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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.72 no.5 Ciudad Autónoma de Buenos Aires oct. 2012

 

ARTÍCULO ESPECIAL

Hemorragia por dicumarínicos: Incidencia, factores de riesgo y comparación con los nuevos anticoagulantes orales

 

Jorge Korin

Consultorios Hematológicos, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Jorge Korin, Consultorios Hematológicos, Av. Córdoba 3515 8°, 1188 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4963-0120 e-mail: jkorin2009@hotmail.com

 


Resumen
La hemorragia es la complicación principal de los anticoagulantes orales, dicumarínicos o los nuevos agentes anti-Factor Xa y antitrombínicos. Se analizan los distintos factores de riesgo asociados a sangrado con los agentes clásicos y su vinculación probable con los nuevos fármacos. Se compara la incidencia de sangrado mayor en fibrilación auricular y en tromboembolismo venoso por ambos grupos de antitrombóticos. Además de las propiedades intrínsecas de los agentes clásicos y de los nuevos, serán las características de los pacientes y el correcto empleo terapéutico, los factores que impacten en la incidencia de sangrado en su uso diario, más allá de los datos publicados en los estudios clínicos.

Palabras clave: Hemorragia; Anticoagulantes orales; Factores de riesgo

Abstract
Bleeding during anti-vitamin K treatment. Incidence, risk factors and comparison with the new oral anticoagulants. Bleeding is the main complication of oral anticoagulants, anti-vitamin K or new drugs such as anti-factor Xa or anti-thrombin agents. Risk factors associated with bleeding during warfarin therapy are discussed. For the new drugs no published data is available yet. Comparative frequencies of major bleeding during anticoagulation in atrial fibrillation and venous thromboembolism are shown. Beyond the intrinsic properties of the classic and new agents, patients characteristics and co-morbidities and an appropriate management of the antithrombotic therapy will be the factors associated with bleeding incidence in real life.

Key words: Bleeding; Anti-vitamin K; Risk factors


 

El tratamiento anticoagulante con dicumarínicos tiene marcada eficacia en la prevención primaria y secundaria del tromboembolismo venoso (TEV), fibrilación auricular (FA) y varias cardiopatías embolizantes valvulares, endocárdicas, miocárdicas e isquémicas. La hemorragia es el efecto secundario principal de los dicumarínicos y constituye el mayor temor para pacientes y médicos.

Análisis de la frecuencia de hemorragia por anticoagulación

Hay amplia variación sobre la incidencia de sangrado en las publicaciones, que incluyen pacientes con diferentes afecciones o con una indicación única (FA o TEV). Los trabajos, aleatorizados u observacionales, tienen diseños diferentes, han sido conducidos con variables parámetros de calidad de atención médica cuyo subrogante aceptado (pero no necesariamente el más válido) es el llamado tiempo en rango terapéutico (TERT). En general, todos ellos tienen diferente definición de tres tipos de sangrado: mayor, no mayor clínicamente relevante y menor. Asimismo, en su gran mayoría, los pacientes más proclives a sangrar, como los muy añosos y con numerosas comorbilidades o antecedentes hemorrágicos, están poco representados respecto del mundo real.
En FA por ejemplo, la incidencia anual de sangrado mayor varía ampliamente entre 1.3 y 7.2% por año1. Un importante factor es la inclusión o no de los primeros 3 meses de tratamiento que constituyen un verdadero filtro de los pacientes más susceptibles al sangrado, que se manifiesta tempranamente en el curso de la anticoagulación2.
Otro elemento a considerar es la inclusión de un descenso fijo de hemoglobina (generalmente 2g/dl) como criterio de sangrado mayor, lo que suele incrementar la relevancia clínica de hemorragias que pueden ser poco importantes y que se tratan con infusiones que provocan hemodilución. En muy escasas ocasiones se describen los eventos de más relevancia como los que realmente amenazan la vida por su ubicación, o dejan daño perma
nente o requieren cirugía de urgencia o procedimientos endovasculares para cohibirlos. Es claro que el sangrado mayor tiene una composición heterogénea que va desde el juicio subjetivo de requerir transfusión a una hemorragia intracraneana fatal. Se estima que los anticoagulantes orales aumentan el riesgo de sangrado mayor en 0.3- 0.5% por año, y el de hemorragia intracraneana -causa principal de muerte y de discapacidad permanente por anticoagulación- en 0.2% anual, respecto de los controles. Según la complejidad clínica y las características etarias de la población que controla, un servicio especializado en anticoagulación (clínica de anticoagulación) tiene un promedio considerado aceptable de sangrado mayor anual de 1% (0.3-2.1) y de sangrado fatal de 0.1% anual3. El beneficio clínico neto surge de evaluar el riesgo embólico y hemorrágico antes de tomar la decisión de iniciar la anticoagulación. Con esa intención se han elaborado escalas numéricas de ambas situaciones, especialmente en pacientes con FA. Es necesario recalcar que el riesgo de hemorragia por anticoagulación en esta entidad es casi siempre 5 a 8 veces menor que el riesgo de embolia cerebral. En TEV, el riesgo de sangrado mayor suele ser al menos 10 veces menor que el de recurrencia en los primeros tres meses de tratamiento.

Factores de riesgo de hemorragia

El análisis de los factores asociados con variaciones en el riesgo hemorrágico en los pacientes tratados con dicumarínicos es útil para personalizar la indicación terapéutica. No han sido aún evaluadas las variables asociadas a sangrado por los nuevos agentes antitrombóticos en FA o en TEV. En una reciente revisión4 se mencionan como factores que aumentan el riesgo hemorrágico a) una duración permanente y la inclusión de los primeros 3 meses; b) la intensidad de la anticoagulación: una Razón Internacional Normatizada > 4.5; c) la calidad del control de anticoagulación: el seguimiento por internistas no especializados, el no emplear sistemas de auto-control ni programas de computación para asistir en la dosis del dicumarínico; d) las características genéticas de los pacientes: las variantes alélicas de citocromo CYP2C9*2 y 3, los haplotipos no A/no A de óxido-reductasa de vitamina K VKORC1 y la ausencia de mutación en propéptido de factor IX; e) las características no modificables de los pacientes: edad mayor a 75 y sexo femenino; f) las características psicosociales: la falta de información sobre el tratamiento, la falta de adherencia al mismo (prevención primaria, edad juvenil, ausencia de soporte familiar), dietas muy pobres en vitamina K, ataxia, caídas frecuentes, abuso de alcohol o psicotrópicos; g) las co-morbilidades, hemorragia gastrointestinal previa, hipertensión arterial no controlada, neoplasia activa, insuficiencia renal crónica, hepatopatía grave, angiopatía amiloide cerebral, cardiopatía isquémica o accidente cerebro-vascular concomitante; h) las medicaciones concomitantes: empleo de aspirina y/o clopidogrel, uso regular de anti-inflamatorios, potenciación por azólicos, sulfas o amiodarona. Los factores relacionados con las características de los pacientes son también probablemente relevantes para inducir mayor riesgo hemorrágico con las nuevas drogas orales ¿Son esos factores de igual potencia entre sí? No todos han sido reconocidos como válidos en las distintas series, algunos son inmodificables (edad, sexo) y otros no se conocen ni pueden preverse al inicio del tratamiento. Esto plantea que la evaluación del riesgo hemorrágico debe ser periódica y dinámica durante toda la duración del tratamiento. Los factores genéticos solo últimamente han sido considerados y no son de disponibilidad universal, tienen alto costo y no existe consenso sobre su utilidad para evitar sangrado mayor. Entre los factores más constantemente considerados están los antecedentes de sangrado y la edad (que probablemente es un subrogante de comorbilidades, mayor dificultad de comprensión de las precauciones a adoptar con el tratamiento, polimedicación, angiopatía amiloide cerebral y facilidad para el sangrado gastrointestinal por angiodisplasias, divertículos y neoplasias). En una reciente revisión, la insuficiencia renal y la presencia de cáncer fueron consideradas las comorbilidades más relevantes para producir sangrado5. La insuficiencia renal es de particular importancia por afectar la eliminación del dabigatrán y en menor magnitud, de rivaroxabán y apixabán. Es interesante que la presencia de neoplasia no ha sido considerada en el último y más promocionado score de sangrado en FA al que adhiere la Sociedad Europea de Cardiología (hipertensión sistólica, anormal función renal y/o hepática, apoplejía, sangrado previo, labilidad en la anticoagulación oral, edad > 65, abuso de drogas o alcohol: HAS-BLED).
El excesivo efecto antitrombótico (RIN> 3 o RIN 2-3 más antiagregación) es un factor reconocido para favorecer el sangrado. Sin embargo, el 20% de los sangrados mayores en una serie italiana de clínicas de anticoagulación ocurrieron con RIN < 2. Esto recalca la importancia de la existencia, a veces ignorada antes del inicio del tratamiento, de sitios de menor resistencia como los pólipos gastro-intestinales que se manifiestan clínicamente como sangrado con rangos bajos de anticoagulación6.

Valor de los scores predictivos de sangrado

En las últimas dos décadas, varios esquemas han tomado algunos de los parámetros asociados a mayor riesgo de sangrado y se han creado scores con los mismos7-15. No existen estudios prospectivos que evalúen el impacto del empleo de dichos scores en la decisión de anticoagular o en la efectiva reducción de la complicación hemorrágica. Una revisión crítica de todos estos sistemas predictivos de sangrado16, concluye que en FA tienen pobre performance predictiva y su incorporación a la clínica solo debería recomendarse cuando demuestren un impacto positivo en la toma de decisiones, si bien el score HAS-BLED tiene la ventaja de su mayor simplicidad17. La Tabla 1 muestra las diferencias de sangrado según puntuación de riesgo en HAS-BLED. Se debe remarcar que la mayoría de los pacientes incluidos en él son de bajo riesgo. En los pacientes con TEV, una puntuación baja en el score del Registro Informatizado de pacientes con enfermedad trombo-embólica (RIETE)14 parece de utilidad para identificar aquéllos con riesgo hemorrágico muy bajo. Sin embargo, esto requiere una validación prospectiva. Parámetros de importancia en el uso diario, como grado de adherencia a las indicaciones y calidad de la anticoagulación con dicumarínicos, no han sido considerados en ninguna de estas reglas de predicción de sangrado. La adherencia puede inferirse durante el interrogatorio inicial del paciente que va a recibir un tratamiento antitrombótico respecto a su actitud ante otras medicaciones crónicas que reciba. La calidad esperable del control requiere una auto-evaluación de cada clínica de anticoagulación o médico tratante para conocer cuán cerca se encuentra de las medias señaladas como aceptables en la literatura para TERT o eventos adversos en sus pacientes. Un sub-estudio de warfarina versus ximelagatrán en FA demuestra que el sangrado mayor bajo RIN 2-3 > 75% del tiempo es 1.58% anual, mientras que sube a 1.96% si el RIN fue adecuado durante el 60-75% del tiempo, y a 3.85% si solo se logró en < 60% del período de seguimiento18. En última instancia, el mayor beneficio clínico neto de los anticoagulantes se dará siempre en los pacientes con riesgo trombo-embólico más alto (score predictivo de embolia CHADS2 > 3 en FA, reemplazos valvulares mitrales, embolias pulmonares recientes, etc.) independientemente del riesgo hemorrágico.

TABLA 1.- Frecuencia de sangrado según nº de factores de riesgo en el score HASBLED

: Parámetros compartidos con el score CHADS2

¿Cumplirán las nuevas drogas antitrombóticas orales con la aspiración de provocar menos sangrado?

Pese a la notable efectividad demostrada por los dicumarínicos en FA y TEV, existe paradójicamente en la primera entidad una evidente subutilización, ya que los médicos consideran menos la eficacia y valoran en exceso el riesgo hemorrágico. Los dicumarínicos son drogas que requieren una especialización -de la que carecen muchos médicos de familia o cardiólogos- y un paciente colaborador o en su defecto un núcleo familiar o social contenedor. Tienen como mayor ventaja la experiencia de varias décadas (más de 70 años) y su bajo costo, y como desventajas su estrecha ventana terapéutica, la respuesta individual con marcadas diferencias entre los pacientes y la necesidad de controles de laboratorio frecuentes para ajuste de dosis, a lo que se suman las interacciones con dietas o medicamentos.
Los nuevos agentes antitrombóticos orales, inhibidores directos de trombina o de factor Xa han llegado a la arena terapéutica tratando de reemplazar o ser opciones válidas para considerar en las indicaciones previamente cubiertas por heparinas de bajo peso molecular o dicumarínicos. Tienen dosis fijas para promover con esta simplificación mayor adherencia, un efecto inmediato y predecible que evita las extracciones de sangre periódicas y el empleo simultáneo de heparinas de bajo peso molecular, y no poseen interacciones con alimentos. Sin embargo, también ellos producirán hemorragia por factores asociados al paciente. Si bien en los primeros ensayos en poblaciones seleccionadas han producido una tasa aceptable de complicaciones hemorrágicas, aún deberá verse en la práctica clínica diaria si contribuirán a que éstas sean menores que las observables con la terapéutica tradicional. El profesional que los indique deberá advertir a sus
pacientes desde la primera consulta que, en términos de sangrado, se debe estar alerta permanentemente aunque no se cuente con el refuerzo mensual de ese mensaje durante el control de laboratorio y la consulta subsiguiente. Será imprescindible desde la indicación inicial una correcta información, de manera de lograr una motivación para cumplir un tratamiento que será menos supervisado que el tradicional, sin despreciar el riesgo de sangrado. Los aspectos de adherencia, detección pre-clínica de efecto inadecuado y alto costo, sumados a la ausencia de antídotos específicos, son cuestiones que en los próximos años deberán mejorar si se pretende un gradual reemplazo de los actuales gold standard en anticoagulación oral. Parámetros que resultan tradicionales al evaluar un paciente con hemorragia bajo dicumarínicos, como la intensidad de la terapéutica, deberán ser reemplazados por otros, como horario de la última toma del medicamento, posibilidad de cohibir localmente la hemorragia y conocimiento de las capacidades de depuración renal o hepática diferentes para cada droga antitrombótica nueva. Sería útil no desperdiciar la experiencia ganada en las clínicas de anticoagulación para incorporarlas a la supervisión del paciente tratado con los nuevos fármacos antitrombóticos. Las mismas contra-indicaciones para anticoagulación que están aceptadas para los dicumarínicos rigen para las nuevas drogas y se agrega para las de eliminación renal predominante (dabigatrán), la insuficiencia renal grave. La Tabla 2 recuerda sus características farmacológicas más relevantes.

TABLA 2.- Características farmacológicas de los nuevos agentes anticoagulantes orales

CYP 3A4: Haplotipo de citocromo. GpP: Glicoproteína P

A continuación se analizarán las evidencias clínicas en cuanto a sangrado en los estudios comparativos con warfarina, de las nuevas drogas en FA y TEV.
La Tabla 3 resume las características principales de los estudios en FA. Los estudios no son comparables entre sí, sobre todo por las distintas poblaciones de pacientes con FA, (el estudio con rivaroxabán incluyó enfermos con mayor riesgo embólico y hemorrágico) y por el diseño doble ciego exclusivo para los inhibidores de FXa. No obstante, puede apreciarse que sólo el apixabán ha demostrado una reducción de hemorragia mayor respecto de la warfarina y que los tres estudios muestran una reducción de la hemorragia intracraneana con las nuevas drogas. Aunque la frecuencia de ella no llega al 1% en estos estudios con alta selección de pacientes menos proclives a sangrar, en estudios de cohorte recientes22 es del 2.5% anual en añosos. ¿Por qué mecanismo las tres drogas producen menos efecto secundario de potenciales consecuencias catastróficas para los pacientes? Si bien es especulativo, esta observación se liga fisio-patológicamente a un posible efecto deletéreo de los dicumarínicos sobre la pared vascular arterial cerebral a través de la hipocarboxilación de proteínas K dependientes protectoras de las células musculares lisas ( Matrix Gla Protein (MGP) y Growth Arrest Specific Gene 6 (Gas-6), lo que facilitaría el sangrado26. Volviendo a la hemorragia intracraneana y las nuevas drogas, es necesario puntualizar que el dabigatrán solo la disminuye en forma estadísticamente significativa en los pacientes con score CHADS2 0 y 1 y como tendencia en los scores mayores. La edad > o < 75 años no es un factor para la disminución del riesgo de hemorragia intracraneana con dabigatrán. No obstante, en > 75 años se aprecia un incremento de la tendencia a sangrado mayor no intracraneano con esta droga23. Resaltando la importancia del CHADS2 como pronóstico de sangrado, la incidencia anual de hemorragia intracraneana en el estudio Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) con scores de CHADS2 de 3 o mayores fue de 4.28% para warfarina, 3.62% para dabigatrán 110 mg c/12 h y 4.64% para dabigatrán 150 mg c/12 h. No todos los sangrados mayores se comportan de igual manera en estos estudios. En el ya mencionado RE-LY, la incidencia de hemorragia gastrointestinal con dabigatrán fue mayor con dabigatrán 150 mg c/12 h que con warfarina, ya sea en consumidores de anti-vitaminas K (1.8% vs. 1.3%, p: 0.02) o en vírgenes de tratamiento (1.9% vs. 1.2%, p: 0.004). Quizás este dato se vincula al contenido de ácido tartárico y mayor dispepsia observada en los pacientes con dabigatrán en el estudio RE-LY.

TABLA 3.- Estudios de fase III completados con nuevos antitrombóticos orales en fibrilación auricular (FA).
Comparación de hemorragias con warfarina


TERT: Tiempo en rango terapéutico; CHADS2: Insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, edad, diabetes, apoplejía

En el estudio rivaroxabán versus warfarina en fibrilación auricular no valvular (ROCKET-AF), por otra parte, los componentes del sangrado mayor se comportan en forma asimétrica: existe mayor porcentaje de pacientes bajo rivaroxabán con descenso de Hb > 2 g/dl (2.77% vs. 2.26%, p: 0.02) y de necesidad transfusional > 2U (1.65% vs. 1.32%, p: 0.04) y por otra parte, menor sangrado en órgano crítico (0.82% vs. 1.18%, p: 0.007) y menor sangrado fatal (0.24% vs. 0.48%, p: 0.003). En el estudio apixabán versus warfarina en fibrilación auricular (ARISTOTLE), apixabán muestra menor sangrado intracraneano que warfarina como se señaló previamente, pero igual sangrado gastrointestinal (0.76% vs. 0.86% anual, p: ns). El sangrado mayor es menor que con warfarina (2.1 vs. 3.1% p: < 0.001). La conclusión sobre estos estudios es que el porcentaje de hemorragias mayores es bajo pero inevitable con cualquier agente, tradicional o nuevo, y no debe, especialmente en los pacientes con riesgo embólico elevado, disuadir del empleo de anticoagulación. Si el empleo en la clínica diaria confirma la disminución de hemorragia intracraneana con los nuevos agentes, éstos deberán ir reemplazando progresivamente a los dicumarínicos en FA. Para ello serán útiles estudios de fármaco-economía que confirmen una aceptable ganancia en calidad de vida pese a un costo directo mayor. En los estudios de profilaxis secundaria de TEV se observa equivalencia entre warfarina y las nuevas drogas, y puede concluirse que desde el punto de vista de disminuir la hemorragia no existen ventajas entre la terapéutica tradicional y los nuevos fármacos anticoagulantes, como muestra la Tabla 4.

