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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.72 no.5 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Oct. 2012

 

ARTÍCULO ESPECIAL

Asma de difícil control en niños y adolescentes. Estrategias diagnóstico-terapéuticas

 

Hugo Neffen1, Santiago Vidaurreta2, Ana Balanzat3, Mónica Silvia De Gennaro4, Verónica Giubergia5, Jorge F. Maspero6, Ricardo J. Saranz7, Alejandro M. Teper8

1Hospital de Niños Orlando Alassia, Santa Fe,
2Hospital Universitario CEMIC, Buenos Aires,
3Hospital de Clínicas José de San Martín, Buenos Aires,
4Fundación CIDEA, Buenos Aires,
5Hospital Garrahan, Buenos Aires,
6Fundación CIDEA, Hospital Alemán, Buenos Aires,
7Clínica Universitaria Reina Fabiola, Facultad de Medicina, Universidad Católica de Córdoba, Córdoba,
8Centro Respiratorio Dr. Alberto Álvarez, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Hugo Neffen, Irigoyen Freyre 2670, 3000 Santa Fe, Argentina
Fax: (54-342) 4560773 e-mail: hugoneffen@arnet.com.ar

 


Resumen
El asma es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en los niños. Si bien la mayoría de los niños con asma responden a bajas dosis de corticoides inhalados y/o antagonistas del receptor de leucotrienos, algunos de ellos permanecen sintomáticos independientemente de cualquier esfuerzo terapéutico, presentando una elevada morbilidad e inclusive mortalidad. Aunque la mayoría de los pacientes controlan los síntomas de forma adecuada, existe un grupo importante que presenta síntomas graves de la enfermedad difíciles de controlar (ADC). El objetivo de la presente revisión es discutir los aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos del ACD en los menores de 18 años y su implicancia en la práctica clínica diaria.

Palabras clave: Asma; Niños; Diagnóstico; Tratamiento

Abstract
Poorly controlled asthma: diagnosis and therapeutics in children and adolescents. Asthma is one of the most common chronic diseases in children. While most children with asthma respond to low doses of inhaled corticosteroids and /or leukotriene receptor antagonists, some of them remain symptomatic regardless of any therapeutic effort, showing a high morbidity and even mortality. While most of the patients control symptoms adequately, there is a large group with severe symptoms of the disease and difficult to control. The aim of this review is to discuss the clinical aspects, diagnosis and treatment of poorly controlled asthma in children and adolescents and its implications in daily clinical practice.

Key words: Asthma; Children; Diagnosis; Therapeutics therapeutics


 

El asma es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en los niños. Si bien la mayoría responden a bajas dosis de corticoides inhalados y/o antagonistas del receptor de leucotrienos, algunos niños permanecen sintomáticos independientemente de cualquier esfuerzo terapéutico presentando una elevada morbilidad e incluso mortalidad1.
Aproximadamente trescientos millones de personas de todas las edades sufren de asma y hay 250 000 muertes prematuras debido al asma por año a nivel mundial2.
El estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) documentó, entre 1996 y 2003, un aumento en la prevalencia mundial del asma, siendo en los adolescentes del 0.06% y del 0.13% entre escolares de 6 y 7 años de edad3. El patrón de aumento fue distinto en diferentes partes del mundo. En América Latina los valores observados fueron de 0.14% por año entre los adolescentes y de 0,21% por año entre los escolares de menor edad.
Como se mencionó previamente, gran parte de los pacientes controlan los síntomas de forma adecuada; de todos modos existe un grupo importante que presenta síntomas graves de la enfermedad y su control es difícil. Respecto a este punto, el estudio AIRLA (Asthma Insights and Reality in Latin America) realizado en 2004 determinó que el 5 al 15% de los pacientes con asma estudiados sufrían síntomas graves, el 23% debía ser hospitalizado, el 52% atendido en salas de emergencias y el 59% necesitaba una visita no programada a la consulta del médico tratante. En dicho estudio se observó que solo el 2.5% de los niños con asma bronquial alcanzaban los objetivos de control determinados por GINA (Global Initiative for Asthma) mostrando de esta forma la frecuencia de pacientes que no controlan los síntomas de la enfermedad a pesar del tratamiento4.
Considerando lo precedente, el objetivo de la presente revisión es discutir los aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos del asma de difícil control (ADC) en los menores de 18 años, con el fin de aportar a la comunidad médica los aspectos básicos de esta condición y consecuentemente mejorar el abordaje terapéutico de los pacientes afectados.

Asma de difícil control (ADC)

Definición

Recientemente, expertos de la OMS5 acordaron la definición de asma grave como "asma no controlado que puede implicar riesgo de frecuentes y graves exacerbaciones (incluso con riesgo fatal) y/o reacciones adversas a la medicación utilizada con morbilidad crónica que incluye afectación de la función pulmonar o reducción del desarrollo pulmonar".
Dentro de esta definición de asma grave a la vez se pueden considerar tres categorías que engloban el concepto de ADC (Fig. 1):
Asma grave por tratamiento inadecuado: "asma que no es tratada en forma apropiada por fallas en su diagnóstico y tratamiento médico o porque no es posible el acceso a la medicación necesaria para su óptimo control".
Asma grave difícil de tratar: "asma que no tiene respuesta aparente al tratamiento, pero que, cuando el manejo es optimizado, se obtiene el control adecuado de la enfermedad".
En esta categoría, el pobre control es secundario a un inadecuado diagnóstico de condiciones co-mórbidas, pobre adherencia al tratamiento, deficiencias técnicas en el uso de los dispositivos inhalatorios y aerocámaras y factores ambientales y psicosociales.
Asma grave resistente al tratamiento: "asma que permanece en categoría de grave a pesar del uso de las más altas dosis de medicamentos disponibles (incluso esteroides orales) o que solo puede controlarse con el máximo nivel de terapia para el asma con un riesgo inaceptable de efectos adversos". También denominada "asma refractaria al tratamiento" o "asma cortico-resistente" representa la categoría que engloba con mayor fidelidad el concepto de ADC. Se sugiere que todo niño con asma que no puede ser controlado con medicación convencional según las pautas dictadas por las guías clínicas vigentes para la edad correspondiente, debiera calificarse como "asma grave problemática" y ser derivado al especialista. Luego, la evaluación del mismo permitirá sub-categorizarla según las definiciones expresadas más arriba.


Fig. 1.- Espectro clínico del asma grave en pediatría

ADC: edad y características clínicas

Edad

La edad del niño que padece asma es condicionante de diferencias de expresión fenotípicas, desencadenantes, de evolución natural, limitaciones diagnósticas y de la intervención terapéutica que no deben soslayarse.
Lactante (0 a 2 años) y pre-escolar (3 a 5 años): Las dificultades diagnósticas de asma en esta edad se potencian por el conocimiento parcial de los mecanismos etiopatogénicos y la mayor posibilidad de diagnósticos diferenciales. Se agregan limitaciones para la determinación objetiva de la obstrucción bronquial, su reversibilidad y para el estudio de marcadores de la inflamación y el fenotipo clínico (episódico viral o con desencadenantes múltiples) o evolutivo (transitorio, de comienzo tardío o persistentes)6. Es sabido que las infecciones virales, especialmente por rinovirus, son causa frecuente de exacerbaciones. Estudios recientes demuestran que el mismo se halla frecuentemente en niños pequeños internados y ambulatorios7.
Escolar (6 a 12 años): Presenta como características fenotípicas distintivas que los síntomas a menudo son precipitados por el ejercicio, la sensibilización alérgica se torna más relevante y la valoración de la función pulmonar y el estudio de la inflamación de la vía aérea son más factibles8. El manejo y cumplimiento terapéutico es altamente dependiente de padres o cuidadores.
Adolescente (12 a 17 años): La expresión clínica puede ser variable, más frecuente en el sexo femenino, con tendencia a subestimar los síntomas. Los factores psicológicos son fuertes agravantes, lo que puede contribuir a dificultar el tratamiento, su cumplimiento y por ende, el control del asma9.

ADC: Fenotipos anátomo-patológicos

La heterogeneidad en los patrones inflamatorios y su respuesta terapéutica es una característica relevante en niños y adultos con ADC.
Los eosinófilos no son siempre las células predominantes. Un incremento en el número de neutrófilos, con o sin eosinofilia o formas paucigranulocíticas se ha encontrado en esputo de niños con asma grave y persistente y relacionada con formas más graves y refractarias de obstrucción crónica de la vía aérea10, 11.
Con fines prácticos, teniendo en consideración la refractariedad en la respuesta a esteroides destacan los siguientes fenotipos anátomo-patológicos de ADC
Asma de difícil control resistente a los corticoides con inflamación eosinofílica.
Niños que presentan inflamación endobronquial predominantemente eosinofílica pero que permanecen sintomáticos aun con dosis elevadas de esteroides inhalatorios12.

Asma de difícil control resistente a los corticoides con inflamación neutrofílica.
En este fenotipo, los biomarcadores de inflamación eosinofílica están ausentes y existe predominio de neutrófilos en esputo inducido o biopsia endobronquial. Está frecuentemente asociado al sexo femenino, obesidad, reflujo gastroesofágico y ausencia de atopia, con asma grave refractaria a esteroides.

ADC: Estrategias diagnósticas

Muchas enfermedades pueden simular asma de difícil control y otras condiciones pueden exacerbarla; por consiguiente, se impone un abordaje diagnóstico amplio. Por este motivo, para garantizar un diagnóstico correcto se deben evaluar diferentes aspectos del paciente y de su evolución para confirmar la presencia de asma y descartar otras enfermedades13.

Confirmación del diagnóstico de asma/Exclusión de otros diagnósticos

Es necesario analizar cuidadosamente los criterios de diagnóstico empleados y realizar en cada caso las pruebas oportunas que permitan descartar otras patologías. En la definición propuesta de ADC, la magnitud de tratamiento requerido, la persistencia de síntomas y la limitación del flujo aéreo son parámetros importantes para realizar el diagnóstico correctamente. Konradsen y Hedlin proponen criterios mayores y menores de diagnóstico, incrementando el poder diagnóstico de la condición al utilizarlos de forma apropiada14 (Tabla 1).

TABLA 1.- Criterios para la identificación de niños con asma grave

*Criterios menores observados dentro de los últimos 12 meses;
LABA (
Long acting beta agonists): Beta agonistas de acción larga; LTRA: Antagonistas de receptores de leucotrienos.

