcialmente controlada a pesar de un tratamiento preventivo basado en altas dosis de corticoides inhalados asociados o no a otros controladores (LABAS, antileucotrienos) agregándoseles, en forma aleatorizada y doble ciego, omalizumab o placebo
La eficacia clínica del omalizumab se demostró sobre la base de variables como reducción del número de exacerbaciones, hospitalizaciones y visitas no programadas, disminución en el uso de medicamentos de rescate y requerimiento de los corticoides orales y en el progresivo descenso de las dosis de corticoides inhalados necesarias
para lograr mantener un adecuado control de la enfermedad. En los adultos, aproximadamente el 77% de los pacientes que recibieron omalizumab logró disminuir el consumo de los corticosteroides inhalados en al menos un 50%, mientras que el 41% prescindió de ellos por completo. Esta reducción es estadísticamente significativa en comparación con los que recibieron placebo58, 59. El impacto en la función pulmonar es variable, algunos estudios en adultos han demostrado cierta mejoría comparados con el grupo de control.
En pacientes con historia reciente de hospitalizaciones, ingresos en unidades de terapia intensiva o asistencia respiratoria mecánica, el omalizumab aportó una mejoría significativa en la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, pruebas de función pulmonar y calidad de vida60.
Otro cambio consistentemente favorable es el cuantificado en cuestionarios de calidad de vida tanto para el asma como para la rinitis56, 61.
En el estudio SOLAR62 se demostró que el tratamiento con omalizumab contribuyó significativamente a la mejoría clínica tanto de los síntomas del asma como de la rinitis alérgica.
Las únicas evidencias de intervención farmacológica en asma grave en gran número de niños y adolescentes se han llevado a cabo con omalizumab como tratamiento adicional a esteroides inhalados solos o asociados a otros controladores63-65, corroborando su eficacia y seguridad. Al igual que los estudios en adultos se registró en este grupo etario una disminución significativa del número de hospitalizaciones, exacerbaciones, visitas a la sala de emergencias y consultas no programadas, dosis de esteroides inhalatorios y mejor calidad de vida63, 66, 67. Una reciente publicación68 analiza la eficacia y seguridad del omalizumab aplicado por vía subcutánea versus placebo en participantes de 8 estudios clínicos que incluyen 3,429 niños y adultos con asma tratados con CTC inhalados. La frecuencia de eventos adversos serios fue similar para ambos grupos (3.8% para omalizumab vs. 5.3% para placebo).
Existen por su aplicación raros casos de anafilaxia observados, que sería causada por sensibilización. De todos modos se recomienda mantener a los pacientes bajo supervisión por un período de al menos 2 horas y que reciban instrucción sobre el uso de epinefrina para manejo de la anafilaxia.
Los criterios para seleccionar adecuadamente a los candidatos a recibir esta medicación se describen en la Tabla 4. Se debe tener en cuenta que se trata de una terapéutica de adición para mejorar el control del asma en niños mayores de 6 años de edad.

TABLA 4.- Criterios para la indicación de omalizumab

Omalizumab se administra por vía subcutánea; la dosis depende de las concentraciones de IgE total dosificada previo al inicio del tratamiento y del peso del paciente.
Desde noviembre del 2009 el ANMAT aprobó el uso del omalizumab para el tratamiento del asma alérgica moderada o grave en pacientes adultos y niños (de 6 años en adelante) cuyos síntomas no sean adecuadamente controlados con corticoides inhalados. Una dificultad en la aplicación de las guías para el manejo del asma en la práctica clínica es la disponibilidad y acceso a la medicación, especialmente en países en vías de desarrollo. Estudios de costo eficiencia69, 70 han demostrado que los costos generados por hospitalizaciones frecuentes, visitas a emergencia y ausentismo laboral se reducen sensiblemente mediante las estrategias farmacológicas y no farmacológicas que logren el control de la enfermedad. La participación de los Ministerios de Salud Pública y Seguridad Social resulta imprescindible para resolver esta situación.
En conclusión, el asma es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en los niños. Dada su elevada prevalencia y su alta morbilidad, resulta de fundamental importancia implementar en su manejo todas las evidencias actuales con relación a su diagnóstico, la utilización de estudios complementarios, las herramientas para evaluar el control y el abordaje del tratamiento escalonado, incluyendo todas las alternativas terapéuticas disponibles.

Agradecimientos: A la Dra. Marina Romano por la colaboración en la redacción del manuscrito.

Conflictos de interés: Se contó con un subsidio de investigación otorgado por el Laboratorio Novartis Argentina para la elaboración del presente trabajo de revisión.

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Recibido: 9-1-2012
Aceptado: 30-7-2012

^rND^sSívori^nML^rND^sSáenz^nCB^rND^sRiva Posse^nC^rND^sLang^nA^rND^sCarlsen^nKH^rND^sHaaland^nG^rND^sPearce^nN^rND^sAit-Khaled^nN^rND^sBeasley^nR^rND^sNeffen^nH^rND^sFritscher^nC^rND^sSchacht^nFC^rND^sBousquet^nJ^rND^sMantzouranis^nE^rND^sCruz^nAA^rND^sBrand^nPL^rND^sBaraldi^nE^rND^sBisgaard^nH^rND^sMarcone^nDN^rND^sRicarte^nC^rND^sVidela^nC^rND^sTaylor^nDR^rND^sBateman^nED^rND^sBoulet^nLP^rND^sBarton^nCA^rND^sMcKenzie^nDP^rND^sWalters^nEH^rND^sAbramson^nMJ^rND^sFleming^nL^rND^sWilson^nN^rND^sRegamey^nN^rND^sBush^nA^rND^sMauad^nT^rND^sPoon^nAH^rND^sHamid^nQ^rND^sNavarro Merino^nM^rND^sAndrés Martín^nA^rND^sAsensio de la Cruz^nO^rND^sGarcía García^nML^rND^sLiñán Cortes^nS^rND^sVilla Asensi^nJR^rND^sBush^nA^rND^sFrey^nU^rND^sTeague^nW^rND^sKonradsen^nJR^rND^sNordlund^nB^rND^sLidegran^nM^rND^sLodrup Carlsen^nKC^rND^sHedlin^nG^rND^sBush^nA^rND^sSaglani^nS^rND^sPapaioannou^nG^rND^sKhoo^nL^rND^sLiu^nAH^rND^sZeiger^nR^rND^sSorkness^nC^rND^sJuniper^nEF^rND^sO'Byrne^nPM^rND^sGuyatt^nGH^rND^sFerrie^nPJ^rND^sKing^nDR^rND^sBossley^nCJ^rND^sSaglani^nS^rND^sKavanagh^nC^rND^sRoncoroni^nAJ^rND^sDenning^nDW^rND^sO'Driscoll^nBR^rND^sHogaboam^nCM^rND^sBowyer^nP^rND^sNiven^nRM^rND^sLangley^nSJ^rND^sGoldthorpe^nS^rND^sCraven^nM^rND^sWoodcock^nA^rND^sCustovic^nA^rND^sChinn^nS^rND^sHeinrich^nJ^rND^sAnto^nJM^rND^sBush^nRK^rND^sGotzsche^nPC^rND^sJohansen^nHK^rND^sde Vries^nMP^rND^svan den Bemt^nL^rND^sAretz^nK^rND^svan den Bemt^nL^rND^sde Vries^nMP^rND^sCloosterman^nS^rND^sMcKinley^nL^rND^sAlcorn^nJF^rND^sPeterson^nA^rND^sDe Boeck^nK^rND^sMoens^nM^rND^sVan Der Aa^nN^rND^sMeersman^nA^rND^sSchuddinck^nL^rND^sProesmans^nM^rND^sHamouda^nS^rND^sKarila^nC^rND^sConnault^nT^rND^sScheinmann^nP^rND^sde Blic^nJ^rND^sKang^nHY^rND^sPark^nCS^rND^sBang^nHR^rND^sSazonov^nV^rND^sKim^nCJ^rND^sTaramarcaz^nP^rND^sGibson^nPG^rND^sJames^nJM^rND^sSicherer^nSH^rND^sFurlong^nTJ^rND^sMunoz-Furlong^nA^rND^sBurks^nAW^rND^sSampson^nHA^rND^sde Groot^nEP^rND^sDuiverman^nEJ^rND^sBrand^nPL^rND^sKopel^nSJ^rND^sKlein^nRB^rND^sScholtens^nS^rND^sWijga^nAH^rND^sSeidell^nJC^rND^sTolia^nV^rND^sVandenplas^nY^rND^sGustafsson^nPM^rND^sKjellman^nNI^rND^sTibbling^nL^rND^sGustafsson^nPM^rND^sKjellman^nNI^rND^sTibbling^nL^rND^sKenn^nK^rND^sBalkissoon^nR^rND^sStrunk^nRC^rND^sMrazek^nDA^rND^sFuhrmann^nGS^rND^sLaBrecque^nJF^rND^sBergstrom^nSE^rND^sBoman^nG^rND^sEriksson^nL^rND^sGiraud^nV^rND^sRoche^nN^rND^sThompson^nJ^rND^sIrvine^nT^rND^sGrathwohl^nK^rND^sRoth^nB^rND^sBracken^nM^rND^sFleming^nL^rND^sHall^nP^rND^sHolgate^nST^rND^sDjukanovic^nR^rND^sCasale^nT^rND^sBousquet^nJ^rND^sChand^nHS^rND^sSchuyler^nM^rND^sJoste^nN^rND^sOliver^nJM^rND^sTarleton^nCA^rND^sGilmartin^nL^rND^sKraft^nS^rND^sKinet^nJP^rND^sGould^nHJ^rND^sSutton^nBJ^rND^sSchroeder^nJT^rND^sBieneman^nAP^rND^sChichester^nKL^rND^sHumbert^nM^rND^sBeasley^nR^rND^sAyres^nJ^rND^sHolgate^nST^rND^sChuchalin^nAG^rND^sHebert^nJ^rND^sWalker^nS^rND^sMonteil^nM^rND^sPhelan^nK^rND^sBousquet^nJ^rND^sCabrera^nP^rND^sBerkman^nN^rND^sHolgate^nS^rND^sBousquet^nJ^rND^sWenzel^nS^rND^sFox^nH^rND^sLiu^nJ^rND^sCastellsague^nJ^rND^sBusse^nW^rND^sFox^nH^rND^sSurrey^nK^rND^sVignola^nAM^rND^sHumbert^nM^rND^sBousquet^nJ^rND^sMilgrom^nH^rND^sBerger^nW^rND^sNayak^nA^rND^sLanier^nB^rND^sBridges^nT^rND^sKulus^nM^rND^sTaylor^nAF^rND^sBerhane^nI^rND^sVidaurre^nCF^rND^sKulus^nM^rND^sHebert^nJ^rND^sGarcia^nE^rND^sFowler Taylor^nA^rND^sFernandez Vidaurre^nC^rND^sBlogg^nM^rND^sFried^nAJ^rND^sOettgen^nHC^rND^sAyres^nJG^rND^sHiggins^nB^rND^sChilvers^nER^rND^sAyre^nG^rND^sBlogg^nM^rND^sFox^nH^rND^sRodrigo^nGJ^rND^sNeffen^nH^rND^sCastro-Rodriguez^nJA^rND^sSullivan^nSD^rND^sWeiss^nKB^rND^sLynn^nH^rND^1A01^nHugo E^sArce^rND^1A01^nHugo E^sArce^rND^1A01^nHugo E^sArce

ARTÍCULO ESPECIAL

Organización y financiamiento del sistema de salud en la Argentina

 

Hugo E. Arce

Departamento de Salud Pública, Instituto Universitario de Ciencias de la Salud, Fundación Barceló, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Hugo Arce, Paraguay 631 6° B, 1057 Buenos Aires, Argentina
e-mail: arce@satlink.com

 


Resumen
El sistema de salud argentino se caracteriza por los siguientes rasgos: a) la organización federal del país, donde las provincias se encargan de administrar salud y educación; b) coexistencia de servicios públicos y privados, tanto ambulatorios como de internación; c) entidades fragmentadas de seguridad social, en su mayoría de origen extra-estatal. Se describen y se calculan los componentes del sistema; se analiza la distribución del poder de decisión entre la autoridad sanitaria nacional y las provinciales y se comparan con la organización de otros países. Se muestran datos estadísticos sobre distribución del gasto en salud y cobertura de servicios en la población. Asimismo se presentan flujos financieros entre las diversas fuentes de recursos, aseguradores, prestadores y los usuarios de cada sector.

Palabras clave: Sistema de salud; Economía de la salud; Modelos de organización sanitaria; Financiamiento de salud

Abstract
The Argentine Health System: Organization and financial features. The Argentine health system is defined by the following features: a) federal country organization; b) coexistence of public and private services with either outpatients or inpatients; c) fragmented entities of social security, most of these originated outside of the state organization. Components of the system are described and weighed; making decisions strength between national and provincial health authorities is analyzed and the Argentine system is compared with that of other countries. Statistical data on distribution of health expenditures and coverage of health services are presented as well as financial flow among diverse funding sources, insurers, providers and users of each sector.

Key words: Health system; Health economics; Health organizational models; Health financing


 

Los sistemas de salud provienen de dos modelos genéricos: a) los servicios nacionales de salud, en los que los recursos pertenecen al Estado y se financian mediante impuestos generales, y b) los de seguridad social, donde los recursos pueden ser estatales o privados y se financian mediante alícuotas del salario. Desde que fueron creados estos dos modelos prototípicos -la Seguridad Social (SeS) alemana en 1883 y el Servicio Nacional de Salud (SNS) británico en 1948- en todo el mundo se reprodujeron organizaciones sanitarias similares, con rasgos predominantes de uno u otro modelo, pero en general combinando formas mixtas de organización y financiamiento1. En los países de la Commonwealth, Japón y España predominó el modelo de SNS, mientras que en los países de Europa continental y América Latina predominó el modelo de SeS. Un tercer modelo posterior, el de Seguro Nacional de Salud (SegNS), se desarrolló en Canadá y Costa Rica en base a una administración regional, regulada por unúnico ente recaudador. En la actualidad, todas las estructuras sanitarias tienden a formas combinadas, tanto en sus fuentes de financiamiento como en la naturaleza de los prestadores de servicios de salud2.
En América Latina predominaron sistemas pluralistas en los que coexistieron diferentes componentes: a) subsistemas de servicios públicos financiados por el Estado; b) subsistemas de SeS de origen estatal, financiados mediante aportes salariales y dirigidos a trabajadores formales, cuyos prestadores fueron predominantemente privados, y c) subsistemas privados a través de entidades aseguradoras con o sin fines de lucro. Un rasgo determinante en los países latinoamericanos ha sido la permanencia de grandes sectores de la población en circuitos de economía no registrada, por lo que las coberturas de SeS no alcanzaron a estos sectores, a menudo las ¾ partes de los habitantes. Como excepción a este modelo, Chile implementó un SNS similar al británico en 1952, pero a
partir de 1980 debió convivir con un subsistema privado de Instituciones de Salud Previsional (ISaPre's). Por otra parte, a diferencia del resto de los países, donde la SeS fue de origen estatal, en Uruguay y Argentina se originó a partir de organizaciones no estatales y fragmentadas, las mutuales de procedencia inmigratoria común.

Organización

El rasgo más relevante del Sistema de Salud de Argentina está determinado en primer lugar por la organización federal del país, de modo que las provincias retienen su autonomía para administrar los servicios de salud y educación. A esta condición estructural debe agregarse la pluralidad de iniciativas y jurisdicciones, así como su persistente fragmentación institucional, que acentúa la dispersión de los centros de decisión. Comparativamente, Brasil también tiene una organización federal y una pluralidad de recursos mayor que la Argentina, pero ha logrado concentrar en un único ente recaudador la administración de los fondos públicos y de la SeS, el Sistema Único de Salud (SUS)3. Por su parte Uruguay, cuya SeS es de origen extra-estatal y fragmentado, logró concentrar los fondos públicos y mutuales en un organismo estatal autárquico equivalente al SUS, denominado Fondo Nacional de Salud (FoNaSa). Algo similar ocurre con Chile, donde los usuarios de las ISaPre's, pese a que aportan a un seguro privado, deben mantener sus contribuciones y dependencia regulatoria de un ente similar al de Uruguay, también denominado FoNaSa4. En la Argentina, la creación de la Administración Nacional de la Seguridad Social (ANSeS) en 1991 logró concentrar la recaudación de todos los aportes y contribuciones de Obras Sociales, Jubilaciones y Subsidios Familiares, pero en lo relativo a Obras Sociales solo actúa como ente distribuidor, sin poder para establecer normas ni regulaciones.
En lo referente a las autoridades sanitarias y la administración de los recursos asistenciales, existe una distribución de facultades decisorias y de regulación entre la Nación y las provincias, cuyo equilibrio les impide concentrar atribuciones suficientes para planificar reformas trascendentes en la gestión global del sistema (Tabla 1)5.

TABLA 1.- Facultades decisorias de las jurisdicciones nacional y provinciales

SSS: Superintendencia de Servicios de Salud.
APE: Administración de Programas Especiales.
INSSJP: Instituto Nacional de Servicios Sociales para Jubilados y Pensionados.
PAMI: Programa de Asistencia Médica Integral del INSSJP.
ANLIS: Administración Nacional de Laboratorios de Investigación en Salud.
ANMAT: Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología.

Dentro de los establecimientos públicos, salvo algunas excepciones como los hospitales Garrahan y Posadas, todos los hospitales son administrados por las 24 jurisdicciones provinciales. Existen no obstante otros hospitales dependientes del nivel nacional, pero se encuentran fuera de la cartera de Salud, como los de las Fuerzas Armadas y de Seguridad y los universitarios. Según el último catastro de 2000, el país cuenta con 3311 nosocomios con internación (153 065 camas en total), de los que 1271 son públicos y 2040 privados. Según su tamaño, los públicos promedian 64.4 camas por establecimiento y los privados 34.9, lo que permite suponer una gran cantidad de sanatorios de pequeñas dimensiones e infraestructura precaria. Además, se agregan 14 534 establecimientos ambulatorios, de los que 6 456 son públicos y proveen el 1er nivel de atención, y 8 078 privados, y cuentan con la mayor densidad de recursos tecnológicos de atención ambulatoria6. Pese a que la mayor cantidad de camas pertenece al subsector estatal, en términos de atención médica y facturación, los servicios privados concentran las 2/3 partes del movimiento económico.
La mayor fragmentación se observa en el campo de la SeS. En 2004 se contabilizaban 284 Obras Sociales (OS's) nacionales reguladas por la SSS, de las que 201 se encuadraban como sindicales, 25 de personal de dirección y 58 de otras categorías. Además existen otras OS's que, aunque también son nacionales, están fuera del alcance regulatorio de la SSS: las de las Fuerzas Armadas y de Seguridad, las del personal universitario y las de los Poderes Legislativo y Judicial. También en el nivel nacional debe incluirse a la mayor entidad del país, el PAMI. Por último, deben agregarse 24 OS's provinciales, reguladas por legislaciones locales que, junto con el PAMI, representan entre el 40 y el 70% de la población cubierta en los distintos escenarios provinciales. Este heterogéneo conjunto comparte sus pautas operativas con las entidades gremiales de prestadores -por ejemplo federaciones médicas, asociaciones de clínicas y sanatorios-, que actúan como intermediarias en el circuito administrativo de facturación y cobranzas entre las OS's y los prestadores individuales7.
La población de mayor poder adquisitivo es usuaria de Empresas de Medicina Prepaga (EMP's), ya sea por contratación directa o por tercerización de la cobertura a través de una OS. Este fenómeno se debe a que las OS's delegan la gestión de sus afiliados de más altos ingresos a una EMP, a fin de evitar su migración hacia otras OS's. Desde la sanción de la Ley 26 682 en 2011, la regulación de las EMP's quedó en la órbita de la SSS. La verdadera dimensión de la Medicina Prepaga es un tema controvertido, dado que no existen registros unificados de usuarios en poder de autoridades regulatorias. Además de las empresas más conocidas, existe un conjunto de entidades mutuales, pequeños planes de alcance vecinal, cooperativas, abonos de sanatorios privados o de empresas de emergencias, que duplican la cantidad de población que habitualmente se registra en este subsector. Asimismo debe tenerse en cuenta que una parte significativa de la población cuenta con doble cobertura, lo que complica aún más establecer su tamaño real8.
La población que carece de cobertura, ya sea porque no tiene capacidad contributiva o porque se desenvuelve en la economía informal, es usuaria de los servicios públicos a los que accede en forma gratuita, incluyendo medicamentos básicos. El alcance de los servicios estatales es amplio e incluso son accesibles en barriadas marginales de las ciudades. La principal dificultad se presenta en localidades aisladas, de baja densidad de población, donde debe resolverse prioritariamente el traslado a centros de mayor poder resolutivo. Fuera de los aspectos asistenciales, los organismos estatales administran un conjunto de programas preventivos, que no se limitan a los usuarios de servicios públicos sino que alcanzan a toda la población, como vacunaciones, planes materno-infantiles, prevención de endemias (Chagas, dengue, sida), saneamiento ambiental, educación sanitaria y otros.