TABLA 4.- Estudios de fase III completados con nuevos antitrombóticos orales en TEV.
Comparación de hemorragias con warfarina


TERT: Tiempo en rango terapéutico

¿Cumplirán los nuevos antitrombóticos con la expectativa de una anticoagulación más "amigable" que la clásica? ¿Continuarán los cardiólogos la tendencia perceptible con los dicumarínicos hacia la doble o triple terapia con antiagregantes cada vez más potentes? Esta asociación aumenta marcadamente el riesgo de hemorragia gastrointestinal grave27. Como comentario final y adaptando a este tema el comentario de Stuebe28 sobre la interfase entre la anécdota y la medicina basada en evidencia, puede concluirse que es indispensable que los médicos utilicen apropiadamente los nuevos antitrombóticos para no disminuir la eficacia ni favorecer el sangrado. La tarea del médico es interpretar lo que lee, conocer las conclusiones de los estudios y aplicarlos en la toma de decisiones. Este paradigma nos permite guiarnos por evidencias de nivel I como gold standard. En nuestra mente, sin embargo, la anécdota con resultados adversos (un sangrado cerebral en un paciente con uno de los nuevos agentes anticoagulantes a una dosis inapropiada por deterioro de la función renal, como ejemplo) es más convincente que el intervalo de confianza más estrecho, y crea recuerdos más poderosos que cualquier revisión de Cochrane. Los resultados de los estudios de mejor nivel pueden tardar décadas desde las páginas de las revistas de mayor impacto a la medicina diaria, pero la anécdota adversa puede transformar al instante nuestro patrón de práctica médica. Esto puede ser una debilidad intrínseca de la naturaleza humana pero es a la vez una de sus fuerzas atávicas (aprender de las malas experiencias personales).

Conflictos de interés: El autor no posee conflictos de interés.

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Recibido: 8-3-2012
Aceptado: 4-7-2012

^rND^sLip^nGYH^rND^sAndreotti^nF^rND^sFauchier^nL^rND^sGarcia^nDA^rND^sLopes^nRD^rND^sHylek^nEM^rND^sFanikos^nJ^rND^sCorranti^nGN^rND^sShah^nR^rND^sPalaretti^nG^rND^sCosmi^nB^rND^sChen^nWT^rND^sWhite^nCM^rND^sPhung^nOJ^rND^sPalaretti^nG^rND^sLeali^nN^rND^sCoccheri^nS^rND^sLandefeld^nCS^rND^sGoldman^nL^rND^sBeyth^nRJ^rND^sQuinn^nLM^rND^sLandefeld^nCS^rND^sKuijer^nPMM^rND^sHutten^nBA^rND^sPrins^nMH^rND^sWells^nPS^rND^sForgie^nMA^rND^sSimms^nM^rND^sAspinall^nSL^rND^sDeSanzo^nBE^rND^sTrilli^nLE^rND^sGage^nBF^rND^sYan^nY^rND^sMilligan^nPE^rND^sShireman^nTI^rND^sMahnken^nJD^rND^sHoward^nPA^rND^sRuiz-Gimenez^nN^rND^sSuarez^nC^rND^sGonzalez^nR^rND^sPisters^nR^rND^sLane^nDA^rND^sNieuwlaat^nR^rND^sLoewen^nP^rND^sDahri^nK^rND^sOlesen^nJB^rND^sLip^nGYH^rND^sHansen^nPR^rND^sWhite^nHD^rND^sGruber^nM^rND^sFeyzi^nJ^rND^sConnelly^nSJ^rND^sEzekowitz^nMD^rND^sYusuf^nS^rND^sPatel^nMR^rND^sMahaffey^nKW^rND^sGarg^nJ^rND^sGranger^nCB^rND^sAlexander^nJH^rND^sMcMurray^nJJV^rND^sHylek^nEM^rND^sEvans-Molina^nC^rND^sShea^nC^rND^sEikelboom^nJW^rND^sWallentin^nL^rND^sConnelly^nSJ^rND^sSchulman^nS^rND^sKearon^nC^rND^sKakkar^nAK^rND^sDanziger^nJ^rND^sColeman^nCI^rND^sSobieraj^nDM^rND^sWinkler^nS^rND^sStuebe^nAM^rND^1A01^nCintia^sBerger^rND^1A01^nPablo^sDimant^rND^1A01^nLaura^sHermida^rND^1A01^nFrancisco^sPaulin^rND^1A02^nMatías^sPereyra^rND^1A02^nMariana^sTejo^rND^1A01^nCintia^sBerger^rND^1A01^nPablo^sDimant^rND^1A01^nLaura^sHermida^rND^1A01^nFrancisco^sPaulin^rND^1A02^nMatías^sPereyra^rND^1A02^nMariana^sTejo^rND^1A01^nCintia^sBerger^rND^1A01^nPablo^sDimant^rND^1A01^nLaura^sHermida^rND^1A01^nFrancisco^sPaulin^rND^1A02^nMatías^sPereyra^rND^1A02^nMariana^sTejo

CASUÍSTICA

Encefalopatía hiperamoniémica y hepatocarcinoma fibrolamelar

 

Cintia Berger1, Pablo Dimant1, Laura Hermida1, Francisco Paulin1, Matías Pereyra2, Mariana Tejo2

1Servicio de Clínica Médica, Unidad 17, División A,
2Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Juan A Fernández, Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Laura Hermida, Servicio de Clínica, Hospital Juan A. Fernández, Cerviño 3356, 1425 Buenos Aires, Argentina
e-mail: laurahermida@fibertel.com.ar

 


Resumen
Presentamos el caso de una mujer de 22 años con hepatocarcinoma fibrolamelar agresivo, metastásico, de rápida evolución y con una rara forma de comienzo, como una encefalopatía hiperamoniémica. El hepatocarcinoma fibrolamelar es un tumor hepático raro, que se presenta en pacientes jóvenes, sin antecedentes de hepatopatía viral o cirrótica. Su etiología es desconocida, y tradicionalmente fue considerado como de mejor pronóstico que el carcinoma hepatocelular clásico.

Palabras clave: Encefalopatía hiperamoniémica; Hepatocarcinoma fibrolamelar

Abstract
Hyperammonemic encephalopathy and fibrolamellar hepatocellular carcinoma. We present the case of a young woman, 22 years old, with an aggressive form of fibrolamellar hepatocellular carcinoma. She began with the signs and symptoms of a hyperammonemic encephalopathy, an uncommon form of presentation. Fibrolamellar carcinoma is a rare liver tumor, which affects young patients without previous liver disease. Its etiology is unknown, and it has been considered as a tumor with a better prognosis than the classic hepatocellular carcinoma.

Key words: Hyperammonemic encephalopathy; Fibrolamellar carcinoma


 

El hepatocarcinoma es el tumor primario de hígado más frecuente. Es un tumor agresivo, con una supervivencia desde el diagnóstico de 6 a 20 meses. La variante fibrolamelar presenta mejor supervivencia. Se presenta como masa hepática voluminosa en adolescentes o adultos jóvenes. La cirrosis, los marcadores virales, el abuso de alcohol y la alfafetoptoteína no están habitualmente presentes. El hepatocarcinoma fibrolamelar tiene mal pronóstico si se presenta de inicio con metástasis, y plantea un diagnóstico diferencial para las encefalopatías hiperamoniémicas con lesión focal sólida hepática.

Caso clínico

Mujer de 22 años, que es derivada a Clínica Médica desde el Servicio de Ginecología de nuestro Hospital. Allí estaba internada por masa abdominal retro uterina, hígado palpable y ascitis. En el último año, luego de un parto normal, presenta progresiva pérdida de peso, constipación y vómitos ocasionales. Por acentuarse los síntomas en el último mes con distensión abdominal, consulta y se interna con sospecha de tumor de ovario. Durante la internación en el Servicio de Ginecología presenta a las 48 horas deterioro del sensorio, por lo que pasa a Clínica Médica.
Ingresa vigil, desorientada, con perseveraciones verbales. Hiporreflexia generalizada y flapping. Abdomen distendido, con hepatomegalia nodular de bordes irregulares y signos de ascitis. A las 72 horas se encuentra en coma, sin deficiencias motoras; movimientos óculo-encefálicos, reflejos corneanos, fotomotor y consensual, y reflejo nauseoso conservados.
Exámenes de laboratorio: TGP: 70 UI/l; TGO: 52 UI/l; fosfatasa alcalina: 95 UI/l, bilirrubina total: 0.2 mg%; CA 125: 434 U/ml (h 35); alfafetoproteina 34.2 UI/ml (h 7); gonadotrofina coriónica humana: negativa; CEA, CA19 9 normales. Amonio 254 (h 30); tiempo de protrombina (TP) 60%; APTT 29; Factor V 65%. Calcio, fósforo y magnesio normales. Serologías virales negativas. FAN, ASMA, LKM, AMA negativos. Anticuerpos anti Hu / Yo/ Ri / y Tr, negativos. Líquido ascítico hemorrágico, con citológico y cultivos del mismo, negativos.
TAC cerebro, RMN cerebro, LCR y fondo de ojo sin particularidades. EEG: ausencia de actividad alfa. Actividad theta bilateral de bajo voltaje; paroxismos delta irregulares, intermitentes y bifrontales. TAC tórax, abdomen y pelvis: adenomegalias mediastinales. Hepatomegalia heterogénea, con contornos polilobulados; calcificaciones en el domo. Áreas hipodensas con componente necrótico en la mayor parte del lóbulo derecho, compatibles con metástasis (Fig. 1). Ascitis. Masa pelviana polilobulada que desplaza útero vejiga y recto. Implantes peritoneales.


Fig. 1.- TAC de abdomen: hepatomegalia de bordes irregulares con múltiples imágenes nodulares.

Ecografía abdominal con eco Doppler venoso: trombosis de vena esplénica.
Punción aspiración de masa hepática: examen citológico compatible con carcinoma de células germinales o hepatocarcinoma. Inmunohistoquímica: hepatocarcinoma o tumor de seno endodérmico, variedad hepatoide.

Frente a la gravedad del cuadro, se decide comenzar quimioterapia (bleomicina, etopósido y cisplatino) para tumores germinales. La paciente recibe dos dosis de tratamiento y fallece.
Los datos pertinentes de la autopsia son: hígado de 3200 g. En la superficie, múltiples lesiones blanquecinas de bordes netos de 2.5 cm de diámetro mayor. Al corte, el lóbulo derecho presenta voluminosa formación tumoral blanco amarillenta de 22 x 18 x 8 cm, con áreas necróticas de aspecto nodular.
Microscopía: tumor hepático constituido por células de gran tamaño, con citoplasma eosinófilo y nucléolos prominentes, dispuestas en playas y trabéculas separadas por tejido fibroso de aspecto lamelar que se tiñe con las coloraciones para colágeno (Fig. 2 A). La inmunomarcación muestra Hep Par 1(Hepatocyte Paraffin 1): (+) (Fig. 2 B); alfafetoproteína (+) < 10%; AE1-AE3 (+); CK7 (+); Vim (-); S100 (-); HMB45 (-).


Fig. 2.- A. Tinción de tricrómico que evidencia las bandas laminares de tejido fibroso. B. Positividad citoplasmática para Hep-Par 1 que muestra el origen hepático de las células tumorales.

Se concluye con el diagnóstico de: hepatocarcinoma fibrolamelar con metástasis en mediastino, diafragma, epiplón, esófago, páncreas, vesícula, vejiga, ovarios, útero y recto.

Discusión

La presentación agresiva con metástasis múltiples y encefalopatía hiperamoniémica no suele ser la esperada para el hepatocarcinoma fibrolamelar. Sin embargo, presentamos un caso con necropsia que confirma dicho diagnóstico.
Al ingreso, la encefalopatía de la paciente planteó los siguientes diagnósticos diferenciales: causa estructural, metabólica o paraneoplásica. La RMN de cerebro con contraste y la punción lumbar descartaron la primera. La encefalopatía tipo Wernicke se excluyó por la falta de respuesta al tratamiento con altas dosis de tiamina. En cuanto a la encefalopatía paraneoplásica, nuestra enferma no presentaba la forma clásica, donde los síntomas son previos a la detección de una masa tumoral, o con tumores en etapas iniciales. Además, el LCR resultó normal; en la encefalopatía paraneoplásica suele ser inflamatorio. Por último, para descartar encefalopatía paraneoplásica, que puede coexistir con RMN de cerebro normal, se solicitaron anticuerpos anti Hu / Yo/ Ri / y Tr, que fueron negativos1.
Nos queda, finalmente, postular la hiperamoniemia como causa de la encefalopatía. En nuestro caso, la encefalopatía no es vinculable a hepatitis aguda con falla hepática, ni a hepatopatía en fase de cirrosis ya que se presenta con TGO y TGP con mínimo aumento, sin ictericia y con marcadores de función hepática sin insuficiencia (TP 60%; Factor V 65%). En la anatomía patológica no se encontró cirrosis. La presencia de trombosis de la esplénica en la ecografía con Doppler no es suficiente para justificar un shunt porto-sistémico, vena porta sin trombos en la autopsia. De tal modo, proponemos en este caso como mecanismo de la hiper-amoniemia al shunt intrahepático. Este se produce porque las células inflamatorias y sobre todo las neoplásicas, que ocupan buena parte del hígado con el tumor, resultan incompetentes para realizar el clearence
de compuestos nitrogenados, con aumento del amonio. Luego de revisar la literatura, hemos encontrado solo un caso de hepatocarcinoma fibrolamelar causante de enfalopatía hiperamoniémica2.
El hepatocarcinoma fibrolamelar fue descripto por primera vez en 1958 por Edmonson como un subtipo del hepatocarcinoma3. Actualmente es considerado como una entidad distinta al hepatocarcinoma4. De etiología desconocida, afecta a jóvenes con hígado previamente sano, no relacionado a virus B y C, ni a hepatopatías cirróticas5, 6. En la inmunohistoquímica expresa marcadores de hepatocitos y células de los conductos biliares, siendo rara la de alfafetoproteína. En nuestro caso, la presencia en tejido de alfafetoproteína menor al 10%, justifica su leve aumento sérico (34.2 UI/ml). El carcinoma fibrolamelar puede aumentar el dosaje de vitamina B12 (no contamos con el mismo en la paciente). Dicha vitamina serviría como marcador de recidiva tumoral7, 8. El carcinoma fibrolamelar se asoció tradicionalmente a mejor pronóstico que el hepatocarcinoma debido a la edad, presentación en jóvenes y a la ausencia de cirrosis. Los pacientes que, como el nuestro, se presentan ya con metástasis, tienen un pronóstico sombrío, con supervivencias a cinco años < 15%9. La supervivencia media del carcinoma fibrolamelar es 12 -14 meses, comparada con 8-9 meses del hepatocarcinoma clásico10. En esta forma, con resección quirúrgica la supervivencia a 5 años es de 37 a 76%, al igual que con el transplante.
Nuestro caso muestra que el carcinoma fibrolamelar con metástasis tempranas tiene mal pronóstico y que, aunque la encefalopatía hiperamoniémica por shunt intrahepático es sumamente rara, debe recordarse como forma de presentación. En la revisión de la literatura encontramos solo un caso con idéntico comienzo clínico.

Conflictos de interés: No hay conflictos de interés que declarar.

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Recibido: 1-12-2011
Aceptado: 29-5-2012

^rND^sDalmau^nJ^rND^sRosenfeld^nMR^rND^sSethi^nS^rND^sTageja^nN^rND^sSingh^nJ^rND^sEdmonson^nHA^rED^sHamilton^nSR^rED^sAaltonen^nLA^rND^sStephen^nC^rND^sWard^nMD^rND^sWaxman^nS^rND^sCraig^nJR^rND^sPeters^nRL^rND^sEdmonson^nHA^rND^sOmata^nM^rND^sWaxman^nS^rND^sGilbert^nHS^rND^sWaxman^nS^rND^sLiu^nCK^rND^sSchreiber^nC^rND^sHelson^nL^rND^sStipa^nF^rND^sYoon^nSS^rND^sLiau^nKH^rND^sEpstein^nBe^rND^sPajak^nTF^rND^sHaulk^nTL^rND^sHerpst^nJM^rND^sOrder^nSE^rND^sAbrams^nRA^rND^1A01^nMarcelo^sGraziadio^rND^1A01^nNatalia^sMedina^rND^1A01^nMarcelo^sAmato^rND^1A02^nMaría del Carmen^sArdaiz^rND^1A01^nSantiago^sIlutovich^rND^1A01^nMarcelo^sTorino^rND^1A01^nMarcelo^sGraziadio^rND^1A01^nNatalia^sMedina^rND^1A01^nMarcelo^sAmato^rND^1A02^nMaría del Carmen^sArdaiz^rND^1A01^nSantiago^sIlutovich^rND^1A01^nMarcelo^sTorino^rND^1A01^nMarcelo^sGraziadio^rND^1A01^nNatalia^sMedina^rND^1A01^nMarcelo^sAmato^rND^1A02^nMaría del Carmen^sArdaiz^rND^1A01^nSantiago^sIlutovich^rND^1A01^nMarcelo^sTorino

CASUÍSTICA

Linfoma primario de hueso con afectación multicéntrica

 

Marcelo Graziadio1, Natalia Medina1, Marcelo Amato1, María del Carmen Ardaiz2, Santiago Ilutovich1, Marcelo Torino1

1Servicio de Clínica Médica,
2Servicio de Hematología, Hospital Ramos Mejía, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Marcelo Graziadio, Servicio de Clínica Médica, Hospital Ramos Mejía, Urquiza 609, 1221, Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 5371-3455 email: marcelograziadio@hotmail.com

 


Resumen
El linfoma primario de hueso es una enfermedad infrecuente, que tiene una presentación y evolución diferente a los linfomas de otras localizaciones. Se presenta un caso de linfoma primario de hueso de localización craneana y esternal de rápido crecimiento. En su evolución, realizada la exéresis de la lesión primaria de calota, presentó aparición de nuevas lesiones de rápido crecimiento a nivel craneano y fémur y progresión de lesión preesternal que, con anatomía patológica de linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B, inició R-CHOPP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona y rituximab) con rápida disminución de todas las lesiones sin evidencia de progresión al cabo de los seis ciclos.

Palabras clave: Linfoma primario de hueso; Linfoma; Tumor óseo

Abstract
Primary bone lymphoma with multicentric involvement. Primary bone lymphoma is a rare disease, which usually has a different presentation and evolution than lymphomas of other locations. We are presenting a case of primary bone lymphoma of rapid growth, in cranial and sternal locations. In its evolution, once the excision of the primary lesion of the skull was performed, the patient presented new lesions of rapid growth at the skull and femur level, and progression of pre-sternal lesion. With large B-cell diffuse non-Hodgkin lymphoma pathology, the patient initiated R-CHOPP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone and rituximab) with rapid reduction of all lesions without evidence of progression after the six cycles.

Key words: Primary bone lymphoma; Lymphoma; Bone tumor


 

El linfoma primario de hueso comprende menos del 2% de todos los linfomas1, 2. Suele tener una presentación clínica localizada, destacándose fundamentalmente el dolor óseo y el desarrollo de tumoraciones de partes blandas2. Presenta mejor pronóstico que los linfomas de otras localizaciones, evidenciado en los resultados de todas las series2. Si bien no se han desarrollado recomendaciones específicas para el tratamiento de esta entidad, la mayoría de los centros de referencia utilizan el mismo tratamiento que en los linfomas con otras localizaciones, siendo destacable su buena respuesta terapéutica. El objetivo de este trabajo es comunicar una variedad de linfoma poco habitual que además se presentó de manera atípica, demostrando buena respuesta a la quimioterapia instaurada.