Exclusión de otros diagnósticos

Como parte del diagnóstico correcto de asma se deben excluir otras patologías con síntomas similares que puedan enmascarar o solaparse con el asma. Debe recordarse que la solicitud de estudios complementarios deberá estar siempre basada en una historia clínica y un examen físico minuciosos. Se sugiere efectuar radiografía de tórax, test del sudor y tomografía computarizada de alta resolución cuando se sospechen lesiones asociadas (bronquiectasias, malformaciones congénitas y compromiso intersticial pulmonar). También se excluirá tuberculosis efectuando prueba tuberculínica y cultivos para micobacterias. Según las características del paciente podrá considerarse biopsia y medición de óxido nítrico nasal para descartar disquinesia ciliar primaria15.
En pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes se descartarán inmunodeficiencias congénitas o adquiridas. Se sugiere evaluar las inmunoglobulinas G (eventualmente con subclases), M, A y E. Se podrá incluir la evaluación de la respuesta a antígenos comunes y serología para HIV.

Evaluación complementaria

Función pulmonar

La evaluación de la función pulmonar es mandatoria en pacientes con sospecha de asma grave. La falla en demostrar obstrucción bronquial reversible debe orientar a otros diagnósticos. Se evaluará la limitación al flujo aéreo mediante espirometría con prueba broncodilatadora. En la actualidad, ya se están efectuando espirometrías en niños de 3 a 5 años.
La reducción de la función pulmonar es esperable en niños con diagnóstico de asma grave. Sin embargo, a diferencia de lo que sucede en adultos, los niños con asma grave pueden tener una función pulmonar menos comprometida. La espirometría puede ser normal cuando están asintomáticos. Debido a que el VEF1 puede no mostrar cambios, se aconseja la evaluación de los flujos medios luego de la administración de broncodilatadores (FEF25-75%, FEF50% o VEF1/capacidad vital forzada) que reflejan más sensiblemente la obstrucción bronquial.
La evaluación de la respuesta broncodilatadora puede ser utilizada como una herramienta más en el diagnóstico para definir limitación persistente de la vía aérea. La evaluación de los volúmenes pulmonares con pletismografía y la capacidad de difusión del monóxido de carbono se indican para descartar otros diagnósticos.

Hiperreactividad bronquial: pruebas de broncoprovocación

Las pruebas de broncoprovocación, especialmente la evaluación de la limitación del flujo aéreo desencadenada por ejercicio (si las condiciones del paciente lo permiten), deben ser parte de la evaluación en asma grave. Estos estudios orientan hacia un correcto diagnóstico ya que el incremento de la hiperreactividad bronquial en el asma grave es particularmente relevante.
Se pueden utilizar métodos indirectos (bajo estricto control médico) como la broncoprovocación por ejercicio, aire frio o manitol inhalados, o directos con metacolina inhalada.

Estado atópico

La evaluación del estado atópico está indicada en pacientes con asma grave. El método inicial recomendado para evaluar sensibilización a alergenos son los test cutáneos por el método del Prick. Ante resultados discordantes, se impone la realización de los test de diagnóstico in vitro como RAST (Radioallergosorbent test) para determinación de IgE específica.

Enfermedad de la vía aérea superior

Siempre debe evaluarse la enfermedad de vías aéreas superiores en los niños con asma de difícil control. El interrogatorio dirigido a los síntomas cardinales de la rinitis y la rinoscopia anterior debe ser parte de la rutina exploratoria. Si la sintomatología indica la sospecha de sinusopatías, también deben solicitarse tomografías de senos paranasales para evaluar compromiso sinusal. La interconsulta con otorrinolaringólogo se impone ante dudas diagnósticas o la sospecha de otras enfermedades asociadas, como la poliposis nasal.

Tomografía de tórax

La tomografía no es un estudio de rutina para el diagnóstico de pacientes con asma grave y debe ser solicitada cuando existan dudas acerca del diagnóstico o deba descartarse una lesión concomitante (por ejemplo, bronquiectasias) 16.

Marcadores de inflamación

Los diferentes marcadores de inflamación aún no han sido implementados formalmente para definir asma grave. Sin embargo, aportan datos que son de utilidad para un correcto diagnóstico. Entre ellos se incluyen:

Fracción espirada de Óxido Nítrico (FeNO)

Evalúa indirectamente la magnitud de la inflamación eosinofílica de la vía aérea. Es muy útil en un paciente sin tratamiento con corticoides inhalados ya que, al igual que el esputo inducido, tiene un alto valor predictivo negativo. Una FeNO elevada orienta al diagnóstico de asma aunque no lo confirma. En niños bajo tratamiento con corticoides, una FeNO alta orienta hacia una mala adherencia al tratamiento, aun cuando se hayan prescripto dosis adecuadas de esteroides inhalados.

Esputo inducido

Este estudio evalúa directamente la inflamación de la vía aérea. Las muestras se obtienen luego de una nebulización con solución salina hipertónica. Se han descripto cuatro patrones inflamatorios: eosinofílico, neutrofílico, mixto o paucicelular según la cantidad de células observadas. En niños, especialmente en pre-escolares, la dificultad en la obtención del material y la falta de reproducibilidad del estudio limita su utilidad clínica, tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de pacientes con asma grave.

Aire espirado

El análisis del aire espirado evalúa biomarcadores que guardan correlación con la inflamación. Se ha descripto que el 8-isoprostano es elevado en niños con asma grave. Estos biomarcadores no han sido aún validados en este grupo etario.

Endoscopia respiratoria

Se sugiere efectuar una endoscopía cuando el diagnóstico de asma grave es dudoso o para descartar anomalías estructurales de la vía aérea.

Evaluación de la respuesta a corticoides

La evaluación de la respuesta a los corticoides permite confirmar el diagnóstico de asma grave y medir la capacidad de respuesta del paciente a este tratamiento. Se sugiere administrar 1 mg/kg/día de prednisolona (dosis máxima 60 mg/día) durante 2 semanas y evaluar antes y después la calidad de vida mediante cuestionarios validados (ACT, ACQ)17, 18, la función pulmonar y los marcadores de la inflamación. Una respuesta completa a los corticoides es considerada si se observa mejoría en el cuestionario de calidad de vida, uso de broncodilatadores menos de tres veces por semana, normalización o aumento de más del 20% del VEF1 pre-broncodilatador y, si se pudo evaluar inflamación, celularidad en el esputo inducido y FeNO normales. La falta de respuesta en estos parámetros deberá considerarse respuesta negativa a los corticoides19.

DC: Comorbilidades

A diferencia de lo que ocurre en los adultos, existe poca evidencia disponible sobre el impacto que producen las comorbilidades en el asma de difícil control en edad pediátrica. Sin embargo, deben tenerse en cuenta cuando los síntomas respiratorios persisten a pesar de un tratamiento adecuado. Además siempre deben evaluarse la técnica de administración de la medicación y el cumplimiento del tratamiento de acuerdo a las indicaciones médicas20.

Atopía

El riesgo de tener asma grave aumenta con los niveles altos de Inmunoglobulina E (IgE) y con la existencia de sensibilidades múltiples. Paralelamente, existen asmas graves con IgE dentro de rangos normales y se necesitan más estudio para determinar con precisión los diversos factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de asmas graves21.
Los casos de asma fatal se asocian frecuentemente con alergia severa a alimentos, principalmente maní,
pero también con la exposición a aeroalergenos como caspa de animales y hongos22. También existen evidencias que los altos niveles de alergeno de gato, perro y ácaros del polvo doméstico podrían empeorar el asma aun en pacientes no sensibilizados23, 24.
Con relación a la utilidad de la implementación de medidas de evitación de ácaros del polvo doméstico, hongos, mascotas hogareñas, la literatura es controversial25-28. Sin embargo, la exposición a pequeñas cantidades de alergeno podría facilitar la aparición de resistencia a esteroides por un mecanismo dependiente de la interleukina (IL)2 e IL429. Por otro lado, la combinación de infección viral en pacientes con sensibilización a alergenos y altos niveles de exposición son predictivos de la exacerbación del asma. Hay suficiente evidencia para recomendar medidas de evitación de aeroalergenos cuando sea posible en niños sensibilizados con asma grave30.

Rinitis alérgica y rinosinusitis

La prevalencia de la rinitis alérgica en los niños con asma es mayor que en la población general, alcanzando en algunos estudios a cifras entre el 60 y el 80%. En los niños que sufren asma particularmente grave, esta prevalencia es muy manifiesta pues la gran mayoría de ellos también padece rinitis empeorando la evolución del asma31. A tal punto esto es así que los niños con ambas enfermedades tienen mayor utilización de recursos de salud, más visitas a emergencias y más internaciones con incremento de los costos32. La frecuente coexistencia de ambas condiciones se debe a que existen entre ellas similitudes anatómicas, fisiológicas e inmunopatológicas. El uso de corticoides intranasales en niños con rinitis alérgica demostró mejorar los síntomas como prurito nasal, estornudos, rinorrea y congestión. Es razonable concluir que el tratamiento de la rinitis concomitante con el asma mejore estos síntomas. Sin embargo, no hay suficiente evidencia para concluir que tratar la rinitis mejora el control del asma33.

Alergia alimentaria

El asma y la alergia alimentaria son enfermedades que pueden coexistir. Sin embargo, el asma como única manifestación de alergia alimentaria es rara. La incidencia de reacciones respiratorias inducidas por alimentos se estimó entre el 2 y el 8% de los niños y los adultos con asma34.
Se demostró que los pacientes con asma tienen reacciones contra alergenos alimentarios más severas que los pacientes sin asma (33% versus 21%; p < 0.0001)35, incluso reacciones fatales o casi fatales36.

Obesidad

En los últimos años, la obesidad se ha convertido en un serio problema del área de la salud pública. Las posibles causas de ello podrían ser una disminución de la actividad física, un incremento del estilo de vida sedentaria, el aumento en el tamaño de las porciones de los alimentos y el consumo de comidas hipercalóricas37.
El efecto que produce la obesidad en el asma incluye una reducción en el volumen pulmonar y corriente que promueven un estrechamiento de la vía aérea, un bajo grado permanente de inflamación, cambios hormonales, dislipemias, reflujo gastroesofágico, apneas del sueño e hipertensión arterial.
Varios estudios muestran mayores tasas de asma en niños con sobrepeso que en aquellos que no lo tienen. El índice de masa corporal (IMC) elevado a la edad de 1 y 2 años se asoció con una mayor prevalencia de síntomas de asma a los 3 años (OR 1.40 (95%CI, 1.12-1.73); p = 0.003) y el IMC elevado a los 3-5 años se asoció significativamente con una mayor prevalencia de síntomas de asma a los 6 años (OR1.36 (95%CI, 1.03-1.79); p = 0.03)38.