Financiamiento

Las dimensiones económicas del Sistema deben explorarse en diferentes fuentes y estimaciones, debido precisamente a la diversidad de actores que conforman el Sector Salud. Una primera aproximación consiste en estimar el gasto global y la participación de cada subsector ejecutando esos recursos (Tabla 2)9. La inequidad del Sistema se refleja en la existencia de un componente importante de gasto de bolsillo del orden del 30%, donde las 2/3 partes corresponde a gastos de farmacia. Del total del gasto público, aproximadamente ¼ parte es ejecutada por la Nación y el resto por las provincias, pero dentro del Estado nacional se distribuye entre diferentes carteras, por lo que el Ministerio de Salud nacional ejecuta menos del 4% del gasto global del Sector.

TABLA 2.- Gasto en salud por jurisdicción en 2010 (en millones de pesos)9

(a) En millones de pesos por año. Paridad en 2010: US$ 1 = $ 3.81 a 3.99.
(b) Incluye Obras Sociales nacionales, provinciales y PAMI

Comparando el gasto de la Argentina con el de otros países latinoamericanos, se observa que tiene el mayor gasto en dólares de la Región (Tabla 3). Sin embargo, la mayor dimensión del gasto no se refleja en mejores resultados sanitarios, ya que al menos Chile, Uruguay y Costa Rica tienen mejores indicadores de morbimortalidad que la Argentina.

TABLA 3.- Gasto en salud por habitante en América Latina (en dólares)11

Un abordaje más profundo requiere considerar al Sistema como un mercado de bienes y servicios, donde diferentes actores gestionan la cobertura de salud a segmentos variables de la población, en base a un conjunto de fondos recaudados por diversas vías. Las estimaciones de este tipo son complejas, ya que deben recabar diferentes fuentes de datos para reconstruir el escenario general. Se presenta la distribución estimada en 2009, de una serie que tiene al menos 10 años de continuidad (Tabla 4). Puede observarse que más del 16% de la población cuenta con doble cobertura. Esta cifra es coincidente con datos de la SSS de 2003, cruzando padrones de beneficiarios de OS's nacionales y provinciales, que mostraban un 15% de afiliados a OS's provinciales con cobertura adicional de una OS nacional10. Por otro lado, el gasto de bolsillo aparece subestimado (21.5%) con respecto al consignado en la Tabla 2.

TABLA 4.- Dimensiones estimadas del mercado de salud en 2009 (en pesos)11

(a)En millones de habitantes, porcentajes agregados.
(b)En millones de pesos por año, porcentajes agregados. Paridad en 2009: US$ 1 = $ 3.46 a 3.80.
(c)Incluye gastos de bolsillo, gastos directos de las empresas y otros gastos indirectos de instituciones no lucrativas.

Por último, a fin de observar el comportamiento de los distintos componentes del Sistema en función de los recursos que disponen, puede estimarse el flujo financiero que circula dentro del Sector, teniendo en cuenta el origen de los fondos, qué tipo de entidad los administra y el destino de los gastos. En este análisis se calcula el gasto mensual de cada segmento de usuarios, según su cobertura y el destino de las erogaciones. De este modo surge una comparación de la magnitud del gasto en salud según el nivel de ingresos, y los subsidios cruzados que existen entre los diferentes subsectores: por ejemplo los programas preventivos de las autoridades sanitarias alcanzan a toda la población, tenga o no cobertura; los beneficiarios de OS's a menudo utilizan los servicios públicos sin declarar su cobertura (Tabla 5).

TABLA 5.- Estimación del flujo financiero mensual por usuario según servicios y cobertura en 2010 (en pesos)9

(a)Estimación del gasto mensual por usuario, según origen de los fondos y destino del gasto. (b)Estimación del gasto mensual en usuarios sin y con cobertura, según destino del gasto. OS: Obras Sociales.

En conclusión, el país realiza un gran esfuerzo global en materia de salud, pero sus resultados no se ven reflejados en indicadores de morbimortalidad que estén por debajo de los de otros países que tienen un gasto menor. La marcada fragmentación y dispersión de centros de decisión entre distintos actores ha determinado un equilibrio que impide abordar reformas estructurales de fondo. La autoridad sanitaria nacional no reúne poder suficiente para imponer innovaciones legislativas que deriven en cambios trascendentes; para hacerlo debe concitar consensos muy amplios, que escapan a su capacidad de influir sobre los poderes provinciales y los recursos que gestiona.

Conflictos de interés: No hay conflictos para declarar.

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Recibido: 12-6-2012
Aceptado: 11-7-2012

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ARTÍCULO ESPECIAL

Hemorragia por dicumarínicos: Incidencia, factores de riesgo y comparación con los nuevos anticoagulantes orales

 

Jorge Korin

Consultorios Hematológicos, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Jorge Korin, Consultorios Hematológicos, Av. Córdoba 3515 8°, 1188 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4963-0120 e-mail: jkorin2009@hotmail.com

 


Resumen
La hemorragia es la complicación principal de los anticoagulantes orales, dicumarínicos o los nuevos agentes anti-Factor Xa y antitrombínicos. Se analizan los distintos factores de riesgo asociados a sangrado con los agentes clásicos y su vinculación probable con los nuevos fármacos. Se compara la incidencia de sangrado mayor en fibrilación auricular y en tromboembolismo venoso por ambos grupos de antitrombóticos. Además de las propiedades intrínsecas de los agentes clásicos y de los nuevos, serán las características de los pacientes y el correcto empleo terapéutico, los factores que impacten en la incidencia de sangrado en su uso diario, más allá de los datos publicados en los estudios clínicos.

Palabras clave: Hemorragia; Anticoagulantes orales; Factores de riesgo

Abstract
Bleeding during anti-vitamin K treatment. Incidence, risk factors and comparison with the new oral anticoagulants. Bleeding is the main complication of oral anticoagulants, anti-vitamin K or new drugs such as anti-factor Xa or anti-thrombin agents. Risk factors associated with bleeding during warfarin therapy are discussed. For the new drugs no published data is available yet. Comparative frequencies of major bleeding during anticoagulation in atrial fibrillation and venous thromboembolism are shown. Beyond the intrinsic properties of the classic and new agents, patients characteristics and co-morbidities and an appropriate management of the antithrombotic therapy will be the factors associated with bleeding incidence in real life.

Key words: Bleeding; Anti-vitamin K; Risk factors


 

El tratamiento anticoagulante con dicumarínicos tiene marcada eficacia en la prevención primaria y secundaria del tromboembolismo venoso (TEV), fibrilación auricular (FA) y varias cardiopatías embolizantes valvulares, endocárdicas, miocárdicas e isquémicas. La hemorragia es el efecto secundario principal de los dicumarínicos y constituye el mayor temor para pacientes y médicos.

Análisis de la frecuencia de hemorragia por anticoagulación

Hay amplia variación sobre la incidencia de sangrado en las publicaciones, que incluyen pacientes con diferentes afecciones o con una indicación única (FA o TEV). Los trabajos, aleatorizados u observacionales, tienen diseños diferentes, han sido conducidos con variables parámetros de calidad de atención médica cuyo subrogante aceptado (pero no necesariamente el más válido) es el llamado tiempo en rango terapéutico (TERT). En general, todos ellos tienen diferente definición de tres tipos de sangrado: mayor, no mayor clínicamente relevante y menor. Asimismo, en su gran mayoría, los pacientes más proclives a sangrar, como los muy añosos y con numerosas comorbilidades o antecedentes hemorrágicos, están poco representados respecto del mundo real.
En FA por ejemplo, la incidencia anual de sangrado mayor varía ampliamente entre 1.3 y 7.2% por año1. Un importante factor es la inclusión o no de los primeros 3 meses de tratamiento que constituyen un verdadero filtro de los pacientes más susceptibles al sangrado, que se manifiesta tempranamente en el curso de la anticoagulación2.
Otro elemento a considerar es la inclusión de un descenso fijo de hemoglobina (generalmente 2g/dl) como criterio de sangrado mayor, lo que suele incrementar la relevancia clínica de hemorragias que pueden ser poco importantes y que se tratan con infusiones que provocan hemodilución. En muy escasas ocasiones se describen los eventos de más relevancia como los que realmente amenazan la vida por su ubicación, o dejan daño perma
nente o requieren cirugía de urgencia o procedimientos endovasculares para cohibirlos. Es claro que el sangrado mayor tiene una composición heterogénea que va desde el juicio subjetivo de requerir transfusión a una hemorragia intracraneana fatal. Se estima que los anticoagulantes orales aumentan el riesgo de sangrado mayor en 0.3- 0.5% por año, y el de hemorragia intracraneana -causa principal de muerte y de discapacidad permanente por anticoagulación- en 0.2% anual, respecto de los controles. Según la complejidad clínica y las características etarias de la población que controla, un servicio especializado en anticoagulación (clínica de anticoagulación) tiene un promedio considerado aceptable de sangrado mayor anual de 1% (0.3-2.1) y de sangrado fatal de 0.1% anual3. El beneficio clínico neto surge de evaluar el riesgo embólico y hemorrágico antes de tomar la decisión de iniciar la anticoagulación. Con esa intención se han elaborado escalas numéricas de ambas situaciones, especialmente en pacientes con FA. Es necesario recalcar que el riesgo de hemorragia por anticoagulación en esta entidad es casi siempre 5 a 8 veces menor que el riesgo de embolia cerebral. En TEV, el riesgo de sangrado mayor suele ser al menos 10 veces menor que el de recurrencia en los primeros tres meses de tratamiento.

Factores de riesgo de hemorragia

El análisis de los factores asociados con variaciones en el riesgo hemorrágico en los pacientes tratados con dicumarínicos es útil para personalizar la indicación terapéutica. No han sido aún evaluadas las variables asociadas a sangrado por los nuevos agentes antitrombóticos en FA o en TEV. En una reciente revisión4 se mencionan como factores que aumentan el riesgo hemorrágico a) una duración permanente y la inclusión de los primeros 3 meses; b) la intensidad de la anticoagulación: una Razón Internacional Normatizada > 4.5; c) la calidad del control de anticoagulación: el seguimiento por internistas no especializados, el no emplear sistemas de auto-control ni programas de computación para asistir en la dosis del dicumarínico; d) las características genéticas de los pacientes: las variantes alélicas de citocromo CYP2C9*2 y 3, los haplotipos no A/no A de óxido-reductasa de vitamina K VKORC1 y la ausencia de mutación en propéptido de factor IX; e) las características no modificables de los pacientes: edad mayor a 75 y sexo femenino; f) las características psicosociales: la falta de información sobre el tratamiento, la falta de adherencia al mismo (prevención primaria, edad juvenil, ausencia de soporte familiar), dietas muy pobres en vitamina K, ataxia, caídas frecuentes, abuso de alcohol o psicotrópicos; g) las co-morbilidades, hemorragia gastrointestinal previa, hipertensión arterial no controlada, neoplasia activa, insuficiencia renal crónica, hepatopatía grave, angiopatía amiloide cerebral, cardiopatía isquémica o accidente cerebro-vascular concomitante; h) las medicaciones concomitantes: empleo de aspirina y/o clopidogrel, uso regular de anti-inflamatorios, potenciación por azólicos, sulfas o amiodarona. Los factores relacionados con las características de los pacientes son también probablemente relevantes para inducir mayor riesgo hemorrágico con las nuevas drogas orales ¿Son esos factores de igual potencia entre sí? No todos han sido reconocidos como válidos en las distintas series, algunos son inmodificables (edad, sexo) y otros no se conocen ni pueden preverse al inicio del tratamiento. Esto plantea que la evaluación del riesgo hemorrágico debe ser periódica y dinámica durante toda la duración del tratamiento. Los factores genéticos solo últimamente han sido considerados y no son de disponibilidad universal, tienen alto costo y no existe consenso sobre su utilidad para evitar sangrado mayor. Entre los factores más constantemente considerados están los antecedentes de sangrado y la edad (que probablemente es un subrogante de comorbilidades, mayor dificultad de comprensión de las precauciones a adoptar con el tratamiento, polimedicación, angiopatía amiloide cerebral y facilidad para el sangrado gastrointestinal por angiodisplasias, divertículos y neoplasias). En una reciente revisión, la insuficiencia renal y la presencia de cáncer fueron consideradas las comorbilidades más relevantes para producir sangrado5. La insuficiencia renal es de particular importancia por afectar la eliminación del dabigatrán y en menor magnitud, de rivaroxabán y apixabán. Es interesante que la presencia de neoplasia no ha sido considerada en el último y más promocionado score de sangrado en FA al que adhiere la Sociedad Europea de Cardiología (hipertensión sistólica, anormal función renal y/o hepática, apoplejía, sangrado previo, labilidad en la anticoagulación oral, edad > 65, abuso de drogas o alcohol: HAS-BLED).
El excesivo efecto antitrombótico (RIN> 3 o RIN 2-3 más antiagregación) es un factor reconocido para favorecer el sangrado. Sin embargo, el 20% de los sangrados mayores en una serie italiana de clínicas de anticoagulación ocurrieron con RIN < 2. Esto recalca la importancia de la existencia, a veces ignorada antes del inicio del tratamiento, de sitios de menor resistencia como los pólipos gastro-intestinales que se manifiestan clínicamente como sangrado con rangos bajos de anticoagulación6.

Valor de los scores predictivos de sangrado

En las últimas dos décadas, varios esquemas han tomado algunos de los parámetros asociados a mayor riesgo de sangrado y se han creado scores con los mismos7-15. No existen estudios prospectivos que evalúen el impacto del empleo de dichos scores en la decisión de anticoagular o en la efectiva reducción de la complicación hemorrágica. Una revisión crítica de todos estos sistemas predictivos de sangrado16, concluye que en FA tienen pobre performance predictiva y su incorporación a la clínica solo debería recomendarse cuando demuestren un impacto positivo en la toma de decisiones, si bien el score HAS-BLED tiene la ventaja de su mayor simplicidad17. La Tabla 1 muestra las diferencias de sangrado según puntuación de riesgo en HAS-BLED. Se debe remarcar que la mayoría de los pacientes incluidos en él son de bajo riesgo. En los pacientes con TEV, una puntuación baja en el score del Registro Informatizado de pacientes con enfermedad trombo-embólica (RIETE)14 parece de utilidad para identificar aquéllos con riesgo hemorrágico muy bajo. Sin embargo, esto requiere una validación prospectiva. Parámetros de importancia en el uso diario, como grado de adherencia a las indicaciones y calidad de la anticoagulación con dicumarínicos, no han sido considerados en ninguna de estas reglas de predicción de sangrado. La adherencia puede inferirse durante el interrogatorio inicial del paciente que va a recibir un tratamiento antitrombótico respecto a su actitud ante otras medicaciones crónicas que reciba. La calidad esperable del control requiere una auto-evaluación de cada clínica de anticoagulación o médico tratante para conocer cuán cerca se encuentra de las medias señaladas como aceptables en la literatura para TERT o eventos adversos en sus pacientes. Un sub-estudio de warfarina versus ximelagatrán en FA demuestra que el sangrado mayor bajo RIN 2-3 > 75% del tiempo es 1.58% anual, mientras que sube a 1.96% si el RIN fue adecuado durante el 60-75% del tiempo, y a 3.85% si solo se logró en < 60% del período de seguimiento18. En última instancia, el mayor beneficio clínico neto de los anticoagulantes se dará siempre en los pacientes con riesgo trombo-embólico más alto (score predictivo de embolia CHADS2 > 3 en FA, reemplazos valvulares mitrales, embolias pulmonares recientes, etc.) independientemente del riesgo hemorrágico.

TABLA 1.- Frecuencia de sangrado según nº de factores de riesgo en el score HASBLED

: Parámetros compartidos con el score CHADS2

¿Cumplirán las nuevas drogas antitrombóticas orales con la aspiración de provocar menos sangrado?

Pese a la notable efectividad demostrada por los dicumarínicos en FA y TEV, existe paradójicamente en la primera entidad una evidente subutilización, ya que los médicos consideran menos la eficacia y valoran en exceso el riesgo hemorrágico. Los dicumarínicos son drogas que requieren una especialización -de la que carecen muchos médicos de familia o cardiólogos- y un paciente colaborador o en su defecto un núcleo familiar o social contenedor. Tienen como mayor ventaja la experiencia de varias décadas (más de 70 años) y su bajo costo, y como desventajas su estrecha ventana terapéutica, la respuesta individual con marcadas diferencias entre los pacientes y la necesidad de controles de laboratorio frecuentes para ajuste de dosis, a lo que se suman las interacciones con dietas o medicamentos.
Los nuevos agentes antitrombóticos orales, inhibidores directos de trombina o de factor Xa han llegado a la arena terapéutica tratando de reemplazar o ser opciones válidas para considerar en las indicaciones previamente cubiertas por heparinas de bajo peso molecular o dicumarínicos. Tienen dosis fijas para promover con esta simplificación mayor adherencia, un efecto inmediato y predecible que evita las extracciones de sangre periódicas y el empleo simultáneo de heparinas de bajo peso molecular, y no poseen interacciones con alimentos. Sin embargo, también ellos producirán hemorragia por factores asociados al paciente. Si bien en los primeros ensayos en poblaciones seleccionadas han producido una tasa aceptable de complicaciones hemorrágicas, aún deberá verse en la práctica clínica diaria si contribuirán a que éstas sean menores que las observables con la terapéutica tradicional. El profesional que los indique deberá advertir a sus
pacientes desde la primera consulta que, en términos de sangrado, se debe estar alerta permanentemente aunque no se cuente con el refuerzo mensual de ese mensaje durante el control de laboratorio y la consulta subsiguiente. Será imprescindible desde la indicación inicial una correcta información, de manera de lograr una motivación para cumplir un tratamiento que será menos supervisado que el tradicional, sin despreciar el riesgo de sangrado. Los aspectos de adherencia, detección pre-clínica de efecto inadecuado y alto costo, sumados a la ausencia de antídotos específicos, son cuestiones que en los próximos años deberán mejorar si se pretende un gradual reemplazo de los actuales gold standard en anticoagulación oral. Parámetros que resultan tradicionales al evaluar un paciente con hemorragia bajo dicumarínicos, como la intensidad de la terapéutica, deberán ser reemplazados por otros, como horario de la última toma del medicamento, posibilidad de cohibir localmente la hemorragia y conocimiento de las capacidades de depuración renal o hepática diferentes para cada droga antitrombótica nueva. Sería útil no desperdiciar la experiencia ganada en las clínicas de anticoagulación para incorporarlas a la supervisión del paciente tratado con los nuevos fármacos antitrombóticos. Las mismas contra-indicaciones para anticoagulación que están aceptadas para los dicumarínicos rigen para las nuevas drogas y se agrega para las de eliminación renal predominante (dabigatrán), la insuficiencia renal grave. La Tabla 2 recuerda sus características farmacológicas más relevantes.

TABLA 2.- Características farmacológicas de los nuevos agentes anticoagulantes orales

CYP 3A4: Haplotipo de citocromo. GpP: Glicoproteína P

A continuación se analizarán las evidencias clínicas en cuanto a sangrado en los estudios comparativos con warfarina, de las nuevas drogas en FA y TEV.
La Tabla 3 resume las características principales de los estudios en FA. Los estudios no son comparables entre sí, sobre todo por las distintas poblaciones de pacientes con FA, (el estudio con rivaroxabán incluyó enfermos con mayor riesgo embólico y hemorrágico) y por el diseño doble ciego exclusivo para los inhibidores de FXa. No obstante, puede apreciarse que sólo el apixabán ha demostrado una reducción de hemorragia mayor respecto de la warfarina y que los tres estudios muestran una reducción de la hemorragia intracraneana con las nuevas drogas. Aunque la frecuencia de ella no llega al 1% en estos estudios con alta selección de pacientes menos proclives a sangrar, en estudios de cohorte recientes22 es del 2.5% anual en añosos. ¿Por qué mecanismo las tres drogas producen menos efecto secundario de potenciales consecuencias catastróficas para los pacientes? Si bien es especulativo, esta observación se liga fisio-patológicamente a un posible efecto deletéreo de los dicumarínicos sobre la pared vascular arterial cerebral a través de la hipocarboxilación de proteínas K dependientes protectoras de las células musculares lisas ( Matrix Gla Protein (MGP) y Growth Arrest Specific Gene 6 (Gas-6), lo que facilitaría el sangrado26. Volviendo a la hemorragia intracraneana y las nuevas drogas, es necesario puntualizar que el dabigatrán solo la disminuye en forma estadísticamente significativa en los pacientes con score CHADS2 0 y 1 y como tendencia en los scores mayores. La edad > o < 75 años no es un factor para la disminución del riesgo de hemorragia intracraneana con dabigatrán. No obstante, en > 75 años se aprecia un incremento de la tendencia a sangrado mayor no intracraneano con esta droga23. Resaltando la importancia del CHADS2 como pronóstico de sangrado, la incidencia anual de hemorragia intracraneana en el estudio Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) con scores de CHADS2 de 3 o mayores fue de 4.28% para warfarina, 3.62% para dabigatrán 110 mg c/12 h y 4.64% para dabigatrán 150 mg c/12 h. No todos los sangrados mayores se comportan de igual manera en estos estudios. En el ya mencionado RE-LY, la incidencia de hemorragia gastrointestinal con dabigatrán fue mayor con dabigatrán 150 mg c/12 h que con warfarina, ya sea en consumidores de anti-vitaminas K (1.8% vs. 1.3%, p: 0.02) o en vírgenes de tratamiento (1.9% vs. 1.2%, p: 0.004). Quizás este dato se vincula al contenido de ácido tartárico y mayor dispepsia observada en los pacientes con dabigatrán en el estudio RE-LY.