Caso clínico

Mujer de 52 años, que en enero de 2011 presentó traumatismo encéfalo craneano leve. Tenía una tumoración en región frontoparietal derecha de crecimiento progresivo. En febrero 2011 presentó episodio de pérdida de conciencia, refiriendo el familiar movimientos anormales de la cabeza posterior, con lo que permaneció somnolienta por aproximadamente una hora. No refirió palpitaciones, sudoración ni relajación de esfínteres. Consultó a otro hospital donde se realizó TC de cráneo sin contraste negándose la paciente a la internación.
A las 24 horas consultó al Hospital Ramos Mejía por cefalea en hemicráneo derecho de intensidad 8/10, de característica opresiva, siendo evaluada por el Servicio de Neurocirugía solicitándose RMN de encéfalo que evidenció lesión tumoral expansiva a nivel frontotemporal derecho que destruyó la estructura ósea contigua, sobresaliendo sobre el plano óseo, que impresionó invadir desde el exterior; asimismo se evidenció edema perilesional (Fig. 1).


Fig. 1.- Centellograma de glándulas salivales con baja e irregular concentración del trazador; no se observan las glándulas submaxilares

El 25/2/2011 se internó en Clínica Médica para realización de exéresis de lesión, realizándose el mismo día TAC de tórax, abdomen y pelvis, observándose en extremo inferior del esternón, rodeándolo y por delante del corazón, tejido de densidad de partes blandas que realzó con contraste intravenoso, y que medía aproximadamente 55 x 11 mm (Fig. 2); con imagen lítica en proyección de trocánter de fémur izquierdo, imágenes líticas en calota y lesión osteolítica ilíaca izquierda.


Fig. 2.- TAC tórax: masa de partes blandas pre y retro esternal (febrero 2011, izquierda) que evidencia un franco crecimiento en la imagen control (abril 2011, derecha).

Como antecedentes personales refería anexo-histerectomía por miomatosis y lesión quística en cuadrante súpero externo de mama derecha cinco años antes de la consulta; la lesión, evaluada por punción-aspiración con aguja fina dio resultado benigno (informe verbal). Al ingreso: PA: 120/70 mm Hg, FC: 84 latidos/min, T: 36.1 °C, lúcida, sin signos de foco motor, sensitivo, ni signos meníngeos. Tumoración en cráneo, región frontoparietal derecha de 6 × 8 cm, una adenopatía submandibular derecha móvil de 1 × 1 cm y una tumoración en región pre esternal baja de 3 × 3 cm. El resto del examen físico no evidenciaba particularidades. El laboratorio del ingreso informaba hematocrito: 33%, Hb: 11 g%, plaquetas: 446 000/mm3, glóbulos blancos 11 900/mm3, eritrosedimentación 32 mm/h, urea 37 mg%, creatinina 0.67 mg%, Na 142 meq/l, K 4.3 meq/l, glucemia 86 mg%, calcio 9.7 mg%, fósforo 5.2 mg%.
El 28/02/2011 se realizó exéresis del tumor craneal con el diagnóstico presuntivo quirúrgico macroscópico de meningioma. Permaneció en unidad de Terapia Intensiva 24 h, regresando posteriormente a sala de Clínica Médica. Cursó postoperatorio sin complicaciones, otorgándose el alta el 9/3/2011.
El examen histopatológico informó fragmentos de tejido óseo y meníngeo infiltrados por una proliferación neoplásica atípica de disposición difusa y compacta constituida por células de núcleos grandes desiguales con citoplasma eosinófilo y numerosas mitosis. Acompañaban focos necróticos y algunas formas gigantes con núcleos polilobulados. Se efectuaron inmunomarcaciones para ACL (+++), CD3 (+ en elementos remanentes), CD20 (+++), MELAN A (-), desmina (-) y CK AE1-AE3 (-), CD30 destacó algunos elementos positivos. Diagnóstico histopatológico: linfoma no Hodgkin difuso de células grandes, inmunofenotipo B. Se reinternó el 12/03/2011 para estadificación y tratamiento. Al examen físico se constató nueva tumoración en región frontal derecha y en región occipitoparietal izquierda de 4x4 cm aproximadamente, otra en región parotídea derecha de 6x7 cm, una adenopatía retroauricular derecha (lesiones ausentes tres días antes) y progresión de lesión esternal, ya observada en la internación anterior (Fig. 2). Agregó dolor en región anterior de muslo izquierdo que aumentó con la movilización, y progresión de dolor esternal, con regular respuesta a la analgesia y requerimiento de morfina.
La serología para HIV fue negativa, beta 2 microglobulina: 2.6 mg/l y PAMO normal. Se realizó nueva TAC que evidenció progresión de las lesiones en cráneo, esternón y fémur izquierdo.
Con el resultado de la anatomía patológica inició tratamiento CHOPP-R. Una semana después del inicio de la quimioterapia se observó una franca reducción de todas las lesiones y la paciente fue dada de alta. Posteriormente continuó seguimiento ambulatorio por Hematología, sin evidenciarse recaída después de los seis ciclos de quimioterapia.

Discusión

El linfoma primario de hueso (LPH) es inusual, descripto por primera vez por Oberling en 1928. La primera serie de casos se publicó en 1939 por Jackson y Parker bajo la denominación de sarcoma de células reticulares primarias del hueso.
El LPH comprende entre el 3 y el 7% de todos los tumores óseos, menos del 2% de todos los linfomas y 3 a 5% de los linfomas extraganglionares1, 2. Este tumor suele presentarse alrededor de la quinta década de la vida, con leve predominio del sexo masculino (1:1 a 1:1.8)2, 4, 5.
Se presenta habitualmente con dolor óseo que no mejora con el reposo, pudiendo observarse, como ocurrió en nuestra paciente, masa palpable por extensión a tejidos blandos por contigüidad en hasta la mitad de los casos. Otros síntomas pueden incluir síntomas B (fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna; que tampoco presentó), fracturas patológicas (más común en la afectación del fémur), compresión medular (por afectación vertebral) y tumoraciones2, 6.
Los sitios más frecuentemente afectados son los huesos largos, en especial el fémur7, que en nuestra
paciente se vio comprometido en forma secundaria, seguido por la pelvis y posteriormente el compromiso axial. El compromiso de múltiples huesos es inhabitual, desde la ausencia de lesiones múltiples en la mayoría de los informes, alcanzando el 25% en algunas series6, 8-10. El compromiso inicial en calota, como se observó en este caso, resulta excepcional, y más aún por haberse observado dicha presentación multicéntrica.
En concordancia con la distinción entre linfoma óseo primario de secundario, la mayoría de los pacientes se presentan con enfermedad con estadio limitado4.
Histopatológicamente, en todas las series el linfoma difuso de células grandes B es el causante del 68 al 85% de los casos1, 4, 5, 7, 11. Otros subtipos descriptos son el linfoma de Burkitt, leucemia/linfoma linfoblástico B1, folicular4, 11, de células B pequeñas11 y de células T4.
En relación a la supervivencia, se han descripto diferentes factores pronósticos, de los cuales el que tendría mayor peso es el estadio al momento de iniciar tratamiento4,10. Otros factores vinculados con mejor evolución son la edad menor a 40 años, el uso de tratamiento combinado, la ausencia de síntomas B, niveles de LDH normal y el género femenino4, 5, 12.
Dado lo infrecuente de esta forma no se han publicado consensos ni recomendaciones de tratamiento. En la mayoría de las series de casos publicadas se ha sugerido el uso de R-CHOPP con o sin el agregado de radioterapia. En nuestro caso se evidenció una muy buena respuesta a este esquema quimioterápico, observándose reducción de todas las lesiones (en calota, periesternal y fémur). El rituximab ha demostrado un gran impacto en la supervivencia en diversas series.
Un aspecto de reciente desarrollo es el dosaje del receptor sérico soluble de IL - 2. Esta determinación podría ocupar un lugar como marcador tumoral en pacientes con tumores óseos12, 13, siendo además de utilidad para la valoración de la respuesta al tratamiento y frente a la sospecha de recidiva.
Como estudio complementario, la tomografía por emisión de positrones (PET) posee una mayor sensibilidad que la TAC, fundamentalmente en ganglios en rango no adenomegálico, bazo y médula ósea. Moog y colaboradores identificaron una mejoría en la estadificación del 16% en enfermedades linfoproliferativas por PET en comparación con TAC. En nuestro caso de linfoma primario de hueso, la TAC fue suficiente para identificarlo dado el gran compromiso que presentaba14.
Los aspectos más destacables del caso presentado son lo inusual de la presentación multicéntrica, y la poco frecuente localización de la lesión primaria a nivel de la calota. Asimismo resultó notable la rápida progresión de las lesiones bajo comparación clínica y por TAC, como así también la notoria respuesta clínica con el tratamiento instaurado.

Conflictos de interés: Ninguno a declarar.

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Recibido: 25-11-2011
Aceptado: 21-6-2012

^rND^sMaruyama^nD^rND^sWatanabe^nT^rND^sBeppu^nY^rND^sLaCasce^nA^rND^sFreedman^nA^rND^sDeLaney^nT^rND^sConnor^nR^rND^sKitsoulis^nP^rND^sVlychou^nM^rND^sPapoudou-Bai^nA^rND^sRamadan^nKM^rND^sShenkier^nT^rND^sSehn^nLH^rND^sGascoyne^nRD^rND^sConnors^nJM^rND^sBeal^nK^rND^sAllen^nL^rND^sYahalom^nJ^rND^sHorsman^nJM^rND^sThomas^nJ^rND^sHough^nR^rND^sHancock^nBW^rND^sQureshi^nA^rND^sAli^nA^rND^sRiaz^nN^rND^sPervez^nS^rND^sHeyning^nFH^rND^sHogendoom^nPC^rND^sKramer^nMH^rND^sFord^nDR^rND^sWillson^nD^rND^sSothi^nS^rND^sGrimer^nR^rND^sSpooner^nD^rND^sOstrowky^nML^rND^sUnni^nKK^rND^sBanks^nPM^rND^sZinzani^nPL^rND^sCarrillo^nG^rND^sAscani^nS^rND^sYabe^nH^rND^sUeno^nH^rND^sOchi^nK^rND^sMorioka^nH^rND^sYabe^nH^rND^sTerai^nC^rND^sAkahane^nT^rND^sShimizu^nT^rND^sIsobe^nK^rND^sYoshimura^nY^rND^sKato^nH^rND^sEven-Sapir^rND^sLievshitz^nG^rND^sPerry^nC^rND^sHerishanu^nY^rND^sLerman^nH^rND^sMetser^nU^rND^1A01^nAlberto^sSciegata^rND^1A01^nJosé A^sÁlvarez^rND^1A02^nFelipe^sDeketele^rND^1A01^nJosé^sAlonso^rND^1A01^nJorge G^sAllín^rND^1A01^nGuillermo^sMigliaro^rND^1A01^nAlberto^sSciegata^rND^1A01^nJosé A^sÁlvarez^rND^1A02^nFelipe^sDeketele^rND^1A01^nJosé^sAlonso^rND^1A01^nJorge G^sAllín^rND^1A01^nGuillermo^sMigliaro^rND^1A01^nAlberto^sSciegata^rND^1A01^nJosé A^sÁlvarez^rND^1A02^nFelipe^sDeketele^rND^1A01^nJosé^sAlonso^rND^1A01^nJorge G^sAllín^rND^1A01^nGuillermo^sMigliaro

CASUÍSTICA

Tratamiento endovascular de una fuga paraprotésica mitral con dispositivo Amplatzer®

 

Alberto Sciegata1, José A. Álvarez1, Felipe Deketele2, José Alonso1, Jorge G. Allín1, Guillermo Migliaro1

1Servicio de Hemodinamia y Cardiología Intervencionista,
2Servicio de Cardiología, Hospital Alemán, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. José A. Álvarez, Servicio de Hemodinamia y Cardiología Intervencionista, Hospital Alemán, Av. Pueyrredón 1640, 1118 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4309-6400 e-mail: jalvarez@hospitalaleman.com.ar

 


Resumen
El leak o fuga paraprotésica mitral se presenta entre el 5 y el 17% de los pacientes tratados con cirugía de reemplazo valvular. En general, los defectos son únicos, la mayoría se encuentran localizados en la región postero-medial del anillo valvular y solo la tercera parte produce reflujo de grado grave. El cierre percutáneo por vía endovascular es una alternativa terapéutica válida en pacientes con elevado riesgo para re-operación. La estrategia de abordaje depende de la localización, tamaño, morfología y relaciones adyacentes del o los defectos. El procedimiento debe ser realizado por profesionales con experiencia en el tratamiento de cardiopatías estructurales y en el manejo de estos dispositivos de cierre, y se considera imprescindible la utilización de un ecocardiograma transesofágico tridimensional. Se presenta el caso de un paciente con una fuga paraprotésica valvular mitral que fue cerrada con un dispositivo Amplatzer ® introducido en forma percutánea desde la vena femoral.

Palabras clave: Fuga paraprotésica; Cierre percutáneo; Amplatzer ®; Tratamiento endovascular; Válvula mitral

Abstract
Percutaneous closure of a mitral paraprosthetic leak with an Amplatzer® device. Mitral paraprosthetic leaks are present in 5 to 17% of patients who receive valve replacement surgery. Overall, the defects are single, most of them are located in the postero-medial region of the annulus, and only one third produce a severe reflux. Percutaneous closure by endovascular surgery is a valid therapeutic alternative in patients at high risk for re-operation. The approach depends on the location, size, morphology and relationships or neighboring defects. The procedure must be performed by professionals with experience in the treatment of structural heart disease and in the management of these closure devices. Guidance with three dimensional transesophageal echocardiography is considered essential. A case of a mitral paraprosthetic leak that was closed with an Amplatzer ® device introduced percutaneously from the femoral vein is here presented.

Key words: Paraprosthetic leak; Percutaneous closure; Amplatzer ®; Endovascular closure; Mitral valve


 

En los EE.UU. se realizan aproximadamente 9500 cirugías de reemplazo valvular mitral (RVM) por año (60% aisladas, 25% asociadas a cirugía de revascularización miocárdica y 15% asociadas a reemplazo valvular aórtico) con una mortalidad intrahospitalaria del 6%1. En nuestro país, el registro anual CONAREC XIV informó que en el período 2007-08 se realizaron 169 RVM en los principales centros cardioquirúrgicos de la Argentina, con una mortalidad intrahospitalaria del 10.65%2.
El leak o fuga paraprotésica mitral (FPPM) se presenta como un flujo retrógrado anormal entre la sutura de la prótesis y el anillo de la válvula nativa. Se trata de una complicación que se presenta entre el 5 y el 17% de los casos3, 4, aunque su incidencia varía considerablemente en las distintas series, dependiendo del tiempo al diagnóstico y del método utilizado para detectarlas. Chen y col. evidenciaron que la incidencia del FPPM era mayor utilizando ecocardiograma transesofágico (ETE) como herramienta diagnóstica en comparación con el ecocardiograma transtorácico (ETT) (16% vs. 9.8%)5. Ionescu y col., en el primer ensayo clínico que estudió de manera prospectiva la presentación de FPPM con ETE, encontraron, sobre 117 RVM, una incidencia del 33% cuando el estudio se realizaba precozmente (postquirúrgico inmediato), cifra que descendía al 15% al año6.
Entre los factores predisponentes más relevantes para la formación del FPPM se encuentran los relacionados a la técnica de sutura (ej. uso de pledgets, suturas continuas), al tipo de válvula utilizada (17% mecánicas vs. 7% biológicas, p 0.05), a las características anatómicas del anillo y a la presencia de infecciones post-quirúrgicas6, 7. Es de destacar que solo la tercera parte de las FPPM son
de grado grave y que en el 73% de los casos son únicas. Los defectos se encuentran localizados, principalmente, en la región postero-medial del anillo valvular (76%).
La manifestación clínica habitual es la disnea, pero pueden presentarse también con anemia hemolítica y endocarditis infecciosa6-8.
A continuación se presenta el caso de un paciente con una FPPM de grado grave y reiteradas internaciones por insuficiencia cardíaca, a quien se le realizó el cierre percutáneo del defecto por vía endovascular con un dispositivo Amplatzer ® guiado por ETE tridimensional.

Caso clínico

Paciente de 74 años con cardiopatía coronaria e insuficiencia mitral grave que recibió cirugía de revascularización e implante de una válvula biológica mitral St. Jude N° 22. En el postoperatorio inmediato evolucionó con mediastinitis que requirió tratamiento prolongado con antibioticoterapia endovenosa y epiploplastia torácica reconstructiva.
Durante su evolución ambulatoria comenzó al sexto mes con disnea asociada a signos de sobrecarga hídrica, por lo que fue internado en varias oportunidades con respuesta parcial al tratamiento médico convencional. El ETT evidenció la presencia de una FPPM, con un jet de regurgitación hacia la aurícula izquierda de grado moderado. El ETE mostraba un normal funcionamiento de la válvula mitral protésica, con una solución de continuidad (leak o fuga) entre el anillo y el septum interauricular, en el cuadrante postero-medial, de 5.5 mm de diámetro. El paciente evolucionó desfavorablemente, con poca respuesta al tratamiento médico por lo que, ante el elevado riesgo para realizar una re-operación, se decidió el cierre percutáneo del defecto por vía endovascular con un dispositivo Amplatzer ® bajo guía de ETE tridimensional.
En la Sala de Cateterismos y bajo anestesia general se localizó el orificio paraprotésico bajo guía ecocardiográfica en el cuadrante postero-medial del anillo valvular (Fig. 1). Por punción de la vena femoral derecha y según técnica habitual, a través de una punción trans-septal se avanzó una vaina de Mullins hacia la aurícula izquierda y a continuación se realizó un abordaje retrógrado a través de la arteria femoral derecha posicionando un catéter diagnóstico Simmons I 5F (Cordis™) dentro del ventrículo izquierdo. Bajo asistencia fluoroscópica y de ETE tridimensional, con una guía hidrofílica de 0.035 pulgadas y 260 cm de longitud se atravesó el orificio paraprotésico en forma retrógrada hacia la aurícula izquierda posicionando el extremo de la guía en la vena pulmonar superior izquierda, se capturó este extremo con un lazo dedicado introducido por la vaina de Mullins y se retiró este extremo de la guía hacia la ingle fabricando de este modo un loop con una única guía desde la vena hacia la arteria femoral. A continuación se retiró la vaina y se avanzó desde la vena el sistema de liberación (vaina) del dispositivo (Amplatzer ® TorqVue Delivery System) cuyo extremo se posicionó en la aorta supravalvular retirando la guía 0.035"; en esta posición, se avanzó desde la vena y por la vaina un dispositivo para comunicación inter-ventricular (Amplatzer ® Muscular VSD occluder), y se comenzó la apertura retirando el sistema hasta que el dispositivo totalmente abierto quedó correctamente posicionado en ambas caras del defecto (Fig. 2). Se realizaron controles con angiografía en el ventrículo izquierdo y con ETE tridimensional observándose un leve reflujo paraprotésico. Luego se procedió a liberar el oclusor en la forma habitual.


Fig. 1.- Imagen ecocardiográfica tridimensional de la válvula protésica mitral (VPM) y el orificio paraprotésico (OP) responsable de la fuga.


Fig. 2.- Imagen ecocardiográfica tridimensional del dispositivo Amplatzer ® (vista superior) liberado.

El paciente evolucionó favorablemente, sin otros signos de insuficiencia cardiaca, y fue dado de alta a las 48 h de la intervención. Al tercer mes del procedimiento se encuentra con disnea en clase funcional I, sin signos de insuficiencia cardiaca, sin hemólisis y sin complicaciones relacionadas al procedimiento; el ETT muestra un correcto funcionamiento de la prótesis mitral y de la válvula aórtica y ausencia de reflujo paraprotésico.