Reflujo gastroesofágico

La prevalencia de reflujo gastroesofágico (RGE) en niños no ha sido suficientemente estudiada. Una revisión sistemática de la prevalencia de RGE en niños con asma demostró rangos entre el 19.3% y el 65%39.
A pesar de que el asma y el RGE en niños parecen estar asociados, aún no está bien establecida la relación causal. No se sabe ciertamente si el asma produce reflujo, si el reflujo produce asma o si no existe relación clínicamente relevante entre ellos.
Gustafsson demostró que ocurría disfunción esofágica más frecuentemente en pacientes asmáticos entre los 8 y los19 años de edad que en los controles (60% versus 14%; p: 0.01), y encontró reflujo ácido en el 50% de estos adolescentes asmáticos40, 41.

Disfunción de cuerdas vocales

Este síndrome se caracteriza por la aducción paradojal de las cuerdas vocales durante la inspiración. Se produce con mayor frecuencia en adolescentes y suele estar relacionado con trastornos emocionales y psicológicos42. Puede aparecer espontáneamente o asociado con el ejercicio. La prevalencia en niños es incierta y debería ser evaluada su comorbilidad en niños con asma grave.

Afecciones mentales

Se ha descripto que el 16.3% de los niños con asma tienen criterios de ansiedad o depresión según el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)-IV, en los 12 meses previos a la evaluación comparado con 8.6% sin asma (p < 0.01). Estas afecciones pueden favorecer la sobreestimación o la subestimación de los síntomas y favorecer el mal control del asma. A los pacientes con desórdenes psicológicos también se les hace difícil seguir las indicaciones médicas.
Se ha observado que las afecciones psicológicas son frecuentes en niños y adultos que posteriormente han muerto por asma43, 44.

ADC: estrategias terapéuticas

Es escaso el número de publicaciones con referencia al tratamiento del ADC en niños y adolescentes; por ende, gran parte de las sugerencias de manejo y tratamiento propuestas en la mayoría de los consensos para este grupo etario son el resultado de la extrapolación de estudios realizados en poblaciones de adultos.
Debido a las dificultades existentes para establecer criterios de diagnóstico de asma de difícil control en lactantes y preescolares, sumado al hecho que la prescripción de la mayoría de los fármacos sugeridos para el tratamiento del asma grave no están autorizados por autoridades como la FDA o el ANMAT para este grupo de edad, las estrategias terapéuticas sugeridas en este capítulo se referirán exclusivamente a niños mayores de 5 años de edad.
Se estima que en un importante porcentaje de casos inicialmente clasificados como ADC puede reclasificarse el grado de gravedad mediante una optimización diagnóstica y terapéutica logrando controlar la enfermedad con un tratamiento convencional de máxima intensidad con corticoides (CTC) inhalados a altas dosis, broncodilatadores de acción prolongada y/o antileucotrienos como se sugiere para el cuarto escalón de la clasificación del GINA45 (Fig. 1) o nivel 4 o 5 del NAEPP46.
Para optimizar el tratamiento se requiere confirmar la correcta prescripción de los agentes terapéuticos, el cumplimiento real de las medicaciones impartidas en el hogar incluyendo el control regular del funcionamiento de los dispositivos utilizados para la administración de la medicación inhalatoria así como la observación directa y periódica de la técnica aplicada por los familiares al niño o realizada directamente por el paciente. Múltiples estudios47, 48 han mostrado que los errores de administración son causa muy frecuente de falla terapéutica sobrevalorando la gravedad de la enfermedad. Una reciente publicación enfatiza realizar visitas domiciliarias para evaluar in situ pautas de cumplimiento, funcionamiento familiar y de control ambiental49.
En este grupo de pacientes, la interrupción brusca y total de la medicación del verano es otro de los motivos que generan falta de control de la enfermedad, que se traduce en exacerbaciones potencialmente graves.
Hay acuerdo en que es necesario, previo a la utilización de terapéuticas costosas o alternativas, re-evaluar meticulosamente el diagnóstico, las comorbilidades y la calidad de los tratamientos previamente impartidos.
Sabiendo que el asma no controlada puede generar riesgo de exacerbaciones graves o muerte, y que pueden existir morbilidad crónica, afección del crecimiento, limitación de la función pulmonar y reacciones adversas a la medicación, es imperioso identificar estos pacientes para implementar un adecuado tratamiento y estricto seguimiento.
En el "asma grave resistente al tratamiento", cuando persisten la gravedad y las dificultades para lograr el control a pesar del uso de las más altas dosis de medicamentos disponibles, incluyendo el uso diario de esteroides orales, o que solo puede controlarse con el máximo nivel de terapia para el asma con un riesgo inaceptable de existencia de efectos adversos, se considerará la necesidad de definir con claridad el fenotipo y evaluar otras alternativas farmacológicas que se describirán posteriormente. De lo arriba expuesto surge que la primera necesidad antes de formular recomendaciones terapéuticas es cerciorarse que el paciente pertenezca al último grupo.
En la Tabla 2 se define cómo realizar la evaluación de la respuesta a los corticoides y se resume en función de cada parámetro o campo (clínico, funcional e inflamatorio) el tipo o nivel de respuesta requerida para determinar si el paciente responde o no a la medicación esteroidea. Si se normalizan los cuatro parámetros, se lo clasificará como "respondedor", si mejoran solo 1 o 2 campos será un "respondedor parcial" y si no se logra respuesta alguna en ninguno de los 4 campos, "no respondedor".

TABLA 2.- Cómo evaluar la respuesta a los esteroides en asma grave

FeNO (Fractional exhaled nitric oxide): Fracción espiratoria de óxido nítrico.

Una vez agotadas todas las instancias para maximizar la eficacia de la terapéutica, tratadas las co-morbilidades, evaluado e intervenido sobre factores alérgicos, psicosociales y ambientales con erradicación del tabaquismo activo o pasivo y verificada la correcta administración y cumplimiento de las indicaciones médicas, se podrá considerar el diagnóstico de ACD y se plantea el desafío de definir otras alternativas farmacológicas.
Para este grupo se han postulado una serie de intervenciones farmacológicas alternativas cuya eficacia y evidencias resumimos en la Tabla 3.

TABLA 3.- Fármacos utilizados para el manejo terapéutico del ADC y sus evidencias

Recientemente fue incluido en las pautas de tratamiento de GINA para pacientes con asma grave en el 5° escalón, como estrategia de manejo, la adición de glucocorticoides orales o de omalizumab. Es sabido que si bien la indicación de los corticoides orales puede ser efectiva, se asocia a graves efectos indeseables. La adición de omalizumab es la única intervención terapéutica que ha demostrado mejorar el control del asma alérgico grave que no respondió a un tratamiento combinado con corticoides inhalatorios a dosis elevadas, previo a la utilización de corticoides sistémicos o corticoides orales combinado con otros controladores.
La última versión del National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) plantea una estrategia diferente. Divide el abordaje del tratamiento en seis niveles y recomienda omalizumab como terapia adicional
en el nivel 5 en pacientes con asma alérgica grave no controlada causada por alérgenos perennes. El programa indica corticoides orales, como terapia adicional, recién en el nivel 6.
El omalizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IgE compuesto en un 95% por un soporte de IgG1 humana, se une a la IgE libre circulante evitando que ésta se una a los receptores de alta afinidad en los mastocitos, con lo cual previene su degranulación.
Se logra la disminución de las concentraciones de IgE de 90 a 99%. Asimismo, este fármaco disminuye la expresión de los receptores de IgE (FCεRI) en mastocitos y basófilos50.
Los mecanismos de acción para la producción de estos efectos clínicos son los siguientes: Reducción de los siguientes factores, la IgE circulante, la densidad de receptores de IgE (FcεRI), la activación de mastocitos y basófilos, reducción de la presentación de antígenos facilitada por IgE por las células dendríticas, de los mediadores pro-inflamatorios y de moléculas de adhesión como ICAM-1 y de la síntesis de IgE hacia niveles no atópicos51-55.
La mayoría de los estudios clínicos56, 57 se llevaron a cabo en pacientes con asma grave parcialmente controlada a pesar de un tratamiento preventivo basado en altas dosis de corticoides inhalados asociados o no a otros controladores (LABAS, antileucotrienos) agregándoseles, en forma aleatorizada y doble ciego, omalizumab o placebo
La eficacia clínica del omalizumab se demostró sobre la base de variables como reducción del número de exacerbaciones, hospitalizaciones y visitas no programadas, disminución en el uso de medicamentos de rescate y requerimiento de los corticoides orales y en el progresivo descenso de las dosis de corticoides inhalados necesarias
para lograr mantener un adecuado control de la enfermedad. En los adultos, aproximadamente el 77% de los pacientes que recibieron omalizumab logró disminuir el consumo de los corticosteroides inhalados en al menos un 50%, mientras que el 41% prescindió de ellos por completo. Esta reducción es estadísticamente significativa en comparación con los que recibieron placebo58, 59. El impacto en la función pulmonar es variable, algunos estudios en adultos han demostrado cierta mejoría comparados con el grupo de control.
En pacientes con historia reciente de hospitalizaciones, ingresos en unidades de terapia intensiva o asistencia respiratoria mecánica, el omalizumab aportó una mejoría significativa en la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, pruebas de función pulmonar y calidad de vida60.
Otro cambio consistentemente favorable es el cuantificado en cuestionarios de calidad de vida tanto para el asma como para la rinitis56, 61.
En el estudio SOLAR62 se demostró que el tratamiento con omalizumab contribuyó significativamente a la mejoría clínica tanto de los síntomas del asma como de la rinitis alérgica.
Las únicas evidencias de intervención farmacológica en asma grave en gran número de niños y adolescentes se han llevado a cabo con omalizumab como tratamiento adicional a esteroides inhalados solos o asociados a otros controladores63-65, corroborando su eficacia y seguridad. Al igual que los estudios en adultos se registró en este grupo etario una disminución significativa del número de hospitalizaciones, exacerbaciones, visitas a la sala de emergencias y consultas no programadas, dosis de esteroides inhalatorios y mejor calidad de vida63, 66, 67. Una reciente publicación68 analiza la eficacia y seguridad del omalizumab aplicado por vía subcutánea versus placebo en participantes de 8 estudios clínicos que incluyen 3,429 niños y adultos con asma tratados con CTC inhalados. La frecuencia de eventos adversos serios fue similar para ambos grupos (3.8% para omalizumab vs. 5.3% para placebo).
Existen por su aplicación raros casos de anafilaxia observados, que sería causada por sensibilización. De todos modos se recomienda mantener a los pacientes bajo supervisión por un período de al menos 2 horas y que reciban instrucción sobre el uso de epinefrina para manejo de la anafilaxia.
Los criterios para seleccionar adecuadamente a los candidatos a recibir esta medicación se describen en la Tabla 4. Se debe tener en cuenta que se trata de una terapéutica de adición para mejorar el control del asma en niños mayores de 6 años de edad.