TABLA 3.- Estudios de fase III completados con nuevos antitrombóticos orales en fibrilación auricular (FA).
Comparación de hemorragias con warfarina


TERT: Tiempo en rango terapéutico; CHADS2: Insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, edad, diabetes, apoplejía

En el estudio rivaroxabán versus warfarina en fibrilación auricular no valvular (ROCKET-AF), por otra parte, los componentes del sangrado mayor se comportan en forma asimétrica: existe mayor porcentaje de pacientes bajo rivaroxabán con descenso de Hb > 2 g/dl (2.77% vs. 2.26%, p: 0.02) y de necesidad transfusional > 2U (1.65% vs. 1.32%, p: 0.04) y por otra parte, menor sangrado en órgano crítico (0.82% vs. 1.18%, p: 0.007) y menor sangrado fatal (0.24% vs. 0.48%, p: 0.003). En el estudio apixabán versus warfarina en fibrilación auricular (ARISTOTLE), apixabán muestra menor sangrado intracraneano que warfarina como se señaló previamente, pero igual sangrado gastrointestinal (0.76% vs. 0.86% anual, p: ns). El sangrado mayor es menor que con warfarina (2.1 vs. 3.1% p: < 0.001). La conclusión sobre estos estudios es que el porcentaje de hemorragias mayores es bajo pero inevitable con cualquier agente, tradicional o nuevo, y no debe, especialmente en los pacientes con riesgo embólico elevado, disuadir del empleo de anticoagulación. Si el empleo en la clínica diaria confirma la disminución de hemorragia intracraneana con los nuevos agentes, éstos deberán ir reemplazando progresivamente a los dicumarínicos en FA. Para ello serán útiles estudios de fármaco-economía que confirmen una aceptable ganancia en calidad de vida pese a un costo directo mayor. En los estudios de profilaxis secundaria de TEV se observa equivalencia entre warfarina y las nuevas drogas, y puede concluirse que desde el punto de vista de disminuir la hemorragia no existen ventajas entre la terapéutica tradicional y los nuevos fármacos anticoagulantes, como muestra la Tabla 4.

TABLA 4.- Estudios de fase III completados con nuevos antitrombóticos orales en TEV.
Comparación de hemorragias con warfarina


TERT: Tiempo en rango terapéutico

¿Cumplirán los nuevos antitrombóticos con la expectativa de una anticoagulación más "amigable" que la clásica? ¿Continuarán los cardiólogos la tendencia perceptible con los dicumarínicos hacia la doble o triple terapia con antiagregantes cada vez más potentes? Esta asociación aumenta marcadamente el riesgo de hemorragia gastrointestinal grave27. Como comentario final y adaptando a este tema el comentario de Stuebe28 sobre la interfase entre la anécdota y la medicina basada en evidencia, puede concluirse que es indispensable que los médicos utilicen apropiadamente los nuevos antitrombóticos para no disminuir la eficacia ni favorecer el sangrado. La tarea del médico es interpretar lo que lee, conocer las conclusiones de los estudios y aplicarlos en la toma de decisiones. Este paradigma nos permite guiarnos por evidencias de nivel I como gold standard. En nuestra mente, sin embargo, la anécdota con resultados adversos (un sangrado cerebral en un paciente con uno de los nuevos agentes anticoagulantes a una dosis inapropiada por deterioro de la función renal, como ejemplo) es más convincente que el intervalo de confianza más estrecho, y crea recuerdos más poderosos que cualquier revisión de Cochrane. Los resultados de los estudios de mejor nivel pueden tardar décadas desde las páginas de las revistas de mayor impacto a la medicina diaria, pero la anécdota adversa puede transformar al instante nuestro patrón de práctica médica. Esto puede ser una debilidad intrínseca de la naturaleza humana pero es a la vez una de sus fuerzas atávicas (aprender de las malas experiencias personales).

Conflictos de interés: El autor no posee conflictos de interés.

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Recibido: 8-3-2012
Aceptado: 4-7-2012

^rND^sLip^nGYH^rND^sAndreotti^nF^rND^sFauchier^nL^rND^sGarcia^nDA^rND^sLopes^nRD^rND^sHylek^nEM^rND^sFanikos^nJ^rND^sCorranti^nGN^rND^sShah^nR^rND^sPalaretti^nG^rND^sCosmi^nB^rND^sChen^nWT^rND^sWhite^nCM^rND^sPhung^nOJ^rND^sPalaretti^nG^rND^sLeali^nN^rND^sCoccheri^nS^rND^sLandefeld^nCS^rND^sGoldman^nL^rND^sBeyth^nRJ^rND^sQuinn^nLM^rND^sLandefeld^nCS^rND^sKuijer^nPMM^rND^sHutten^nBA^rND^sPrins^nMH^rND^sWells^nPS^rND^sForgie^nMA^rND^sSimms^nM^rND^sAspinall^nSL^rND^sDeSanzo^nBE^rND^sTrilli^nLE^rND^sGage^nBF^rND^sYan^nY^rND^sMilligan^nPE^rND^sShireman^nTI^rND^sMahnken^nJD^rND^sHoward^nPA^rND^sRuiz-Gimenez^nN^rND^sSuarez^nC^rND^sGonzalez^nR^rND^sPisters^nR^rND^sLane^nDA^rND^sNieuwlaat^nR^rND^sLoewen^nP^rND^sDahri^nK^rND^sOlesen^nJB^rND^sLip^nGYH^rND^sHansen^nPR^rND^sWhite^nHD^rND^sGruber^nM^rND^sFeyzi^nJ^rND^sConnelly^nSJ^rND^sEzekowitz^nMD^rND^sYusuf^nS^rND^sPatel^nMR^rND^sMahaffey^nKW^rND^sGarg^nJ^rND^sGranger^nCB^rND^sAlexander^nJH^rND^sMcMurray^nJJV^rND^sHylek^nEM^rND^sEvans-Molina^nC^rND^sShea^nC^rND^sEikelboom^nJW^rND^sWallentin^nL^rND^sConnelly^nSJ^rND^sSchulman^nS^rND^sKearon^nC^rND^sKakkar^nAK^rND^sDanziger^nJ^rND^sColeman^nCI^rND^sSobieraj^nDM^rND^sWinkler^nS^rND^sStuebe^nAM^rND^1A01^nCintia^sBerger^rND^1A01^nPablo^sDimant^rND^1A01^nLaura^sHermida^rND^1A01^nFrancisco^sPaulin^rND^1A02^nMatías^sPereyra^rND^1A02^nMariana^sTejo^rND^1A01^nCintia^sBerger^rND^1A01^nPablo^sDimant^rND^1A01^nLaura^sHermida^rND^1A01^nFrancisco^sPaulin^rND^1A02^nMatías^sPereyra^rND^1A02^nMariana^sTejo^rND^1A01^nCintia^sBerger^rND^1A01^nPablo^sDimant^rND^1A01^nLaura^sHermida^rND^1A01^nFrancisco^sPaulin^rND^1A02^nMatías^sPereyra^rND^1A02^nMariana^sTejo

CASUÍSTICA

Encefalopatía hiperamoniémica y hepatocarcinoma fibrolamelar

 

Cintia Berger1, Pablo Dimant1, Laura Hermida1, Francisco Paulin1, Matías Pereyra2, Mariana Tejo2

1Servicio de Clínica Médica, Unidad 17, División A,
2Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Juan A Fernández, Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Laura Hermida, Servicio de Clínica, Hospital Juan A. Fernández, Cerviño 3356, 1425 Buenos Aires, Argentina
e-mail: laurahermida@fibertel.com.ar

 


Resumen
Presentamos el caso de una mujer de 22 años con hepatocarcinoma fibrolamelar agresivo, metastásico, de rápida evolución y con una rara forma de comienzo, como una encefalopatía hiperamoniémica. El hepatocarcinoma fibrolamelar es un tumor hepático raro, que se presenta en pacientes jóvenes, sin antecedentes de hepatopatía viral o cirrótica. Su etiología es desconocida, y tradicionalmente fue considerado como de mejor pronóstico que el carcinoma hepatocelular clásico.

Palabras clave: Encefalopatía hiperamoniémica; Hepatocarcinoma fibrolamelar

Abstract
Hyperammonemic encephalopathy and fibrolamellar hepatocellular carcinoma. We present the case of a young woman, 22 years old, with an aggressive form of fibrolamellar hepatocellular carcinoma. She began with the signs and symptoms of a hyperammonemic encephalopathy, an uncommon form of presentation. Fibrolamellar carcinoma is a rare liver tumor, which affects young patients without previous liver disease. Its etiology is unknown, and it has been considered as a tumor with a better prognosis than the classic hepatocellular carcinoma.

Key words: Hyperammonemic encephalopathy; Fibrolamellar carcinoma


 

El hepatocarcinoma es el tumor primario de hígado más frecuente. Es un tumor agresivo, con una supervivencia desde el diagnóstico de 6 a 20 meses. La variante fibrolamelar presenta mejor supervivencia. Se presenta como masa hepática voluminosa en adolescentes o adultos jóvenes. La cirrosis, los marcadores virales, el abuso de alcohol y la alfafetoptoteína no están habitualmente presentes. El hepatocarcinoma fibrolamelar tiene mal pronóstico si se presenta de inicio con metástasis, y plantea un diagnóstico diferencial para las encefalopatías hiperamoniémicas con lesión focal sólida hepática.

Caso clínico

Mujer de 22 años, que es derivada a Clínica Médica desde el Servicio de Ginecología de nuestro Hospital. Allí estaba internada por masa abdominal retro uterina, hígado palpable y ascitis. En el último año, luego de un parto normal, presenta progresiva pérdida de peso, constipación y vómitos ocasionales. Por acentuarse los síntomas en el último mes con distensión abdominal, consulta y se interna con sospecha de tumor de ovario. Durante la internación en el Servicio de Ginecología presenta a las 48 horas deterioro del sensorio, por lo que pasa a Clínica Médica.
Ingresa vigil, desorientada, con perseveraciones verbales. Hiporreflexia generalizada y flapping. Abdomen distendido, con hepatomegalia nodular de bordes irregulares y signos de ascitis. A las 72 horas se encuentra en coma, sin deficiencias motoras; movimientos óculo-encefálicos, reflejos corneanos, fotomotor y consensual, y reflejo nauseoso conservados.
Exámenes de laboratorio: TGP: 70 UI/l; TGO: 52 UI/l; fosfatasa alcalina: 95 UI/l, bilirrubina total: 0.2 mg%; CA 125: 434 U/ml (h 35); alfafetoproteina 34.2 UI/ml (h 7); gonadotrofina coriónica humana: negativa; CEA, CA19 9 normales. Amonio 254 (h 30); tiempo de protrombina (TP) 60%; APTT 29; Factor V 65%. Calcio, fósforo y magnesio normales. Serologías virales negativas. FAN, ASMA, LKM, AMA negativos. Anticuerpos anti Hu / Yo/ Ri / y Tr, negativos. Líquido ascítico hemorrágico, con citológico y cultivos del mismo, negativos.
TAC cerebro, RMN cerebro, LCR y fondo de ojo sin particularidades. EEG: ausencia de actividad alfa. Actividad theta bilateral de bajo voltaje; paroxismos delta irregulares, intermitentes y bifrontales. TAC tórax, abdomen y pelvis: adenomegalias mediastinales. Hepatomegalia heterogénea, con contornos polilobulados; calcificaciones en el domo. Áreas hipodensas con componente necrótico en la mayor parte del lóbulo derecho, compatibles con metástasis (Fig. 1). Ascitis. Masa pelviana polilobulada que desplaza útero vejiga y recto. Implantes peritoneales.


Fig. 1.- TAC de abdomen: hepatomegalia de bordes irregulares con múltiples imágenes nodulares.

Ecografía abdominal con eco Doppler venoso: trombosis de vena esplénica.
Punción aspiración de masa hepática: examen citológico compatible con carcinoma de células germinales o hepatocarcinoma. Inmunohistoquímica: hepatocarcinoma o tumor de seno endodérmico, variedad hepatoide.

Frente a la gravedad del cuadro, se decide comenzar quimioterapia (bleomicina, etopósido y cisplatino) para tumores germinales. La paciente recibe dos dosis de tratamiento y fallece.
Los datos pertinentes de la autopsia son: hígado de 3200 g. En la superficie, múltiples lesiones blanquecinas de bordes netos de 2.5 cm de diámetro mayor. Al corte, el lóbulo derecho presenta voluminosa formación tumoral blanco amarillenta de 22 x 18 x 8 cm, con áreas necróticas de aspecto nodular.
Microscopía: tumor hepático constituido por células de gran tamaño, con citoplasma eosinófilo y nucléolos prominentes, dispuestas en playas y trabéculas separadas por tejido fibroso de aspecto lamelar que se tiñe con las coloraciones para colágeno (Fig. 2 A). La inmunomarcación muestra Hep Par 1(Hepatocyte Paraffin 1): (+) (Fig. 2 B); alfafetoproteína (+) < 10%; AE1-AE3 (+); CK7 (+); Vim (-); S100 (-); HMB45 (-).


Fig. 2.- A. Tinción de tricrómico que evidencia las bandas laminares de tejido fibroso. B. Positividad citoplasmática para Hep-Par 1 que muestra el origen hepático de las células tumorales.

Se concluye con el diagnóstico de: hepatocarcinoma fibrolamelar con metástasis en mediastino, diafragma, epiplón, esófago, páncreas, vesícula, vejiga, ovarios, útero y recto.

Discusión

La presentación agresiva con metástasis múltiples y encefalopatía hiperamoniémica no suele ser la esperada para el hepatocarcinoma fibrolamelar. Sin embargo, presentamos un caso con necropsia que confirma dicho diagnóstico.
Al ingreso, la encefalopatía de la paciente planteó los siguientes diagnósticos diferenciales: causa estructural, metabólica o paraneoplásica. La RMN de cerebro con contraste y la punción lumbar descartaron la primera. La encefalopatía tipo Wernicke se excluyó por la falta de respuesta al tratamiento con altas dosis de tiamina. En cuanto a la encefalopatía paraneoplásica, nuestra enferma no presentaba la forma clásica, donde los síntomas son previos a la detección de una masa tumoral, o con tumores en etapas iniciales. Además, el LCR resultó normal; en la encefalopatía paraneoplásica suele ser inflamatorio. Por último, para descartar encefalopatía paraneoplásica, que puede coexistir con RMN de cerebro normal, se solicitaron anticuerpos anti Hu / Yo/ Ri / y Tr, que fueron negativos1.
Nos queda, finalmente, postular la hiperamoniemia como causa de la encefalopatía. En nuestro caso, la encefalopatía no es vinculable a hepatitis aguda con falla hepática, ni a hepatopatía en fase de cirrosis ya que se presenta con TGO y TGP con mínimo aumento, sin ictericia y con marcadores de función hepática sin insuficiencia (TP 60%; Factor V 65%). En la anatomía patológica no se encontró cirrosis. La presencia de trombosis de la esplénica en la ecografía con Doppler no es suficiente para justificar un shunt porto-sistémico, vena porta sin trombos en la autopsia. De tal modo, proponemos en este caso como mecanismo de la hiper-amoniemia al shunt intrahepático. Este se produce porque las células inflamatorias y sobre todo las neoplásicas, que ocupan buena parte del hígado con el tumor, resultan incompetentes para realizar el clearence
de compuestos nitrogenados, con aumento del amonio. Luego de revisar la literatura, hemos encontrado solo un caso de hepatocarcinoma fibrolamelar causante de enfalopatía hiperamoniémica2.
El hepatocarcinoma fibrolamelar fue descripto por primera vez en 1958 por Edmonson como un subtipo del hepatocarcinoma3. Actualmente es considerado como una entidad distinta al hepatocarcinoma4. De etiología desconocida, afecta a jóvenes con hígado previamente sano, no relacionado a virus B y C, ni a hepatopatías cirróticas5, 6. En la inmunohistoquímica expresa marcadores de hepatocitos y células de los conductos biliares, siendo rara la de alfafetoproteína. En nuestro caso, la presencia en tejido de alfafetoproteína menor al 10%, justifica su leve aumento sérico (34.2 UI/ml). El carcinoma fibrolamelar puede aumentar el dosaje de vitamina B12 (no contamos con el mismo en la paciente). Dicha vitamina serviría como marcador de recidiva tumoral7, 8. El carcinoma fibrolamelar se asoció tradicionalmente a mejor pronóstico que el hepatocarcinoma debido a la edad, presentación en jóvenes y a la ausencia de cirrosis. Los pacientes que, como el nuestro, se presentan ya con metástasis, tienen un pronóstico sombrío, con supervivencias a cinco años < 15%9. La supervivencia media del carcinoma fibrolamelar es 12 -14 meses, comparada con 8-9 meses del hepatocarcinoma clásico10. En esta forma, con resección quirúrgica la supervivencia a 5 años es de 37 a 76%, al igual que con el transplante.
Nuestro caso muestra que el carcinoma fibrolamelar con metástasis tempranas tiene mal pronóstico y que, aunque la encefalopatía hiperamoniémica por shunt intrahepático es sumamente rara, debe recordarse como forma de presentación. En la revisión de la literatura encontramos solo un caso con idéntico comienzo clínico.

Conflictos de interés: No hay conflictos de interés que declarar.

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Recibido: 1-12-2011
Aceptado: 29-5-2012

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CASUÍSTICA

Linfoma primario de hueso con afectación multicéntrica

 

Marcelo Graziadio1, Natalia Medina1, Marcelo Amato1, María del Carmen Ardaiz2, Santiago Ilutovich1, Marcelo Torino1

1Servicio de Clínica Médica,
2Servicio de Hematología, Hospital Ramos Mejía, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Marcelo Graziadio, Servicio de Clínica Médica, Hospital Ramos Mejía, Urquiza 609, 1221, Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 5371-3455 email: marcelograziadio@hotmail.com

 


Resumen
El linfoma primario de hueso es una enfermedad infrecuente, que tiene una presentación y evolución diferente a los linfomas de otras localizaciones. Se presenta un caso de linfoma primario de hueso de localización craneana y esternal de rápido crecimiento. En su evolución, realizada la exéresis de la lesión primaria de calota, presentó aparición de nuevas lesiones de rápido crecimiento a nivel craneano y fémur y progresión de lesión preesternal que, con anatomía patológica de linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B, inició R-CHOPP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona y rituximab) con rápida disminución de todas las lesiones sin evidencia de progresión al cabo de los seis ciclos.

Palabras clave: Linfoma primario de hueso; Linfoma; Tumor óseo

Abstract
Primary bone lymphoma with multicentric involvement. Primary bone lymphoma is a rare disease, which usually has a different presentation and evolution than lymphomas of other locations. We are presenting a case of primary bone lymphoma of rapid growth, in cranial and sternal locations. In its evolution, once the excision of the primary lesion of the skull was performed, the patient presented new lesions of rapid growth at the skull and femur level, and progression of pre-sternal lesion. With large B-cell diffuse non-Hodgkin lymphoma pathology, the patient initiated R-CHOPP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone and rituximab) with rapid reduction of all lesions without evidence of progression after the six cycles.

Key words: Primary bone lymphoma; Lymphoma; Bone tumor


 

El linfoma primario de hueso comprende menos del 2% de todos los linfomas1, 2. Suele tener una presentación clínica localizada, destacándose fundamentalmente el dolor óseo y el desarrollo de tumoraciones de partes blandas2. Presenta mejor pronóstico que los linfomas de otras localizaciones, evidenciado en los resultados de todas las series2. Si bien no se han desarrollado recomendaciones específicas para el tratamiento de esta entidad, la mayoría de los centros de referencia utilizan el mismo tratamiento que en los linfomas con otras localizaciones, siendo destacable su buena respuesta terapéutica. El objetivo de este trabajo es comunicar una variedad de linfoma poco habitual que además se presentó de manera atípica, demostrando buena respuesta a la quimioterapia instaurada.

Caso clínico

Mujer de 52 años, que en enero de 2011 presentó traumatismo encéfalo craneano leve. Tenía una tumoración en región frontoparietal derecha de crecimiento progresivo. En febrero 2011 presentó episodio de pérdida de conciencia, refiriendo el familiar movimientos anormales de la cabeza posterior, con lo que permaneció somnolienta por aproximadamente una hora. No refirió palpitaciones, sudoración ni relajación de esfínteres. Consultó a otro hospital donde se realizó TC de cráneo sin contraste negándose la paciente a la internación.
A las 24 horas consultó al Hospital Ramos Mejía por cefalea en hemicráneo derecho de intensidad 8/10, de característica opresiva, siendo evaluada por el Servicio de Neurocirugía solicitándose RMN de encéfalo que evidenció lesión tumoral expansiva a nivel frontotemporal derecho que destruyó la estructura ósea contigua, sobresaliendo sobre el plano óseo, que impresionó invadir desde el exterior; asimismo se evidenció edema perilesional (Fig. 1).