Discusión

La mayoría de las FPPM que se presentan en la evolución de los RVM son leves o moderadas y los pacientes permanecen asintomáticos u oligo-sintomáticos. Sin embargo, Genomi y col., sobre la base de un registro retrospectivo de 96 pacientes con FPPM, evidenciaron una disminución significativa de la mortalidad a 1, 5 y 10 años (2% vs. 10% 1 año, 10% vs. 25% 5 años, 12% vs. 32% 10 años, p 0.03) y mejoría de la clase funcional en aquellos pacientes a quienes se les había decidido realizar un tratamiento quirúrgico de la fuga, en relación al grupo que continuó con el tratamiento médico habitual9.
El tratamiento clásico en FPPM sintomática o con anemia hemolítica que requiere de transfusiones es la cirugía, pero muchas veces se encuentra limitada en su aplicación por el alto riesgo que conlleva la re-operación de estos pacientes. En algunas series publicadas la mortalidad luego de una 1a, 2a y 3a re intervención asciende al 5%, 8% y 18.8%, respectivamente10.
El cierre percutáneo por vía endovascular se ha establecido en estos últimos años como una alternativa terapéutica válida para el tratamiento de fugas paraprotésicas mitrales o aórticas. En la literatura internacional existen informes de casos aislados y pequeñas series comunicando un éxito técnico global del 87-90% y escaso número de complicaciones graves relacionadas al procedimiento (2-3% de mortalidad intrahospitalaria)11, 12. Recientemente, Sorajja y col. publicaron la mayor serie de casos de cierre percutáneo de fugas con un seguimiento medio de 11 meses (126 pacientes, 78% mitrales y 22% aórticos). En los casos de cierre de FPPM, la principal indicación fue la insuficiencia cardíaca y en las 2/3 partes la válvula afectada era mecánica en pacientes con un riesgo quirúrgico calculado aproximado del 7% (euroscore). En el 82% de los casos se utilizó ETE intra-procedimiento, y se realizó con técnica anterógrada en el 78% de los casos, utilizándose dispositivos Amplatzer ® en todos ellos (62% Vascular Plug II y 8% de VSO occluder) con un éxito técnico del 92%. La mortalidad a 30 días fue del 2.4% y al año del 23%, con una tasa de embolización del dispositivo del 1.6%13.
En el caso que presentamos, el orificio paraprotésico mitral producía un reflujo de grado moderado, con clínica de insuficiencia cardíaca de difícil tratamiento; su antecedente de mediastinitis y su regular estado general aumentaban en grado significativo el riesgo en una eventual nueva cirugía, por lo que se decidió realizar el cierre por vía endovascular. El abordaje combinado por vía arterial y venosa se eligió teniendo en cuenta la localización del defecto y la dificultad para cruzarlo desde la aurícula.
Es importante tener en cuenta que para realizar este tipo de procedimientos se requiere de una participación multidisciplinaria con especialistas en intervencionismo endovascular y ecocardiografía, habituados al control y visualización de estos defectos y dispositivos de cierre, y de la tecnología para la obtención de imágenes ultrasónicas tridimensionales En este sentido, algunos autores sugieren que para realizar este tipo de procedimientos es imprescindible la guía con ETE tridimensional14, 15.
Las mayores limitaciones están relacionadas a la presencia de trombos intracavitarios y a las características anatómicas del orificio paraprotésico. Es importarte definir la cuantificación de la fuga, la localización circunferencial del defecto, forma, tamaño y relación con las diferentes estructuras adyacentes. La vía de abordaje anterógrada (vena), retrógrada (arteria) y el tipo de dispositivo dependerán de la correcta evaluación del o los defectos, para lo cual consideramos imprescindible obtener imágenes con ETE tridimensional, el que además será de gran ayuda durante el posicionamiento y liberación del dispositivo de cierre.
Es relevante también mencionar que todos los dispositivos utilizados actualmente para el cierre de estos defectos no fueron diseñados con este propósito (indicación "off-label"), por lo cual el empleo de nuevos dispositivos elaborados para este fin podrá ofrecer mejores resultados técnicos y clínicos con un menor riesgo de complicaciones.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos financieros ni personales que hayan influenciando la elaboración del presente manuscrito.

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Recibido: 8-3-2012
Aceptado: 16-7-2012

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CASUÍSTICA

Histoplasmosis diseminada, linfopenia, y síndrome de Sjögren

 

Horacio F. Rodrigo, Rodolfo N. Stavile, Sabino Deleo

Servicio de Clínica Médica, Sala D, Hospital Interzonal General de Agudos Gral. San Martín, La Plata, Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Horacio F. Rodrigo, Calle 133 Nº 1461, 1900 La Plata, Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-221) 483 3292 e-mail: hrodrigo@intramed.net

 


Resumen
El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune caracterizada por disminución de las secreciones de las glándulas exocrinas; puede presentar también diversas alteraciones hemáticas, entre ellas linfopenia. Presentamos el caso de un varón de 28 años que consultó por cefalea de un mes de evolución a la que se agregaron en las últimas 48 horas vómitos y fiebre. Presentaba lesiones en piel de tronco y cara; no tenía rigidez de nuca. Se demostró infección por Histoplasma capsulatum var. capsulatum en piel y líquido cefalorraquídeo, linfopenia, anticuerpos anti Ro-SSA positivos, baja concentración del trazador en centellograma de glándulas salivales e infiltración linfocitaria en glándulas salivales, lo que permitió confirmar al diagnóstico de síndrome de Sjögren. El tratamiento con anfotericina liposomal e itraconazol mejoró el cuadro clínico. Comunicamos este caso para referir que una infección oportunista, como la histoplasmosis diseminada, puede ser una forma poco común de presentación del síndrome de Sjögren.

Palabras clave: Histoplasmosis; Linfopenia; Síndrome de Sjögren

Abstract
Disseminated histoplasmosis, lymphopenia and Sjögren´s syndrome. Sjögren's syndrome is an autoimmune disease characterized by decreased exocrine gland secretions; patients may also present several hematological abnormalities, like lymphopenia. We describe the case of a 28 year old man who complained of headache a month of duration, with fever and vomiting in the last 48 hours. He also presented skin lesions on trunk and face, without neck stiffness. The diagnosis of duration infection was confirmed by culture from the skin biopsy and spinal fluid specimens; in addition, the presence of lymphopenia, positive anti Ro-SSA antibodies, poor concentration of the tracer in scintigraphy and lymphocytic infiltration in salivary glands confirmed the diagnosis of Sjögren's syndrome. The patient was successfully treated with liposomal amphotericin and itraconazole. We report this case to emphasize that opportunistic infections, such as disseminated histoplasmosis, may be an uncommon clinical presentation of Sjögren's syndrome.

Key words: Histoplasmosis; Lymphopenia; Sjögren's syndrome


 

El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune sistémica, en la que se produce una infiltración linfocítica que reemplaza el epitelio de glándulas exocrinas y provoca disminución de las secreciones, principalmente de las salivales y lagrimales. Es primario (SSp) cuando no existe enfermedad autoinmune previa y secundario cuando la hay. El SSp es más frecuente en mujeres y tiene una prevalencia de 0.5 a 1% de la población adulta en EE.UU. y algunos países europeos, siguiendo los criterios diagnósticos del Consenso Americano- Europeo1, 2; no existen datos de prevalencia en la Argentina. Dentro de sus manifestaciones hemáticas, la linfopenia no es un hallazgo raro3 y favorece la aparición de infecciones oportunistas como la histoplasmosis.
La histoplasmosis es una micosis sistémica que aparece principalmente en los inmuno-suprimidos; se puede manifestar de manera diseminada con amplia variedad de manifestaciones clínicas. El sistema nervioso central (SNC) es uno de los lugares afectados, principalmente como meningitis crónica4, 5.
Presentamos un paciente que realiza su primera consulta por un cuadro de síndrome meníngeo crónico; este cuadro es raramente la primera manifestación del SS.

Caso clínico

Varón de 28 años de edad sin antecedentes relevantes. Comienza alrededor de 30 días antes de la consulta, con cefalea holocraneana continua que lo despertaba por la noche, acompañada de equivalentes febriles y astenia. Dos semanas previas al ingreso a nuestro hospital consultó en otro establecimiento, donde se le indicó amoxicilina/ácido clavulánico por 10 días, con diagnóstico de sinusitis aguda. En las últimas 48 horas se intensificó la cefalea, acompañándose de vómitos y fiebre.
Trabajaba como empleado de limpieza en edificios donde habitan palomas y murciélagos. No refirió haber viajado.
El examen físico revela regular estado general, febril (38.5º C axilar); en la piel se observaba pequeña úlcera en mentón, pápulas eritematosas violáceas en tórax y abdomen. No presentó rigidez de nuca, ni signos focales del SNC. Los hallazgos destacados en el laboratorio fueron hematocrito 35%, hemoglobina 11.6 g/dl, leucocitos 5900 /mm3 (linfocitos 7%), eritrosedimentación 50 mm/1 h, TGO 71 UI/l y TGP 152 UI/l.
Las radiografía de tórax, ecografía abdominal y tomografía computarizada de encéfalo sin contraste, fueron normales. Se efectuó punción lumbar que reveló líquido claro, células: 15/ mm3 con franco predomino de linfocitos, hematíes 48/mm3, proteínas 0.99 g/l, glucorraquia 0.15 g/l.
Se plantearon diagnósticos diferenciales de meningoencefalitis con líquido cefalorraquídeo (LCR) claro, tales como bacteriana decapitada, tuberculosa, micótica, o viral. Se solicitaron estudios y se inició tratamiento empírico con ceftriaxona intravenosa 2 g c/12 h. A las 48 horas evolucionó sin fiebre y sin cefalea; los cultivos para bacterias y exámenes microscópicos para micobacterias y VDRL en LCR fueron negativos.
Por la linfopenia, se amplió la investigación de infecciones; las serologías para virus de: inmunodeficiencia humana, linfotrópico humano tipo 1, de las hepatitis A, B y C también fueron negativas, al igual que PCR para enterovirus, herpes tipo 1, varicela zoster, citomegalovirus y de Epstein Barr en LCR. La antigenemia y antigenorraquia para criptococo fueron también negativos.
Se tomaron biopsias de piel en una lesión del tronco y se solicitaron estudios inmunológicos.
Cumplió con 10 días de tratamiento con ceftriaxona y ante la buena evolución clínica se le otorgó el alta hospitalaria con seguimiento ambulatorio.
Posteriormente se recibieron los informes de micología: desarrollo de Histoplasma capsulatum var. capsulatum en la biopsia cutánea. En la anatomía patológica se observó presencia de granulomas crónicos no caseificantes.
Se reinterna afebril, con reaparición en los últimos 5 días de cefalea de intensidad moderada, continua, holocraneana, sin nauseas ni vómitos, y progresión de las lesiones cutáneas, con aparición de nuevas en cuero cabelludo. En ambos fondos de ojo se vieron múltiples lesiones blanco amarillentas.
Se realizó escarificación de la lesión de la cara: se observaron levaduras compatibles con Histoplasma capsulatum. En LCR se visualizó reacción de identidad frente a exoantígeno de Histoplasma capsulatum.
En la serología se detectan anticuerpos frente a exoantígenos de histoplasma en elevados títulos.
Se inició tratamiento con 300 mg/día de anfotericina liposomal.
En el examen hematológico persiste la linfopenia: 13% (637) de 4900/mm3 leucocitos; se midieron las poblaciones linfocitarias: CD3 14.9%, 95 células [valor de referencia (vr): 58-85%, 710 a 2300 células], CD4 7.8%, 50 células (vr: 32- 62%, 370 a 1540 células), CD8 5.2%, 33 células (vr: 12-45%, 183 a 1160 cel.). Relación CD4/CD8 1.5.
Se midieron proteínas totales: 74 g/l; albuminemia 37 g/l; proteinograma electroforético: albumina 50%, alfa1 1.2%, alfa2 6.3%, beta 11.1%, gamma 30.7%. La medición de inmunoglobulinas mostró IgG 2449 mg/dl (vr: 750 a 1600); IgA < 21 mg/dl (vr: 80 a 450); IgM 137.7 mg/dl (vr: 45 a 305).
Por persistencia de la linfopenia, se solicitaron estudios para enfermedades inmunológicas; el laboratorio reveló: anticuerpos antinucleares positivos 1/320 (patrón moteado fino denso) por inmunofluorescencia indirecta (IFI); anti Ro-SSA positivo a títulos elevados, por ELISA; factor reumatoideo por aglutinación, anti ADN por IFI, anti Sm, anti La-SSB, anti Scl70 por ELISA, negativos.
Pruebas de Schirmer, de Rosa de Bengala y de ruptura lagrimal: negativas para SS.
Se realizó centellograma de glándulas salivales con tecnecio 99: en la fase precoz se visualizaron las parótidas con sialectasias y concentración baja e irregular del trazador; las submaxilares no se visualizaron (Fig. 1).


Fig. 1.- Centellograma de glándulas salivales con baja e irregular concentración del trazador; no se observan las glándulas submaxilares

Biopsia de mucosa de labio: sialoadenitis crónica focal periductal con islotes linfocitarios (> 50 cada 4 mm2 de tejido glandular) y vasocongestión estromal sin evidencia de atrofia acinar, compatible con SS.
El diagnóstico de SS surge entonces de los anticuerpos anti RO-SSA positivos, el centellograma parotídeo y la biopsia de labio, de acuerdo con los criterios del Consenso Americano-Europeo2.
Evolucionó favorablemente, sin cefalea y con resolución de las lesiones cutáneas y las de ambos fondos de ojo. Cumplió 6 semanas de anfotericina liposomal y continuó tratamiento con itraconazol 200 mg/ 8 horas y cotrimoxazol 160/800 mg 3 veces/semana.
Concluimos entonces con el diagnóstico de histoplasmosis progresiva diseminada con compromiso meníngeo, como presentación de SS primario con grave linfopenia.

Discusión

La histoplasmosis es una micosis sistémica causada por el hongo dimorfo Histoplasma capsulatum, cuyo reservorio es el suelo en áreas donde hay gran cantidad de aves y murciélagos4. Presenta un amplio espectro de manifestaciones clínicas que van desde asintomáticas a formas diseminadas graves; estas últimas son resultado de una inmunidad celular deprimida5.
La infección se produce cuando los hongos se aspiran del ambiente, llegan a los pulmones y ahí germinan a
levaduras. Los macrófagos las fagocitan y se diseminan a través de ellos. La inmunidad celular juega un rol preponderante en la recuperación. La falla en la capacidad destructora de los macrófagos parece ser una de las claves en el desarrollo de la enfermedad diseminada6. La mayoría de los enfermos son inmuno deprimidos. Ocasionalmente se observa en inmuno competentes, ya que el hongo se considera patógeno primario7. La alteración de la inmunidad celular, con disminución de los linfocitos CD4 por debajo de 200/mm3, es el principal factor de riesgo. Actualmente se ve con más frecuencia en los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), pero también se la puede encontrar en pacientes que reciben corticosteroides o inmunosupresores, con neoplasias linfoproliferativas, linfocitopenia CD4 idiopática, diabetes, y en enfermedades autoinmunes como artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, vasculitis primaria o como en nuestro caso SSp. La infección es más grave en pacientes con sida que en aquellos con otras inmunodeficiencias8, 9.
En áreas no endémicas el diagnóstico puede ser difícil si no se piensa en ella. Los principales síntomas son fiebre y síndrome de repercusión general (decaimiento, hiporexia, pérdida de peso).
La infección del SNC sucede en un 10% de las formas progresivas diseminadas y puede deberse tanto a una primoinfección como a una reactivación de una infección previa; puede presentarse como vasculitis e infartos isquémicos debido a invasión de las arterias intracraneales por el hongo, meningitis o hidrocefalia crónica, lesión granulomatosa ocupante de espacio en el parénquima cerebral (histoplasmoma) o embolismo cerebral secundaria a endocarditis. Las lesiones neurológicas más frecuentes son las meníngeas; los pacientes pueden presentar cefalea, fiebre, rigidez de nuca, crisis convulsivas y deterioro de la conciencia, configurando un cuadro de meningitis crónica4, teniendo en cuenta su tiempo de evolución de varias semanas. El diagnóstico de neurohistoplasmosis se establece mediante evidencia clínica de afectación del SNC y la positividad de alguno de los siguientes parámetros de laboratorio: a) anticuerpos de fijación de complemento positivos en el LCR; b) antígeno positivo en el LCR; c) aislamiento en cultivo del LCR o demostración histopatológica en tejido cerebral o meníngeo4, 10.
Este síndrome es una rara causa de meningitis aséptica recurrente11.
Las manifestaciones cutáneas afectan principalmente la cara, los miembros y el tronco, caracterizándose por el polimorfismo lesional: pápulas, nódulos, placas, pústulas ulceraciones, costras, lesiones umbilicadas símil molusco contagioso, lesiones acneiformes o herpetiformes, vegetaciones y seudofoliculitis, entre otras. De ellas se pueden tomar fácilmente muestras para análisis histopatológico y cultivos12.
Sin una explicación clara, las lesiones cutáneo mucosas se describen con más frecuencia en casos oriundos de America Latina12, 13.
Puede haber compromiso pulmonar, digestivo o de las glándulas adrenales; los casos graves se presentan con coagulopatía, insuficiencia hepática o renal8.
El SS puede tener dentro de sus manifestaciones hematológicas anemia, trombocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, linfopenia, gammapatía monoclonal (más frecuente en los pacientes con hepatitis por virus C) y enfermedad linfoproliferativa, principalmente linfoma no Hodgkin de células B3. Tienen riesgo de muerte incrementado por linfoma maligno. La linfopenia, debida principalmente a la subpoblación CD4, no es un raro hallazgo del SSp ya que ha sido notificada en el 5% de los pacientes3; se observa con más frecuencia en los pacientes con anti Ro-SS-A positivos, y representa el grupo de mayor riesgo para el desarrollo de linfoma no Hodgkin14. En nuestro paciente también observamos disminución de todas las poblaciones linfocitarias T y déficit de Ig A, que se ha visto asociada a diversas enfermedades autoinmunes, entre ellas el SS.
Las manifestaciones sistémicas del SS se han descripto hasta en el 80% de los casos15.
Este caso clínico muestra que la histoplasmosis diseminada con compromiso meníngeo puede ser el cuadro inicial de enfermedades con deficiencia de la inmunidad, y que el SS raramente se manifiesta inicialmente por complicaciones infecciosas secundarias al déficit inmunitario. Esta entidad debería ser considerada en los diagnósticos diferenciales de las meningitis con LCR claro con trastornos inmunitarios.

Conflictos de interés: No existen conflictos de interés con respecto a este trabajo.