TABLA 4.- Criterios para la indicación de omalizumab

Omalizumab se administra por vía subcutánea; la dosis depende de las concentraciones de IgE total dosificada previo al inicio del tratamiento y del peso del paciente.
Desde noviembre del 2009 el ANMAT aprobó el uso del omalizumab para el tratamiento del asma alérgica moderada o grave en pacientes adultos y niños (de 6 años en adelante) cuyos síntomas no sean adecuadamente controlados con corticoides inhalados. Una dificultad en la aplicación de las guías para el manejo del asma en la práctica clínica es la disponibilidad y acceso a la medicación, especialmente en países en vías de desarrollo. Estudios de costo eficiencia69, 70 han demostrado que los costos generados por hospitalizaciones frecuentes, visitas a emergencia y ausentismo laboral se reducen sensiblemente mediante las estrategias farmacológicas y no farmacológicas que logren el control de la enfermedad. La participación de los Ministerios de Salud Pública y Seguridad Social resulta imprescindible para resolver esta situación.
En conclusión, el asma es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en los niños. Dada su elevada prevalencia y su alta morbilidad, resulta de fundamental importancia implementar en su manejo todas las evidencias actuales con relación a su diagnóstico, la utilización de estudios complementarios, las herramientas para evaluar el control y el abordaje del tratamiento escalonado, incluyendo todas las alternativas terapéuticas disponibles.

Agradecimientos: A la Dra. Marina Romano por la colaboración en la redacción del manuscrito.

Conflictos de interés: Se contó con un subsidio de investigación otorgado por el Laboratorio Novartis Argentina para la elaboración del presente trabajo de revisión.

Bibliografía

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Recibido: 9-1-2012
Aceptado: 30-7-2012

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ARTÍCULO ESPECIAL

Organización y financiamiento del sistema de salud en la Argentina

 

Hugo E. Arce

Departamento de Salud Pública, Instituto Universitario de Ciencias de la Salud, Fundación Barceló, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Hugo Arce, Paraguay 631 6° B, 1057 Buenos Aires, Argentina
e-mail: arce@satlink.com

 


Resumen
El sistema de salud argentino se caracteriza por los siguientes rasgos: a) la organización federal del país, donde las provincias se encargan de administrar salud y educación; b) coexistencia de servicios públicos y privados, tanto ambulatorios como de internación; c) entidades fragmentadas de seguridad social, en su mayoría de origen extra-estatal. Se describen y se calculan los componentes del sistema; se analiza la distribución del poder de decisión entre la autoridad sanitaria nacional y las provinciales y se comparan con la organización de otros países. Se muestran datos estadísticos sobre distribución del gasto en salud y cobertura de servicios en la población. Asimismo se presentan flujos financieros entre las diversas fuentes de recursos, aseguradores, prestadores y los usuarios de cada sector.

Palabras clave: Sistema de salud; Economía de la salud; Modelos de organización sanitaria; Financiamiento de salud

Abstract
The Argentine Health System: Organization and financial features. The Argentine health system is defined by the following features: a) federal country organization; b) coexistence of public and private services with either outpatients or inpatients; c) fragmented entities of social security, most of these originated outside of the state organization. Components of the system are described and weighed; making decisions strength between national and provincial health authorities is analyzed and the Argentine system is compared with that of other countries. Statistical data on distribution of health expenditures and coverage of health services are presented as well as financial flow among diverse funding sources, insurers, providers and users of each sector.

Key words: Health system; Health economics; Health organizational models; Health financing


 

Los sistemas de salud provienen de dos modelos genéricos: a) los servicios nacionales de salud, en los que los recursos pertenecen al Estado y se financian mediante impuestos generales, y b) los de seguridad social, donde los recursos pueden ser estatales o privados y se financian mediante alícuotas del salario. Desde que fueron creados estos dos modelos prototípicos -la Seguridad Social (SeS) alemana en 1883 y el Servicio Nacional de Salud (SNS) británico en 1948- en todo el mundo se reprodujeron organizaciones sanitarias similares, con rasgos predominantes de uno u otro modelo, pero en general combinando formas mixtas de organización y financiamiento1. En los países de la Commonwealth, Japón y España predominó el modelo de SNS, mientras que en los países de Europa continental y América Latina predominó el modelo de SeS. Un tercer modelo posterior, el de Seguro Nacional de Salud (SegNS), se desarrolló en Canadá y Costa Rica en base a una administración regional, regulada por unúnico ente recaudador. En la actualidad, todas las estructuras sanitarias tienden a formas combinadas, tanto en sus fuentes de financiamiento como en la naturaleza de los prestadores de servicios de salud2.
En América Latina predominaron sistemas pluralistas en los que coexistieron diferentes componentes: a) subsistemas de servicios públicos financiados por el Estado; b) subsistemas de SeS de origen estatal, financiados mediante aportes salariales y dirigidos a trabajadores formales, cuyos prestadores fueron predominantemente privados, y c) subsistemas privados a través de entidades aseguradoras con o sin fines de lucro. Un rasgo determinante en los países latinoamericanos ha sido la permanencia de grandes sectores de la población en circuitos de economía no registrada, por lo que las coberturas de SeS no alcanzaron a estos sectores, a menudo las ¾ partes de los habitantes. Como excepción a este modelo, Chile implementó un SNS similar al británico en 1952, pero a
partir de 1980 debió convivir con un subsistema privado de Instituciones de Salud Previsional (ISaPre's). Por otra parte, a diferencia del resto de los países, donde la SeS fue de origen estatal, en Uruguay y Argentina se originó a partir de organizaciones no estatales y fragmentadas, las mutuales de procedencia inmigratoria común.

Organización

El rasgo más relevante del Sistema de Salud de Argentina está determinado en primer lugar por la organización federal del país, de modo que las provincias retienen su autonomía para administrar los servicios de salud y educación. A esta condición estructural debe agregarse la pluralidad de iniciativas y jurisdicciones, así como su persistente fragmentación institucional, que acentúa la dispersión de los centros de decisión. Comparativamente, Brasil también tiene una organización federal y una pluralidad de recursos mayor que la Argentina, pero ha logrado concentrar en un único ente recaudador la administración de los fondos públicos y de la SeS, el Sistema Único de Salud (SUS)3. Por su parte Uruguay, cuya SeS es de origen extra-estatal y fragmentado, logró concentrar los fondos públicos y mutuales en un organismo estatal autárquico equivalente al SUS, denominado Fondo Nacional de Salud (FoNaSa). Algo similar ocurre con Chile, donde los usuarios de las ISaPre's, pese a que aportan a un seguro privado, deben mantener sus contribuciones y dependencia regulatoria de un ente similar al de Uruguay, también denominado FoNaSa4. En la Argentina, la creación de la Administración Nacional de la Seguridad Social (ANSeS) en 1991 logró concentrar la recaudación de todos los aportes y contribuciones de Obras Sociales, Jubilaciones y Subsidios Familiares, pero en lo relativo a Obras Sociales solo actúa como ente distribuidor, sin poder para establecer normas ni regulaciones.
En lo referente a las autoridades sanitarias y la administración de los recursos asistenciales, existe una distribución de facultades decisorias y de regulación entre la Nación y las provincias, cuyo equilibrio les impide concentrar atribuciones suficientes para planificar reformas trascendentes en la gestión global del sistema (Tabla 1)5.

TABLA 1.- Facultades decisorias de las jurisdicciones nacional y provinciales

SSS: Superintendencia de Servicios de Salud.
APE: Administración de Programas Especiales.
INSSJP: Instituto Nacional de Servicios Sociales para Jubilados y Pensionados.
PAMI: Programa de Asistencia Médica Integral del INSSJP.
ANLIS: Administración Nacional de Laboratorios de Investigación en Salud.
ANMAT: Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología.

Dentro de los establecimientos públicos, salvo algunas excepciones como los hospitales Garrahan y Posadas, todos los hospitales son administrados por las 24 jurisdicciones provinciales. Existen no obstante otros hospitales dependientes del nivel nacional, pero se encuentran fuera de la cartera de Salud, como los de las Fuerzas Armadas y de Seguridad y los universitarios. Según el último catastro de 2000, el país cuenta con 3311 nosocomios con internación (153 065 camas en total), de los que 1271 son públicos y 2040 privados. Según su tamaño, los públicos promedian 64.4 camas por establecimiento y los privados 34.9, lo que permite suponer una gran cantidad de sanatorios de pequeñas dimensiones e infraestructura precaria. Además, se agregan 14 534 establecimientos ambulatorios, de los que 6 456 son públicos y proveen el 1er nivel de atención, y 8 078 privados, y cuentan con la mayor densidad de recursos tecnológicos de atención ambulatoria6. Pese a que la mayor cantidad de camas pertenece al subsector estatal, en términos de atención médica y facturación, los servicios privados concentran las 2/3 partes del movimiento económico.
La mayor fragmentación se observa en el campo de la SeS. En 2004 se contabilizaban 284 Obras Sociales (OS's) nacionales reguladas por la SSS, de las que 201 se encuadraban como sindicales, 25 de personal de dirección y 58 de otras categorías. Además existen otras OS's que, aunque también son nacionales, están fuera del alcance regulatorio de la SSS: las de las Fuerzas Armadas y de Seguridad, las del personal universitario y las de los Poderes Legislativo y Judicial. También en el nivel nacional debe incluirse a la mayor entidad del país, el PAMI. Por último, deben agregarse 24 OS's provinciales, reguladas por legislaciones locales que, junto con el PAMI, representan entre el 40 y el 70% de la población cubierta en los distintos escenarios provinciales. Este heterogéneo conjunto comparte sus pautas operativas con las entidades gremiales de prestadores -por ejemplo federaciones médicas, asociaciones de clínicas y sanatorios-, que actúan como intermediarias en el circuito administrativo de facturación y cobranzas entre las OS's y los prestadores individuales7.
La población de mayor poder adquisitivo es usuaria de Empresas de Medicina Prepaga (EMP's), ya sea por contratación directa o por tercerización de la cobertura a través de una OS. Este fenómeno se debe a que las OS's delegan la gestión de sus afiliados de más altos ingresos a una EMP, a fin de evitar su migración hacia otras OS's. Desde la sanción de la Ley 26 682 en 2011, la regulación de las EMP's quedó en la órbita de la SSS. La verdadera dimensión de la Medicina Prepaga es un tema controvertido, dado que no existen registros unificados de usuarios en poder de autoridades regulatorias. Además de las empresas más conocidas, existe un conjunto de entidades mutuales, pequeños planes de alcance vecinal, cooperativas, abonos de sanatorios privados o de empresas de emergencias, que duplican la cantidad de población que habitualmente se registra en este subsector. Asimismo debe tenerse en cuenta que una parte significativa de la población cuenta con doble cobertura, lo que complica aún más establecer su tamaño real8.
La población que carece de cobertura, ya sea porque no tiene capacidad contributiva o porque se desenvuelve en la economía informal, es usuaria de los servicios públicos a los que accede en forma gratuita, incluyendo medicamentos básicos. El alcance de los servicios estatales es amplio e incluso son accesibles en barriadas marginales de las ciudades. La principal dificultad se presenta en localidades aisladas, de baja densidad de población, donde debe resolverse prioritariamente el traslado a centros de mayor poder resolutivo. Fuera de los aspectos asistenciales, los organismos estatales administran un conjunto de programas preventivos, que no se limitan a los usuarios de servicios públicos sino que alcanzan a toda la población, como vacunaciones, planes materno-infantiles, prevención de endemias (Chagas, dengue, sida), saneamiento ambiental, educación sanitaria y otros.