Fig. 1.- Centellograma de glándulas salivales con baja e irregular concentración del trazador; no se observan las glándulas submaxilares

El 25/2/2011 se internó en Clínica Médica para realización de exéresis de lesión, realizándose el mismo día TAC de tórax, abdomen y pelvis, observándose en extremo inferior del esternón, rodeándolo y por delante del corazón, tejido de densidad de partes blandas que realzó con contraste intravenoso, y que medía aproximadamente 55 x 11 mm (Fig. 2); con imagen lítica en proyección de trocánter de fémur izquierdo, imágenes líticas en calota y lesión osteolítica ilíaca izquierda.


Fig. 2.- TAC tórax: masa de partes blandas pre y retro esternal (febrero 2011, izquierda) que evidencia un franco crecimiento en la imagen control (abril 2011, derecha).

Como antecedentes personales refería anexo-histerectomía por miomatosis y lesión quística en cuadrante súpero externo de mama derecha cinco años antes de la consulta; la lesión, evaluada por punción-aspiración con aguja fina dio resultado benigno (informe verbal). Al ingreso: PA: 120/70 mm Hg, FC: 84 latidos/min, T: 36.1 °C, lúcida, sin signos de foco motor, sensitivo, ni signos meníngeos. Tumoración en cráneo, región frontoparietal derecha de 6 × 8 cm, una adenopatía submandibular derecha móvil de 1 × 1 cm y una tumoración en región pre esternal baja de 3 × 3 cm. El resto del examen físico no evidenciaba particularidades. El laboratorio del ingreso informaba hematocrito: 33%, Hb: 11 g%, plaquetas: 446 000/mm3, glóbulos blancos 11 900/mm3, eritrosedimentación 32 mm/h, urea 37 mg%, creatinina 0.67 mg%, Na 142 meq/l, K 4.3 meq/l, glucemia 86 mg%, calcio 9.7 mg%, fósforo 5.2 mg%.
El 28/02/2011 se realizó exéresis del tumor craneal con el diagnóstico presuntivo quirúrgico macroscópico de meningioma. Permaneció en unidad de Terapia Intensiva 24 h, regresando posteriormente a sala de Clínica Médica. Cursó postoperatorio sin complicaciones, otorgándose el alta el 9/3/2011.
El examen histopatológico informó fragmentos de tejido óseo y meníngeo infiltrados por una proliferación neoplásica atípica de disposición difusa y compacta constituida por células de núcleos grandes desiguales con citoplasma eosinófilo y numerosas mitosis. Acompañaban focos necróticos y algunas formas gigantes con núcleos polilobulados. Se efectuaron inmunomarcaciones para ACL (+++), CD3 (+ en elementos remanentes), CD20 (+++), MELAN A (-), desmina (-) y CK AE1-AE3 (-), CD30 destacó algunos elementos positivos. Diagnóstico histopatológico: linfoma no Hodgkin difuso de células grandes, inmunofenotipo B. Se reinternó el 12/03/2011 para estadificación y tratamiento. Al examen físico se constató nueva tumoración en región frontal derecha y en región occipitoparietal izquierda de 4x4 cm aproximadamente, otra en región parotídea derecha de 6x7 cm, una adenopatía retroauricular derecha (lesiones ausentes tres días antes) y progresión de lesión esternal, ya observada en la internación anterior (Fig. 2). Agregó dolor en región anterior de muslo izquierdo que aumentó con la movilización, y progresión de dolor esternal, con regular respuesta a la analgesia y requerimiento de morfina.
La serología para HIV fue negativa, beta 2 microglobulina: 2.6 mg/l y PAMO normal. Se realizó nueva TAC que evidenció progresión de las lesiones en cráneo, esternón y fémur izquierdo.
Con el resultado de la anatomía patológica inició tratamiento CHOPP-R. Una semana después del inicio de la quimioterapia se observó una franca reducción de todas las lesiones y la paciente fue dada de alta. Posteriormente continuó seguimiento ambulatorio por Hematología, sin evidenciarse recaída después de los seis ciclos de quimioterapia.

Discusión

El linfoma primario de hueso (LPH) es inusual, descripto por primera vez por Oberling en 1928. La primera serie de casos se publicó en 1939 por Jackson y Parker bajo la denominación de sarcoma de células reticulares primarias del hueso.
El LPH comprende entre el 3 y el 7% de todos los tumores óseos, menos del 2% de todos los linfomas y 3 a 5% de los linfomas extraganglionares1, 2. Este tumor suele presentarse alrededor de la quinta década de la vida, con leve predominio del sexo masculino (1:1 a 1:1.8)2, 4, 5.
Se presenta habitualmente con dolor óseo que no mejora con el reposo, pudiendo observarse, como ocurrió en nuestra paciente, masa palpable por extensión a tejidos blandos por contigüidad en hasta la mitad de los casos. Otros síntomas pueden incluir síntomas B (fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna; que tampoco presentó), fracturas patológicas (más común en la afectación del fémur), compresión medular (por afectación vertebral) y tumoraciones2, 6.
Los sitios más frecuentemente afectados son los huesos largos, en especial el fémur7, que en nuestra
paciente se vio comprometido en forma secundaria, seguido por la pelvis y posteriormente el compromiso axial. El compromiso de múltiples huesos es inhabitual, desde la ausencia de lesiones múltiples en la mayoría de los informes, alcanzando el 25% en algunas series6, 8-10. El compromiso inicial en calota, como se observó en este caso, resulta excepcional, y más aún por haberse observado dicha presentación multicéntrica.
En concordancia con la distinción entre linfoma óseo primario de secundario, la mayoría de los pacientes se presentan con enfermedad con estadio limitado4.
Histopatológicamente, en todas las series el linfoma difuso de células grandes B es el causante del 68 al 85% de los casos1, 4, 5, 7, 11. Otros subtipos descriptos son el linfoma de Burkitt, leucemia/linfoma linfoblástico B1, folicular4, 11, de células B pequeñas11 y de células T4.
En relación a la supervivencia, se han descripto diferentes factores pronósticos, de los cuales el que tendría mayor peso es el estadio al momento de iniciar tratamiento4,10. Otros factores vinculados con mejor evolución son la edad menor a 40 años, el uso de tratamiento combinado, la ausencia de síntomas B, niveles de LDH normal y el género femenino4, 5, 12.
Dado lo infrecuente de esta forma no se han publicado consensos ni recomendaciones de tratamiento. En la mayoría de las series de casos publicadas se ha sugerido el uso de R-CHOPP con o sin el agregado de radioterapia. En nuestro caso se evidenció una muy buena respuesta a este esquema quimioterápico, observándose reducción de todas las lesiones (en calota, periesternal y fémur). El rituximab ha demostrado un gran impacto en la supervivencia en diversas series.
Un aspecto de reciente desarrollo es el dosaje del receptor sérico soluble de IL - 2. Esta determinación podría ocupar un lugar como marcador tumoral en pacientes con tumores óseos12, 13, siendo además de utilidad para la valoración de la respuesta al tratamiento y frente a la sospecha de recidiva.
Como estudio complementario, la tomografía por emisión de positrones (PET) posee una mayor sensibilidad que la TAC, fundamentalmente en ganglios en rango no adenomegálico, bazo y médula ósea. Moog y colaboradores identificaron una mejoría en la estadificación del 16% en enfermedades linfoproliferativas por PET en comparación con TAC. En nuestro caso de linfoma primario de hueso, la TAC fue suficiente para identificarlo dado el gran compromiso que presentaba14.
Los aspectos más destacables del caso presentado son lo inusual de la presentación multicéntrica, y la poco frecuente localización de la lesión primaria a nivel de la calota. Asimismo resultó notable la rápida progresión de las lesiones bajo comparación clínica y por TAC, como así también la notoria respuesta clínica con el tratamiento instaurado.

Conflictos de interés: Ninguno a declarar.

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Recibido: 25-11-2011
Aceptado: 21-6-2012

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CASUÍSTICA

Tratamiento endovascular de una fuga paraprotésica mitral con dispositivo Amplatzer®

 

Alberto Sciegata1, José A. Álvarez1, Felipe Deketele2, José Alonso1, Jorge G. Allín1, Guillermo Migliaro1

1Servicio de Hemodinamia y Cardiología Intervencionista,
2Servicio de Cardiología, Hospital Alemán, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. José A. Álvarez, Servicio de Hemodinamia y Cardiología Intervencionista, Hospital Alemán, Av. Pueyrredón 1640, 1118 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4309-6400 e-mail: jalvarez@hospitalaleman.com.ar

 


Resumen
El leak o fuga paraprotésica mitral se presenta entre el 5 y el 17% de los pacientes tratados con cirugía de reemplazo valvular. En general, los defectos son únicos, la mayoría se encuentran localizados en la región postero-medial del anillo valvular y solo la tercera parte produce reflujo de grado grave. El cierre percutáneo por vía endovascular es una alternativa terapéutica válida en pacientes con elevado riesgo para re-operación. La estrategia de abordaje depende de la localización, tamaño, morfología y relaciones adyacentes del o los defectos. El procedimiento debe ser realizado por profesionales con experiencia en el tratamiento de cardiopatías estructurales y en el manejo de estos dispositivos de cierre, y se considera imprescindible la utilización de un ecocardiograma transesofágico tridimensional. Se presenta el caso de un paciente con una fuga paraprotésica valvular mitral que fue cerrada con un dispositivo Amplatzer ® introducido en forma percutánea desde la vena femoral.

Palabras clave: Fuga paraprotésica; Cierre percutáneo; Amplatzer ®; Tratamiento endovascular; Válvula mitral

Abstract
Percutaneous closure of a mitral paraprosthetic leak with an Amplatzer® device. Mitral paraprosthetic leaks are present in 5 to 17% of patients who receive valve replacement surgery. Overall, the defects are single, most of them are located in the postero-medial region of the annulus, and only one third produce a severe reflux. Percutaneous closure by endovascular surgery is a valid therapeutic alternative in patients at high risk for re-operation. The approach depends on the location, size, morphology and relationships or neighboring defects. The procedure must be performed by professionals with experience in the treatment of structural heart disease and in the management of these closure devices. Guidance with three dimensional transesophageal echocardiography is considered essential. A case of a mitral paraprosthetic leak that was closed with an Amplatzer ® device introduced percutaneously from the femoral vein is here presented.

Key words: Paraprosthetic leak; Percutaneous closure; Amplatzer ®; Endovascular closure; Mitral valve


 

En los EE.UU. se realizan aproximadamente 9500 cirugías de reemplazo valvular mitral (RVM) por año (60% aisladas, 25% asociadas a cirugía de revascularización miocárdica y 15% asociadas a reemplazo valvular aórtico) con una mortalidad intrahospitalaria del 6%1. En nuestro país, el registro anual CONAREC XIV informó que en el período 2007-08 se realizaron 169 RVM en los principales centros cardioquirúrgicos de la Argentina, con una mortalidad intrahospitalaria del 10.65%2.
El leak o fuga paraprotésica mitral (FPPM) se presenta como un flujo retrógrado anormal entre la sutura de la prótesis y el anillo de la válvula nativa. Se trata de una complicación que se presenta entre el 5 y el 17% de los casos3, 4, aunque su incidencia varía considerablemente en las distintas series, dependiendo del tiempo al diagnóstico y del método utilizado para detectarlas. Chen y col. evidenciaron que la incidencia del FPPM era mayor utilizando ecocardiograma transesofágico (ETE) como herramienta diagnóstica en comparación con el ecocardiograma transtorácico (ETT) (16% vs. 9.8%)5. Ionescu y col., en el primer ensayo clínico que estudió de manera prospectiva la presentación de FPPM con ETE, encontraron, sobre 117 RVM, una incidencia del 33% cuando el estudio se realizaba precozmente (postquirúrgico inmediato), cifra que descendía al 15% al año6.
Entre los factores predisponentes más relevantes para la formación del FPPM se encuentran los relacionados a la técnica de sutura (ej. uso de pledgets, suturas continuas), al tipo de válvula utilizada (17% mecánicas vs. 7% biológicas, p 0.05), a las características anatómicas del anillo y a la presencia de infecciones post-quirúrgicas6, 7. Es de destacar que solo la tercera parte de las FPPM son
de grado grave y que en el 73% de los casos son únicas. Los defectos se encuentran localizados, principalmente, en la región postero-medial del anillo valvular (76%).
La manifestación clínica habitual es la disnea, pero pueden presentarse también con anemia hemolítica y endocarditis infecciosa6-8.
A continuación se presenta el caso de un paciente con una FPPM de grado grave y reiteradas internaciones por insuficiencia cardíaca, a quien se le realizó el cierre percutáneo del defecto por vía endovascular con un dispositivo Amplatzer ® guiado por ETE tridimensional.

Caso clínico

Paciente de 74 años con cardiopatía coronaria e insuficiencia mitral grave que recibió cirugía de revascularización e implante de una válvula biológica mitral St. Jude N° 22. En el postoperatorio inmediato evolucionó con mediastinitis que requirió tratamiento prolongado con antibioticoterapia endovenosa y epiploplastia torácica reconstructiva.
Durante su evolución ambulatoria comenzó al sexto mes con disnea asociada a signos de sobrecarga hídrica, por lo que fue internado en varias oportunidades con respuesta parcial al tratamiento médico convencional. El ETT evidenció la presencia de una FPPM, con un jet de regurgitación hacia la aurícula izquierda de grado moderado. El ETE mostraba un normal funcionamiento de la válvula mitral protésica, con una solución de continuidad (leak o fuga) entre el anillo y el septum interauricular, en el cuadrante postero-medial, de 5.5 mm de diámetro. El paciente evolucionó desfavorablemente, con poca respuesta al tratamiento médico por lo que, ante el elevado riesgo para realizar una re-operación, se decidió el cierre percutáneo del defecto por vía endovascular con un dispositivo Amplatzer ® bajo guía de ETE tridimensional.
En la Sala de Cateterismos y bajo anestesia general se localizó el orificio paraprotésico bajo guía ecocardiográfica en el cuadrante postero-medial del anillo valvular (Fig. 1). Por punción de la vena femoral derecha y según técnica habitual, a través de una punción trans-septal se avanzó una vaina de Mullins hacia la aurícula izquierda y a continuación se realizó un abordaje retrógrado a través de la arteria femoral derecha posicionando un catéter diagnóstico Simmons I 5F (Cordis™) dentro del ventrículo izquierdo. Bajo asistencia fluoroscópica y de ETE tridimensional, con una guía hidrofílica de 0.035 pulgadas y 260 cm de longitud se atravesó el orificio paraprotésico en forma retrógrada hacia la aurícula izquierda posicionando el extremo de la guía en la vena pulmonar superior izquierda, se capturó este extremo con un lazo dedicado introducido por la vaina de Mullins y se retiró este extremo de la guía hacia la ingle fabricando de este modo un loop con una única guía desde la vena hacia la arteria femoral. A continuación se retiró la vaina y se avanzó desde la vena el sistema de liberación (vaina) del dispositivo (Amplatzer ® TorqVue Delivery System) cuyo extremo se posicionó en la aorta supravalvular retirando la guía 0.035"; en esta posición, se avanzó desde la vena y por la vaina un dispositivo para comunicación inter-ventricular (Amplatzer ® Muscular VSD occluder), y se comenzó la apertura retirando el sistema hasta que el dispositivo totalmente abierto quedó correctamente posicionado en ambas caras del defecto (Fig. 2). Se realizaron controles con angiografía en el ventrículo izquierdo y con ETE tridimensional observándose un leve reflujo paraprotésico. Luego se procedió a liberar el oclusor en la forma habitual.


Fig. 1.- Imagen ecocardiográfica tridimensional de la válvula protésica mitral (VPM) y el orificio paraprotésico (OP) responsable de la fuga.


Fig. 2.- Imagen ecocardiográfica tridimensional del dispositivo Amplatzer ® (vista superior) liberado.

El paciente evolucionó favorablemente, sin otros signos de insuficiencia cardiaca, y fue dado de alta a las 48 h de la intervención. Al tercer mes del procedimiento se encuentra con disnea en clase funcional I, sin signos de insuficiencia cardiaca, sin hemólisis y sin complicaciones relacionadas al procedimiento; el ETT muestra un correcto funcionamiento de la prótesis mitral y de la válvula aórtica y ausencia de reflujo paraprotésico.

Discusión

La mayoría de las FPPM que se presentan en la evolución de los RVM son leves o moderadas y los pacientes permanecen asintomáticos u oligo-sintomáticos. Sin embargo, Genomi y col., sobre la base de un registro retrospectivo de 96 pacientes con FPPM, evidenciaron una disminución significativa de la mortalidad a 1, 5 y 10 años (2% vs. 10% 1 año, 10% vs. 25% 5 años, 12% vs. 32% 10 años, p 0.03) y mejoría de la clase funcional en aquellos pacientes a quienes se les había decidido realizar un tratamiento quirúrgico de la fuga, en relación al grupo que continuó con el tratamiento médico habitual9.
El tratamiento clásico en FPPM sintomática o con anemia hemolítica que requiere de transfusiones es la cirugía, pero muchas veces se encuentra limitada en su aplicación por el alto riesgo que conlleva la re-operación de estos pacientes. En algunas series publicadas la mortalidad luego de una 1a, 2a y 3a re intervención asciende al 5%, 8% y 18.8%, respectivamente10.
El cierre percutáneo por vía endovascular se ha establecido en estos últimos años como una alternativa terapéutica válida para el tratamiento de fugas paraprotésicas mitrales o aórticas. En la literatura internacional existen informes de casos aislados y pequeñas series comunicando un éxito técnico global del 87-90% y escaso número de complicaciones graves relacionadas al procedimiento (2-3% de mortalidad intrahospitalaria)11, 12. Recientemente, Sorajja y col. publicaron la mayor serie de casos de cierre percutáneo de fugas con un seguimiento medio de 11 meses (126 pacientes, 78% mitrales y 22% aórticos). En los casos de cierre de FPPM, la principal indicación fue la insuficiencia cardíaca y en las 2/3 partes la válvula afectada era mecánica en pacientes con un riesgo quirúrgico calculado aproximado del 7% (euroscore). En el 82% de los casos se utilizó ETE intra-procedimiento, y se realizó con técnica anterógrada en el 78% de los casos, utilizándose dispositivos Amplatzer ® en todos ellos (62% Vascular Plug II y 8% de VSO occluder) con un éxito técnico del 92%. La mortalidad a 30 días fue del 2.4% y al año del 23%, con una tasa de embolización del dispositivo del 1.6%13.
En el caso que presentamos, el orificio paraprotésico mitral producía un reflujo de grado moderado, con clínica de insuficiencia cardíaca de difícil tratamiento; su antecedente de mediastinitis y su regular estado general aumentaban en grado significativo el riesgo en una eventual nueva cirugía, por lo que se decidió realizar el cierre por vía endovascular. El abordaje combinado por vía arterial y venosa se eligió teniendo en cuenta la localización del defecto y la dificultad para cruzarlo desde la aurícula.
Es importante tener en cuenta que para realizar este tipo de procedimientos se requiere de una participación multidisciplinaria con especialistas en intervencionismo endovascular y ecocardiografía, habituados al control y visualización de estos defectos y dispositivos de cierre, y de la tecnología para la obtención de imágenes ultrasónicas tridimensionales En este sentido, algunos autores sugieren que para realizar este tipo de procedimientos es imprescindible la guía con ETE tridimensional14, 15.
Las mayores limitaciones están relacionadas a la presencia de trombos intracavitarios y a las características anatómicas del orificio paraprotésico. Es importarte definir la cuantificación de la fuga, la localización circunferencial del defecto, forma, tamaño y relación con las diferentes estructuras adyacentes. La vía de abordaje anterógrada (vena), retrógrada (arteria) y el tipo de dispositivo dependerán de la correcta evaluación del o los defectos, para lo cual consideramos imprescindible obtener imágenes con ETE tridimensional, el que además será de gran ayuda durante el posicionamiento y liberación del dispositivo de cierre.
Es relevante también mencionar que todos los dispositivos utilizados actualmente para el cierre de estos defectos no fueron diseñados con este propósito (indicación "off-label"), por lo cual el empleo de nuevos dispositivos elaborados para este fin podrá ofrecer mejores resultados técnicos y clínicos con un menor riesgo de complicaciones.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos financieros ni personales que hayan influenciando la elaboración del presente manuscrito.