Bibliografía

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Recibido: 3-4-2012
Aceptado: 18-6-2012

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EDITORIAL

Serendipity en investigación

Serendipity is the gift for discovery
by accident and sagacity, in pursuit
of something else
1
HORACE WALPOLE, 1754

 

Allá lejos y hace tiempo, en una escuela del Canadá, la maestra contó una historia muy divertida relacionada con la palabra serendipity - una bella palabra, según ella. Esta es la historia. Hace varios siglos en Serendip -antiguo nombre de Ceilán y actual Sri Lanka- tres Príncipes, a instancia del Rey, iniciaron un peregrinaje por varios países para observar las maravillas del mundo. En una ocasión, se encontraron con un hombre que les preguntó si no habían visto su camello. Los tres dijeron no haber visto al animal pero sucesivamente le preguntaron si el camello perdido 1) no era tuerto, 2) si le faltaba un diente, 3) si era rengo, 4) si llevaba al costado una alforja con manteca, y 5) del otro lado con miel, 6) si no transportaba una mujer y 7) si ésta no estaba embarazada. A todo el camellero contestó que sí y convencido que le habían robado el animal los denunció y fueron presos. Ante la acusación explicaron que eran tres viajeros que recorrían el mundo y que nunca habían visto el camello y que solo quisieron gastar una broma al camellero basándose en algunas observaciones realizadas en su viaje. Mientras tanto, el camello apareció y los Príncipes fueron liberados con la condición de que explicarán cómo sabían tanto sin haber visto al animal. Contestaron que: 1) como era tuerto había comido el pasto del lado que era malo, y no del otro donde era bueno; 2) por faltarle un diente se le habían escapado de la boca pelotones de rumia visibles en la senda; 3) había huellas de tres pezuñas y de una pata arrastrada; 4) las hormigas que vieron en un largo trecho indicaban que allí había caído manteca; 5) otro tanto ocurría con las moscas atraídas por la miel; 6) habían deducido que llevaba una mujer porque cerca del sitio donde el camello se había arrodillado vieron la huella de un pie pequeño y restos de orina, y 7) que estaba embarazada porque para incorporarse después de orinar había apoyado sus manos en el polvo dejando las huellas. La maestra explicó que los tres Príncipes habían descubierto cosas sin proponérselo y que eso era la definición de serendipity.
Sigo preguntándome si no habría soñado este episodio
Un siglo más tarde, durante un viaje a Nueva York, encontré en Barnes y Noble (por 5 dólares) un libro1 titulado Serendipity and the Three Princes, from the Peregrinaggio of 1557, que cuenta esta historia con lujo de detalles: no sólo me recordó el cuento de mi maestra sino que fue la inspiración que le llevó a Rodolfo Pasqualini -mi esposo- a escribir el Editorial titulado Houssay y el serendipismo2. En aquel entonces (1981), por falta de una traducción de serendipity, inventó serendipismo (serendip+ismo) pero hoy veo en Wikipedia que se tradujo como serendipia3. ¡Que no es una palabra bella!
Según ese libro1, Horace Walpole (1717-1797) escritor inglés de renombre, fue el que acuñó la palabra serendipity en 1754, al final de una carta a un amigo, a quien le relataba el cuento Los tres Príncipes de Serendip,que catalogaba como this silly Persian fairy tale. La acuñaba serendip+ity (¡a very expressive word!) y la definía como descubrir cosas sin proponérselo. Esta fábula persa había sido traducida
en 1557 como el Peregrinaggio di tre giovani figluoli del re di Serendippo por Michele Tramezzino y siguieron más traducciones en francés y en inglés hasta que la palabra serendipity llegó a emplearse cada vez más1-3.
En ciencia, se habla corrientemente del "descubrimiento por serendipity". En cuanto a Houssay, Pasqualini en el trabajo arriba mencionado2 concluye:
"...los innumerables trabajos que realizó Houssay, desde el momento en que le interesaron por primera vez hasta finalizarlos, se cumplieron en tiempos breves o prolongados, mediante una manipulación simple o compleja, pero diseñada de antemano con criterio riguroso, sin desviaciones especulativas, no obstante la inteligencia, la lucidez y la sagacidad que los alentaba, pero invariablemente sin la intervención de accidentes afortunados. Y es que las virtudes científicas de Houssay eran tan estrictas en su aposición -como las piedras de Machu Picchu- que no dejaban resquicios para el serendipismo."
En una palabra, no hubo serendipity en la "investigación houssayana".
Por su lado, Héctor Alonso también se ocupó del tema en un artículo en Medicina (B Aires)5 y en su libro Palabras, Palabras6 donde dice:
"...Utilisima como puede ser en medicina esta sagacidad para los hallazgos afortunados que constituyen la serendipity, y aceptamos que debe ser acompañada de la sagacidad para interpretar y aprovechar los hechos que crea el azar, en última instancia debe aceptarse que la medicina clínica no puede basarse en la esperanza de un golpe de suerte bien explotado...".
Sin embargo, no son pocas las veces en que serendipity está presente. Primero, habría que contrarrestar dos tipos de descubrimiento o breakthrough, como se suele decir en inglés. Por un lado, el llamado Principio de Arquímedes: el matemático lo descubrió un día al introducirse en la bañadera y observar cómo su cuerpo desplazaba una masa de agua equivalente al volumen sumergido: salió desnudo a la calle gritando ¡Eureka! Había encontrado lo que buscaba. Contrariamente, cuando interviene serendipity, la sorpresa es aun mayor y la exclamación cambia por: Qué curioso, esto no estaba en mis miras. Ambos tipos de descubrimiento producen una alegría sui generis, a cual más.
Tomemos algunos ejemplos. Milstein y Köhler ganaron el Premio Nobel 1984 por su descubrimiento de los anticuerpos monoclonales7, una técnica que salió mejor de lo esperado y que estaba dentro de un proyecto de investigación dedicado a estudiar las mutaciones somáticas de los genes de inmunoglobulinas responsables de la diversidad de los anticuerpos: estos genes fueron identificados por Susumu Tonegawo quien a su vez mereció el Premio Nobel 1987. Vale decir que Milstein y Köhler inventaron una técnica por serendipity, la cual los desvió de su proyecto original y se convirtió rápidamente en un boom para la industria farmacéutica, sin que ellos percibieran un solo centavo.
Recientemente, Gabriel Stekolschik enumera en Exactamente8 una larga serie de experimentos cuyos resultados dependieron de "El azar y la sagacidad" concluyendo que "los campos en donde ha sido más fértil es el de las innovaciones, como el teflón, el velcro, el celofán, la anilina, el nylon, el rayón, el neoprene y el polietileno".
Por mi parte, a través de muchos años de investigación, son tres los casos de descubrimiento por serendipity que tuve el placer de experimentar y que cuento en mi autobiografía8.
El primero fue uno de los primeros experimentos que llevé a cabo en el laboratorio de Hans Selye en la Universidad de McGill en Canadá:
"Por ese entonces, trabajaba en forma intensa, de ocho de la mañana a siete de la tarde, siempre en distintos experimentos con ratas. Uno de esta larga serie lo recuerdo muy bien porque debía inyectar una hormona, desoxicorticosterona, en la vena yugular. La rata elegida era tan mansa que sólo bastó, sin necesidad de anestesiarla, con amarrarla a un bloque de corcho. Cuando terminé con el procedimiento y liberé la rata, para mi sorpresa la encontré profundamente dormida. Inmediatamente, busqué a Selye. Miró y dijo: 'Hágalo de nuevo'. Tomé una nueva rata y repetí el experimento, con idéntico resultado. Selye dijo: 'Acabamos de descubrir -sin querer- el efecto anestésico de una hormona, y no hay duda que se trata de un auténtico descubrimiento, a breakthrough'. Entonces, dispuso que un técnico repitiera el experimento con diferentes hormonas y así determinó que todas ellas tienen un efecto anestésico, dosis-dependiente según la hormona. Sin embargo, como mi tema de tesis era otro, no tuve nada que ver con la confirmación del hallazgo".
El segundo caso ocurrió muchos años después, trabajando en cáncer experimental. Así lo cuento:
"Con mis ratones yo luchaba para obtener sangre suficiente a través de la vena de la cola o, eventualmente, del seno retroocular, pero las cantidades eran siempre muy escasas. Se me ocurrió implantar tubos de vidrio debajo de la piel del ratón. Al inocularlo con un antígeno, el ratón produciría anticuerpos que supuestamente podrían recogerse del líquido acumulado en el cilindro de vidrio. Empleamos como antígeno células de una leucemia de un ratón de la cepa AKR y las inyectamos en ratones BALB que producirían anticuerpos anti-leucemia AKR. Tratándose de cepas diferentes (alogeneicas), según las leyes de trasplante, las células no se reproducirían. Realizamos el experimento. A los catorce días, intervalo determinado para obtener anticuerpos séricos, buscamos la jaula con los seis ratones y, para nuestra sorpresa, estos habían desarrollado un tumor alrededor del cilindro de vidrio. Nos miramos con Juan (mi ayudante) y grité: '¡Eureka!'. (y pensé, Qué Curioso - no tendría que haber aparecido un tumor), Habíamos hecho crecer un tumor donde no debía. Lo que ocurre es que el "modelo del cilindro de vidrio", como se lo denominó, crea un sitio inmunológico privilegiado-un microambiente inflamatorio- que permite el crecimiento de células tumorales alogenéicas. Este prototipo experimental nos ha dado muchas satisfacciones a lo largo de los años".
Va el tercer caso:
"El llamado 'modelo del cilindro de vidrio' nos proporcionó otro breakthrough o descubrimiento inesperado. Una vez implantado debajo de la piel, este cuerpo extraño se recubre muy pronto de una membrana de fibrosis, muy apropiada para estudiar el efecto anti-fibromatogénico de la progesterona que había sido observado años antes en el laboratorio de Lipschütz en Chile y que había impresionado a Alfredo Lanari cuando me había visitado allí en 1943. En consecuencia, alrededor de 1982, Lanari empleó la progesterona para tratar pacientes con fibromatosis agresiva y obtuvo buenos resultados. Con su hija Claudia que estaba terminando su Licenciatura de Biología, nos propusimos dilucidar el mecanismo involucrado, empleando el modelo del cilindro de vidrio. Se consiguió una disminución de la capa de fibrosis confirmando el efecto anti-fibromatogénico de la hormona, especialmente cuando los pellets de progesterona eran implantados cerca del cuerpo extraño. Además, la administración subcutánea continuada de la hormona disminuyó significativamente la incidencia de fibrosarcomas por cuerpo extraño. Pero, inesperadamente, todas las hembras tratadas con progesterona desarrollaron adenocarcinomas de mama. Es de hacer notar que este descubrimiento pudo lograrse por tener un bioterio propio y facilidad para mantener ratones durante largo tiempo: los primeros tumores de mama tenían una latencia de un año, más de la mitad de la vida del animal. Esta inducción de cáncer de mama por progesterona aun en ausencia del cilindro de vidrio -como se comprobó muy pronto- abrió una nueva línea de trabajo, totalmente inesperada ya que dentro de las hormonas, los considerados carcinogénicos son los estrógenos, en general inhibidos por la progesterona. Por serendipity, estábamos en presencia de un nuevo modelo experimental que Claudia Lanari ha desarrollado primero conmigo y luego en el Instituto de Biología y Medicina Experimental donde ya dirige un importante grupo de investigación".
Investigación básica implica descubrir algo nuevo, en general, dentro de un proyecto determinado, con planes bien trazados. Esto corresponde al grito de Arquímedes, EUREKA, pero esa misma palabra brota aun más fuerte con lo inesperado. Cuando, durante la marcha de los experimentos, salta un "descubrimiento por serendipity", completamente inesperado (unsought for), se lo debe aprovechar ya que abre un nuevo rumbo, a veces más interesante que el original.

Christiane Dosne Pasqualini

chdosne@hotmail.com

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EDITORIAL

Células madre. Vida más allá de la muerte

 

En el tercer milenio las células madre humanas parecen ofrecer tratamientos para múltiples enfermedades y ha nacido con ellas la llamada "medicina regenerativa". Muchos tejidos tienen una gran renovación y capacidad de reparación, tales como la piel, el músculo y, por supuesto, la médula ósea.
Si bien la utilización de células de cadáveres se efectuó ya en 1986, cuando un niño con leucemia recibió médula ósea de su padre extraída 40 minutos luego de su muerte, un artículo publicado en Nature Communication1 este año asombra. Un grupo de investigadores dirigidos por Fabrice Chrétien y Shahragim Tajbakhsh del Instituto Pasteur de Francia aislaron células madre de músculo humano y de ratones, hasta 17 días después de la muerte. Se conoce que hay marcadores en las células madre musculares, también denominadas satélites, que expresan la miogenina. Estas células tardan más tiempo en duplicarse que la de los tejidos frescos y esta capacidad está dada por adoptar un estado quiescente (dormant cells). Estas células consumen un 28% menos de oxígeno y tienen menores niveles de ATP. Inyectadas en ratones con músculos dañados pudieron repararlos. Hay una limitada disponibilidad de células madre, por lo que este método abre una extraordinaria posibilidad al poder usarse lo que se denominarían células madre "éticas". El 90% de las células obtenidas por el método descrito expresaban miogenina, factor de transición específico para la diferenciación muscular. Las biopsias obtenidas de músculos psoas e intercostales eran conservadas a 4 °C. Estos fenómenos nos llevan a preguntarnos cuánto puede vivir el ADN, y otros interrogantes surgen desde la biología, la ética y el derecho. Las células troncales adultas, y estas células obtenidas de tejidos post mortem, no parecen violar el principio ético-jurídico de "dignidad humana" y facilitarían la obtención ética de células madre (ver resolución INCUCAI 69/2009, por ejemplo). Excluido el aspecto ético del uso de células embrionarias, un punto crítico es el de la posibilidad de su contribución a la generación de tumores, de acuerdo a trabajos publicados este año en ScienceNow2 y Science3, que demostraron la existencia de células madre en modelos animales de tres cánceres humanos refractarios al tratamiento (intestino, cerebro y piel). Según algunos investigadores esto implicaría un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer. Por otro lado, se ha atribuido el fenómeno de la arterioesclerosis a células madre dormidas que, ante una injuria endotelial, se transdiferenciaron y formaron tejido óseo o cartilaginoso. Estas células que expresan marcadores Sox17, Sox 10 y S100 β, familias de genes que codifican reguladores transcripcionales para procesos de desarrollo, son clonables y tienen actividad de telomerasa, lo que les permite diferenciarse en células neurales, mesenquimatosas o de músculo liso o condrogénicas, siendo estas últimas las que producirían remodelación vascular, hiperplasia neointimal y enfermedad vascular4.
En el año 2005 escribí un editorial en la Revista de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria5 que titulé: Stem cells y reparación de lesiones pulmonares. Allí recordaba a Prometeo encadenado al Monte Cáucaso con su inmortalidad cedida por Quirón, que a su vez tenía una herida incurable. Prometeo regeneraba su hígado que era una y otra vez comido por un buitre. ¿Cómo sabían los griegos que el hígado era un órgano con capacidad de regeneración?
Las células madre pueden clasificarse en: embrionarias totipotenciales, embrionarias pluri- potenciales, multipotenciales y progenitoras unipotenciales.
La mayor parte de las células madre de un tejido sirven sólo para renovar ese tejido, pero en ocasiones pueden transformarse en pluripotenciales y renovar otros. Este fenómeno se denomina "plasticidad", que es la capacidad de alterar el fenotipo en respuesta a cambios del medio que las rodea. La transdiferenciación implica una reprogramación genética que puede, en forma directa o a través de múltiples pasos y con pérdida de la diferenciación (de-diferenciación) y luego re-diferenciación, ir a otro linaje celular. En editoriales de 2008 y 2011, la Dra. Pasqualini trató el tema de la reprogramación de fibroblastos de piel humana, que pudieron generar células madre pluripotenciales e inclusive generar luego tumores. Otro punto tratado por la misma autora fue el de la teoría de la "célula madre cancerogénica" 6, 7 abriéndose una amplia perspectiva para el tratamiento de diversos tumores al conocerse este posible mecanismo.
Como podemos apreciar, esta revolución en el estudio de las células madre (más de 31 000 citas en Google Académico y más de 81 millones en Google), requiere de una información certera para los médicos no especializados y para el público en general. No por pensar en Prometeo abramos nuevamente la caja de Pandora, aun sabiendo que en ella queda la esperanza.

Guillermo Semeniuk

e-mail: gsemeniuk@intramed.net

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COMENTARIO BIBLIOGRÁFICO

Libros para todos. Colecciones de Eudeba bajo la gestión de Boris Spivacow (1958-1966). Coordinado por Judith Gociol; 1ª Ed. Buenos Aires: Biblioteca Nacional, 2012, 304 pp

 

Un mega-emprendimiento universitario-cultural de fines de los años 50 con libros de calidad, originales y a precios accesibles. Eso fue la gestión de Boris Spivacow (1915-1994), gran editor y excelente administrador. La apnea del sueño que lo aquejó en sus últimos años no le impidió seguir soñando con la cultura. En una época donde se teme el fin del libro impreso en papel, este Libro para todos intenta rescatar lo editado por EUDEBA entre los años 1958 y 1966. El lema de Spivacow era "más libros para más". El libro no está muerto y, como dijera el recientemente fallecido Héctor Tizón (1929-2012) "sólo está muerto aquello que definitivamente hemos olvidado".
Como se menciona en el prólogo, escrito por Horacio L. González, "entre los distintos signos de la memoria se encuentran los libros que hemos leído, no sólo por su contenido, sino por su aspecto material". El libro que comentamos comenzó a gestarse en el año 2006, gracias a la coordinación de Judith Gociol y la recopilación de textos hecha por Cecilia Arthagnan. En esta recopilación se reviven las 120 colecciones y parte de los 6000 diferentes títulos publicados.
Catalogado como hombre experimentado, joven, interesante, matemático, pero con "el inconveniente de ser loco", Boris Spivacow fue nombrado Gerente General de EUDEBA por el entonces rector de la UBA, el filósofo Risieri Frondizi. Lo acompañaron en la gestión hombres a quienes tuve el privilegio de conocer, tan renombrados como el Ingeniero José Babini, el Dr. Alfredo Lanari y el dibujante Oscar "Negro" Díaz, entre otros. El Directorio se reunía todos los viernes, se registraba cuidadosamente en actas lo tratado y se aprobaba la serie de libros a editar. Esta extraordinaria actividad fue interrumpida en 1966 por la intervención a la Universidad y por los cambios políticos que todos conocemos. Retomada, fue nuevamente interrumpida en 1976 cuando se recibió una circular interna que decía: "Ruego a Ud. que los libros que se detallan a continuación deben de ser incluidos entre los detenidos (sic), etiquetados y empaquetados". La orden incluía además la suspensión de 15 títulos. La historia de la cultura es también la historia de la censura. EUDEBA había llegado a publicar un libro por día y a traducir obras directamente del griego (por ejemplo). Sigue siendo hoy un referente obligado de cualquier universidad que quiera poner el conocimiento al alcance de todos. Este libro no es sólo la recopilación de textos aquí comentados por actuales referentes culturales y científicos, sino también una historia de los procesos políticos y las distintas maneras de ver la relación de lo que debe y no debe hacerse en ciencia, investigación y tecnología.
En las distintas colecciones, tales como los Cuadernos, Series del Siglo y Medio, Ciencia Activa, Técnica e Investigación, Libros del Caminante y Serie de los Contemporáneos, para mencionar algunas, encontramos un amplio abanico de intereses y los más diversos temas. Entre los Cuadernos, recuerdo 'Las bases físicas y químicas de la herencia', de G.W. Beadle; 'Los grupos sanguíneos' de J.Moullec, revisado por G. Bomchil y 'El ABC de la química ácido-base' de H. Davenport. Entre los Manuales, uno muy utilizado por los que estudiábamos medicina fue la 'Introduccion a la bioestadística' de H. Bancroft. La fisiología estuvo representada por 'La maquinaria del cuerpo', de A. Carlson y V. Johnson, con revisión del querido y recordado Dr. A. Agrest. En Arte para todos, merece destacarse el 'Martín Fierro', con ilustraciones del Maestro Castagnino. En la serie Los contemporáneos, 'El túnel' de E. Sábato, los 'Poemas' de Marechal y muchos otros, cuya mención sería extensa y seguramente con injustas omisiones.
Como se dice en la contratapa, es una invitación a repensar el pasado y el presente mirando hacia el futuro. Recomiendo calurosa y emocionadamente la lectura de este libro, éste -como muchos otros- contribuirán a hacer mejores personas que seguramente llevarán a la construcción de un mundo mejor.