Financiamiento

Las dimensiones económicas del Sistema deben explorarse en diferentes fuentes y estimaciones, debido precisamente a la diversidad de actores que conforman el Sector Salud. Una primera aproximación consiste en estimar el gasto global y la participación de cada subsector ejecutando esos recursos (Tabla 2)9. La inequidad del Sistema se refleja en la existencia de un componente importante de gasto de bolsillo del orden del 30%, donde las 2/3 partes corresponde a gastos de farmacia. Del total del gasto público, aproximadamente ¼ parte es ejecutada por la Nación y el resto por las provincias, pero dentro del Estado nacional se distribuye entre diferentes carteras, por lo que el Ministerio de Salud nacional ejecuta menos del 4% del gasto global del Sector.

TABLA 2.- Gasto en salud por jurisdicción en 2010 (en millones de pesos)9

(a) En millones de pesos por año. Paridad en 2010: US$ 1 = $ 3.81 a 3.99.
(b) Incluye Obras Sociales nacionales, provinciales y PAMI

Comparando el gasto de la Argentina con el de otros países latinoamericanos, se observa que tiene el mayor gasto en dólares de la Región (Tabla 3). Sin embargo, la mayor dimensión del gasto no se refleja en mejores resultados sanitarios, ya que al menos Chile, Uruguay y Costa Rica tienen mejores indicadores de morbimortalidad que la Argentina.

TABLA 3.- Gasto en salud por habitante en América Latina (en dólares)11

Un abordaje más profundo requiere considerar al Sistema como un mercado de bienes y servicios, donde diferentes actores gestionan la cobertura de salud a segmentos variables de la población, en base a un conjunto de fondos recaudados por diversas vías. Las estimaciones de este tipo son complejas, ya que deben recabar diferentes fuentes de datos para reconstruir el escenario general. Se presenta la distribución estimada en 2009, de una serie que tiene al menos 10 años de continuidad (Tabla 4). Puede observarse que más del 16% de la población cuenta con doble cobertura. Esta cifra es coincidente con datos de la SSS de 2003, cruzando padrones de beneficiarios de OS's nacionales y provinciales, que mostraban un 15% de afiliados a OS's provinciales con cobertura adicional de una OS nacional10. Por otro lado, el gasto de bolsillo aparece subestimado (21.5%) con respecto al consignado en la Tabla 2.

TABLA 4.- Dimensiones estimadas del mercado de salud en 2009 (en pesos)11

(a)En millones de habitantes, porcentajes agregados.
(b)En millones de pesos por año, porcentajes agregados. Paridad en 2009: US$ 1 = $ 3.46 a 3.80.
(c)Incluye gastos de bolsillo, gastos directos de las empresas y otros gastos indirectos de instituciones no lucrativas.

Por último, a fin de observar el comportamiento de los distintos componentes del Sistema en función de los recursos que disponen, puede estimarse el flujo financiero que circula dentro del Sector, teniendo en cuenta el origen de los fondos, qué tipo de entidad los administra y el destino de los gastos. En este análisis se calcula el gasto mensual de cada segmento de usuarios, según su cobertura y el destino de las erogaciones. De este modo surge una comparación de la magnitud del gasto en salud según el nivel de ingresos, y los subsidios cruzados que existen entre los diferentes subsectores: por ejemplo los programas preventivos de las autoridades sanitarias alcanzan a toda la población, tenga o no cobertura; los beneficiarios de OS's a menudo utilizan los servicios públicos sin declarar su cobertura (Tabla 5).

TABLA 5.- Estimación del flujo financiero mensual por usuario según servicios y cobertura en 2010 (en pesos)9

(a)Estimación del gasto mensual por usuario, según origen de los fondos y destino del gasto. (b)Estimación del gasto mensual en usuarios sin y con cobertura, según destino del gasto. OS: Obras Sociales.

En conclusión, el país realiza un gran esfuerzo global en materia de salud, pero sus resultados no se ven reflejados en indicadores de morbimortalidad que estén por debajo de los de otros países que tienen un gasto menor. La marcada fragmentación y dispersión de centros de decisión entre distintos actores ha determinado un equilibrio que impide abordar reformas estructurales de fondo. La autoridad sanitaria nacional no reúne poder suficiente para imponer innovaciones legislativas que deriven en cambios trascendentes; para hacerlo debe concitar consensos muy amplios, que escapan a su capacidad de influir sobre los poderes provinciales y los recursos que gestiona.

Conflictos de interés: No hay conflictos para declarar.

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Recibido: 12-6-2012
Aceptado: 11-7-2012

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ARTÍCULO ESPECIAL

Hemorragia por dicumarínicos: Incidencia, factores de riesgo y comparación con los nuevos anticoagulantes orales

 

Jorge Korin

Consultorios Hematológicos, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Jorge Korin, Consultorios Hematológicos, Av. Córdoba 3515 8°, 1188 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4963-0120 e-mail: jkorin2009@hotmail.com

 


Resumen
La hemorragia es la complicación principal de los anticoagulantes orales, dicumarínicos o los nuevos agentes anti-Factor Xa y antitrombínicos. Se analizan los distintos factores de riesgo asociados a sangrado con los agentes clásicos y su vinculación probable con los nuevos fármacos. Se compara la incidencia de sangrado mayor en fibrilación auricular y en tromboembolismo venoso por ambos grupos de antitrombóticos. Además de las propiedades intrínsecas de los agentes clásicos y de los nuevos, serán las características de los pacientes y el correcto empleo terapéutico, los factores que impacten en la incidencia de sangrado en su uso diario, más allá de los datos publicados en los estudios clínicos.

Palabras clave: Hemorragia; Anticoagulantes orales; Factores de riesgo

Abstract
Bleeding during anti-vitamin K treatment. Incidence, risk factors and comparison with the new oral anticoagulants. Bleeding is the main complication of oral anticoagulants, anti-vitamin K or new drugs such as anti-factor Xa or anti-thrombin agents. Risk factors associated with bleeding during warfarin therapy are discussed. For the new drugs no published data is available yet. Comparative frequencies of major bleeding during anticoagulation in atrial fibrillation and venous thromboembolism are shown. Beyond the intrinsic properties of the classic and new agents, patients characteristics and co-morbidities and an appropriate management of the antithrombotic therapy will be the factors associated with bleeding incidence in real life.

Key words: Bleeding; Anti-vitamin K; Risk factors


 

El tratamiento anticoagulante con dicumarínicos tiene marcada eficacia en la prevención primaria y secundaria del tromboembolismo venoso (TEV), fibrilación auricular (FA) y varias cardiopatías embolizantes valvulares, endocárdicas, miocárdicas e isquémicas. La hemorragia es el efecto secundario principal de los dicumarínicos y constituye el mayor temor para pacientes y médicos.

Análisis de la frecuencia de hemorragia por anticoagulación

Hay amplia variación sobre la incidencia de sangrado en las publicaciones, que incluyen pacientes con diferentes afecciones o con una indicación única (FA o TEV). Los trabajos, aleatorizados u observacionales, tienen diseños diferentes, han sido conducidos con variables parámetros de calidad de atención médica cuyo subrogante aceptado (pero no necesariamente el más válido) es el llamado tiempo en rango terapéutico (TERT). En general, todos ellos tienen diferente definición de tres tipos de sangrado: mayor, no mayor clínicamente relevante y menor. Asimismo, en su gran mayoría, los pacientes más proclives a sangrar, como los muy añosos y con numerosas comorbilidades o antecedentes hemorrágicos, están poco representados respecto del mundo real.
En FA por ejemplo, la incidencia anual de sangrado mayor varía ampliamente entre 1.3 y 7.2% por año1. Un importante factor es la inclusión o no de los primeros 3 meses de tratamiento que constituyen un verdadero filtro de los pacientes más susceptibles al sangrado, que se manifiesta tempranamente en el curso de la anticoagulación2.
Otro elemento a considerar es la inclusión de un descenso fijo de hemoglobina (generalmente 2g/dl) como criterio de sangrado mayor, lo que suele incrementar la relevancia clínica de hemorragias que pueden ser poco importantes y que se tratan con infusiones que provocan hemodilución. En muy escasas ocasiones se describen los eventos de más relevancia como los que realmente amenazan la vida por su ubicación, o dejan daño perma
nente o requieren cirugía de urgencia o procedimientos endovasculares para cohibirlos. Es claro que el sangrado mayor tiene una composición heterogénea que va desde el juicio subjetivo de requerir transfusión a una hemorragia intracraneana fatal. Se estima que los anticoagulantes orales aumentan el riesgo de sangrado mayor en 0.3- 0.5% por año, y el de hemorragia intracraneana -causa principal de muerte y de discapacidad permanente por anticoagulación- en 0.2% anual, respecto de los controles. Según la complejidad clínica y las características etarias de la población que controla, un servicio especializado en anticoagulación (clínica de anticoagulación) tiene un promedio considerado aceptable de sangrado mayor anual de 1% (0.3-2.1) y de sangrado fatal de 0.1% anual3. El beneficio clínico neto surge de evaluar el riesgo embólico y hemorrágico antes de tomar la decisión de iniciar la anticoagulación. Con esa intención se han elaborado escalas numéricas de ambas situaciones, especialmente en pacientes con FA. Es necesario recalcar que el riesgo de hemorragia por anticoagulación en esta entidad es casi siempre 5 a 8 veces menor que el riesgo de embolia cerebral. En TEV, el riesgo de sangrado mayor suele ser al menos 10 veces menor que el de recurrencia en los primeros tres meses de tratamiento.