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Recibido: 8-3-2012
Aceptado: 16-7-2012

^rND^sLowenstein Haber^nD^rND^sGuardiani^nF^rND^sPieroni^nP^rND^sRemadi^nJP^rND^sBizouarn^nP^rND^sBaron^nO^rND^sDávila-Román^nV^rND^sWaggoner^nA^rND^sKennard^nE^rND^sChen^nYT^rND^sKan^nMN^rND^sChen^nJS^rND^sIonescu^nA^rND^sFraser^nG^rND^sButchart^nE^rND^sHammermeister^nK^rND^sSethi^nG^rND^sHenderson^nW^rND^sGrover^nF^rND^sOprian^nC^rND^sRahimtoola^nS^rND^sGenoni^nM^rND^sFranzen^nD^rND^sTavakoli^nR^rND^sGenoni^nM^rND^sFranzen^nD^rND^sVogt^nP^rND^sExpósito^nV^rND^sGarcía-Camarero^nT^rND^sBernal^nJ^rND^sAlonso-Briales^nJ^rND^sMuñoz-García^nA^rND^sJiménez-Navarro^nM^rND^sRuiz^nC^rND^sRoubin^nG^rND^sCohen^nH^rND^sSorajja^nP^rND^sCabalka^nA^rND^sHagler^nD^rND^sRihal^nC^rND^sBogunovic^nN^rND^sFaber^nL^rND^sScholtz^nW^rND^sMellwig^nK^rND^sHorstkotte^nD^rND^sVan Buuren^nF^rND^sKim^nM^rND^sCasserly^nI^rND^sGarcia^nJ^rND^sKlein^nA^rND^sSalcedo^nE^rND^sCarroll^nJ^rND^1A01^nHoracio F.^sRodrigo^rND^1A01^nRodolfo N.^sStavile^rND^1A01^nSabino^sDeleo^rND^1A01^nHoracio F.^sRodrigo^rND^1A01^nRodolfo N.^sStavile^rND^1A01^nSabino^sDeleo^rND^1A01^nHoracio F^sRodrigo^rND^1A01^nRodolfo N^sStavile^rND^1A01^nSabino^sDeleo

CASUÍSTICA

Histoplasmosis diseminada, linfopenia, y síndrome de Sjögren

 

Horacio F. Rodrigo, Rodolfo N. Stavile, Sabino Deleo

Servicio de Clínica Médica, Sala D, Hospital Interzonal General de Agudos Gral. San Martín, La Plata, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Horacio F. Rodrigo, Calle 133 Nº 1461, 1900 La Plata, Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-221) 483 3292 e-mail: hrodrigo@intramed.net

 


Resumen
El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune caracterizada por disminución de las secreciones de las glándulas exocrinas; puede presentar también diversas alteraciones hemáticas, entre ellas linfopenia. Presentamos el caso de un varón de 28 años que consultó por cefalea de un mes de evolución a la que se agregaron en las últimas 48 horas vómitos y fiebre. Presentaba lesiones en piel de tronco y cara; no tenía rigidez de nuca. Se demostró infección por Histoplasma capsulatum var. capsulatum en piel y líquido cefalorraquídeo, linfopenia, anticuerpos anti Ro-SSA positivos, baja concentración del trazador en centellograma de glándulas salivales e infiltración linfocitaria en glándulas salivales, lo que permitió confirmar al diagnóstico de síndrome de Sjögren. El tratamiento con anfotericina liposomal e itraconazol mejoró el cuadro clínico. Comunicamos este caso para referir que una infección oportunista, como la histoplasmosis diseminada, puede ser una forma poco común de presentación del síndrome de Sjögren.

Palabras clave: Histoplasmosis; Linfopenia; Síndrome de Sjögren

Abstract
Disseminated histoplasmosis, lymphopenia and Sjögren´s syndrome. Sjögren's syndrome is an autoimmune disease characterized by decreased exocrine gland secretions; patients may also present several hematological abnormalities, like lymphopenia. We describe the case of a 28 year old man who complained of headache a month of duration, with fever and vomiting in the last 48 hours. He also presented skin lesions on trunk and face, without neck stiffness. The diagnosis of duration infection was confirmed by culture from the skin biopsy and spinal fluid specimens; in addition, the presence of lymphopenia, positive anti Ro-SSA antibodies, poor concentration of the tracer in scintigraphy and lymphocytic infiltration in salivary glands confirmed the diagnosis of Sjögren's syndrome. The patient was successfully treated with liposomal amphotericin and itraconazole. We report this case to emphasize that opportunistic infections, such as disseminated histoplasmosis, may be an uncommon clinical presentation of Sjögren's syndrome.

Key words: Histoplasmosis; Lymphopenia; Sjögren's syndrome


 

El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune sistémica, en la que se produce una infiltración linfocítica que reemplaza el epitelio de glándulas exocrinas y provoca disminución de las secreciones, principalmente de las salivales y lagrimales. Es primario (SSp) cuando no existe enfermedad autoinmune previa y secundario cuando la hay. El SSp es más frecuente en mujeres y tiene una prevalencia de 0.5 a 1% de la población adulta en EE.UU. y algunos países europeos, siguiendo los criterios diagnósticos del Consenso Americano- Europeo1, 2; no existen datos de prevalencia en la Argentina. Dentro de sus manifestaciones hemáticas, la linfopenia no es un hallazgo raro3 y favorece la aparición de infecciones oportunistas como la histoplasmosis.
La histoplasmosis es una micosis sistémica que aparece principalmente en los inmuno-suprimidos; se puede manifestar de manera diseminada con amplia variedad de manifestaciones clínicas. El sistema nervioso central (SNC) es uno de los lugares afectados, principalmente como meningitis crónica4, 5.
Presentamos un paciente que realiza su primera consulta por un cuadro de síndrome meníngeo crónico; este cuadro es raramente la primera manifestación del SS.

Caso clínico

Varón de 28 años de edad sin antecedentes relevantes. Comienza alrededor de 30 días antes de la consulta, con cefalea holocraneana continua que lo despertaba por la noche, acompañada de equivalentes febriles y astenia. Dos semanas previas al ingreso a nuestro hospital consultó en otro establecimiento, donde se le indicó amoxicilina/ácido clavulánico por 10 días, con diagnóstico de sinusitis aguda. En las últimas 48 horas se intensificó la cefalea, acompañándose de vómitos y fiebre.
Trabajaba como empleado de limpieza en edificios donde habitan palomas y murciélagos. No refirió haber viajado.
El examen físico revela regular estado general, febril (38.5º C axilar); en la piel se observaba pequeña úlcera en mentón, pápulas eritematosas violáceas en tórax y abdomen. No presentó rigidez de nuca, ni signos focales del SNC. Los hallazgos destacados en el laboratorio fueron hematocrito 35%, hemoglobina 11.6 g/dl, leucocitos 5900 /mm3 (linfocitos 7%), eritrosedimentación 50 mm/1 h, TGO 71 UI/l y TGP 152 UI/l.
Las radiografía de tórax, ecografía abdominal y tomografía computarizada de encéfalo sin contraste, fueron normales. Se efectuó punción lumbar que reveló líquido claro, células: 15/ mm3 con franco predomino de linfocitos, hematíes 48/mm3, proteínas 0.99 g/l, glucorraquia 0.15 g/l.
Se plantearon diagnósticos diferenciales de meningoencefalitis con líquido cefalorraquídeo (LCR) claro, tales como bacteriana decapitada, tuberculosa, micótica, o viral. Se solicitaron estudios y se inició tratamiento empírico con ceftriaxona intravenosa 2 g c/12 h. A las 48 horas evolucionó sin fiebre y sin cefalea; los cultivos para bacterias y exámenes microscópicos para micobacterias y VDRL en LCR fueron negativos.
Por la linfopenia, se amplió la investigación de infecciones; las serologías para virus de: inmunodeficiencia humana, linfotrópico humano tipo 1, de las hepatitis A, B y C también fueron negativas, al igual que PCR para enterovirus, herpes tipo 1, varicela zoster, citomegalovirus y de Epstein Barr en LCR. La antigenemia y antigenorraquia para criptococo fueron también negativos.
Se tomaron biopsias de piel en una lesión del tronco y se solicitaron estudios inmunológicos.
Cumplió con 10 días de tratamiento con ceftriaxona y ante la buena evolución clínica se le otorgó el alta hospitalaria con seguimiento ambulatorio.
Posteriormente se recibieron los informes de micología: desarrollo de Histoplasma capsulatum var. capsulatum en la biopsia cutánea. En la anatomía patológica se observó presencia de granulomas crónicos no caseificantes.
Se reinterna afebril, con reaparición en los últimos 5 días de cefalea de intensidad moderada, continua, holocraneana, sin nauseas ni vómitos, y progresión de las lesiones cutáneas, con aparición de nuevas en cuero cabelludo. En ambos fondos de ojo se vieron múltiples lesiones blanco amarillentas.
Se realizó escarificación de la lesión de la cara: se observaron levaduras compatibles con Histoplasma capsulatum. En LCR se visualizó reacción de identidad frente a exoantígeno de Histoplasma capsulatum.
En la serología se detectan anticuerpos frente a exoantígenos de histoplasma en elevados títulos.
Se inició tratamiento con 300 mg/día de anfotericina liposomal.
En el examen hematológico persiste la linfopenia: 13% (637) de 4900/mm3 leucocitos; se midieron las poblaciones linfocitarias: CD3 14.9%, 95 células [valor de referencia (vr): 58-85%, 710 a 2300 células], CD4 7.8%, 50 células (vr: 32- 62%, 370 a 1540 células), CD8 5.2%, 33 células (vr: 12-45%, 183 a 1160 cel.). Relación CD4/CD8 1.5.
Se midieron proteínas totales: 74 g/l; albuminemia 37 g/l; proteinograma electroforético: albumina 50%, alfa1 1.2%, alfa2 6.3%, beta 11.1%, gamma 30.7%. La medición de inmunoglobulinas mostró IgG 2449 mg/dl (vr: 750 a 1600); IgA < 21 mg/dl (vr: 80 a 450); IgM 137.7 mg/dl (vr: 45 a 305).
Por persistencia de la linfopenia, se solicitaron estudios para enfermedades inmunológicas; el laboratorio reveló: anticuerpos antinucleares positivos 1/320 (patrón moteado fino denso) por inmunofluorescencia indirecta (IFI); anti Ro-SSA positivo a títulos elevados, por ELISA; factor reumatoideo por aglutinación, anti ADN por IFI, anti Sm, anti La-SSB, anti Scl70 por ELISA, negativos.
Pruebas de Schirmer, de Rosa de Bengala y de ruptura lagrimal: negativas para SS.
Se realizó centellograma de glándulas salivales con tecnecio 99: en la fase precoz se visualizaron las parótidas con sialectasias y concentración baja e irregular del trazador; las submaxilares no se visualizaron (Fig. 1).


Fig. 1.- Centellograma de glándulas salivales con baja e irregular concentración del trazador; no se observan las glándulas submaxilares

Biopsia de mucosa de labio: sialoadenitis crónica focal periductal con islotes linfocitarios (> 50 cada 4 mm2 de tejido glandular) y vasocongestión estromal sin evidencia de atrofia acinar, compatible con SS.
El diagnóstico de SS surge entonces de los anticuerpos anti RO-SSA positivos, el centellograma parotídeo y la biopsia de labio, de acuerdo con los criterios del Consenso Americano-Europeo2.
Evolucionó favorablemente, sin cefalea y con resolución de las lesiones cutáneas y las de ambos fondos de ojo. Cumplió 6 semanas de anfotericina liposomal y continuó tratamiento con itraconazol 200 mg/ 8 horas y cotrimoxazol 160/800 mg 3 veces/semana.
Concluimos entonces con el diagnóstico de histoplasmosis progresiva diseminada con compromiso meníngeo, como presentación de SS primario con grave linfopenia.

Discusión

La histoplasmosis es una micosis sistémica causada por el hongo dimorfo Histoplasma capsulatum, cuyo reservorio es el suelo en áreas donde hay gran cantidad de aves y murciélagos4. Presenta un amplio espectro de manifestaciones clínicas que van desde asintomáticas a formas diseminadas graves; estas últimas son resultado de una inmunidad celular deprimida5.
La infección se produce cuando los hongos se aspiran del ambiente, llegan a los pulmones y ahí germinan a
levaduras. Los macrófagos las fagocitan y se diseminan a través de ellos. La inmunidad celular juega un rol preponderante en la recuperación. La falla en la capacidad destructora de los macrófagos parece ser una de las claves en el desarrollo de la enfermedad diseminada6. La mayoría de los enfermos son inmuno deprimidos. Ocasionalmente se observa en inmuno competentes, ya que el hongo se considera patógeno primario7. La alteración de la inmunidad celular, con disminución de los linfocitos CD4 por debajo de 200/mm3, es el principal factor de riesgo. Actualmente se ve con más frecuencia en los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), pero también se la puede encontrar en pacientes que reciben corticosteroides o inmunosupresores, con neoplasias linfoproliferativas, linfocitopenia CD4 idiopática, diabetes, y en enfermedades autoinmunes como artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, vasculitis primaria o como en nuestro caso SSp. La infección es más grave en pacientes con sida que en aquellos con otras inmunodeficiencias8, 9.
En áreas no endémicas el diagnóstico puede ser difícil si no se piensa en ella. Los principales síntomas son fiebre y síndrome de repercusión general (decaimiento, hiporexia, pérdida de peso).
La infección del SNC sucede en un 10% de las formas progresivas diseminadas y puede deberse tanto a una primoinfección como a una reactivación de una infección previa; puede presentarse como vasculitis e infartos isquémicos debido a invasión de las arterias intracraneales por el hongo, meningitis o hidrocefalia crónica, lesión granulomatosa ocupante de espacio en el parénquima cerebral (histoplasmoma) o embolismo cerebral secundaria a endocarditis. Las lesiones neurológicas más frecuentes son las meníngeas; los pacientes pueden presentar cefalea, fiebre, rigidez de nuca, crisis convulsivas y deterioro de la conciencia, configurando un cuadro de meningitis crónica4, teniendo en cuenta su tiempo de evolución de varias semanas. El diagnóstico de neurohistoplasmosis se establece mediante evidencia clínica de afectación del SNC y la positividad de alguno de los siguientes parámetros de laboratorio: a) anticuerpos de fijación de complemento positivos en el LCR; b) antígeno positivo en el LCR; c) aislamiento en cultivo del LCR o demostración histopatológica en tejido cerebral o meníngeo4, 10.
Este síndrome es una rara causa de meningitis aséptica recurrente11.
Las manifestaciones cutáneas afectan principalmente la cara, los miembros y el tronco, caracterizándose por el polimorfismo lesional: pápulas, nódulos, placas, pústulas ulceraciones, costras, lesiones umbilicadas símil molusco contagioso, lesiones acneiformes o herpetiformes, vegetaciones y seudofoliculitis, entre otras. De ellas se pueden tomar fácilmente muestras para análisis histopatológico y cultivos12.
Sin una explicación clara, las lesiones cutáneo mucosas se describen con más frecuencia en casos oriundos de America Latina12, 13.
Puede haber compromiso pulmonar, digestivo o de las glándulas adrenales; los casos graves se presentan con coagulopatía, insuficiencia hepática o renal8.
El SS puede tener dentro de sus manifestaciones hematológicas anemia, trombocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, linfopenia, gammapatía monoclonal (más frecuente en los pacientes con hepatitis por virus C) y enfermedad linfoproliferativa, principalmente linfoma no Hodgkin de células B3. Tienen riesgo de muerte incrementado por linfoma maligno. La linfopenia, debida principalmente a la subpoblación CD4, no es un raro hallazgo del SSp ya que ha sido notificada en el 5% de los pacientes3; se observa con más frecuencia en los pacientes con anti Ro-SS-A positivos, y representa el grupo de mayor riesgo para el desarrollo de linfoma no Hodgkin14. En nuestro paciente también observamos disminución de todas las poblaciones linfocitarias T y déficit de Ig A, que se ha visto asociada a diversas enfermedades autoinmunes, entre ellas el SS.
Las manifestaciones sistémicas del SS se han descripto hasta en el 80% de los casos15.
Este caso clínico muestra que la histoplasmosis diseminada con compromiso meníngeo puede ser el cuadro inicial de enfermedades con deficiencia de la inmunidad, y que el SS raramente se manifiesta inicialmente por complicaciones infecciosas secundarias al déficit inmunitario. Esta entidad debería ser considerada en los diagnósticos diferenciales de las meningitis con LCR claro con trastornos inmunitarios.

Conflictos de interés: No existen conflictos de interés con respecto a este trabajo.

Bibliografía

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Recibido: 3-4-2012
Aceptado: 18-6-2012

^rND^sMoutsopoulos^nHM^rND^sVitali^nC^rND^sBombardieri^nS^rND^sJonsson^nR^rND^sManganelli^nP^rND^sFietta^nP^rND^sQuaini^nF^rND^sdel Brutto^nOH^rND^sde Fernández^nMIG^rND^sNegroni^nR^rND^sArechavala^nA^rND^sWheat^nJ^rND^sKauffman^nC^rND^sTorres-Rodríguez^nJM^rND^sSegura-Roca^nG^rND^sColl^nJ^rND^sDuncan^nRA^rND^svon Reyn^nCF^rND^sAlliegro^nGM^rND^sToossi^nZ^rND^sSugar^nAM^rND^sLevitz^nSM^rND^sSchulze-Koops^nH^rND^sKauffman^nCA^rND^sVázquez^nF^rND^sBeguelin^nY^rND^sSchutz^nN^rND^sMayorga^nL^rND^sPeching^nG^rND^sKumakawa^nZ^rND^sGalarza^nC^rND^sCunha^nVS^rND^sZampese^nMS^rND^sAquino^nVR^rND^sCestari^nTF^rND^sGoldani^nLZ^rND^sMandl^nT^rND^sBredberg^nA^rND^sJacobsson^nLT^rND^sManthorpe^nR^rND^sHenriksson^nG^rND^sZazzetti^nF^rND^sRivero^nMA^rND^sDuartes Noe^nDE^rND^nChristiane^sDosne Pasqualini^rND^nChristiane^sDosne Pasqualini^rND^nChristiane^sDosne Pasqualini

EDITORIAL

Serendipity en investigación

Serendipity is the gift for discovery
by accident and sagacity, in pursuit
of something else
1
HORACE WALPOLE, 1754

 