Guillermo B. Semeniuk

^rND^1A01^nJuan Ignacio^sRojas^rND^1A01^nLiliana^sPatrucco^rND^1A01^nEdgardo^sCristiano^rND^1A01^nJuan Ignacio^sRojas^rND^1A01^nLiliana^sPatrucco^rND^1A01^nEdgardo^sCristiano^rND^1A01^nJuan Ignacio^sRojas^rND^1A01^nLiliana^sPatrucco^rND^1A01^nEdgardo^sCristiano

ARTÍCULO ORIGINAL

Esclerosis múltiple en la Argentina. Revisión sistemática y meta-análisis

 

Juan Ignacio Rojas, Liliana Patrucco, Edgardo Cristiano

Servicio de Neurología, Clínica de Esclerosis Múltiple, Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires

Dirección Postal: Dr. Juan Ignacio Rojas, Servicio de Neurología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Juan D. Perón 4190, 1181 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4959-0322 e-mail: juan.rojas@hospitalitaliano.org.ar

 


Resumen
Escasos estudios describen la distribución de la esclerosis múltiple (EM) en América del Sur. El objetivo del presente trabajo fue realizar un análisis epidemiológico de la EM en la Argentina mediante una revisión sistemática de las publicaciones y meta-análisis. Se realizó una búsqueda sistemática en bases de datos electrónicas y listas de referencias sobre el tema. La misma se dirigió principalmente a estudios sobre aspectos epidemiológicos de la EM en la Argentina en los cuales fuese posible realizar una evaluación de su calidad. Se usó StatsDirect para el análisis. Se evaluaron 275 estudios de los que 15 fueron incluidos. La prevalencia, analizada en 4 estudios, fue de 17 casos cada 100 000 habitantes. La incidencia hospitalaria solo fue descrita en un estudio prospectivo de base hospitalaria, siendo de 1.76 casos/100 000 persona-año; 65.5% de los casos descriptos fueron recaídas y remisiones de EM, 21.5% EM secundaria progresiva, 10.6% EM primaria progresiva y 2.4 EM progresiva con recaídas. La relación mujer/hombre fue de 1.55 en el meta-análisis. Ningún estudio informó datos de mortalidad. Presentamos este estudio con el fin de conocer los aspectos epidemiológicos de la EM en la Argentina. Futuras investigaciones poblacionales contribuirán a incrementar los datos y profundizar el conocimiento sobre la misma.

Palabras clave: Esclerosis múltiple; Argentina; Epidemiología; Revisión sistemática; Meta-análisis

Abstract
Multiple sclerosis in Argentina. Systematic review and meta-analysis. The objective of the present study was to perform a systematic review and a meta-analysis in order to determine the epidemiological profile of multiple sclerosis (MS) in Argentina. A systematic search was performed in electronic databases and lists of references, focused on epidemiological studies of MS in Argentina. Data obtained were analyzed with the StatsDirect software. A total of 275 studies were retrieved of which 15 included. The prevalence was described in 4 studies, most of them reported a prevalence of 17 cases per 100 000 inhabitants. The incidence, prospectively described in one hospital based study, was 1.76 cases per 100 000 persons-years. In this study, 65.5% of cases were relapsing-remitting MS, 21.5% secondary progressive, 10.6% primary progressive and 2.4 progressive with relapsing MS. Female/male ratio was 1.55. This study provided information regarding the epidemiological feature of MS in Argentina. Future researches will contribute to increase the number of recorded cases, and the knowledge on the behavior of this disease in the country.

Key words: Multiple sclerosis; Argentina; Epidemiology; Systematic review; Meta-analysis


 

Los estudios poblacionales en esclerosis múltiple (EM) realizados con el objetivo de conocer mejor la distribución de la enfermedad comenzaron en 1929 cuando Sydney Allison describió 40 casos en Gales, determinando así una prevalencia de 13 por 100 000 habitantes en dicha zona1. En la actualidad, existen cientos de publicaciones describiendo la distribución poblacional de la enfermedad alrededor del mundo; sin embargo, gran parte de esta información proviene de países de Europa y América del Norte donde se estima que la distribución y la frecuencia podrían variar sustancialmente comparado con países de otras regiones del mundo2-5.
Existen a la fecha escasos estudios describiendo la distribución de la enfermedad en América del Sur, y aquellos que lo hacen se han enfocado principalmente sobre la frecuencia de la enfermedad en ciertas poblaciones sin prestar demasiada atención sobre otros aspectos epidemiológicos de la enfermedad tales como subtipos de EM, presentación inicial, curso clínico, mortalidad, etc.6.
Debido a que las características tanto clínicas como epidemiológicas de la EM diferirían de acuerdo a factores genéticos y ambientales, conocer las mismas específicamente en cada región, permitiría también conocer cómo se distribuye y afecta a una población determinada, y así distribuir de manera más eficiente los recursos utilizados para cuidar a la población afectada4, 6, 7.

Considerando lo precedente, el objetivo del presente trabajo fue realizar un análisis epidemiológico extenso a través de una revisión sistemática de las publicaciones de casos de EM en la Argentina, considerando tanto la frecuencia de la enfermedad como la forma clínica, tiempo de progresión y mortalidad, entre otras variables.

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda sistemática sin restricciones de idioma desde enero de 1980 a mayo de 2011 usando las siguientes bases de datos electrónicas: MEDLINE, EMBASE, LILACS, Cochrane CENTRAL. También se llevó a cabo una búsqueda en bases de datos electrónicas como Google y una búsqueda de información en listas de referencias para obtener información relevante. Otros sitios incluidos en la búsqueda fueron los informes ministeriales de la Argentina (Ministerio de Salud de Argentina, acceso Junio 2011), libro de resúmenes de congresos de la Sociedad Neurológica Argentina, publicaciones oficiales de las sociedades médicas en la Argentina (Sociedad Neurológica Argentina, Asociación Médica Argentina, Sociedad Argentina de Medicina). Finalmente, se consultó a los investigadores con experiencia en el tema para abarcar exhaustivamente la identificación de estudios potenciales. Los términos usados para la búsqueda incluyeron: multiple sclerosis and Argentina; multiple sclerosis and population*; multiple sclerosis and epidemiology; multiple sclerosis and prevalence; multiple sclerosis and incidence; multiple sclerosis and etiology* adaptados los mismos a cada base usada. Se siguieron los lineamientos recomendados en MOOSE y PRISMA para la presentación y publicación de revisiones sistemáticas y meta-análisis8, 9.
La selección de estudios se restringió a investigaciones y datos obtenidos en provincias, regiones y/o localidades de la Argentina con el objetivo de llevar a cabo lo propuesto en el estudio.
Las variables epidemiológicas de resultados incluidas en la búsqueda fueron: incidencia de EM, prevalencia de EM, edad de comienzo de la enfermedad, afectación por sexo, subtipo de EM, progresión de la discapacidad medida por tiempo medio hasta alcanzar un expanded disability status scale (EDSS) de 6 (asistencia unilateral para la deambulación), tiempo medio hasta la conversión a la fase secundaria progresiva y mortalidad. También se exploraron los datos de uso de recursos en salud tales como hospitalizaciones, días de hospitalización, uso de rehabilitación, ausentismo laboral y escolar, uso de tratamientos específicos para modificar el curso de la enfermedad y tratamientos sintomáticos.
Se evaluaron los títulos y los resúmenes de todas las referencias identificadas y seleccionaron los estudios potenciales. Posteriormente, se evaluaron los textos completos de dichos estudios para determinar la inclusión de los mismos. Cualquier discrepancia fue resuelta por consenso en ambas fases. Los datos fueron consignados en una planilla de extracción especialmente diseñada en Excel para este fin.
Se evaluó la calidad metodológica usada en los estudios incluidos en la revisión sistemática. El riesgo de sesgo de los estudios observacionales fue evaluada mediante STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology). Los desacuerdos fueron resueltos mediante consenso.
La revisión sistemática se fundamentó principalmente en estudios de investigación sobre aspectos epidemiológicos de la EM en Argentina en los cuales fuese posible realizar una completa evaluación de la calidad del estudio incluido (lugar de realización, tipo de estudio, población de estudio, definición de EM, datos de frecuencia e intervalos de confianza de las medidas informadas). En el caso de no contar con esos datos se procedió a contactar a los investigadores para obtenerlos.
En un primer paso se analizaron los datos obtenidos de la revisión sistemática realizada. Se usaron los porcentajes para datos cualitativos y la media con su desvío estándar para datos cuantitativos. En su defecto, se usó la mediana dependiendo la distribución para datos cuantitativos. Se determinó la calidad metodológica de los estudios seleccionados. El cálculo de la prevalencia ponderada así como el meta-análisis de los datos se realizó con el programa StatsDirect (www.statsdirect.com). Para determinar el uso del modelo de efectos fijos o de efectos aleatorios usamos las pruebas de homogeneidad: la prueba Q de Cochran y la prueba de índice I2. Cuando la prueba Q de Cochran resultó significativa (p < 0.01), se usó el modelo de efectos aleatorios para el cálculo de la prevalencia ponderada. Además, un valor de 75% o mayor en la prueba I2 indica alta heterogeneidad, que indica el uso del modelo de efectos aleatorios. En el caso de heterogeneidad significativa se procedió a comunicar los resultados individuales de los estudios de manera descriptiva y el meta-análisis de los datos. Para el almacenamiento y análisis de los datos se utilizó el programa StatsDirect.

Resultados

Se evaluaron 275 estudios potenciales tras la búsqueda bibliográfica realizada de bases electrónicas y literatura gris. Luego de revisar título y resumen, 255 referencias fueron excluidas y se seleccionaron 20 estudios para su evaluación de texto completo, de los cuales 15 fueron incluidos para su evaluación (Fig. 1). Los estudios fueron en su mayoría epidemiológicos realizados en la provincia de Buenos Aires (Tabla 1, Fig. 2).


Fig. 1.- Diagrama de flujo de los estudios evaluados

TABLA 1.- Estudios incluidos

CABA: Ciudad autónoma de Buenos Aires; RR: Recaídas y Remisiones; PP: Primaria progresiva.


Fig. 2.- Distribución geográfica de los estudios identificados

De los 15 estudios incluidos, 4 fueron publicados en revistas médicas con revisión de pares y 11 fueron presentaciones en congresos10-25. De los 4 publicados, en 3 se evaluó la prevalencia de la enfermedad10, 12, 13 y en uno la incidencia hospitalaria11. De los estudios no publicados, uno evaluó la prevalencia de la enfermedad en la Provincia de Córdoba15, dos la historia natural de la enfermedad20, 21 y 8 fueron series de casos describiendo características clínicas de la EM17-19, 22-25. Los 4 estudios de prevalencia fueron de base poblacional, mientras que el estudio de incidencia fue de base hospitalaria con un seguimiento de 16 años (Tabla 1)10-13, 15.
Cuatro estudios informaron la prevalencia de la enfermedad, estimando 17.5 casos por 100 000 habitantes en la ciudad de Buenos Aires mediante el método de captura recaptura en el año 199710, 12 por 100 000 en la ciudad de Junín en la Provincia de Buenos Aires para el año 199112, de 17.2 por 100 000 habitantes para la región de la Patagonia (ciudad de Trelew, Neuquén, Río Gallegos y Ushuaia) para el año 200213 y de 80 por 100 000 habitantes para la ciudad de Oliva, provincia de Córdoba, para el año 200415. El meta-análisis de los datos mostró significativa heterogeneidad en los estudios incluidos (p < 0.001) por lo que se procedió a realizar un análisis
descriptivo de los datos identificados y no meta-análisis de los mismos.
Dos estudios realizaron una estimación de la incidencia anual de la enfermedad11, 13, uno de ellos a través de una estimación indirecta obtenida por la prevalencia de base poblacional, realizado en la región de la Patagonia, que mostró una incidencia anual de de 1.4 casos por 100 000 habitantes13. El otro estudio evaluó la de la enfermedad de manera prospectiva sobre una población cerrada de individuos afiliados a un sistema de salud cerrado en la ciudad de Buenos Aires11. Ese estudio demostró una densidad de incidencia de 1.76/100 000 persona-año. Cuando este estudio estratificó la incidencia por sexo, se identificó una densidad de incidencia de 1.62 y de 1.86/100 000 persona-año para hombres y mujeres respectivamente11 (Tabla 2). Es importante puntualizar que este estudio de incidencia se registra en el orden de la consulta hospitalaria y no es poblacional, no permitiendo esta información la extrapolación de los hallazgos.

TABLA 2.- Prevalencia e incidencia informada en los estudios identificados

CABA = Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
1incidencia hospitalaria

Ocho estudios comunicaron los subtipos de EM en la población evaluada16-19, 22-25. El meta-análisis de los datos comunicados mostró que del total de las EM evaluadas por los centros el 65.5% de los casos fueron recaídas y remisiones (RR), 21.5% secundaria progresiva (SP), 10.6% primaria progresiva (PP) y 2.4 progresiva con recaídas (PR) al considerar la totalidad de los pacientes con EM y los subtipos de EM evaluados (Tabla 3).

TABLA 3.- Meta-análisis según sub-tipo de enfermedad

EMRR = EM recaídas y remisiones
EMPP = EM primaria progresiva
EMSP = EM secundaria progresiva
EMPR = EM progresiva con recaídas

Siete estudios evaluaron13, 16, 18, 19, 22-24 la relación mujer/hombre de los casos identificados. El meta-análisis de los datos estableció una relación mujer/hombre de 1.55 de los casos (Tabla 3).
Un solo estudio evaluó la progresión de la discapacidad en el tiempo, tanto en pacientes con la forma RR como en la forma PP (tiempo medio en que los pacientes alcanzaban un EDSS de 6 y una fase SP sin estar los pacientes bajo tratamiento modificador del curso de la enfermedad)20,21. El tiempo medio en que los pacientes con la forma RR alcanzaban un EDSS de 6 fue de 14.6 + 2.1 años y en alcanzar la fase SP de 17.5 ± 8 años20. En pacientes con la forma PP, el tiempo medio de los pacientes en alcanzar un EDSS de 6 fue de 6.9 ± 1.8 años y en alcanzar un EDSS de 8 de 10 ± 1.2 años21. Ningún estudio informó datos de mortalidad de la enfermedad así como datos de uso de recursos.

Discusión

Este análisis tuvo como objetivo identificar los estudios realizados previamente en la Argentina considerando aspectos epidemiológicos en pacientes con EM. La prevalencia hallada en los estudios, en su mayoría fue de 17 casos por cada 100 000 habitantes aproximadamente (rango de 12 a 80 casos por 100 000 habitantes)6, 12, 13. La incidencia solo fue descrita en un estudio hospitalario de manera prospectiva, en el cual la misma fue de 1.76 casos/100 000 personas-año11. El subtipo de EM más frecuentemente identificado fue la forma RR en un 57.5% de los casos en el análisis global mientras que ningún estudio encontrado comunicó datos de usos de recursos ni de mortalidad.
La prevalencia de EM en los estudios realizados en la Argentina en su mayoría fue menor que en países desarrollados, siendo el riesgo en este país moderado, pero similar a lo publicado para países vecinos de Sudamérica4, 6. Sin embargo, es importante destacar que estas prevalencias informadas así como la incidencia podrían ser un estimador aproximado de las mismas pero no exacto, al considerar el escaso número de investigaciones realizadas así como la limitación poblacional que muchos de estos estudios poseen y que no pueden ser extrapoladas como la incidencia o prevalencia en Argentina de la EM.
La explicación sobre la diferencia antes comentada, respecto a la prevalencia e incidencia en EM entre países de Sudamérica y países desarrollados sigue siendo desconocida, postulándose que existirían factores principalmente de tipo ambiental que intervendrían para generar lesa diferencia en la frecuencia de la enfermedad entre países de distintos hemisferios26, 27. Los factores ambientales propuestos incluyen a la exposición solar y la suplementación con vitamina D en la dieta, que ha sido asociada con la posibilidad de desarrollar EM en diversos estudios alrededor del mundo26-28. Otro posible factor asociado podría estar dado por la llamada hipótesis higiénica26. Esta hipótesis propone que varias enfermedades autoinmunes e inmunológicas serían menos comunes en países en vías de desarrollo debido al hecho de que estas poblaciones estarían más expuestas a agentes infecciosos tales como micro-organismos y parásitos necesarios para balancear y regular la respuesta autoinmune26.
Respecto a la frecuencia de los subtipos de enfermedad, no existen diferencias importantes con las publicadas a nivel mundial29, 30, así como la razón mujer/hombre analizada de los estudios incluidos31. Solo dos estudios incluyeron datos retrospectivos respecto a la historia natural de la enfermedad tanto en la forma recaídas y remisiones como en la forma primaria progresiva20, 21. Si bien no hay diferencias con lo publicado en grandes estudios de historia natural realizados en países del hemisferio Norte32, 33, es imposible por los escasos datos realizar una comparación confiable entre ellos. Lamentablemente no se encontraron datos de mortalidad como tampoco datos de uso de recursos en esta población que permitan traer luz sobre estos aspectos tan importantes de la enfermedad en la Argentina.
El presente estudio provee información epidemiológica sobre las características de la EM en la Argentina. Si bien esclarece ciertos aspectos, son insuficientes para poder definir acabadamente las características de la misma. Consideramos que este estudio debiera ser el primer paso sobre el cuál debieran desarrollarse estudios a gran escala que no solo consideren la frecuencia de la enfermedad sino también aspectos tales como el uso de recursos generada por la misma y la morbimortalidad, para poder obtener así datos que permitan profundizar los conocimientos.
En conclusión, este estudio permite conocer algunos aspectos epidemiológicos de la EM tanto en su frecuencia como en aspectos clínico-evolutivos en nuestro país. Futuras investigaciones poblacionales contribuirán a incrementar los datos a este respecto y profundizar el conocimiento sobre el mismo con el fin de definir mejor la epidemiología de esta enfermedad en la Argentina.

Agradecimientos: Este trabajo fue financiado a través de un subsidio para la investigación otorgado por el Laboratorio Novartis.

Conflicto de interés: Los autores declaran que para la realización de la investigación se contó con un subsidio a la investigación otorgado por el Laboratorio Novartis. El subsidio, así como el otorgante, no tuvo ningún rol en el diseño del estudio, en la recolección, análisis e interpretación de los datos, en la redacción del manuscrito ni en la decisión de su publicación.

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Recibido: 6-12-2011
Aceptado: 16-7-2012

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ARTÍCULO ORIGINAL

La investigación clínica en residencias de medicina interna de la Argentina. Facilitadores y barreras

 

Cristina M. Elizondo, Diego H. Giunta, Fernán González Bernardo de Quirós, Adriana R. Dawidowski, Silvana B. Figar, Gabriel D. Waisman

Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Cristina M. Elizondo, Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires, Juan D. Perón 4190, 1181 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4958-4454 e-mail: cristina.elizondo@hiba.org.ar

 


Resumen
En el proceso de formación de los residentes de medicina interna, distintas organizaciones académicas y gubernamentales han recomendado incluir competencias específicas en investigación clínica. El estado actual de la investigación en este contexto no ha sido todavía relevado en nuestro país. El objetivo de este trabajo fue describir las actividades de investigación en las residencias de medicina interna como indicador de la adquisición de dichas competencias e identificar los facilitadores y barreras para la misma. Se realizó un estudio de corte transversal, se analizaron múltiples niveles para considerar las residencias como conglomerados. Se incluyeron 382 residentes de 24 residencias. Predominaron las mujeres, la mediana de edad fue 29 años. El 71% de los residentes informaron actividades de investigación. La mitad de ellos habían participado como autores de trabajos en congresos, solo el 9% había publicado su experiencia. Los factores predictores de desarrollar tareas de investigación fueron pertenecer a una residencia numerosa, OR 16.99 (IC 95%, 2.096-137.87), pertenecer al tercer año de residencia, OR 9.95 (IC 95%, 2.84-34.82), y haber realizado un curso de investigación, OR 2.78 (IC 95%, 1.10-7.04). Las variables que disminuyen la probabilidad de realizar investigación fueron la localización en el Gran Buenos Aires o Capital Federal, OR 0.25 (IC 95%, 0.0072-0.91), ser mujer, OR 0.34 (IC 95 0.14-0.79) y la carga asistencial, OR 0.97 (IC 95%, 0.95-0.99). Conocer los factores que influyen en la investigación contribuye a mejorar la formación de los residentes de medicina interna.