Factores de riesgo de hemorragia

El análisis de los factores asociados con variaciones en el riesgo hemorrágico en los pacientes tratados con dicumarínicos es útil para personalizar la indicación terapéutica. No han sido aún evaluadas las variables asociadas a sangrado por los nuevos agentes antitrombóticos en FA o en TEV. En una reciente revisión4 se mencionan como factores que aumentan el riesgo hemorrágico a) una duración permanente y la inclusión de los primeros 3 meses; b) la intensidad de la anticoagulación: una Razón Internacional Normatizada > 4.5; c) la calidad del control de anticoagulación: el seguimiento por internistas no especializados, el no emplear sistemas de auto-control ni programas de computación para asistir en la dosis del dicumarínico; d) las características genéticas de los pacientes: las variantes alélicas de citocromo CYP2C9*2 y 3, los haplotipos no A/no A de óxido-reductasa de vitamina K VKORC1 y la ausencia de mutación en propéptido de factor IX; e) las características no modificables de los pacientes: edad mayor a 75 y sexo femenino; f) las características psicosociales: la falta de información sobre el tratamiento, la falta de adherencia al mismo (prevención primaria, edad juvenil, ausencia de soporte familiar), dietas muy pobres en vitamina K, ataxia, caídas frecuentes, abuso de alcohol o psicotrópicos; g) las co-morbilidades, hemorragia gastrointestinal previa, hipertensión arterial no controlada, neoplasia activa, insuficiencia renal crónica, hepatopatía grave, angiopatía amiloide cerebral, cardiopatía isquémica o accidente cerebro-vascular concomitante; h) las medicaciones concomitantes: empleo de aspirina y/o clopidogrel, uso regular de anti-inflamatorios, potenciación por azólicos, sulfas o amiodarona. Los factores relacionados con las características de los pacientes son también probablemente relevantes para inducir mayor riesgo hemorrágico con las nuevas drogas orales ¿Son esos factores de igual potencia entre sí? No todos han sido reconocidos como válidos en las distintas series, algunos son inmodificables (edad, sexo) y otros no se conocen ni pueden preverse al inicio del tratamiento. Esto plantea que la evaluación del riesgo hemorrágico debe ser periódica y dinámica durante toda la duración del tratamiento. Los factores genéticos solo últimamente han sido considerados y no son de disponibilidad universal, tienen alto costo y no existe consenso sobre su utilidad para evitar sangrado mayor. Entre los factores más constantemente considerados están los antecedentes de sangrado y la edad (que probablemente es un subrogante de comorbilidades, mayor dificultad de comprensión de las precauciones a adoptar con el tratamiento, polimedicación, angiopatía amiloide cerebral y facilidad para el sangrado gastrointestinal por angiodisplasias, divertículos y neoplasias). En una reciente revisión, la insuficiencia renal y la presencia de cáncer fueron consideradas las comorbilidades más relevantes para producir sangrado5. La insuficiencia renal es de particular importancia por afectar la eliminación del dabigatrán y en menor magnitud, de rivaroxabán y apixabán. Es interesante que la presencia de neoplasia no ha sido considerada en el último y más promocionado score de sangrado en FA al que adhiere la Sociedad Europea de Cardiología (hipertensión sistólica, anormal función renal y/o hepática, apoplejía, sangrado previo, labilidad en la anticoagulación oral, edad > 65, abuso de drogas o alcohol: HAS-BLED).
El excesivo efecto antitrombótico (RIN> 3 o RIN 2-3 más antiagregación) es un factor reconocido para favorecer el sangrado. Sin embargo, el 20% de los sangrados mayores en una serie italiana de clínicas de anticoagulación ocurrieron con RIN < 2. Esto recalca la importancia de la existencia, a veces ignorada antes del inicio del tratamiento, de sitios de menor resistencia como los pólipos gastro-intestinales que se manifiestan clínicamente como sangrado con rangos bajos de anticoagulación6.

Valor de los scores predictivos de sangrado

En las últimas dos décadas, varios esquemas han tomado algunos de los parámetros asociados a mayor riesgo de sangrado y se han creado scores con los mismos7-15. No existen estudios prospectivos que evalúen el impacto del empleo de dichos scores en la decisión de anticoagular o en la efectiva reducción de la complicación hemorrágica. Una revisión crítica de todos estos sistemas predictivos de sangrado16, concluye que en FA tienen pobre performance predictiva y su incorporación a la clínica solo debería recomendarse cuando demuestren un impacto positivo en la toma de decisiones, si bien el score HAS-BLED tiene la ventaja de su mayor simplicidad17. La Tabla 1 muestra las diferencias de sangrado según puntuación de riesgo en HAS-BLED. Se debe remarcar que la mayoría de los pacientes incluidos en él son de bajo riesgo. En los pacientes con TEV, una puntuación baja en el score del Registro Informatizado de pacientes con enfermedad trombo-embólica (RIETE)14 parece de utilidad para identificar aquéllos con riesgo hemorrágico muy bajo. Sin embargo, esto requiere una validación prospectiva. Parámetros de importancia en el uso diario, como grado de adherencia a las indicaciones y calidad de la anticoagulación con dicumarínicos, no han sido considerados en ninguna de estas reglas de predicción de sangrado. La adherencia puede inferirse durante el interrogatorio inicial del paciente que va a recibir un tratamiento antitrombótico respecto a su actitud ante otras medicaciones crónicas que reciba. La calidad esperable del control requiere una auto-evaluación de cada clínica de anticoagulación o médico tratante para conocer cuán cerca se encuentra de las medias señaladas como aceptables en la literatura para TERT o eventos adversos en sus pacientes. Un sub-estudio de warfarina versus ximelagatrán en FA demuestra que el sangrado mayor bajo RIN 2-3 > 75% del tiempo es 1.58% anual, mientras que sube a 1.96% si el RIN fue adecuado durante el 60-75% del tiempo, y a 3.85% si solo se logró en < 60% del período de seguimiento18. En última instancia, el mayor beneficio clínico neto de los anticoagulantes se dará siempre en los pacientes con riesgo trombo-embólico más alto (score predictivo de embolia CHADS2 > 3 en FA, reemplazos valvulares mitrales, embolias pulmonares recientes, etc.) independientemente del riesgo hemorrágico.

TABLA 1.- Frecuencia de sangrado según nº de factores de riesgo en el score HASBLED

: Parámetros compartidos con el score CHADS2

¿Cumplirán las nuevas drogas antitrombóticas orales con la aspiración de provocar menos sangrado?

Pese a la notable efectividad demostrada por los dicumarínicos en FA y TEV, existe paradójicamente en la primera entidad una evidente subutilización, ya que los médicos consideran menos la eficacia y valoran en exceso el riesgo hemorrágico. Los dicumarínicos son drogas que requieren una especialización -de la que carecen muchos médicos de familia o cardiólogos- y un paciente colaborador o en su defecto un núcleo familiar o social contenedor. Tienen como mayor ventaja la experiencia de varias décadas (más de 70 años) y su bajo costo, y como desventajas su estrecha ventana terapéutica, la respuesta individual con marcadas diferencias entre los pacientes y la necesidad de controles de laboratorio frecuentes para ajuste de dosis, a lo que se suman las interacciones con dietas o medicamentos.
Los nuevos agentes antitrombóticos orales, inhibidores directos de trombina o de factor Xa han llegado a la arena terapéutica tratando de reemplazar o ser opciones válidas para considerar en las indicaciones previamente cubiertas por heparinas de bajo peso molecular o dicumarínicos. Tienen dosis fijas para promover con esta simplificación mayor adherencia, un efecto inmediato y predecible que evita las extracciones de sangre periódicas y el empleo simultáneo de heparinas de bajo peso molecular, y no poseen interacciones con alimentos. Sin embargo, también ellos producirán hemorragia por factores asociados al paciente. Si bien en los primeros ensayos en poblaciones seleccionadas han producido una tasa aceptable de complicaciones hemorrágicas, aún deberá verse en la práctica clínica diaria si contribuirán a que éstas sean menores que las observables con la terapéutica tradicional. El profesional que los indique deberá advertir a sus
pacientes desde la primera consulta que, en términos de sangrado, se debe estar alerta permanentemente aunque no se cuente con el refuerzo mensual de ese mensaje durante el control de laboratorio y la consulta subsiguiente. Será imprescindible desde la indicación inicial una correcta información, de manera de lograr una motivación para cumplir un tratamiento que será menos supervisado que el tradicional, sin despreciar el riesgo de sangrado. Los aspectos de adherencia, detección pre-clínica de efecto inadecuado y alto costo, sumados a la ausencia de antídotos específicos, son cuestiones que en los próximos años deberán mejorar si se pretende un gradual reemplazo de los actuales gold standard en anticoagulación oral. Parámetros que resultan tradicionales al evaluar un paciente con hemorragia bajo dicumarínicos, como la intensidad de la terapéutica, deberán ser reemplazados por otros, como horario de la última toma del medicamento, posibilidad de cohibir localmente la hemorragia y conocimiento de las capacidades de depuración renal o hepática diferentes para cada droga antitrombótica nueva. Sería útil no desperdiciar la experiencia ganada en las clínicas de anticoagulación para incorporarlas a la supervisión del paciente tratado con los nuevos fármacos antitrombóticos. Las mismas contra-indicaciones para anticoagulación que están aceptadas para los dicumarínicos rigen para las nuevas drogas y se agrega para las de eliminación renal predominante (dabigatrán), la insuficiencia renal grave. La Tabla 2 recuerda sus características farmacológicas más relevantes.