Allá lejos y hace tiempo, en una escuela del Canadá, la maestra contó una historia muy divertida relacionada con la palabra serendipity - una bella palabra, según ella. Esta es la historia. Hace varios siglos en Serendip -antiguo nombre de Ceilán y actual Sri Lanka- tres Príncipes, a instancia del Rey, iniciaron un peregrinaje por varios países para observar las maravillas del mundo. En una ocasión, se encontraron con un hombre que les preguntó si no habían visto su camello. Los tres dijeron no haber visto al animal pero sucesivamente le preguntaron si el camello perdido 1) no era tuerto, 2) si le faltaba un diente, 3) si era rengo, 4) si llevaba al costado una alforja con manteca, y 5) del otro lado con miel, 6) si no transportaba una mujer y 7) si ésta no estaba embarazada. A todo el camellero contestó que sí y convencido que le habían robado el animal los denunció y fueron presos. Ante la acusación explicaron que eran tres viajeros que recorrían el mundo y que nunca habían visto el camello y que solo quisieron gastar una broma al camellero basándose en algunas observaciones realizadas en su viaje. Mientras tanto, el camello apareció y los Príncipes fueron liberados con la condición de que explicarán cómo sabían tanto sin haber visto al animal. Contestaron que: 1) como era tuerto había comido el pasto del lado que era malo, y no del otro donde era bueno; 2) por faltarle un diente se le habían escapado de la boca pelotones de rumia visibles en la senda; 3) había huellas de tres pezuñas y de una pata arrastrada; 4) las hormigas que vieron en un largo trecho indicaban que allí había caído manteca; 5) otro tanto ocurría con las moscas atraídas por la miel; 6) habían deducido que llevaba una mujer porque cerca del sitio donde el camello se había arrodillado vieron la huella de un pie pequeño y restos de orina, y 7) que estaba embarazada porque para incorporarse después de orinar había apoyado sus manos en el polvo dejando las huellas. La maestra explicó que los tres Príncipes habían descubierto cosas sin proponérselo y que eso era la definición de serendipity.
Sigo preguntándome si no habría soñado este episodio
Un siglo más tarde, durante un viaje a Nueva York, encontré en Barnes y Noble (por 5 dólares) un libro1 titulado Serendipity and the Three Princes, from the Peregrinaggio of 1557, que cuenta esta historia con lujo de detalles: no sólo me recordó el cuento de mi maestra sino que fue la inspiración que le llevó a Rodolfo Pasqualini -mi esposo- a escribir el Editorial titulado Houssay y el serendipismo2. En aquel entonces (1981), por falta de una traducción de serendipity, inventó serendipismo (serendip+ismo) pero hoy veo en Wikipedia que se tradujo como serendipia3. ¡Que no es una palabra bella!
Según ese libro1, Horace Walpole (1717-1797) escritor inglés de renombre, fue el que acuñó la palabra serendipity en 1754, al final de una carta a un amigo, a quien le relataba el cuento Los tres Príncipes de Serendip,que catalogaba como this silly Persian fairy tale. La acuñaba serendip+ity (¡a very expressive word!) y la definía como descubrir cosas sin proponérselo. Esta fábula persa había sido traducida
en 1557 como el Peregrinaggio di tre giovani figluoli del re di Serendippo por Michele Tramezzino y siguieron más traducciones en francés y en inglés hasta que la palabra serendipity llegó a emplearse cada vez más1-3.
En ciencia, se habla corrientemente del "descubrimiento por serendipity". En cuanto a Houssay, Pasqualini en el trabajo arriba mencionado2 concluye:
"...los innumerables trabajos que realizó Houssay, desde el momento en que le interesaron por primera vez hasta finalizarlos, se cumplieron en tiempos breves o prolongados, mediante una manipulación simple o compleja, pero diseñada de antemano con criterio riguroso, sin desviaciones especulativas, no obstante la inteligencia, la lucidez y la sagacidad que los alentaba, pero invariablemente sin la intervención de accidentes afortunados. Y es que las virtudes científicas de Houssay eran tan estrictas en su aposición -como las piedras de Machu Picchu- que no dejaban resquicios para el serendipismo."
En una palabra, no hubo serendipity en la "investigación houssayana".
Por su lado, Héctor Alonso también se ocupó del tema en un artículo en Medicina (B Aires)5 y en su libro Palabras, Palabras6 donde dice:
"...Utilisima como puede ser en medicina esta sagacidad para los hallazgos afortunados que constituyen la serendipity, y aceptamos que debe ser acompañada de la sagacidad para interpretar y aprovechar los hechos que crea el azar, en última instancia debe aceptarse que la medicina clínica no puede basarse en la esperanza de un golpe de suerte bien explotado...".
Sin embargo, no son pocas las veces en que serendipity está presente. Primero, habría que contrarrestar dos tipos de descubrimiento o breakthrough, como se suele decir en inglés. Por un lado, el llamado Principio de Arquímedes: el matemático lo descubrió un día al introducirse en la bañadera y observar cómo su cuerpo desplazaba una masa de agua equivalente al volumen sumergido: salió desnudo a la calle gritando ¡Eureka! Había encontrado lo que buscaba. Contrariamente, cuando interviene serendipity, la sorpresa es aun mayor y la exclamación cambia por: Qué curioso, esto no estaba en mis miras. Ambos tipos de descubrimiento producen una alegría sui generis, a cual más.
Tomemos algunos ejemplos. Milstein y Köhler ganaron el Premio Nobel 1984 por su descubrimiento de los anticuerpos monoclonales7, una técnica que salió mejor de lo esperado y que estaba dentro de un proyecto de investigación dedicado a estudiar las mutaciones somáticas de los genes de inmunoglobulinas responsables de la diversidad de los anticuerpos: estos genes fueron identificados por Susumu Tonegawo quien a su vez mereció el Premio Nobel 1987. Vale decir que Milstein y Köhler inventaron una técnica por serendipity, la cual los desvió de su proyecto original y se convirtió rápidamente en un boom para la industria farmacéutica, sin que ellos percibieran un solo centavo.
Recientemente, Gabriel Stekolschik enumera en Exactamente8 una larga serie de experimentos cuyos resultados dependieron de "El azar y la sagacidad" concluyendo que "los campos en donde ha sido más fértil es el de las innovaciones, como el teflón, el velcro, el celofán, la anilina, el nylon, el rayón, el neoprene y el polietileno".
Por mi parte, a través de muchos años de investigación, son tres los casos de descubrimiento por serendipity que tuve el placer de experimentar y que cuento en mi autobiografía8.
El primero fue uno de los primeros experimentos que llevé a cabo en el laboratorio de Hans Selye en la Universidad de McGill en Canadá:
"Por ese entonces, trabajaba en forma intensa, de ocho de la mañana a siete de la tarde, siempre en distintos experimentos con ratas. Uno de esta larga serie lo recuerdo muy bien porque debía inyectar una hormona, desoxicorticosterona, en la vena yugular. La rata elegida era tan mansa que sólo bastó, sin necesidad de anestesiarla, con amarrarla a un bloque de corcho. Cuando terminé con el procedimiento y liberé la rata, para mi sorpresa la encontré profundamente dormida. Inmediatamente, busqué a Selye. Miró y dijo: 'Hágalo de nuevo'. Tomé una nueva rata y repetí el experimento, con idéntico resultado. Selye dijo: 'Acabamos de descubrir -sin querer- el efecto anestésico de una hormona, y no hay duda que se trata de un auténtico descubrimiento, a breakthrough'. Entonces, dispuso que un técnico repitiera el experimento con diferentes hormonas y así determinó que todas ellas tienen un efecto anestésico, dosis-dependiente según la hormona. Sin embargo, como mi tema de tesis era otro, no tuve nada que ver con la confirmación del hallazgo".
El segundo caso ocurrió muchos años después, trabajando en cáncer experimental. Así lo cuento:
"Con mis ratones yo luchaba para obtener sangre suficiente a través de la vena de la cola o, eventualmente, del seno retroocular, pero las cantidades eran siempre muy escasas. Se me ocurrió implantar tubos de vidrio debajo de la piel del ratón. Al inocularlo con un antígeno, el ratón produciría anticuerpos que supuestamente podrían recogerse del líquido acumulado en el cilindro de vidrio. Empleamos como antígeno células de una leucemia de un ratón de la cepa AKR y las inyectamos en ratones BALB que producirían anticuerpos anti-leucemia AKR. Tratándose de cepas diferentes (alogeneicas), según las leyes de trasplante, las células no se reproducirían. Realizamos el experimento. A los catorce días, intervalo determinado para obtener anticuerpos séricos, buscamos la jaula con los seis ratones y, para nuestra sorpresa, estos habían desarrollado un tumor alrededor del cilindro de vidrio. Nos miramos con Juan (mi ayudante) y grité: '¡Eureka!'. (y pensé, Qué Curioso - no tendría que haber aparecido un tumor), Habíamos hecho crecer un tumor donde no debía. Lo que ocurre es que el "modelo del cilindro de vidrio", como se lo denominó, crea un sitio inmunológico privilegiado-un microambiente inflamatorio- que permite el crecimiento de células tumorales alogenéicas. Este prototipo experimental nos ha dado muchas satisfacciones a lo largo de los años".
Va el tercer caso:
"El llamado 'modelo del cilindro de vidrio' nos proporcionó otro breakthrough o descubrimiento inesperado. Una vez implantado debajo de la piel, este cuerpo extraño se recubre muy pronto de una membrana de fibrosis, muy apropiada para estudiar el efecto anti-fibromatogénico de la progesterona que había sido observado años antes en el laboratorio de Lipschütz en Chile y que había impresionado a Alfredo Lanari cuando me había visitado allí en 1943. En consecuencia, alrededor de 1982, Lanari empleó la progesterona para tratar pacientes con fibromatosis agresiva y obtuvo buenos resultados. Con su hija Claudia que estaba terminando su Licenciatura de Biología, nos propusimos dilucidar el mecanismo involucrado, empleando el modelo del cilindro de vidrio. Se consiguió una disminución de la capa de fibrosis confirmando el efecto anti-fibromatogénico de la hormona, especialmente cuando los pellets de progesterona eran implantados cerca del cuerpo extraño. Además, la administración subcutánea continuada de la hormona disminuyó significativamente la incidencia de fibrosarcomas por cuerpo extraño. Pero, inesperadamente, todas las hembras tratadas con progesterona desarrollaron adenocarcinomas de mama. Es de hacer notar que este descubrimiento pudo lograrse por tener un bioterio propio y facilidad para mantener ratones durante largo tiempo: los primeros tumores de mama tenían una latencia de un año, más de la mitad de la vida del animal. Esta inducción de cáncer de mama por progesterona aun en ausencia del cilindro de vidrio -como se comprobó muy pronto- abrió una nueva línea de trabajo, totalmente inesperada ya que dentro de las hormonas, los considerados carcinogénicos son los estrógenos, en general inhibidos por la progesterona. Por serendipity, estábamos en presencia de un nuevo modelo experimental que Claudia Lanari ha desarrollado primero conmigo y luego en el Instituto de Biología y Medicina Experimental donde ya dirige un importante grupo de investigación".
Investigación básica implica descubrir algo nuevo, en general, dentro de un proyecto determinado, con planes bien trazados. Esto corresponde al grito de Arquímedes, EUREKA, pero esa misma palabra brota aun más fuerte con lo inesperado. Cuando, durante la marcha de los experimentos, salta un "descubrimiento por serendipity", completamente inesperado (unsought for), se lo debe aprovechar ya que abre un nuevo rumbo, a veces más interesante que el original.

Christiane Dosne Pasqualini

chdosne@hotmail.com

1. Remer TG (editor). SERENDIPITY and the Three Princes from the Peregrinaggio of 1557. Norman: University of Oklahoma Press, 1965.         [ Links ]

2. Pasqualini RQ. Houssay y el serendipismo. Medicina (B Aires) 1981; 41: 827-30.         [ Links ]

3. Serendipia. En: http://es.wikipedia.org/wiki/Serendipia; consultado 28/05/2012.         [ Links ]

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8. Stekolschik G. El azar y la sagacidad. Exactamente 2012; 49: 10-3.         [ Links ]

9. Pasqualini CD. Quise lo que hice. Autobiografía de una investigadora científica. Buenos Aires: Leviatán, 2007.         [ Links ]

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EDITORIAL

Células madre. Vida más allá de la muerte

 

En el tercer milenio las células madre humanas parecen ofrecer tratamientos para múltiples enfermedades y ha nacido con ellas la llamada "medicina regenerativa". Muchos tejidos tienen una gran renovación y capacidad de reparación, tales como la piel, el músculo y, por supuesto, la médula ósea.
Si bien la utilización de células de cadáveres se efectuó ya en 1986, cuando un niño con leucemia recibió médula ósea de su padre extraída 40 minutos luego de su muerte, un artículo publicado en Nature Communication1 este año asombra. Un grupo de investigadores dirigidos por Fabrice Chrétien y Shahragim Tajbakhsh del Instituto Pasteur de Francia aislaron células madre de músculo humano y de ratones, hasta 17 días después de la muerte. Se conoce que hay marcadores en las células madre musculares, también denominadas satélites, que expresan la miogenina. Estas células tardan más tiempo en duplicarse que la de los tejidos frescos y esta capacidad está dada por adoptar un estado quiescente (dormant cells). Estas células consumen un 28% menos de oxígeno y tienen menores niveles de ATP. Inyectadas en ratones con músculos dañados pudieron repararlos. Hay una limitada disponibilidad de células madre, por lo que este método abre una extraordinaria posibilidad al poder usarse lo que se denominarían células madre "éticas". El 90% de las células obtenidas por el método descrito expresaban miogenina, factor de transición específico para la diferenciación muscular. Las biopsias obtenidas de músculos psoas e intercostales eran conservadas a 4 °C. Estos fenómenos nos llevan a preguntarnos cuánto puede vivir el ADN, y otros interrogantes surgen desde la biología, la ética y el derecho. Las células troncales adultas, y estas células obtenidas de tejidos post mortem, no parecen violar el principio ético-jurídico de "dignidad humana" y facilitarían la obtención ética de células madre (ver resolución INCUCAI 69/2009, por ejemplo). Excluido el aspecto ético del uso de células embrionarias, un punto crítico es el de la posibilidad de su contribución a la generación de tumores, de acuerdo a trabajos publicados este año en ScienceNow2 y Science3, que demostraron la existencia de células madre en modelos animales de tres cánceres humanos refractarios al tratamiento (intestino, cerebro y piel). Según algunos investigadores esto implicaría un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer. Por otro lado, se ha atribuido el fenómeno de la arterioesclerosis a células madre dormidas que, ante una injuria endotelial, se transdiferenciaron y formaron tejido óseo o cartilaginoso. Estas células que expresan marcadores Sox17, Sox 10 y S100 β, familias de genes que codifican reguladores transcripcionales para procesos de desarrollo, son clonables y tienen actividad de telomerasa, lo que les permite diferenciarse en células neurales, mesenquimatosas o de músculo liso o condrogénicas, siendo estas últimas las que producirían remodelación vascular, hiperplasia neointimal y enfermedad vascular4.
En el año 2005 escribí un editorial en la Revista de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria5 que titulé: Stem cells y reparación de lesiones pulmonares. Allí recordaba a Prometeo encadenado al Monte Cáucaso con su inmortalidad cedida por Quirón, que a su vez tenía una herida incurable. Prometeo regeneraba su hígado que era una y otra vez comido por un buitre. ¿Cómo sabían los griegos que el hígado era un órgano con capacidad de regeneración?
Las células madre pueden clasificarse en: embrionarias totipotenciales, embrionarias pluri- potenciales, multipotenciales y progenitoras unipotenciales.
La mayor parte de las células madre de un tejido sirven sólo para renovar ese tejido, pero en ocasiones pueden transformarse en pluripotenciales y renovar otros. Este fenómeno se denomina "plasticidad", que es la capacidad de alterar el fenotipo en respuesta a cambios del medio que las rodea. La transdiferenciación implica una reprogramación genética que puede, en forma directa o a través de múltiples pasos y con pérdida de la diferenciación (de-diferenciación) y luego re-diferenciación, ir a otro linaje celular. En editoriales de 2008 y 2011, la Dra. Pasqualini trató el tema de la reprogramación de fibroblastos de piel humana, que pudieron generar células madre pluripotenciales e inclusive generar luego tumores. Otro punto tratado por la misma autora fue el de la teoría de la "célula madre cancerogénica" 6, 7 abriéndose una amplia perspectiva para el tratamiento de diversos tumores al conocerse este posible mecanismo.
Como podemos apreciar, esta revolución en el estudio de las células madre (más de 31 000 citas en Google Académico y más de 81 millones en Google), requiere de una información certera para los médicos no especializados y para el público en general. No por pensar en Prometeo abramos nuevamente la caja de Pandora, aun sabiendo que en ella queda la esperanza.

Guillermo Semeniuk

e-mail: gsemeniuk@intramed.net

1. Latil M, Rocheteau P, Châtre L, et al. Skeletal muscle stem cells adopt a dormant cell state postmortem and retain regenerative capacity. Nat Commun 2012; Jun 12; 3: 903. En: http://www.nature.com/ncomms/journal/v3/n6/pdf/ncomms1890.pdf; consultado 3/8/12; Press release, I. Pasteur. En: http://www.pasteur.fr/ip/easysite/pasteur/en/press/press-releases/2012/postmortem-stem-cells; consultado 20/8/12.         [ Links ]

2. Vogel G. Cancer Stem Cells Can Fuel Tumor Growth. En: http://www.wired.com/wiredscience/2012/08/cancer-stemcells/; consultado 3/8/12.         [ Links ]

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4. Zhenyu Tang, Aijun Wang, Falei Yuan, et al. Differentiation of multipotent vascular stem cells contributes to vascular diseases. Nature Communications, June 2012. En: http://www.nature.com/ncomms/journal/v3/n6/full/ncomms1867.html; consultado 3/8/12.         [ Links ]

5. Semeniuk GB. Stem cells en relación a la reparación de lesiones pulmonares. Revista Argentina de Medicina Respiratoria 2005; 1: 1-2.         [ Links ]

6. Pasqualini CD. Reprogramación de fibroblastos humanos a células madre. Nuevo paradigma en medicina regenerativa. Medicina (B Aires) 2008; 68: 181-3.         [ Links ]

7. Pasqualini CD. La guerra contra el cáncer. Medicina (B Aires) 2011; 71: 496-9.         [ Links ]

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COMENTARIO BIBLIOGRÁFICO

Libros para todos. Colecciones de Eudeba bajo la gestión de Boris Spivacow (1958-1966). Coordinado por Judith Gociol; 1ª Ed. Buenos Aires: Biblioteca Nacional, 2012, 304 pp

 

Un mega-emprendimiento universitario-cultural de fines de los años 50 con libros de calidad, originales y a precios accesibles. Eso fue la gestión de Boris Spivacow (1915-1994), gran editor y excelente administrador. La apnea del sueño que lo aquejó en sus últimos años no le impidió seguir soñando con la cultura. En una época donde se teme el fin del libro impreso en papel, este Libro para todos intenta rescatar lo editado por EUDEBA entre los años 1958 y 1966. El lema de Spivacow era "más libros para más". El libro no está muerto y, como dijera el recientemente fallecido Héctor Tizón (1929-2012) "sólo está muerto aquello que definitivamente hemos olvidado".
Como se menciona en el prólogo, escrito por Horacio L. González, "entre los distintos signos de la memoria se encuentran los libros que hemos leído, no sólo por su contenido, sino por su aspecto material". El libro que comentamos comenzó a gestarse en el año 2006, gracias a la coordinación de Judith Gociol y la recopilación de textos hecha por Cecilia Arthagnan. En esta recopilación se reviven las 120 colecciones y parte de los 6000 diferentes títulos publicados.
Catalogado como hombre experimentado, joven, interesante, matemático, pero con "el inconveniente de ser loco", Boris Spivacow fue nombrado Gerente General de EUDEBA por el entonces rector de la UBA, el filósofo Risieri Frondizi. Lo acompañaron en la gestión hombres a quienes tuve el privilegio de conocer, tan renombrados como el Ingeniero José Babini, el Dr. Alfredo Lanari y el dibujante Oscar "Negro" Díaz, entre otros. El Directorio se reunía todos los viernes, se registraba cuidadosamente en actas lo tratado y se aprobaba la serie de libros a editar. Esta extraordinaria actividad fue interrumpida en 1966 por la intervención a la Universidad y por los cambios políticos que todos conocemos. Retomada, fue nuevamente interrumpida en 1976 cuando se recibió una circular interna que decía: "Ruego a Ud. que los libros que se detallan a continuación deben de ser incluidos entre los detenidos (sic), etiquetados y empaquetados". La orden incluía además la suspensión de 15 títulos. La historia de la cultura es también la historia de la censura. EUDEBA había llegado a publicar un libro por día y a traducir obras directamente del griego (por ejemplo). Sigue siendo hoy un referente obligado de cualquier universidad que quiera poner el conocimiento al alcance de todos. Este libro no es sólo la recopilación de textos aquí comentados por actuales referentes culturales y científicos, sino también una historia de los procesos políticos y las distintas maneras de ver la relación de lo que debe y no debe hacerse en ciencia, investigación y tecnología.
En las distintas colecciones, tales como los Cuadernos, Series del Siglo y Medio, Ciencia Activa, Técnica e Investigación, Libros del Caminante y Serie de los Contemporáneos, para mencionar algunas, encontramos un amplio abanico de intereses y los más diversos temas. Entre los Cuadernos, recuerdo 'Las bases físicas y químicas de la herencia', de G.W. Beadle; 'Los grupos sanguíneos' de J.Moullec, revisado por G. Bomchil y 'El ABC de la química ácido-base' de H. Davenport. Entre los Manuales, uno muy utilizado por los que estudiábamos medicina fue la 'Introduccion a la bioestadística' de H. Bancroft. La fisiología estuvo representada por 'La maquinaria del cuerpo', de A. Carlson y V. Johnson, con revisión del querido y recordado Dr. A. Agrest. En Arte para todos, merece destacarse el 'Martín Fierro', con ilustraciones del Maestro Castagnino. En la serie Los contemporáneos, 'El túnel' de E. Sábato, los 'Poemas' de Marechal y muchos otros, cuya mención sería extensa y seguramente con injustas omisiones.
Como se dice en la contratapa, es una invitación a repensar el pasado y el presente mirando hacia el futuro. Recomiendo calurosa y emocionadamente la lectura de este libro, éste -como muchos otros- contribuirán a hacer mejores personas que seguramente llevarán a la construcción de un mundo mejor.

Guillermo B. Semeniuk

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ARTÍCULO ORIGINAL

Esclerosis múltiple en la Argentina. Revisión sistemática y meta-análisis

 

Juan Ignacio Rojas, Liliana Patrucco, Edgardo Cristiano

Servicio de Neurología, Clínica de Esclerosis Múltiple, Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires

Dirección Postal: Dr. Juan Ignacio Rojas, Servicio de Neurología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Juan D. Perón 4190, 1181 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4959-0322 e-mail: juan.rojas@hospitalitaliano.org.ar

 


Resumen
Escasos estudios describen la distribución de la esclerosis múltiple (EM) en América del Sur. El objetivo del presente trabajo fue realizar un análisis epidemiológico de la EM en la Argentina mediante una revisión sistemática de las publicaciones y meta-análisis. Se realizó una búsqueda sistemática en bases de datos electrónicas y listas de referencias sobre el tema. La misma se dirigió principalmente a estudios sobre aspectos epidemiológicos de la EM en la Argentina en los cuales fuese posible realizar una evaluación de su calidad. Se usó StatsDirect para el análisis. Se evaluaron 275 estudios de los que 15 fueron incluidos. La prevalencia, analizada en 4 estudios, fue de 17 casos cada 100 000 habitantes. La incidencia hospitalaria solo fue descrita en un estudio prospectivo de base hospitalaria, siendo de 1.76 casos/100 000 persona-año; 65.5% de los casos descriptos fueron recaídas y remisiones de EM, 21.5% EM secundaria progresiva, 10.6% EM primaria progresiva y 2.4 EM progresiva con recaídas. La relación mujer/hombre fue de 1.55 en el meta-análisis. Ningún estudio informó datos de mortalidad. Presentamos este estudio con el fin de conocer los aspectos epidemiológicos de la EM en la Argentina. Futuras investigaciones poblacionales contribuirán a incrementar los datos y profundizar el conocimiento sobre la misma.

Palabras clave: Esclerosis múltiple; Argentina; Epidemiología; Revisión sistemática; Meta-análisis

Abstract
Multiple sclerosis in Argentina. Systematic review and meta-analysis. The objective of the present study was to perform a systematic review and a meta-analysis in order to determine the epidemiological profile of multiple sclerosis (MS) in Argentina. A systematic search was performed in electronic databases and lists of references, focused on epidemiological studies of MS in Argentina. Data obtained were analyzed with the StatsDirect software. A total of 275 studies were retrieved of which 15 included. The prevalence was described in 4 studies, most of them reported a prevalence of 17 cases per 100 000 inhabitants. The incidence, prospectively described in one hospital based study, was 1.76 cases per 100 000 persons-years. In this study, 65.5% of cases were relapsing-remitting MS, 21.5% secondary progressive, 10.6% primary progressive and 2.4 progressive with relapsing MS. Female/male ratio was 1.55. This study provided information regarding the epidemiological feature of MS in Argentina. Future researches will contribute to increase the number of recorded cases, and the knowledge on the behavior of this disease in the country.