Palabras clave: Investigación clínica; Medicina Interna; Clínica médica; Conglomerado.

Abstract
Clinical research in internal medicine residencies in Argentina. Supporters and detractors. Several academic and government organizations have strongly recommended the inclusion of specific competences in clinical research. So far, the current state of research within this framework has not been modified in our country. The main goal of this study was to provide a thorough description of the research activities in medical residencies, which could be used as an indicator of the acquisition of such competences and to identify the supporters and detractors to achieve them. A cross section study was carried out and several levels were analyzed in order to consider residencies as a cluster; 382 residents from 24 different residencies were included. The study showed a preponderance of women. The average age was 29 years old. A 71% of the residents asserted doing research. Half of those residents have stated being authors of papers presented in congresses; only 9% have published their experience. Factors which predict the development of research assignments were: to belong to a large residency, OR 16.99 (IC 95%, 2.096-137.87), being in the 3rd year of the residency, OR 9.95 (IC 95%, 2.84- 34.82), completion of a research course, OR 2.78 (IC 95%, 1.10-7.04). Variables which reduce the chance to do research: location in Buenos Aires, OR 0.25 (IC 95%, 0.0072-0.91), being a woman, OR 0.34 (IC 95%, 0.14-0.79) and patients assistance workload, OR 0.97 (IC 95%, 0.95-0.99). We believe that the identification of factors which influence the possibility of doing research will lead to a improvement in the training of medical residents.

Key words: Clinical research; Internal medicine; Medical residency; Cluster


 

La adquisición de competencias específicas en investigación de los médicos residentes son consideradas un componente fundamental en la formación de un médico clínico, ya que estimulan el razonamiento clínico y la lectura crítica de la evidencia científica, y favorecen la transferencia teórico-práctica de los conocimientos científicos1, 2.
El consejo de acreditación de educación médica de postgrado de los EE.UU. (ACGME) recomienda que los médicos residentes realicen tareas de investigación clínica: desarrollo de un proyecto de investigación, escritura de artículos, participación en congresos de sociedades científicas, como parte de su participación académica3.
A pesar de esta recomendación, un estudio que evaluó la investigación en las residencias de clínica médica de EE.UU, mostró que la realidad actual no alcanza los objetivos propuestos en los programas de formación4.
En la Argentina, el Ministerio de Salud y Medio Ambiente, en su resolución 450/06, establece que al menos un 30% de la carga horaria de los residentes deberá dedicarse a actividades educativas, entendiéndose como tales docencia, investigación y estudio con supervisión docente5. No encontramos publicaciones que muestren cuál es el grado de cumplimiento de esta resolución.
Conocer las actividades de investigación llevadas a cabo en las residencias permitiría revisar e implementar mejoras en los programas de formación. En este estudio nos proponemos describir el estado actual de las actividades de investigación clínica en las residencias de medicina interna de la Argentina y detectar los factores que favorecen o dificultan su desarrollo.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio de corte transversal en el período de junio 2007 a junio 2008 incluyendo residencias de medicina interna del ámbito público y privado. Se seleccionaron las residencias de forma aleatoria utilizando como marco de muestreo el censo de residencias de Medicina Interna llevado a cabo en el anterior período como parte del "Estudio Cuali-Cuantitativo de Residencias de Clínica Médica en Argentina"6. De cada residencia muestreada, se incluyeron todos sus residentes como un conglomerado (cluster). Para mantener la representatividad de las residencias seleccionadas se muestreó manteniendo la proporción por región del país y por tamaño de residencia (muestreo por estratos proporcional al tamaño). En este informe no se incluirán los resultados cualitativos del proyecto sobre la investigación clínica.
Las características de las residencias fueron recolectadas por medio de cuestionarios auto-administrados dirigidos al jefe de servicio y al responsable de la residencia, mientras que la información concerniente a tareas de investigación se preguntó en un cuestionario dirigido a los residentes de clínica médica. Los cuestionarios fueron controlados, modificados y validados en un estudio piloto en tres hospitales6.
Se clasificó como que realizaban investigación a los residentes que informaron participar en proyectos de investigación (incluyendo protocolos dependientes o independientes de la industria farmacéutica, descripción de casos, investigación básica o revisiones sistemáticas), o si habían publicado artículos científicos, o presentado estudios en congresos científicos. Se evaluaron la presencia de facilitadores (tiempo destinado exclusivamente para la investigación, motivación para investigar, capacitación en investigación o metodología) y barreras (falta de tiempo, de entrenamiento, de recurso económico, de asesoramiento, de especialistas en metodología, ausencia de tutores y falta de motivación) para el desarrollo de la investigación en la residencia.
Se clasificó a los residentes como pertenecientes o no a residencias de hospitales que generan publicaciones científicas. Para esto se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos de Pubmed y Lilacs de artículos publicados de hospitales con residencia de medicina interna en el país y que tuvieran al menos una publicación en los últimos cinco años. Se consideraron los cinco años previos al presente estudio para que en este período tanto los residentes del primero como del último año hubieran estado en la institución al momento de dicha publicación, aun cuando la investigación que diera origen a la misma hubiera comenzado años antes. Se evaluó esta variable como predictora de investigación durante la residencia.
Se definió residencia numerosa como aquella que tenía al menos 9 residentes; este es el número promedio que tuvieron las residencias en el censo de las residencias antes descripto.
El tamaño de la muestra fue calculado para la unidad de análisis residente, considerando la correlación dentro del conglomerado de 0.2 (la variabilidad intra-conglomerado es menor que la variabilidad entre conglomerados), se estimó un efecto de diseño por conglomerados de 1.5. El número de residentes a incluir fue estimado en 327 para una frecuencia esperada de residentes que cumplan los criterios de realizar investigación del 20%, con una precisión del 5% y un nivel de confianza de 95%. Para incluir la cantidad suficiente de residentes se muestrearon 24 residencias con la metodología antes descripta, manteniendo la representatividad nacional. Se utilizó el software EpiInfo 6.3.
Se imputó el 1.3% (102/7360) de los datos. La edad, el sueldo y el número de camas a cargo se imputaron considerando el promedio por año de residencia. Para imputar el promedio general de la carrera se consideró el promedio general de todos los residentes. Para el resto de los datos no imputados se aclara entre paréntesis el numerador y denominador.
Presentamos las variables categóricas como proporciones y los datos continuos con media y desvío estándar o mediana e intervalo intercuartil según la distribución observada. Para evaluar los factores predictivos de investigación considerando el agrupamiento en conglomerados de los residentes, se utilizó un modelo de regresión logística con efectos aleatorios (random effect model). Se utilizó el modelo en el análisis univariado y se construyó un modelo multivariado incluyendo las variables explicativas relevantes desde el punto de vista teórico y las significativas en el análisis univariado. Se presentan los Odds Ratios (OR) del modelo multivariado con su Intervalo de Confianza del 95% (IC95%) y el p-valor del test de Wald. Se seleccionó el mejor modelo con el test de razón de verosimilitud. Se utilizó para el análisis el software estadístico STATA 10. Se utilizó el software SPSS 17.0 para testear la bondad de ajuste del modelo estimado con el test Hosmer Lemeshow y el área bajo la curva COR (Característica Operativa del Receptor)7.
El protocolo del estudio fue evaluado y aprobado por el comité de ética independiente de protocolos de investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Resultados

Las 24 residencias seleccionadas participaron. De los 382 residentes integrantes de estas 24 residencias respondieron a la encuesta 230 (60%). La tasa de respuesta varió entre 100% y 16 % de los residentes. La mayor tasa de respuesta la tuvieron los residentes de primer año. Las residencias encuestadas correspondían en un 71% (17/24) al sector público y el resto al sector privado. Las características generales de los residentes se describen en la Tabla 1 y fueron descriptas con mayor detalle en el estudio descriptivo de las residencias a nivel nacional antes mencionado6.

TABLA 1.- Características de los 230 residentes incluidos

Todos los datos cuantitativos como mediana (intervalo intercuartil) salvo aclaración

Un 71% (162/230) de los residentes informaron realizar actividades de investigación durante la residencia (participación, presentación en congresos o publicaciones científicas). En el sector público 64% (109/168) y en el sector privado 85% (53/62), p 0.004.
Al evaluar una posible asociación entre la universidad en la que estudió el residente y el desarrollo de investigación durante su residencia se encontró una frecuencia de residentes investigadores similar a las frecuencias presentadas en la Tabla 1, y todas las universidades tuvieron al menos un residente que investigara.
El 51% (117/228) de los residentes refirió haber realizado tareas de investigación como investigador principal, secundario, o haber realizado funciones administrativas. En el análisis del rol que cumplió el residente, respondieron (pudiendo haber participado en más de una forma en diferentes investigaciones) el 32% (56/174) que fueron ayudantes, 22% (43/187) investigadores secundarios, 21% (40/190) investigadores principales y solo uno que realizó tareas administrativas.
El 56% (128/226) de los residentes refirió haber sido autores en trabajos científicos para congresos y el 45% (103/226) haber presentado trabajos en congresos o jornadas científicas. De estos, el 81% (84/103) expresó haber presentado al menos un trabajo en congresos nacionales, 34% (36/103) en congresos locales, 16% (17/103) en congresos provinciales y solo 4% (5/103) en congresos internacionales. Un 9% (18/194) de los residentes presentaron publicaciones científicas en revistas de revisión de pares.
En cuanto a los facilitadores de investigación citados por los residentes, un 21% (38/182) de éstos tuvieron tiempo de dedicación exclusiva para tareas de investigación durante la residencia. Se sintieron estimulados para investigar un 73% (145/199) de los residentes y un 47% (96/202) mencionó haber realizado un curso de metodología de la investigación o epidemiología durante su residencia.
La falta de tiempo fue considerada como la primera barrera para la realización de investigación durante la residencia (78.2%, 180/230); otras fueron: la falta de entrenamiento (46.9%, 108/230), falta de recursos económicos (43.9%, 101/230), falta de asesoramiento (35%, 81/230), falta de especialistas en metodología (25.2%, 58/230), falta de tutores (25.2%, 58/230) y falta de interés (12.6%, 29/230).
Los factores asociados a mayor probabilidad de investigación fueron: cursar el 2º. año de residencia (OR 1.50; IC 95%, 0.65 - 3.49), el tercero (OR 8.50; IC 95%, 2.60-27.78) o el cuarto (OR 6.11; IC 95%, 1.35-27.68). También se asoció haber hecho algún curso relacionado con metodología de la investigación (OR 2.97; IC 95%, 1.27-6.92), pertenecer a una residencia numerosa (más de 9 residentes) (OR 5.32; IC 95%, 0.84-33.71), y la edad en años (OR 1.16; IC 95%, 1.00-1.35). No se encontró asociación entre pertenecer o no a una residencia de una institución que publica y realizar investigación.
Los factores que se asociaron a menor probabilidad de investigación fueron: pertenecer a una residencia de Capital Federal o Gran Buenos Aires (OR 0.39; IC95%,
0.12-1.31), ser mujer (OR 0.43; IC95%, 0.20-0.91), pertenecer al sector público (OR 0.42; IC95%, 0.10-1.70) y las horas de trabajo mensuales (OR 0.97; IC95%, 0.94-0.99).
Las variables predictoras de investigación según el mejor modelo predictivo observado se muestran en la Tabla 2. Se testeó la bondad de ajuste del modelo predictivo estimando un valor de significancia de 0.647 para el test de Hosmer Lemeshow y un área bajo la curva de 0.82 (IC 95%, 0.76-0.87) con un nivel de significancia de p = 0.001.

TABLA 2.- Modelo predictivo para investigación

Beta estimado: es el estimador del modelo predictivo. LI IC 95%: límite inferior del intervalo de confianza 95% del beta estimado, LS IC 95%: límite superior del intervalo de confianza 95% del beta estimado.

EL OR ajustado para investigación fue de 16.99 (IC95%, 2.096-137.87) para pertenecer a una residencia grande, de 9.95 (IC95%, 2.84-34.82) para estar cursando el tercer año, de 2.8 (IC95%, 1.10-7.04) para haber realizado un curso de metodología, de 0.34 (IC95%, 0.14-0.79) para ser mujer, de 0.97 (IC95%, 0.95-0.99) por cada aumento en horas de trabajo semanal, de 0.26 (IC95%, 0.058-1.250) para pertenencia al sector público y 0.25 (IC95%, 0.0072-0.91) para pertenecer el área de Capital Federal y Gran Buenos Aires.

Discusión

Durante la investigación sobre residencias de clínica médica en el año 2008, se realizó el censo de las residencias de clínica médica en el país, datos que han sido publicados6.
Durante este estudio se evaluó el desarrollo de las actividades de investigación clínica en los residentes de medicina interna. En concordancia al Consejo de Acreditación de Educación Médica, Accreditation Council for Graduate Medical Education, que estipula una recomendación del tipo mandatoria, es decir que el 100% de las residencias deberán tener tareas de investigación en su programa para permanecer acreditadas3, 8, 9, todas las residencias que se incluyeron en el estudio realizaron alguna tarea de investigación. A pesar de esto, solo el 71% de los residentes realizó investigación durante su residencia. En lo que no hay acuerdo total es en cuáles son las estrategias para cumplimentar este requerimiento ni tampoco sobre los indicadores de su cumplimiento.
En un estudio que encuestó a directores de programas de residentes, los tipos de investigaciones realizadas fueron: informe de casos entre un 25% y 40% de las residencias, presentaciones en reuniones científicas locales o regionales entre un 20% y 25% e investigaciones derivadas de hipótesis un 20%. Las presentaciones nacionales y las publicaciones científicas en revistas con revisión por pares fueron las menos frecuentes, entre 5 y 10%4.
En nuestra experiencia, la presentación en congresos o reuniones científicas superó a la de Levine con un 56%4. La participación en investigaciones derivadas de hipótesis alcanzó un 51% y la publicación en revistas con revisión por pares fue muy similar a lo notificado internacionalmente, con un 9%.
En este estudio los facilitadores encontrados fueron: pertenecer a una residencia numerosa, estar en el tercer año de la residencia y haber realizado un curso de investigación. Los obstáculos detectados fueron: ser una residencia dentro de la Capital Federal o Gran Buenos Aires, pertenecer al sector público y ser mujer.
En el análisis de los factores que se asocian a investigar se encontró la asociación con estar en un año de residencia más avanzado. Probablemente los residentes de los años superiores hayan tenido una menor carga asistencial que los residentes más jóvenes, adquiriendo mayor experiencia en investigación. Así tal vez nuestro hallazgo pueda corresponder al momento de entrevista de los residentes, siendo que los residentes encuestados en primer año y que no realizaran investigación todavía, pudieran realizarla en los años siguientes.
Otro de los factores asociados a investigación fue la pertenencia a una residencia numerosa. Probablemente esta asociación se deba a diferentes características entre
las que podrían estar el tamaño del hospital, con una mayor infraestructura académica y casuística.
Ninguno de estos dos factores fueron identificados con anterioridad en la literatura, probablemente debido a lo mandatorio de la recomendación de investigación en la residencia, que hace que aun en residencias menos numerosas y en todos los años de residencia sea realizada alguna actividad de este tipo.
Los factores identificados como facilitadores en otros estudios fueron: la inclusión en el programa de residencia de tareas específicas que debía realizar el residente para cumplimentar el requisito, el aporte financiero para la realización de la investigación y el tiempo con dedicación exclusiva para realizarla4. En nuestro estudio no se ha evaluado el contenido de los programas ni el aporte financiero para la investigación. Tampoco incluimos cómo es la participación de los médicos de planta como parte del entorno, aunque ellos pudieran ser los tutores o los asesores referidos por los residentes.
Con respecto al tiempo con dedicación exclusiva para investigar, pocas veces se formaliza un tiempo estipulado para que el residente realice su investigación, variando desde dos semanas a cuatro, o dejando este espacio para las rotaciones electivas. En el estudio de Levine antes citado, solo un 32% de los programas de residencias tienen estipulado ese tiempo protegido para que el residente desarrolle sus tareas de investigación4. Este tiempo suele ser insuficiente para realizar un proyecto de investigación; Hamann propone tomar al menos12 meses para la fase de preparación de un proyecto, entre 1 y 2 meses para la fase de investigación y luego 12 meses para la fase de síntesis10. En este punto muchos han coincidido y propusieron rotaciones electivas dentro de la residencia, demostrando que este tiempo protegido mejora las competencias adquiridas por los residentes11-15. En la experiencia cualitativa de este mismo estudio, los residentes informaron la falta de tiempo como uno de los determinantes más importantes16.
En nuestro estudio, las horas de trabajo asistencial de los residentes impresionan adecuadas a la recomendación nacional (50 horas semanales), y están por debajo de lo citado en el ámbito internacional (80 horas semanales). Aunque se observó que, a mayor número de horas de trabajo asistencial, los residentes presentaron menor dedicación a las tareas de investigación. Creemos que tal vez esto se deba a la falta de tiempo con dedicación exclusiva para la investigación, siendo este un factor que probablemente mejore la oportunidad de investigar9, 17.
La asociación encontrada entre investigación y realización de cursos de investigación podría ser un indicador de una mayor valoración de estas actividades como parte de la formación de residentes, además de brindar herramientas para la realización de aquellas. Desconocemos si este tipo de cursos fue buscado por los residentes como motivación personal o bien si fue una tarea obligatoria dentro de la residencia.
En cuanto a la enseñanza formal en métodos de investigación, según Levine los directores de programas consideran importante la formación específica en tareas de investigación. A pesar de esto, ellos mismos refieren que la enseñanza formal y exhaustiva en diseños de investigación se da solo en un 18% de las residencias, un 23% formación en bioestadística, un 21% en ética de la investigación y hasta un 63% en búsqueda de bibliografía4, 14.
Un posible sesgo a considerar en nuestro estudio es el auto-informe de tareas de investigación y publicaciones, siendo estos temas sensibles para los respondedores.
Si bien la tasa de respondedores fue del 60%, podríamos pensar en la ocurrencia de un sesgo de selección. Al analizar la tasa de respuesta por año de residencia se encontró que los no respondedores fueron en mayor proporción residentes de los años superiores y si hubiera un sesgo, este podría incurrir en subestimar la asociación.
Por otro lado, en las entrevistas en terreno realizadas durante la investigación cualitativa no pudimos detectar que los residentes no respondedores fueran diferentes en algo a los respondedores, siendo en su mayoría residentes que se encontraban en rotaciones externas del hospital al momento de la evaluación.
La definición de investigación considerada en este proyecto fue la más amplia para poder abarcar todo el espectro que incluye las diferentes tareas de la investigación clínica, en concordancia a las recomendaciones del Accreditation Council for Graduate Medical Education. Así mismo se consideró tarea de investigación a la participación ya sea como investigador principal, investigador secundario, ayudante o funciones administrativas.
Solo un residente realizó funciones administrativas. La colaboración como ayudante tal vez refiera al residente que solo colaboró en la recolección de los datos. El contacto con una implementación concreta de un estudio de investigación podría sensibilizarlo para la participación en una segunda investigación con otro rol. Por otro lado, aun con una participación menor en la investigación, el hecho de participar aporta la experiencia sobre el circuito y validez del dato, sistemas para evitar errores, llenado de formularios, administración de consentimientos, adoptar sistemáticas de trabajo, cumplir procedimientos estándar y entrenamiento en buenas prácticas clínicas, requisitos para desarrollarse como investigador.
Si bien investigar incluye la generación de una pregunta de investigación, la implementación y el informe, en el presente estudio no se hizo la discriminación entre investigación de la industria farmacéutica y la independiente. La distinción pudiera no ser necesaria si se considera que el residente aprende y mejora sus competencias con todas las tareas de investigación que haya desempeñado en el proyecto.