TABLA 2.- Características farmacológicas de los nuevos agentes anticoagulantes orales

CYP 3A4: Haplotipo de citocromo. GpP: Glicoproteína P

A continuación se analizarán las evidencias clínicas en cuanto a sangrado en los estudios comparativos con warfarina, de las nuevas drogas en FA y TEV.
La Tabla 3 resume las características principales de los estudios en FA. Los estudios no son comparables entre sí, sobre todo por las distintas poblaciones de pacientes con FA, (el estudio con rivaroxabán incluyó enfermos con mayor riesgo embólico y hemorrágico) y por el diseño doble ciego exclusivo para los inhibidores de FXa. No obstante, puede apreciarse que sólo el apixabán ha demostrado una reducción de hemorragia mayor respecto de la warfarina y que los tres estudios muestran una reducción de la hemorragia intracraneana con las nuevas drogas. Aunque la frecuencia de ella no llega al 1% en estos estudios con alta selección de pacientes menos proclives a sangrar, en estudios de cohorte recientes22 es del 2.5% anual en añosos. ¿Por qué mecanismo las tres drogas producen menos efecto secundario de potenciales consecuencias catastróficas para los pacientes? Si bien es especulativo, esta observación se liga fisio-patológicamente a un posible efecto deletéreo de los dicumarínicos sobre la pared vascular arterial cerebral a través de la hipocarboxilación de proteínas K dependientes protectoras de las células musculares lisas ( Matrix Gla Protein (MGP) y Growth Arrest Specific Gene 6 (Gas-6), lo que facilitaría el sangrado26. Volviendo a la hemorragia intracraneana y las nuevas drogas, es necesario puntualizar que el dabigatrán solo la disminuye en forma estadísticamente significativa en los pacientes con score CHADS2 0 y 1 y como tendencia en los scores mayores. La edad > o < 75 años no es un factor para la disminución del riesgo de hemorragia intracraneana con dabigatrán. No obstante, en > 75 años se aprecia un incremento de la tendencia a sangrado mayor no intracraneano con esta droga23. Resaltando la importancia del CHADS2 como pronóstico de sangrado, la incidencia anual de hemorragia intracraneana en el estudio Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) con scores de CHADS2 de 3 o mayores fue de 4.28% para warfarina, 3.62% para dabigatrán 110 mg c/12 h y 4.64% para dabigatrán 150 mg c/12 h. No todos los sangrados mayores se comportan de igual manera en estos estudios. En el ya mencionado RE-LY, la incidencia de hemorragia gastrointestinal con dabigatrán fue mayor con dabigatrán 150 mg c/12 h que con warfarina, ya sea en consumidores de anti-vitaminas K (1.8% vs. 1.3%, p: 0.02) o en vírgenes de tratamiento (1.9% vs. 1.2%, p: 0.004). Quizás este dato se vincula al contenido de ácido tartárico y mayor dispepsia observada en los pacientes con dabigatrán en el estudio RE-LY.

TABLA 3.- Estudios de fase III completados con nuevos antitrombóticos orales en fibrilación auricular (FA).
Comparación de hemorragias con warfarina


TERT: Tiempo en rango terapéutico; CHADS2: Insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, edad, diabetes, apoplejía

En el estudio rivaroxabán versus warfarina en fibrilación auricular no valvular (ROCKET-AF), por otra parte, los componentes del sangrado mayor se comportan en forma asimétrica: existe mayor porcentaje de pacientes bajo rivaroxabán con descenso de Hb > 2 g/dl (2.77% vs. 2.26%, p: 0.02) y de necesidad transfusional > 2U (1.65% vs. 1.32%, p: 0.04) y por otra parte, menor sangrado en órgano crítico (0.82% vs. 1.18%, p: 0.007) y menor sangrado fatal (0.24% vs. 0.48%, p: 0.003). En el estudio apixabán versus warfarina en fibrilación auricular (ARISTOTLE), apixabán muestra menor sangrado intracraneano que warfarina como se señaló previamente, pero igual sangrado gastrointestinal (0.76% vs. 0.86% anual, p: ns). El sangrado mayor es menor que con warfarina (2.1 vs. 3.1% p: < 0.001). La conclusión sobre estos estudios es que el porcentaje de hemorragias mayores es bajo pero inevitable con cualquier agente, tradicional o nuevo, y no debe, especialmente en los pacientes con riesgo embólico elevado, disuadir del empleo de anticoagulación. Si el empleo en la clínica diaria confirma la disminución de hemorragia intracraneana con los nuevos agentes, éstos deberán ir reemplazando progresivamente a los dicumarínicos en FA. Para ello serán útiles estudios de fármaco-economía que confirmen una aceptable ganancia en calidad de vida pese a un costo directo mayor. En los estudios de profilaxis secundaria de TEV se observa equivalencia entre warfarina y las nuevas drogas, y puede concluirse que desde el punto de vista de disminuir la hemorragia no existen ventajas entre la terapéutica tradicional y los nuevos fármacos anticoagulantes, como muestra la Tabla 4.

TABLA 4.- Estudios de fase III completados con nuevos antitrombóticos orales en TEV.
Comparación de hemorragias con warfarina


TERT: Tiempo en rango terapéutico

¿Cumplirán los nuevos antitrombóticos con la expectativa de una anticoagulación más "amigable" que la clásica? ¿Continuarán los cardiólogos la tendencia perceptible con los dicumarínicos hacia la doble o triple terapia con antiagregantes cada vez más potentes? Esta asociación aumenta marcadamente el riesgo de hemorragia gastrointestinal grave27. Como comentario final y adaptando a este tema el comentario de Stuebe28 sobre la interfase entre la anécdota y la medicina basada en evidencia, puede concluirse que es indispensable que los médicos utilicen apropiadamente los nuevos antitrombóticos para no disminuir la eficacia ni favorecer el sangrado. La tarea del médico es interpretar lo que lee, conocer las conclusiones de los estudios y aplicarlos en la toma de decisiones. Este paradigma nos permite guiarnos por evidencias de nivel I como gold standard. En nuestra mente, sin embargo, la anécdota con resultados adversos (un sangrado cerebral en un paciente con uno de los nuevos agentes anticoagulantes a una dosis inapropiada por deterioro de la función renal, como ejemplo) es más convincente que el intervalo de confianza más estrecho, y crea recuerdos más poderosos que cualquier revisión de Cochrane. Los resultados de los estudios de mejor nivel pueden tardar décadas desde las páginas de las revistas de mayor impacto a la medicina diaria, pero la anécdota adversa puede transformar al instante nuestro patrón de práctica médica. Esto puede ser una debilidad intrínseca de la naturaleza humana pero es a la vez una de sus fuerzas atávicas (aprender de las malas experiencias personales).

Conflictos de interés: El autor no posee conflictos de interés.

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Recibido: 8-3-2012
Aceptado: 4-7-2012

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CASUÍSTICA

Encefalopatía hiperamoniémica y hepatocarcinoma fibrolamelar

 

Cintia Berger1, Pablo Dimant1, Laura Hermida1, Francisco Paulin1, Matías Pereyra2, Mariana Tejo2

1Servicio de Clínica Médica, Unidad 17, División A,
2Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Juan A Fernández, Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Laura Hermida, Servicio de Clínica, Hospital Juan A. Fernández, Cerviño 3356, 1425 Buenos Aires, Argentina
e-mail: laurahermida@fibertel.com.ar

 


Resumen
Presentamos el caso de una mujer de 22 años con hepatocarcinoma fibrolamelar agresivo, metastásico, de rápida evolución y con una rara forma de comienzo, como una encefalopatía hiperamoniémica. El hepatocarcinoma fibrolamelar es un tumor hepático raro, que se presenta en pacientes jóvenes, sin antecedentes de hepatopatía viral o cirrótica. Su etiología es desconocida, y tradicionalmente fue considerado como de mejor pronóstico que el carcinoma hepatocelular clásico.

Palabras clave: Encefalopatía hiperamoniémica; Hepatocarcinoma fibrolamelar

Abstract
Hyperammonemic encephalopathy and fibrolamellar hepatocellular carcinoma. We present the case of a young woman, 22 years old, with an aggressive form of fibrolamellar hepatocellular carcinoma. She began with the signs and symptoms of a hyperammonemic encephalopathy, an uncommon form of presentation. Fibrolamellar carcinoma is a rare liver tumor, which affects young patients without previous liver disease. Its etiology is unknown, and it has been considered as a tumor with a better prognosis than the classic hepatocellular carcinoma.

Key words: Hyperammonemic encephalopathy; Fibrolamellar carcinoma


 

El hepatocarcinoma es el tumor primario de hígado más frecuente. Es un tumor agresivo, con una supervivencia desde el diagnóstico de 6 a 20 meses. La variante fibrolamelar presenta mejor supervivencia. Se presenta como masa hepática voluminosa en adolescentes o adultos jóvenes. La cirrosis, los marcadores virales, el abuso de alcohol y la alfafetoptoteína no están habitualmente presentes. El hepatocarcinoma fibrolamelar tiene mal pronóstico si se presenta de inicio con metástasis, y plantea un diagnóstico diferencial para las encefalopatías hiperamoniémicas con lesión focal sólida hepática.

Caso clínico

Mujer de 22 años, que es derivada a Clínica Médica desde el Servicio de Ginecología de nuestro Hospital. Allí estaba internada por masa abdominal retro uterina, hígado palpable y ascitis. En el último año, luego de un parto normal, presenta progresiva pérdida de peso, constipación y vómitos ocasionales. Por acentuarse los síntomas en el último mes con distensión abdominal, consulta y se interna con sospecha de tumor de ovario. Durante la internación en el Servicio de Ginecología presenta a las 48 horas deterioro del sensorio, por lo que pasa a Clínica Médica.
Ingresa vigil, desorientada, con perseveraciones verbales. Hiporreflexia generalizada y flapping. Abdomen distendido, con hepatomegalia nodular de bordes irregulares y signos de ascitis. A las 72 horas se encuentra en coma, sin deficiencias motoras; movimientos óculo-encefálicos, reflejos corneanos, fotomotor y consensual, y reflejo nauseoso conservados.
Exámenes de laboratorio: TGP: 70 UI/l; TGO: 52 UI/l; fosfatasa alcalina: 95 UI/l, bilirrubina total: 0.2 mg%; CA 125: 434 U/ml (h 35); alfafetoproteina 34.2 UI/ml (h 7); gonadotrofina coriónica humana: negativa; CEA, CA19 9 normales. Amonio 254 (h 30); tiempo de protrombina (TP) 60%; APTT 29; Factor V 65%. Calcio, fósforo y magnesio normales. Serologías virales negativas. FAN, ASMA, LKM, AMA negativos. Anticuerpos anti Hu / Yo/ Ri / y Tr, negativos. Líquido ascítico hemorrágico, con citológico y cultivos del mismo, negativos.
TAC cerebro, RMN cerebro, LCR y fondo de ojo sin particularidades. EEG: ausencia de actividad alfa. Actividad theta bilateral de bajo voltaje; paroxismos delta irregulares, intermitentes y bifrontales. TAC tórax, abdomen y pelvis: adenomegalias mediastinales. Hepatomegalia heterogénea, con contornos polilobulados; calcificaciones en el domo. Áreas hipodensas con componente necrótico en la mayor parte del lóbulo derecho, compatibles con metástasis (Fig. 1). Ascitis. Masa pelviana polilobulada que desplaza útero vejiga y recto. Implantes peritoneales.