Key words: Multiple sclerosis; Argentina; Epidemiology; Systematic review; Meta-analysis


 

Los estudios poblacionales en esclerosis múltiple (EM) realizados con el objetivo de conocer mejor la distribución de la enfermedad comenzaron en 1929 cuando Sydney Allison describió 40 casos en Gales, determinando así una prevalencia de 13 por 100 000 habitantes en dicha zona1. En la actualidad, existen cientos de publicaciones describiendo la distribución poblacional de la enfermedad alrededor del mundo; sin embargo, gran parte de esta información proviene de países de Europa y América del Norte donde se estima que la distribución y la frecuencia podrían variar sustancialmente comparado con países de otras regiones del mundo2-5.
Existen a la fecha escasos estudios describiendo la distribución de la enfermedad en América del Sur, y aquellos que lo hacen se han enfocado principalmente sobre la frecuencia de la enfermedad en ciertas poblaciones sin prestar demasiada atención sobre otros aspectos epidemiológicos de la enfermedad tales como subtipos de EM, presentación inicial, curso clínico, mortalidad, etc.6.
Debido a que las características tanto clínicas como epidemiológicas de la EM diferirían de acuerdo a factores genéticos y ambientales, conocer las mismas específicamente en cada región, permitiría también conocer cómo se distribuye y afecta a una población determinada, y así distribuir de manera más eficiente los recursos utilizados para cuidar a la población afectada4, 6, 7.

Considerando lo precedente, el objetivo del presente trabajo fue realizar un análisis epidemiológico extenso a través de una revisión sistemática de las publicaciones de casos de EM en la Argentina, considerando tanto la frecuencia de la enfermedad como la forma clínica, tiempo de progresión y mortalidad, entre otras variables.

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda sistemática sin restricciones de idioma desde enero de 1980 a mayo de 2011 usando las siguientes bases de datos electrónicas: MEDLINE, EMBASE, LILACS, Cochrane CENTRAL. También se llevó a cabo una búsqueda en bases de datos electrónicas como Google y una búsqueda de información en listas de referencias para obtener información relevante. Otros sitios incluidos en la búsqueda fueron los informes ministeriales de la Argentina (Ministerio de Salud de Argentina, acceso Junio 2011), libro de resúmenes de congresos de la Sociedad Neurológica Argentina, publicaciones oficiales de las sociedades médicas en la Argentina (Sociedad Neurológica Argentina, Asociación Médica Argentina, Sociedad Argentina de Medicina). Finalmente, se consultó a los investigadores con experiencia en el tema para abarcar exhaustivamente la identificación de estudios potenciales. Los términos usados para la búsqueda incluyeron: multiple sclerosis and Argentina; multiple sclerosis and population*; multiple sclerosis and epidemiology; multiple sclerosis and prevalence; multiple sclerosis and incidence; multiple sclerosis and etiology* adaptados los mismos a cada base usada. Se siguieron los lineamientos recomendados en MOOSE y PRISMA para la presentación y publicación de revisiones sistemáticas y meta-análisis8, 9.
La selección de estudios se restringió a investigaciones y datos obtenidos en provincias, regiones y/o localidades de la Argentina con el objetivo de llevar a cabo lo propuesto en el estudio.
Las variables epidemiológicas de resultados incluidas en la búsqueda fueron: incidencia de EM, prevalencia de EM, edad de comienzo de la enfermedad, afectación por sexo, subtipo de EM, progresión de la discapacidad medida por tiempo medio hasta alcanzar un expanded disability status scale (EDSS) de 6 (asistencia unilateral para la deambulación), tiempo medio hasta la conversión a la fase secundaria progresiva y mortalidad. También se exploraron los datos de uso de recursos en salud tales como hospitalizaciones, días de hospitalización, uso de rehabilitación, ausentismo laboral y escolar, uso de tratamientos específicos para modificar el curso de la enfermedad y tratamientos sintomáticos.
Se evaluaron los títulos y los resúmenes de todas las referencias identificadas y seleccionaron los estudios potenciales. Posteriormente, se evaluaron los textos completos de dichos estudios para determinar la inclusión de los mismos. Cualquier discrepancia fue resuelta por consenso en ambas fases. Los datos fueron consignados en una planilla de extracción especialmente diseñada en Excel para este fin.
Se evaluó la calidad metodológica usada en los estudios incluidos en la revisión sistemática. El riesgo de sesgo de los estudios observacionales fue evaluada mediante STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology). Los desacuerdos fueron resueltos mediante consenso.
La revisión sistemática se fundamentó principalmente en estudios de investigación sobre aspectos epidemiológicos de la EM en Argentina en los cuales fuese posible realizar una completa evaluación de la calidad del estudio incluido (lugar de realización, tipo de estudio, población de estudio, definición de EM, datos de frecuencia e intervalos de confianza de las medidas informadas). En el caso de no contar con esos datos se procedió a contactar a los investigadores para obtenerlos.
En un primer paso se analizaron los datos obtenidos de la revisión sistemática realizada. Se usaron los porcentajes para datos cualitativos y la media con su desvío estándar para datos cuantitativos. En su defecto, se usó la mediana dependiendo la distribución para datos cuantitativos. Se determinó la calidad metodológica de los estudios seleccionados. El cálculo de la prevalencia ponderada así como el meta-análisis de los datos se realizó con el programa StatsDirect (www.statsdirect.com). Para determinar el uso del modelo de efectos fijos o de efectos aleatorios usamos las pruebas de homogeneidad: la prueba Q de Cochran y la prueba de índice I2. Cuando la prueba Q de Cochran resultó significativa (p < 0.01), se usó el modelo de efectos aleatorios para el cálculo de la prevalencia ponderada. Además, un valor de 75% o mayor en la prueba I2 indica alta heterogeneidad, que indica el uso del modelo de efectos aleatorios. En el caso de heterogeneidad significativa se procedió a comunicar los resultados individuales de los estudios de manera descriptiva y el meta-análisis de los datos. Para el almacenamiento y análisis de los datos se utilizó el programa StatsDirect.

Resultados

Se evaluaron 275 estudios potenciales tras la búsqueda bibliográfica realizada de bases electrónicas y literatura gris. Luego de revisar título y resumen, 255 referencias fueron excluidas y se seleccionaron 20 estudios para su evaluación de texto completo, de los cuales 15 fueron incluidos para su evaluación (Fig. 1). Los estudios fueron en su mayoría epidemiológicos realizados en la provincia de Buenos Aires (Tabla 1, Fig. 2).


Fig. 1.- Diagrama de flujo de los estudios evaluados

TABLA 1.- Estudios incluidos

CABA: Ciudad autónoma de Buenos Aires; RR: Recaídas y Remisiones; PP: Primaria progresiva.


Fig. 2.- Distribución geográfica de los estudios identificados

De los 15 estudios incluidos, 4 fueron publicados en revistas médicas con revisión de pares y 11 fueron presentaciones en congresos10-25. De los 4 publicados, en 3 se evaluó la prevalencia de la enfermedad10, 12, 13 y en uno la incidencia hospitalaria11. De los estudios no publicados, uno evaluó la prevalencia de la enfermedad en la Provincia de Córdoba15, dos la historia natural de la enfermedad20, 21 y 8 fueron series de casos describiendo características clínicas de la EM17-19, 22-25. Los 4 estudios de prevalencia fueron de base poblacional, mientras que el estudio de incidencia fue de base hospitalaria con un seguimiento de 16 años (Tabla 1)10-13, 15.
Cuatro estudios informaron la prevalencia de la enfermedad, estimando 17.5 casos por 100 000 habitantes en la ciudad de Buenos Aires mediante el método de captura recaptura en el año 199710, 12 por 100 000 en la ciudad de Junín en la Provincia de Buenos Aires para el año 199112, de 17.2 por 100 000 habitantes para la región de la Patagonia (ciudad de Trelew, Neuquén, Río Gallegos y Ushuaia) para el año 200213 y de 80 por 100 000 habitantes para la ciudad de Oliva, provincia de Córdoba, para el año 200415. El meta-análisis de los datos mostró significativa heterogeneidad en los estudios incluidos (p < 0.001) por lo que se procedió a realizar un análisis
descriptivo de los datos identificados y no meta-análisis de los mismos.
Dos estudios realizaron una estimación de la incidencia anual de la enfermedad11, 13, uno de ellos a través de una estimación indirecta obtenida por la prevalencia de base poblacional, realizado en la región de la Patagonia, que mostró una incidencia anual de de 1.4 casos por 100 000 habitantes13. El otro estudio evaluó la de la enfermedad de manera prospectiva sobre una población cerrada de individuos afiliados a un sistema de salud cerrado en la ciudad de Buenos Aires11. Ese estudio demostró una densidad de incidencia de 1.76/100 000 persona-año. Cuando este estudio estratificó la incidencia por sexo, se identificó una densidad de incidencia de 1.62 y de 1.86/100 000 persona-año para hombres y mujeres respectivamente11 (Tabla 2). Es importante puntualizar que este estudio de incidencia se registra en el orden de la consulta hospitalaria y no es poblacional, no permitiendo esta información la extrapolación de los hallazgos.

TABLA 2.- Prevalencia e incidencia informada en los estudios identificados

CABA = Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
1incidencia hospitalaria

Ocho estudios comunicaron los subtipos de EM en la población evaluada16-19, 22-25. El meta-análisis de los datos comunicados mostró que del total de las EM evaluadas por los centros el 65.5% de los casos fueron recaídas y remisiones (RR), 21.5% secundaria progresiva (SP), 10.6% primaria progresiva (PP) y 2.4 progresiva con recaídas (PR) al considerar la totalidad de los pacientes con EM y los subtipos de EM evaluados (Tabla 3).

TABLA 3.- Meta-análisis según sub-tipo de enfermedad

EMRR = EM recaídas y remisiones
EMPP = EM primaria progresiva
EMSP = EM secundaria progresiva
EMPR = EM progresiva con recaídas

Siete estudios evaluaron13, 16, 18, 19, 22-24 la relación mujer/hombre de los casos identificados. El meta-análisis de los datos estableció una relación mujer/hombre de 1.55 de los casos (Tabla 3).
Un solo estudio evaluó la progresión de la discapacidad en el tiempo, tanto en pacientes con la forma RR como en la forma PP (tiempo medio en que los pacientes alcanzaban un EDSS de 6 y una fase SP sin estar los pacientes bajo tratamiento modificador del curso de la enfermedad)20,21. El tiempo medio en que los pacientes con la forma RR alcanzaban un EDSS de 6 fue de 14.6 + 2.1 años y en alcanzar la fase SP de 17.5 ± 8 años20. En pacientes con la forma PP, el tiempo medio de los pacientes en alcanzar un EDSS de 6 fue de 6.9 ± 1.8 años y en alcanzar un EDSS de 8 de 10 ± 1.2 años21. Ningún estudio informó datos de mortalidad de la enfermedad así como datos de uso de recursos.

Discusión

Este análisis tuvo como objetivo identificar los estudios realizados previamente en la Argentina considerando aspectos epidemiológicos en pacientes con EM. La prevalencia hallada en los estudios, en su mayoría fue de 17 casos por cada 100 000 habitantes aproximadamente (rango de 12 a 80 casos por 100 000 habitantes)6, 12, 13. La incidencia solo fue descrita en un estudio hospitalario de manera prospectiva, en el cual la misma fue de 1.76 casos/100 000 personas-año11. El subtipo de EM más frecuentemente identificado fue la forma RR en un 57.5% de los casos en el análisis global mientras que ningún estudio encontrado comunicó datos de usos de recursos ni de mortalidad.
La prevalencia de EM en los estudios realizados en la Argentina en su mayoría fue menor que en países desarrollados, siendo el riesgo en este país moderado, pero similar a lo publicado para países vecinos de Sudamérica4, 6. Sin embargo, es importante destacar que estas prevalencias informadas así como la incidencia podrían ser un estimador aproximado de las mismas pero no exacto, al considerar el escaso número de investigaciones realizadas así como la limitación poblacional que muchos de estos estudios poseen y que no pueden ser extrapoladas como la incidencia o prevalencia en Argentina de la EM.
La explicación sobre la diferencia antes comentada, respecto a la prevalencia e incidencia en EM entre países de Sudamérica y países desarrollados sigue siendo desconocida, postulándose que existirían factores principalmente de tipo ambiental que intervendrían para generar lesa diferencia en la frecuencia de la enfermedad entre países de distintos hemisferios26, 27. Los factores ambientales propuestos incluyen a la exposición solar y la suplementación con vitamina D en la dieta, que ha sido asociada con la posibilidad de desarrollar EM en diversos estudios alrededor del mundo26-28. Otro posible factor asociado podría estar dado por la llamada hipótesis higiénica26. Esta hipótesis propone que varias enfermedades autoinmunes e inmunológicas serían menos comunes en países en vías de desarrollo debido al hecho de que estas poblaciones estarían más expuestas a agentes infecciosos tales como micro-organismos y parásitos necesarios para balancear y regular la respuesta autoinmune26.
Respecto a la frecuencia de los subtipos de enfermedad, no existen diferencias importantes con las publicadas a nivel mundial29, 30, así como la razón mujer/hombre analizada de los estudios incluidos31. Solo dos estudios incluyeron datos retrospectivos respecto a la historia natural de la enfermedad tanto en la forma recaídas y remisiones como en la forma primaria progresiva20, 21. Si bien no hay diferencias con lo publicado en grandes estudios de historia natural realizados en países del hemisferio Norte32, 33, es imposible por los escasos datos realizar una comparación confiable entre ellos. Lamentablemente no se encontraron datos de mortalidad como tampoco datos de uso de recursos en esta población que permitan traer luz sobre estos aspectos tan importantes de la enfermedad en la Argentina.
El presente estudio provee información epidemiológica sobre las características de la EM en la Argentina. Si bien esclarece ciertos aspectos, son insuficientes para poder definir acabadamente las características de la misma. Consideramos que este estudio debiera ser el primer paso sobre el cuál debieran desarrollarse estudios a gran escala que no solo consideren la frecuencia de la enfermedad sino también aspectos tales como el uso de recursos generada por la misma y la morbimortalidad, para poder obtener así datos que permitan profundizar los conocimientos.
En conclusión, este estudio permite conocer algunos aspectos epidemiológicos de la EM tanto en su frecuencia como en aspectos clínico-evolutivos en nuestro país. Futuras investigaciones poblacionales contribuirán a incrementar los datos a este respecto y profundizar el conocimiento sobre el mismo con el fin de definir mejor la epidemiología de esta enfermedad en la Argentina.

Agradecimientos: Este trabajo fue financiado a través de un subsidio para la investigación otorgado por el Laboratorio Novartis.

Conflicto de interés: Los autores declaran que para la realización de la investigación se contó con un subsidio a la investigación otorgado por el Laboratorio Novartis. El subsidio, así como el otorgante, no tuvo ningún rol en el diseño del estudio, en la recolección, análisis e interpretación de los datos, en la redacción del manuscrito ni en la decisión de su publicación.

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Recibido: 6-12-2011
Aceptado: 16-7-2012

^rND^sAllison^nRS^rND^sPoser^nCM^rND^sPugliatti^nM^rND^sSotgiu^nS^rND^sRosati^nG^rND^sRosati^nG^rND^sRosati^nG^rND^sAiello^nI^rND^sPirastru^nMI^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sRojas^nJI^rND^sRosati^nG^rND^sStroup^nDF^rND^sBerlin^nJA^rND^sMorton^nSC^rND^sMoher^nD^rND^sLiberati^nA^rND^sTetzlaff^nJ^rND^sAltman^nD^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sRojas^nJI^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sGiunta^nD^rND^sVidela^nG^rND^sSoriano^nER^rND^sRojas^nJI^rND^sMelcon^nMO^rND^sVergara^nRH^rND^sCeratto^nR^rND^sMelcon^nM^rND^sGold^nL^rND^sCarra^nA^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sGarcea^nO^rND^sPiedrabuena^nR^rND^sGiobellina^nR^rND^sAlvarez^nD^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sCarrá^nA^rND^sSandoval^nG^rND^sFernández Liguori^nN^rND^sCáceres^nF^rND^sSica^nR^rND^sGarcea^nO^rND^sSandoval^nG^rND^sVilla^nA^rND^sVanotti^nS^rND^sGarcea^nM^rND^sGarcea^nO^rND^sSaladino^nL^rND^sFernández Liguori^nN^rND^sRojas^nJI^rND^sPatrucco^nL^rND^sRiccio^nP^rND^sCristiano^nE^rND^sRojas^nJI^rND^sPatrucco^nL^rND^sCristiano^nE^rND^sVetere^nS^rND^sMuñiz^nR^rND^sLuisi^nAM^rND^sBardeci^nC^rND^sCristiano^nE^rND^sTorres^nD^rND^sSerra^nP^rND^sCaceres^nFS^rND^sKremenchutzky^nMFL^rND^sGarcea^nO^rND^sBardeci^nC^rND^sPatrucco^nL^rND^sTorres^nD^rND^sCristiano^nE^rND^sEbers^nGC^rND^sLauer^nK^rND^sDolinoy^nDC^rND^sJirtle^nRL^rND^sKurtzke^nJF^rND^sKurtzke^nJF^rND^sOrton^nSM^rND^sHerrera^nBM^rND^sYee^nIM^rND^sKremenchutzky^nM^rND^sRice^nGP^rND^sBaskerville^nJ^rND^sWingerchuk^nDM^rND^sEbers^nGC^rND^sWeinshenker^nBG^rND^1A01^nCristina M.^sElizondo^rND^1A01^nDiego H.^sGiunta^rND^1A01^nFernán^sGonzález Bernardo de Quirós^rND^1A01^nAdriana R.^sDawidowski^rND^1A01^nSilvana B.^sFigar^rND^1A01^nGabriel D.^sWaisman^rND^1A01^nCristina M.^sElizondo^rND^1A01^nDiego H.^sGiunta^rND^1A01^nFernán^sGonzález Bernardo de Quirós^rND^1A01^nAdriana R.^sDawidowski^rND^1A01^nSilvana B.^sFigar^rND^1A01^nGabriel D.^sWaisman^rND^1A01^nCristina M^sElizondo^rND^1A01^nDiego H^sGiunta^rND^1A01^nFernán^sGonzález Bernardo de Quirós^rND^1A01^nAdriana R^sDawidowski^rND^1A01^nSilvana B^sFigar^rND^1A01^nGabriel D^sWaisman

ARTÍCULO ORIGINAL

La investigación clínica en residencias de medicina interna de la Argentina. Facilitadores y barreras

 

Cristina M. Elizondo, Diego H. Giunta, Fernán González Bernardo de Quirós, Adriana R. Dawidowski, Silvana B. Figar, Gabriel D. Waisman

Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Cristina M. Elizondo, Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires, Juan D. Perón 4190, 1181 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4958-4454 e-mail: cristina.elizondo@hiba.org.ar

 


Resumen
En el proceso de formación de los residentes de medicina interna, distintas organizaciones académicas y gubernamentales han recomendado incluir competencias específicas en investigación clínica. El estado actual de la investigación en este contexto no ha sido todavía relevado en nuestro país. El objetivo de este trabajo fue describir las actividades de investigación en las residencias de medicina interna como indicador de la adquisición de dichas competencias e identificar los facilitadores y barreras para la misma. Se realizó un estudio de corte transversal, se analizaron múltiples niveles para considerar las residencias como conglomerados. Se incluyeron 382 residentes de 24 residencias. Predominaron las mujeres, la mediana de edad fue 29 años. El 71% de los residentes informaron actividades de investigación. La mitad de ellos habían participado como autores de trabajos en congresos, solo el 9% había publicado su experiencia. Los factores predictores de desarrollar tareas de investigación fueron pertenecer a una residencia numerosa, OR 16.99 (IC 95%, 2.096-137.87), pertenecer al tercer año de residencia, OR 9.95 (IC 95%, 2.84-34.82), y haber realizado un curso de investigación, OR 2.78 (IC 95%, 1.10-7.04). Las variables que disminuyen la probabilidad de realizar investigación fueron la localización en el Gran Buenos Aires o Capital Federal, OR 0.25 (IC 95%, 0.0072-0.91), ser mujer, OR 0.34 (IC 95 0.14-0.79) y la carga asistencial, OR 0.97 (IC 95%, 0.95-0.99). Conocer los factores que influyen en la investigación contribuye a mejorar la formación de los residentes de medicina interna.

Palabras clave: Investigación clínica; Medicina Interna; Clínica médica; Conglomerado.