Fig. 1.- TAC de abdomen: hepatomegalia de bordes irregulares con múltiples imágenes nodulares.

Ecografía abdominal con eco Doppler venoso: trombosis de vena esplénica.
Punción aspiración de masa hepática: examen citológico compatible con carcinoma de células germinales o hepatocarcinoma. Inmunohistoquímica: hepatocarcinoma o tumor de seno endodérmico, variedad hepatoide.

Frente a la gravedad del cuadro, se decide comenzar quimioterapia (bleomicina, etopósido y cisplatino) para tumores germinales. La paciente recibe dos dosis de tratamiento y fallece.
Los datos pertinentes de la autopsia son: hígado de 3200 g. En la superficie, múltiples lesiones blanquecinas de bordes netos de 2.5 cm de diámetro mayor. Al corte, el lóbulo derecho presenta voluminosa formación tumoral blanco amarillenta de 22 x 18 x 8 cm, con áreas necróticas de aspecto nodular.
Microscopía: tumor hepático constituido por células de gran tamaño, con citoplasma eosinófilo y nucléolos prominentes, dispuestas en playas y trabéculas separadas por tejido fibroso de aspecto lamelar que se tiñe con las coloraciones para colágeno (Fig. 2 A). La inmunomarcación muestra Hep Par 1(Hepatocyte Paraffin 1): (+) (Fig. 2 B); alfafetoproteína (+) < 10%; AE1-AE3 (+); CK7 (+); Vim (-); S100 (-); HMB45 (-).


Fig. 2.- A. Tinción de tricrómico que evidencia las bandas laminares de tejido fibroso. B. Positividad citoplasmática para Hep-Par 1 que muestra el origen hepático de las células tumorales.

Se concluye con el diagnóstico de: hepatocarcinoma fibrolamelar con metástasis en mediastino, diafragma, epiplón, esófago, páncreas, vesícula, vejiga, ovarios, útero y recto.

Discusión

La presentación agresiva con metástasis múltiples y encefalopatía hiperamoniémica no suele ser la esperada para el hepatocarcinoma fibrolamelar. Sin embargo, presentamos un caso con necropsia que confirma dicho diagnóstico.
Al ingreso, la encefalopatía de la paciente planteó los siguientes diagnósticos diferenciales: causa estructural, metabólica o paraneoplásica. La RMN de cerebro con contraste y la punción lumbar descartaron la primera. La encefalopatía tipo Wernicke se excluyó por la falta de respuesta al tratamiento con altas dosis de tiamina. En cuanto a la encefalopatía paraneoplásica, nuestra enferma no presentaba la forma clásica, donde los síntomas son previos a la detección de una masa tumoral, o con tumores en etapas iniciales. Además, el LCR resultó normal; en la encefalopatía paraneoplásica suele ser inflamatorio. Por último, para descartar encefalopatía paraneoplásica, que puede coexistir con RMN de cerebro normal, se solicitaron anticuerpos anti Hu / Yo/ Ri / y Tr, que fueron negativos1.
Nos queda, finalmente, postular la hiperamoniemia como causa de la encefalopatía. En nuestro caso, la encefalopatía no es vinculable a hepatitis aguda con falla hepática, ni a hepatopatía en fase de cirrosis ya que se presenta con TGO y TGP con mínimo aumento, sin ictericia y con marcadores de función hepática sin insuficiencia (TP 60%; Factor V 65%). En la anatomía patológica no se encontró cirrosis. La presencia de trombosis de la esplénica en la ecografía con Doppler no es suficiente para justificar un shunt porto-sistémico, vena porta sin trombos en la autopsia. De tal modo, proponemos en este caso como mecanismo de la hiper-amoniemia al shunt intrahepático. Este se produce porque las células inflamatorias y sobre todo las neoplásicas, que ocupan buena parte del hígado con el tumor, resultan incompetentes para realizar el clearence
de compuestos nitrogenados, con aumento del amonio. Luego de revisar la literatura, hemos encontrado solo un caso de hepatocarcinoma fibrolamelar causante de enfalopatía hiperamoniémica2.
El hepatocarcinoma fibrolamelar fue descripto por primera vez en 1958 por Edmonson como un subtipo del hepatocarcinoma3. Actualmente es considerado como una entidad distinta al hepatocarcinoma4. De etiología desconocida, afecta a jóvenes con hígado previamente sano, no relacionado a virus B y C, ni a hepatopatías cirróticas5, 6. En la inmunohistoquímica expresa marcadores de hepatocitos y células de los conductos biliares, siendo rara la de alfafetoproteína. En nuestro caso, la presencia en tejido de alfafetoproteína menor al 10%, justifica su leve aumento sérico (34.2 UI/ml). El carcinoma fibrolamelar puede aumentar el dosaje de vitamina B12 (no contamos con el mismo en la paciente). Dicha vitamina serviría como marcador de recidiva tumoral7, 8. El carcinoma fibrolamelar se asoció tradicionalmente a mejor pronóstico que el hepatocarcinoma debido a la edad, presentación en jóvenes y a la ausencia de cirrosis. Los pacientes que, como el nuestro, se presentan ya con metástasis, tienen un pronóstico sombrío, con supervivencias a cinco años < 15%9. La supervivencia media del carcinoma fibrolamelar es 12 -14 meses, comparada con 8-9 meses del hepatocarcinoma clásico10. En esta forma, con resección quirúrgica la supervivencia a 5 años es de 37 a 76%, al igual que con el transplante.
Nuestro caso muestra que el carcinoma fibrolamelar con metástasis tempranas tiene mal pronóstico y que, aunque la encefalopatía hiperamoniémica por shunt intrahepático es sumamente rara, debe recordarse como forma de presentación. En la revisión de la literatura encontramos solo un caso con idéntico comienzo clínico.

Conflictos de interés: No hay conflictos de interés que declarar.

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Recibido: 1-12-2011
Aceptado: 29-5-2012

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CASUÍSTICA

Linfoma primario de hueso con afectación multicéntrica

 

Marcelo Graziadio1, Natalia Medina1, Marcelo Amato1, María del Carmen Ardaiz2, Santiago Ilutovich1, Marcelo Torino1

1Servicio de Clínica Médica,
2Servicio de Hematología, Hospital Ramos Mejía, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Marcelo Graziadio, Servicio de Clínica Médica, Hospital Ramos Mejía, Urquiza 609, 1221, Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 5371-3455 email: marcelograziadio@hotmail.com

 


Resumen
El linfoma primario de hueso es una enfermedad infrecuente, que tiene una presentación y evolución diferente a los linfomas de otras localizaciones. Se presenta un caso de linfoma primario de hueso de localización craneana y esternal de rápido crecimiento. En su evolución, realizada la exéresis de la lesión primaria de calota, presentó aparición de nuevas lesiones de rápido crecimiento a nivel craneano y fémur y progresión de lesión preesternal que, con anatomía patológica de linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B, inició R-CHOPP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona y rituximab) con rápida disminución de todas las lesiones sin evidencia de progresión al cabo de los seis ciclos.

Palabras clave: Linfoma primario de hueso; Linfoma; Tumor óseo

Abstract
Primary bone lymphoma with multicentric involvement. Primary bone lymphoma is a rare disease, which usually has a different presentation and evolution than lymphomas of other locations. We are presenting a case of primary bone lymphoma of rapid growth, in cranial and sternal locations. In its evolution, once the excision of the primary lesion of the skull was performed, the patient presented new lesions of rapid growth at the skull and femur level, and progression of pre-sternal lesion. With large B-cell diffuse non-Hodgkin lymphoma pathology, the patient initiated R-CHOPP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone and rituximab) with rapid reduction of all lesions without evidence of progression after the six cycles.

Key words: Primary bone lymphoma; Lymphoma; Bone tumor


 

El linfoma primario de hueso comprende menos del 2% de todos los linfomas1, 2. Suele tener una presentación clínica localizada, destacándose fundamentalmente el dolor óseo y el desarrollo de tumoraciones de partes blandas2. Presenta mejor pronóstico que los linfomas de otras localizaciones, evidenciado en los resultados de todas las series2. Si bien no se han desarrollado recomendaciones específicas para el tratamiento de esta entidad, la mayoría de los centros de referencia utilizan el mismo tratamiento que en los linfomas con otras localizaciones, siendo destacable su buena respuesta terapéutica. El objetivo de este trabajo es comunicar una variedad de linfoma poco habitual que además se presentó de manera atípica, demostrando buena respuesta a la quimioterapia instaurada.

Caso clínico

Mujer de 52 años, que en enero de 2011 presentó traumatismo encéfalo craneano leve. Tenía una tumoración en región frontoparietal derecha de crecimiento progresivo. En febrero 2011 presentó episodio de pérdida de conciencia, refiriendo el familiar movimientos anormales de la cabeza posterior, con lo que permaneció somnolienta por aproximadamente una hora. No refirió palpitaciones, sudoración ni relajación de esfínteres. Consultó a otro hospital donde se realizó TC de cráneo sin contraste negándose la paciente a la internación.
A las 24 horas consultó al Hospital Ramos Mejía por cefalea en hemicráneo derecho de intensidad 8/10, de característica opresiva, siendo evaluada por el Servicio de Neurocirugía solicitándose RMN de encéfalo que evidenció lesión tumoral expansiva a nivel frontotemporal derecho que destruyó la estructura ósea contigua, sobresaliendo sobre el plano óseo, que impresionó invadir desde el exterior; asimismo se evidenció edema perilesional (Fig. 1).


Fig. 1.- Centellograma de glándulas salivales con baja e irregular concentración del trazador; no se observan las glándulas submaxilares

El 25/2/2011 se internó en Clínica Médica para realización de exéresis de lesión, realizándose el mismo día TAC de tórax, abdomen y pelvis, observándose en extremo inferior del esternón, rodeándolo y por delante del corazón, tejido de densidad de partes blandas que realzó con contraste intravenoso, y que medía aproximadamente 55 x 11 mm (Fig. 2); con imagen lítica en proyección de trocánter de fémur izquierdo, imágenes líticas en calota y lesión osteolítica ilíaca izquierda.


Fig. 2.- TAC tórax: masa de partes blandas pre y retro esternal (febrero 2011, izquierda) que evidencia un franco crecimiento en la imagen control (abril 2011, derecha).

Como antecedentes personales refería anexo-histerectomía por miomatosis y lesión quística en cuadrante súpero externo de mama derecha cinco años antes de la consulta; la lesión, evaluada por punción-aspiración con aguja fina dio resultado benigno (informe verbal). Al ingreso: PA: 120/70 mm Hg, FC: 84 latidos/min, T: 36