Abstract
Clinical research in internal medicine residencies in Argentina. Supporters and detractors. Several academic and government organizations have strongly recommended the inclusion of specific competences in clinical research. So far, the current state of research within this framework has not been modified in our country. The main goal of this study was to provide a thorough description of the research activities in medical residencies, which could be used as an indicator of the acquisition of such competences and to identify the supporters and detractors to achieve them. A cross section study was carried out and several levels were analyzed in order to consider residencies as a cluster; 382 residents from 24 different residencies were included. The study showed a preponderance of women. The average age was 29 years old. A 71% of the residents asserted doing research. Half of those residents have stated being authors of papers presented in congresses; only 9% have published their experience. Factors which predict the development of research assignments were: to belong to a large residency, OR 16.99 (IC 95%, 2.096-137.87), being in the 3rd year of the residency, OR 9.95 (IC 95%, 2.84- 34.82), completion of a research course, OR 2.78 (IC 95%, 1.10-7.04). Variables which reduce the chance to do research: location in Buenos Aires, OR 0.25 (IC 95%, 0.0072-0.91), being a woman, OR 0.34 (IC 95%, 0.14-0.79) and patients assistance workload, OR 0.97 (IC 95%, 0.95-0.99). We believe that the identification of factors which influence the possibility of doing research will lead to a improvement in the training of medical residents.

Key words: Clinical research; Internal medicine; Medical residency; Cluster


 

La adquisición de competencias específicas en investigación de los médicos residentes son consideradas un componente fundamental en la formación de un médico clínico, ya que estimulan el razonamiento clínico y la lectura crítica de la evidencia científica, y favorecen la transferencia teórico-práctica de los conocimientos científicos1, 2.
El consejo de acreditación de educación médica de postgrado de los EE.UU. (ACGME) recomienda que los médicos residentes realicen tareas de investigación clínica: desarrollo de un proyecto de investigación, escritura de artículos, participación en congresos de sociedades científicas, como parte de su participación académica3.
A pesar de esta recomendación, un estudio que evaluó la investigación en las residencias de clínica médica de EE.UU, mostró que la realidad actual no alcanza los objetivos propuestos en los programas de formación4.
En la Argentina, el Ministerio de Salud y Medio Ambiente, en su resolución 450/06, establece que al menos un 30% de la carga horaria de los residentes deberá dedicarse a actividades educativas, entendiéndose como tales docencia, investigación y estudio con supervisión docente5. No encontramos publicaciones que muestren cuál es el grado de cumplimiento de esta resolución.
Conocer las actividades de investigación llevadas a cabo en las residencias permitiría revisar e implementar mejoras en los programas de formación. En este estudio nos proponemos describir el estado actual de las actividades de investigación clínica en las residencias de medicina interna de la Argentina y detectar los factores que favorecen o dificultan su desarrollo.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio de corte transversal en el período de junio 2007 a junio 2008 incluyendo residencias de medicina interna del ámbito público y privado. Se seleccionaron las residencias de forma aleatoria utilizando como marco de muestreo el censo de residencias de Medicina Interna llevado a cabo en el anterior período como parte del "Estudio Cuali-Cuantitativo de Residencias de Clínica Médica en Argentina"6. De cada residencia muestreada, se incluyeron todos sus residentes como un conglomerado (cluster). Para mantener la representatividad de las residencias seleccionadas se muestreó manteniendo la proporción por región del país y por tamaño de residencia (muestreo por estratos proporcional al tamaño). En este informe no se incluirán los resultados cualitativos del proyecto sobre la investigación clínica.
Las características de las residencias fueron recolectadas por medio de cuestionarios auto-administrados dirigidos al jefe de servicio y al responsable de la residencia, mientras que la información concerniente a tareas de investigación se preguntó en un cuestionario dirigido a los residentes de clínica médica. Los cuestionarios fueron controlados, modificados y validados en un estudio piloto en tres hospitales6.
Se clasificó como que realizaban investigación a los residentes que informaron participar en proyectos de investigación (incluyendo protocolos dependientes o independientes de la industria farmacéutica, descripción de casos, investigación básica o revisiones sistemáticas), o si habían publicado artículos científicos, o presentado estudios en congresos científicos. Se evaluaron la presencia de facilitadores (tiempo destinado exclusivamente para la investigación, motivación para investigar, capacitación en investigación o metodología) y barreras (falta de tiempo, de entrenamiento, de recurso económico, de asesoramiento, de especialistas en metodología, ausencia de tutores y falta de motivación) para el desarrollo de la investigación en la residencia.
Se clasificó a los residentes como pertenecientes o no a residencias de hospitales que generan publicaciones científicas. Para esto se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos de Pubmed y Lilacs de artículos publicados de hospitales con residencia de medicina interna en el país y que tuvieran al menos una publicación en los últimos cinco años. Se consideraron los cinco años previos al presente estudio para que en este período tanto los residentes del primero como del último año hubieran estado en la institución al momento de dicha publicación, aun cuando la investigación que diera origen a la misma hubiera comenzado años antes. Se evaluó esta variable como predictora de investigación durante la residencia.
Se definió residencia numerosa como aquella que tenía al menos 9 residentes; este es el número promedio que tuvieron las residencias en el censo de las residencias antes descripto.
El tamaño de la muestra fue calculado para la unidad de análisis residente, considerando la correlación dentro del conglomerado de 0.2 (la variabilidad intra-conglomerado es menor que la variabilidad entre conglomerados), se estimó un efecto de diseño por conglomerados de 1.5. El número de residentes a incluir fue estimado en 327 para una frecuencia esperada de residentes que cumplan los criterios de realizar investigación del 20%, con una precisión del 5% y un nivel de confianza de 95%. Para incluir la cantidad suficiente de residentes se muestrearon 24 residencias con la metodología antes descripta, manteniendo la representatividad nacional. Se utilizó el software EpiInfo 6.3.
Se imputó el 1.3% (102/7360) de los datos. La edad, el sueldo y el número de camas a cargo se imputaron considerando el promedio por año de residencia. Para imputar el promedio general de la carrera se consideró el promedio general de todos los residentes. Para el resto de los datos no imputados se aclara entre paréntesis el numerador y denominador.
Presentamos las variables categóricas como proporciones y los datos continuos con media y desvío estándar o mediana e intervalo intercuartil según la distribución observada. Para evaluar los factores predictivos de investigación considerando el agrupamiento en conglomerados de los residentes, se utilizó un modelo de regresión logística con efectos aleatorios (random effect model). Se utilizó el modelo en el análisis univariado y se construyó un modelo multivariado incluyendo las variables explicativas relevantes desde el punto de vista teórico y las significativas en el análisis univariado. Se presentan los Odds Ratios (OR) del modelo multivariado con su Intervalo de Confianza del 95% (IC95%) y el p-valor del test de Wald. Se seleccionó el mejor modelo con el test de razón de verosimilitud. Se utilizó para el análisis el software estadístico STATA 10. Se utilizó el software SPSS 17.0 para testear la bondad de ajuste del modelo estimado con el test Hosmer Lemeshow y el área bajo la curva COR (Característica Operativa del Receptor)7.
El protocolo del estudio fue evaluado y aprobado por el comité de ética independiente de protocolos de investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Resultados

Las 24 residencias seleccionadas participaron. De los 382 residentes integrantes de estas 24 residencias respondieron a la encuesta 230 (60%). La tasa de respuesta varió entre 100% y 16 % de los residentes. La mayor tasa de respuesta la tuvieron los residentes de primer año. Las residencias encuestadas correspondían en un 71% (17/24) al sector público y el resto al sector privado. Las características generales de los residentes se describen en la Tabla 1 y fueron descriptas con mayor detalle en el estudio descriptivo de las residencias a nivel nacional antes mencionado6.

TABLA 1.- Características de los 230 residentes incluidos

Todos los datos cuantitativos como mediana (intervalo intercuartil) salvo aclaración

Un 71% (162/230) de los residentes informaron realizar actividades de investigación durante la residencia (participación, presentación en congresos o publicaciones científicas). En el sector público 64% (109/168) y en el sector privado 85% (53/62), p 0.004.
Al evaluar una posible asociación entre la universidad en la que estudió el residente y el desarrollo de investigación durante su residencia se encontró una frecuencia de residentes investigadores similar a las frecuencias presentadas en la Tabla 1, y todas las universidades tuvieron al menos un residente que investigara.
El 51% (117/228) de los residentes refirió haber realizado tareas de investigación como investigador principal, secundario, o haber realizado funciones administrativas. En el análisis del rol que cumplió el residente, respondieron (pudiendo haber participado en más de una forma en diferentes investigaciones) el 32% (56/174) que fueron ayudantes, 22% (43/187) investigadores secundarios, 21% (40/190) investigadores principales y solo uno que realizó tareas administrativas.
El 56% (128/226) de los residentes refirió haber sido autores en trabajos científicos para congresos y el 45% (103/226) haber presentado trabajos en congresos o jornadas científicas. De estos, el 81% (84/103) expresó haber presentado al menos un trabajo en congresos nacionales, 34% (36/103) en congresos locales, 16% (17/103) en congresos provinciales y solo 4% (5/103) en congresos internacionales. Un 9% (18/194) de los residentes presentaron publicaciones científicas en revistas de revisión de pares.
En cuanto a los facilitadores de investigación citados por los residentes, un 21% (38/182) de éstos tuvieron tiempo de dedicación exclusiva para tareas de investigación durante la residencia. Se sintieron estimulados para investigar un 73% (145/199) de los residentes y un 47% (96/202) mencionó haber realizado un curso de metodología de la investigación o epidemiología durante su residencia.
La falta de tiempo fue considerada como la primera barrera para la realización de investigación durante la residencia (78.2%, 180/230); otras fueron: la falta de entrenamiento (46.9%, 108/230), falta de recursos económicos (43.9%, 101/230), falta de asesoramiento (35%, 81/230), falta de especialistas en metodología (25.2%, 58/230), falta de tutores (25.2%, 58/230) y falta de interés (12.6%, 29/230).
Los factores asociados a mayor probabilidad de investigación fueron: cursar el 2º. año de residencia (OR 1.50; IC 95%, 0.65 - 3.49), el tercero (OR 8.50; IC 95%, 2.60-27.78) o el cuarto (OR 6.11; IC 95%, 1.35-27.68). También se asoció haber hecho algún curso relacionado con metodología de la investigación (OR 2.97; IC 95%, 1.27-6.92), pertenecer a una residencia numerosa (más de 9 residentes) (OR 5.32; IC 95%, 0.84-33.71), y la edad en años (OR 1.16; IC 95%, 1.00-1.35). No se encontró asociación entre pertenecer o no a una residencia de una institución que publica y realizar investigación.
Los factores que se asociaron a menor probabilidad de investigación fueron: pertenecer a una residencia de Capital Federal o Gran Buenos Aires (OR 0.39; IC95%,
0.12-1.31), ser mujer (OR 0.43; IC95%, 0.20-0.91), pertenecer al sector público (OR 0.42; IC95%, 0.10-1.70) y las horas de trabajo mensuales (OR 0.97; IC95%, 0.94-0.99).
Las variables predictoras de investigación según el mejor modelo predictivo observado se muestran en la Tabla 2. Se testeó la bondad de ajuste del modelo predictivo estimando un valor de significancia de 0.647 para el test de Hosmer Lemeshow y un área bajo la curva de 0.82 (IC 95%, 0.76-0.87) con un nivel de significancia de p = 0.001.

TABLA 2.- Modelo predictivo para investigación

Beta estimado: es el estimador del modelo predictivo. LI IC 95%: límite inferior del intervalo de confianza 95% del beta estimado, LS IC 95%: límite superior del intervalo de confianza 95% del beta estimado.

EL OR ajustado para investigación fue de 16.99 (IC95%, 2.096-137.87) para pertenecer a una residencia grande, de 9.95 (IC95%, 2.84-34.82) para estar cursando el tercer año, de 2.8 (IC95%, 1.10-7.04) para haber realizado un curso de metodología, de 0.34 (IC95%, 0.14-0.79) para ser mujer, de 0.97 (IC95%, 0.95-0.99) por cada aumento en horas de trabajo semanal, de 0.26 (IC95%, 0.058-1.250) para pertenencia al sector público y 0.25 (IC95%, 0.0072-0.91) para pertenecer el área de Capital Federal y Gran Buenos Aires.

Discusión

Durante la investigación sobre residencias de clínica médica en el año 2008, se realizó el censo de las residencias de clínica médica en el país, datos que han sido publicados6.
Durante este estudio se evaluó el desarrollo de las actividades de investigación clínica en los residentes de medicina interna. En concordancia al Consejo de Acreditación de Educación Médica, Accreditation Council for Graduate Medical Education, que estipula una recomendación del tipo mandatoria, es decir que el 100% de las residencias deberán tener tareas de investigación en su programa para permanecer acreditadas3, 8, 9, todas las residencias que se incluyeron en el estudio realizaron alguna tarea de investigación. A pesar de esto, solo el 71% de los residentes realizó investigación durante su residencia. En lo que no hay acuerdo total es en cuáles son las estrategias para cumplimentar este requerimiento ni tampoco sobre los indicadores de su cumplimiento.
En un estudio que encuestó a directores de programas de residentes, los tipos de investigaciones realizadas fueron: informe de casos entre un 25% y 40% de las residencias, presentaciones en reuniones científicas locales o regionales entre un 20% y 25% e investigaciones derivadas de hipótesis un 20%. Las presentaciones nacionales y las publicaciones científicas en revistas con revisión por pares fueron las menos frecuentes, entre 5 y 10%4.
En nuestra experiencia, la presentación en congresos o reuniones científicas superó a la de Levine con un 56%4. La participación en investigaciones derivadas de hipótesis alcanzó un 51% y la publicación en revistas con revisión por pares fue muy similar a lo notificado internacionalmente, con un 9%.
En este estudio los facilitadores encontrados fueron: pertenecer a una residencia numerosa, estar en el tercer año de la residencia y haber realizado un curso de investigación. Los obstáculos detectados fueron: ser una residencia dentro de la Capital Federal o Gran Buenos Aires, pertenecer al sector público y ser mujer.
En el análisis de los factores que se asocian a investigar se encontró la asociación con estar en un año de residencia más avanzado. Probablemente los residentes de los años superiores hayan tenido una menor carga asistencial que los residentes más jóvenes, adquiriendo mayor experiencia en investigación. Así tal vez nuestro hallazgo pueda corresponder al momento de entrevista de los residentes, siendo que los residentes encuestados en primer año y que no realizaran investigación todavía, pudieran realizarla en los años siguientes.
Otro de los factores asociados a investigación fue la pertenencia a una residencia numerosa. Probablemente esta asociación se deba a diferentes características entre
las que podrían estar el tamaño del hospital, con una mayor infraestructura académica y casuística.
Ninguno de estos dos factores fueron identificados con anterioridad en la literatura, probablemente debido a lo mandatorio de la recomendación de investigación en la residencia, que hace que aun en residencias menos numerosas y en todos los años de residencia sea realizada alguna actividad de este tipo.
Los factores identificados como facilitadores en otros estudios fueron: la inclusión en el programa de residencia de tareas específicas que debía realizar el residente para cumplimentar el requisito, el aporte financiero para la realización de la investigación y el tiempo con dedicación exclusiva para realizarla4. En nuestro estudio no se ha evaluado el contenido de los programas ni el aporte financiero para la investigación. Tampoco incluimos cómo es la participación de los médicos de planta como parte del entorno, aunque ellos pudieran ser los tutores o los asesores referidos por los residentes.
Con respecto al tiempo con dedicación exclusiva para investigar, pocas veces se formaliza un tiempo estipulado para que el residente realice su investigación, variando desde dos semanas a cuatro, o dejando este espacio para las rotaciones electivas. En el estudio de Levine antes citado, solo un 32% de los programas de residencias tienen estipulado ese tiempo protegido para que el residente desarrolle sus tareas de investigación4. Este tiempo suele ser insuficiente para realizar un proyecto de investigación; Hamann propone tomar al menos12 meses para la fase de preparación de un proyecto, entre 1 y 2 meses para la fase de investigación y luego 12 meses para la fase de síntesis10. En este punto muchos han coincidido y propusieron rotaciones electivas dentro de la residencia, demostrando que este tiempo protegido mejora las competencias adquiridas por los residentes11-15. En la experiencia cualitativa de este mismo estudio, los residentes informaron la falta de tiempo como uno de los determinantes más importantes16.
En nuestro estudio, las horas de trabajo asistencial de los residentes impresionan adecuadas a la recomendación nacional (50 horas semanales), y están por debajo de lo citado en el ámbito internacional (80 horas semanales). Aunque se observó que, a mayor número de horas de trabajo asistencial, los residentes presentaron menor dedicación a las tareas de investigación. Creemos que tal vez esto se deba a la falta de tiempo con dedicación exclusiva para la investigación, siendo este un factor que probablemente mejore la oportunidad de investigar9, 17.
La asociación encontrada entre investigación y realización de cursos de investigación podría ser un indicador de una mayor valoración de estas actividades como parte de la formación de residentes, además de brindar herramientas para la realización de aquellas. Desconocemos si este tipo de cursos fue buscado por los residentes como motivación personal o bien si fue una tarea obligatoria dentro de la residencia.
En cuanto a la enseñanza formal en métodos de investigación, según Levine los directores de programas consideran importante la formación específica en tareas de investigación. A pesar de esto, ellos mismos refieren que la enseñanza formal y exhaustiva en diseños de investigación se da solo en un 18% de las residencias, un 23% formación en bioestadística, un 21% en ética de la investigación y hasta un 63% en búsqueda de bibliografía4, 14.
Un posible sesgo a considerar en nuestro estudio es el auto-informe de tareas de investigación y publicaciones, siendo estos temas sensibles para los respondedores.
Si bien la tasa de respondedores fue del 60%, podríamos pensar en la ocurrencia de un sesgo de selección. Al analizar la tasa de respuesta por año de residencia se encontró que los no respondedores fueron en mayor proporción residentes de los años superiores y si hubiera un sesgo, este podría incurrir en subestimar la asociación.
Por otro lado, en las entrevistas en terreno realizadas durante la investigación cualitativa no pudimos detectar que los residentes no respondedores fueran diferentes en algo a los respondedores, siendo en su mayoría residentes que se encontraban en rotaciones externas del hospital al momento de la evaluación.
La definición de investigación considerada en este proyecto fue la más amplia para poder abarcar todo el espectro que incluye las diferentes tareas de la investigación clínica, en concordancia a las recomendaciones del Accreditation Council for Graduate Medical Education. Así mismo se consideró tarea de investigación a la participación ya sea como investigador principal, investigador secundario, ayudante o funciones administrativas.
Solo un residente realizó funciones administrativas. La colaboración como ayudante tal vez refiera al residente que solo colaboró en la recolección de los datos. El contacto con una implementación concreta de un estudio de investigación podría sensibilizarlo para la participación en una segunda investigación con otro rol. Por otro lado, aun con una participación menor en la investigación, el hecho de participar aporta la experiencia sobre el circuito y validez del dato, sistemas para evitar errores, llenado de formularios, administración de consentimientos, adoptar sistemáticas de trabajo, cumplir procedimientos estándar y entrenamiento en buenas prácticas clínicas, requisitos para desarrollarse como investigador.
Si bien investigar incluye la generación de una pregunta de investigación, la implementación y el informe, en el presente estudio no se hizo la discriminación entre investigación de la industria farmacéutica y la independiente. La distinción pudiera no ser necesaria si se considera que el residente aprende y mejora sus competencias con todas las tareas de investigación que haya desempeñado en el proyecto.

Esta distinción tampoco se suele encontrar en la bibliografía internacional, ya que la investigación realizada por los residentes que está puesta bajo evaluación es la realizada en el contexto de la residencia y, como tal, en un entorno académico.
Una de las fortalezas de la presente comunicación es el alcance nacional que tuvo nuestro trabajo. Con el muestreo utilizado pudimos lograr la representatividad de todas las residencias de medicina interna del país.
Otra fortaleza es el tipo de análisis utilizado, ya que al tomarlos en conglomerados contemplamos al residente en su contexto. Esta metodología de análisis, cada vez más frecuente en la bibliografía, fue creciendo en losúltimos años, sobre todo desde el 2009 donde se introduce el término multilevel analysis como término MeSH en PubMed. No hemos encontrado esta metodología de análisis en distintos informes sobre residentes.
El conocimiento de los facilitadores y de las barreras existentes para realizar investigación podría contribuir a revisar programas para implementar cambios en los procesos de formación de los especialistas en medicina interna de nuestro país. Estas estrategias, implementadas y sostenidas en el tiempo aumentarían la tasa de producción de conocimiento científico, favorecerían el pensamiento crítico de nuestros médicos y mejorarían, en consecuencia, el nivel de la atención médica de nuestro país15.

Agradecimientos: Agradecemos al Ministerio de Salud de la Nación, (Comisión Nacional Salud Investiga) por el auspicio de esta investigación en el marco de la Beca Oñativia Carrillo 2007 "Estado Actual de las residencias de Clínica Médica en Argentina - estudio cuali-cuantitativo del contexto formativo", al Dr. Luis Cámera y a la Sociedad Argentina de Medicina, a todos los referentes regionales y colaboradores del proyecto: Natalia Pereiro, Juan Blanco, Gonzalo Barrientos, Jorge Farías, Alejandro Cragno, Gustavo Ellena, Alejandra Gaydou, Armando Kremer, Susana Salomón, Marcelo Yorio.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener conflictos financieros o personales que hayan influenciado inapropiadamente la realización del trabajo y sus resultados.

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Recibido: 9-4-2012
Aceptado: 24-7-2012