Esta distinción tampoco se suele encontrar en la bibliografía internacional, ya que la investigación realizada por los residentes que está puesta bajo evaluación es la realizada en el contexto de la residencia y, como tal, en un entorno académico.
Una de las fortalezas de la presente comunicación es el alcance nacional que tuvo nuestro trabajo. Con el muestreo utilizado pudimos lograr la representatividad de todas las residencias de medicina interna del país.
Otra fortaleza es el tipo de análisis utilizado, ya que al tomarlos en conglomerados contemplamos al residente en su contexto. Esta metodología de análisis, cada vez más frecuente en la bibliografía, fue creciendo en losúltimos años, sobre todo desde el 2009 donde se introduce el término multilevel analysis como término MeSH en PubMed. No hemos encontrado esta metodología de análisis en distintos informes sobre residentes.
El conocimiento de los facilitadores y de las barreras existentes para realizar investigación podría contribuir a revisar programas para implementar cambios en los procesos de formación de los especialistas en medicina interna de nuestro país. Estas estrategias, implementadas y sostenidas en el tiempo aumentarían la tasa de producción de conocimiento científico, favorecerían el pensamiento crítico de nuestros médicos y mejorarían, en consecuencia, el nivel de la atención médica de nuestro país15.

Agradecimientos: Agradecemos al Ministerio de Salud de la Nación, (Comisión Nacional Salud Investiga) por el auspicio de esta investigación en el marco de la Beca Oñativia Carrillo 2007 "Estado Actual de las residencias de Clínica Médica en Argentina - estudio cuali-cuantitativo del contexto formativo", al Dr. Luis Cámera y a la Sociedad Argentina de Medicina, a todos los referentes regionales y colaboradores del proyecto: Natalia Pereiro, Juan Blanco, Gonzalo Barrientos, Jorge Farías, Alejandro Cragno, Gustavo Ellena, Alejandra Gaydou, Armando Kremer, Susana Salomón, Marcelo Yorio.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener conflictos financieros o personales que hayan influenciado inapropiadamente la realización del trabajo y sus resultados.

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Recibido: 9-4-2012
Aceptado: 24-7-2012

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ARTÍCULO ORIGINAL

Human papillomavirus risk factors for infection and genotype distribution in aboriginal women from Northern Argentina

 

Gerardo D. Deluca1, Jorge Basiletti2, Joaquín V. González2, Nicolás Díaz Vásquez3, Raúl H. Lucero3, María A. Picconi2

1Facultad de Medicina, Universidad Nacional del Nordeste, Corrientes;
2Servicio de Virus Oncogénicos, Laboratorio Nacional de Referencia de Virus Papiloma Humano, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas Carlos G. Malbrán, Buenos Aires;
3Instituto de Medicina Regional, Universidad Nacional del Nordeste, Chaco, Argentina

Dirección postal: Dr. Gerardo Daniel Deluca, Roldán 1307, 3500 Resistencia, Chaco, Argentina
e-mail: delucagd@gmail.com

 


Abstract
The mortality rate for cervical cancer (CC) in Northern Argentina is three times higher than the average for the country (7.8 deaths/100 000 women). We determined the prevalence and genotype distribution of human papillomavirus (HPV) in 227 sexually active women of the native Pilagá community in Formosa, Argentina. We also conducted an HPV-16 variant analysis and studied several community factors that might play a role in viral entry and infection. Endo- and exocervical samples were tested for HPV DNA with MY09/11-PCR or with GP5+/6+-PCR. HPV was detected in 46.7% of the samples and 21 different types were found; the most frequent being HPV-16 (19.4%), -6 and -18 (5.3%), -58 (3.5%) and -31 and -33 (3.1%). In relation to HPV-16 variants, 68.2% were European and 31.8% Asian-American. Among the cofactors analyzed only disposal of human excreta to the open air (P=0.01) was significantly associated with HPV infection. Our prevalence estimates clearly show that Pilagá women are highly exposed to or infected with high risk HPV types and therefore are at a high risk of developing precancerous lesions and eventually CC at the population level.

Key words: Aboriginal women; Human papillomavirus infection; Viral sexually transmitted disease

Resumen
Virus papiloma humano (hpv) en mujeres de la etnia Pilagá del nordeste argentino: Factores de riesgo de infección y distribución de tipos virales
. La tasa de mortalidad por cáncer cervical (CC) en la región norte de la Argentina es tres veces más alta que la media del país (7.8 muertes/100 000 mujeres). En el presente trabajo se determinó la prevalencia de infección por virus papiloma humano (VPH) y la distribución y frecuencia de los genotipos en 227 mujeres sexualmente activas de la etnia aborigen Pilagá (Formosa, Argentina). También se realizó un análisis de las variantes intratípicas de VPH-16 presentes en la comunidad y se analizaron diversos factores socioculturales que podrían tener algún rol destacado en la transmisión de la infección viral. Se estudiaron muestras de células endo-exocervicales mediante PCR basadas en los cebadores MY09/11 y GP5+/6+ con posterior restricción enzimática y/o hibridación dot-blot. La infección por VPH fue detectada en el 46.7% de las mujeres analizadas. Fueron identificados 21 genotipos, de los cuales los más frecuentes fueron HPV-16 (19.4%), -6 y -18 (5.3%), -58 (3.5%) y -31 y -33 (3.1%). Respecto al HPV-16, se encontraron 68.2% de variantes europeas y 31.8% de asiático-americanas. Entre los cofactores analizados, solo la disposición de excretas al aire libre estuvo significativamente asociada con la infección por VPH (P = 0.01). Los datos obtenidos reflejan que la comunidad Pilagá está altamente expuesta a las infecciones por genotipos de alto riesgo de VPH, lo cual puede estar asociado a una alta incidencia de lesiones cervicales preneoplásicas y neoplásicas.

Palabras clave: Mujeres aborígenes; Infección por virus pailoma humano; Enfermedad viral de transmisión sexual


 

Human papillomavirus (HPV) infection is known to cause cervical cancer (CC)1, 2. More than 120 HPV types have already been characterized, but only the high-risk (HR-HPV) types are considered as true human carcinogens3. Within this group, HPV-16 and -18 are the most prevalent viral types associated with CC, accounting for more than 65-70% of cases worldwide4, 5.
Argentina is characterized by the multi-ethnic composition of its population. This particular situation explains the existence of large disparities in both socio-economic development and cultural characteristics, including sexual behaviour among communities from different regions
of the country. Understanding how these features relate to the acquisition of HPV infections is important in order to identify subgroups that are at higher risk for CC6. The annual mortality rate for CC in Argentina is 7.8/100 000 women, but this rate is three times higher in the North Eastern region of the country, where a wide spectrum of Indian and isolated white communities live in unfavourable conditions in terms of socioeconomics and health7.
The aim of our study was to estimate the HPV prevalence in the Pilagá Indians, a native community from Northern Argentina, and to carry out HPV typing, HPV- 16 variant analysis and the study of several community factors that might play a role in viral entry and infection.

Materials and Methods

A cross-sectional community-based study was conducted between March 2007 and March 2009 among 235 women aged 13 to 68 (mean age 30 years) of the Pilagá aboriginal ethnia. After excluding samples that were not suitable for cytological and virological analysis, 227 women were finally included in this study, representing 20% of the total sexually active women in the community.
A standardized questionnaire was used to interview the participants regarding their clinical history, sexual behavior, cultural habits and socio-economic and living conditions. Confidentiality was guaranteed for all participants to ensure as frank and complete answers as possible. After providing informed consent, all women were examined by a gynecologist.
The study was reviewed and approved by the Ethics Committee of the Instituto de Medicina Regional of Universidad Nacional del Nordeste (Argentina) in accordance with the Helsinki Declaration.
Exfoliated cervical cells were collected from all women by sampling the ecto- and endocervix using a wooden spatula for Papanicolau smears (PAP) and a cytobrush for HPV DNA detection. Cervical cells from the latter were eluted in sterile phosphate-buffered saline (PBS) contained in a tube, and then transported on ice to the laboratory. Upon arrival at the lab, and after checking the sample container's integrity, the cells of each sample were pelleted by centrifugation and kept frozen at -70 °C until processing.
DNA was obtained by treating pellets with 400-700 µl of homogenization solution (2% cetyltrimethylammonium bromide,1.4 M NaCl, 0.2% ß-mercaptoethanol, 20 mM EDTA, 100 mM Tris-HCl pH 7.5), extracting the DNA using chloroform:isoamyl alcohol (24:1), then precipitating with absolute ethanol and resuspending in 50-100 µl of sterile bidistilled water. All samples were checked to assess the quality and integrity of the DNA by amplifying a known region of the human ß-globin gene (268 bp). Samples that were negative for the ß-globin test were discarded.
PAP smears were processed and analyzed according to the 2001 Bethesda Classification System. The final diagnosis was based on the worst morphological picture.
HPV DNA detection and typing was conducted using the widely known MY09/11 polymerase chain reaction (PCR) (450 bp PCR product) followed by the restriction fragment-length polymorphisms (RFLP) technique, as previously described8, 9. Briefly, the products of MY09/11 PCR were first electrophoresed on a 2% agarose gel, stained with ethidium bromide and visualised under UV light. Then, the amplicons of positive samples were digested by seven restriction enzymes (BamHI, DdeI, HaeIII, HinfI, PstI, RsaI and Sau3AI) in individual microtubes. After that, the RFLP product of each sample was electrophoresed on a 3% agarose gel, stained with ethidium bromide, and photographed under UV light. Each restriction pattern was compared with published data to identify the genotype(s) involved.
HPV-positive samples that were difficult to analyze by PCR-RFLP either due to the presence of nonspecific amplimers or weak amplicon signals on agarose gels, were reanalyzed by PCR using GP5+/6+ primers followed by dot-blot hybridization with type-specific oligonucleotide probes as previously described10. Probes for HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33 and 45 were used. The bound probes were detected with streptavidin-horseradish peroxidase and enhanced chemiluminescent substrate (Amersham ECLT Systems). Samples that remained untyped were classified as undetermined HPV types (HPV-X).
To determine the genotype variants of the HPV-16-positive samples, a 364-bp segment (nucleotide positions 7478 to 7841) of the long control region (LCR) was analyzed by PCR-sequencing according to the method described by Ho et al11. The LCR sequencing reaction was performed using the Big Dye-terminator 3.1 chemistry, and DNA sequencing was conducted using the Applied Biosystems Division Automated 3100 DNA Analyzer.
All completed interviews were carefully reviewed by the researchers for completeness prior to entering data into computer files. Continuous variables were categorized, and the risk associated with HPV positivity was calculated for each category of a variable, adjusted by age. Univariate statistics were calculated for all variables, and multivariate logistic regression analysis was performed in order to identify the independent variables that influence the relative risk of HPV positivity (95% CI). The limit of statistical significance was set at p<0.05. Data were analyzed using the Epi-InfoTM 3.5.1 Statistical Program (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA).

Results

Out of the 227 women included in the study, 36 (15.8%) had negative PAP smears for squamous intraepithelial lesion (SIL) or malignancy, 173 (76.2%) showed reactive cellular changes (RCC) (mainly due to inflammation), 16 (7%) low-grade SIL (LG-SIL), 1 (0.4%) high-grade SIL (HG-SIL), and 1 (0.4%) CC. HPV DNA was detected in 46.7% of the samples (106/227 women) with statistically significant differences in terms of positive results according to the cytological category; the prevalence of HPV was estimated as 27.8% in women with a normal PAP test, 46.2% in women with RCC, 87.5% in women with LG-SIL and 100% in women with HG-SIL and CC (P=0.01). Table 1 shows the results of the detection of HPV DNA and the distribution of the positive results according to the risk grade of the HPV and cytological category.

TABLE 1.- HPV infection stratified by grade of cervical status among sexually active women of the Pilagá community

aAccording to 2001 Bethesda System; bReactive cellular changes. Subcategory of negative for SIL or malignity; cLow-grade squamous intraepithelial lesion; dHigh-grade squamous intraepithelial lesion; eCervical cancer; fhigh-risk HPV type.

The socio-economic evaluation of the living conditions of the Pilagá community showed that the majority of the participants had completed elementary school education (76.8%), but only 27.5% had a formal or informal occupation at the time of the study; 98.3% had no sanitary latrines in their houses and only 5% had well water for drinking and cleaning. Two logistic regression models generated prevalence odds ratio estimates of HPV DNA detection associated with each socioeconomic, behavioural and sexual characteristic. One model was adjusted for age effects and one was further adjusted for all variables considered as possible confounders (data not shown). We were unable to evaluate the impact of tobacco or the use of oral contraceptives because only a small proportion of women referred to a smoking habit (3.1%) and less than 6% of the women had used oral contraceptives at some point in their life. There was no association between age, age at first intercourse, number of lifetime sexual partners, number of pregnancies, level of literacy, employment and the risk of HPV infection. However, we found a significant correlation between HPV-positive results and the disposal of human excreta to the open air (41/71 = 57.5%) instead of using sanitary latrines (64/156 = 41.7%; OR: 2.38, CI 95% = 1.19-4.75, P = 0.01).
The individual prevalence of the 21 detected HPV types is presented in Table 2. Overall, the most frequent HPV types were HPV-16 (19.4%), -6 and -18 (5.3%), -58 (3.5%) and -31 and -33 (3.1%). Multiple HPV infections were observed in 28 cases (12.3%), including 24 cases with two viral types and 4 cases with three different genotypes. Out of them, 25 multiple infections involved one or more high-risk HPV types.

TABLE 2.- Prevalence of 21 HPV types by cytological findings and overall among 227 Pilagá women, Northern Argentina

aSum of distribution percentages exceeds the total number of prevalence because, in the numerator, women with multiple infections are counted in each of the HPV types found. bIncludes HPV-types of unknown oncogenic risk (HPVs 62, 71, 84, 102). cHPVs that could not be typed. dHPV-types covered by licensed vaccines; the percentages displayed in this section can be taken as the effective coverage of vaccines only under the assumption of full cross-protection between HPVs 16/18 and 31/45, which remain to be determined.

In relation to HPV-16, 22 positive cervical samples were examined to determine the genomic variants of this viral type. Of these, 7 (31.8%) were Asian-American (AA) variants and 15 (68.2%) were European (E) (Table 3).

TABLE 3.- Nucleotide substitutions identified in the LCRa sequence of European and non-European variants compared to HPV-16 reference sequence

aLong Control Region. bEuropean. cAsian-American

 

Discussion

Only a few epidemiological studies have estimated HPV prevalence, HPV type distribution and the risk factors associated with HPV infection in South American Indian populations12-16. However, these communities constitute a substantial proportion of the population in certain regions of Latin America, as in Northern Argentina. Furthermore, the particular conditions of aboriginal communities in terms of migration, social exchange and specific sexual habits can have an important impact on public health, mostly due to interactions with the inhabitants of nearby regions. Despite the numerous logistical and cultural barriers that have hindered our work in the Pilagá population, we were able to recruit and study 20% of the sexually active women in this community.
The cervical cytology study showed that 92.1% of the women analyzed had a normal PAP test; however, a high proportion of this cytological category (82.8%) showed inflammatory changes, mainly due to bacterial and/or parasitic infection (data not shown). This situation is very common among aboriginal communities in Northern Argentina, and mainly reflects their almost non-existent access to healthcare6, 13, 14.
The worldwide prevalence of HPV infection ranges from 2 to 44% in the general population and, on the whole, developing countries seem to have higher rates4,17. A consistent worldwide meta-analysis on global HPV prevalence showed an infection rate of 10.4% for the world and 12.9% for Latin America, HPV-16 being the most common type in both normal and pathological populations17. In our study, the overall prevalence of HPV was very high (46.7%), similar to the values found in developing countries having serious problems in implementing and maintaining a sustainable gynecologic health policy18,19. It is also comparable with the results obtained by other authors for other indigenous populations of Northern Argentina (prevalence ranging from 52% to 60%)12, 13, but clearly exceeds the mean frequency for populations from the central and southern regions of the country and for Latin America4, 17, 20. There was no trend pattern between HPV prevalence and age. Indeed, HPV prevalence in this community was high in all age groups (around 30-60%), and the customary peak among young women, as well as the steady decrease among middle-aged women, described in a number of regions, was not observed in this population21, 22. Accordingly, a lack of a decrease of HPV with age was previously observed in regions with an overall high HPV prevalence23-25.
In relation to the genotypes found, the high-risk HPV types were present in 67% of all infected women, and HPV-16 clearly stood out among the 21 different types identified in this work, consistent with worldwide data
and with previous studies on different populations in Argentina4, 17, 12, 13. In addition, the four HPV types most prevalent in Pilagá women (HPV-16, -18, -6, and -11) represented 70% of all infections detected and 32.6% of the total number of women analyzed. These are very important baseline data for estimating the theoretical impact of the HPV vaccine and for planning future postvaccination epidemiological surveillance.
The proportion of infections by multiple HPV types was within the expected range, most of them involving high-risk types (87.5%) and being more frequent in PAP smears with RCC and L-SIL+ than in normal ones. Other studies have shown a similar tendency26, and since the implication of HPV infection with multiple genotypes remains unclear for CC development, it is important to accumulate epidemiological information for further analysis27, 28.
Among the risk factors analyzed in the Pilagá community for HPV infection, the disposal of excreta in the open air was found to be significantly related to a positive HPV DNA result. Although it was surprising, it is a clear indicator of the living conditions of certain populations that can favour the spread of any infectious disease. The absence of an association between HPV positivity and other common risk factors described in other regions and populations (e.g. number of pregnancies, age at first intercourse, number of lifetime sexual partners, level of literacy) is not unexpected since the elevated HPV prevalence found in all age groups of this series tends to override the effect of such factors.
In relation to HPV-16 variants, the current epidemiological knowledge suggests that the non-European, and particularly the Asian-American variants (AA), are more closely related to CC development. In addition, more recent epidemiological evidence showed that among the European (E) branch, the non-prototypic variants (non- G1) could have a higher oncogenic potential29-31. We only found E and AA branches in the Pilagá women; the former predominated, accounting for 68.2% of the cases, but its prevalence was lower than in other indigenous groups of Brazil and Argentina32-34. Altogether, the proportion of non-prototypic, potentially oncogenic HPV-16 variants (i.e. non G1 E plus AA) was 54.5% in HPV-16-positive Pilagá women, providing an additional risk factor for CC development in this vulnerable community.
The prevalence estimates provided by this work clearly show that Pilagá women are highly exposed to or infected by HPV and therefore are at high risk of developing precancerous lesions and eventually CC at the population level. In this sense, it must be remembered that there is an estimated incidence of CC of 15.1/100 000 women/year (age standardized) in our study area. The Argentinean Health Ministry recently announced the implementation of vaccination strategies against diseases caused by HPV. This study provides valuable baseline knowledge about the prevalence and type distribution of HPV in Northern Argentina prior to the introduction of HPV vaccination.

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Recibido: 15-5-2012
Aceptado: 12-9-2012

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ARTÍCULO ORIGINAL

Injertos cutáneos, hábito de fumar y diabetes mellitus tipo 2

 

Joaquín Pérez-Guisado1, Félix T. Fidalgo-Rodríguez1*, Kate L. Gaston2, Luis F. Rioja1, Steven J. Thomas2

1Servicio de Cirugía Plástica, Estética y Reparadora, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España,
2UAB Burn Center, University of Alabama at Birmingham, Alabama, USA

*Fallecido en Córdoba (España) el 26-VIII-2012

Dirección postal: Dr. Joaquín Pérez-Guisado, Servicio de Cirugía Plástica, Estética y Reparadora, Hospital Universitario de Reina Sofía, Hospital Provincial, Av. Menéndez Pidal s/n 14004, Córdoba, España
Teléfono (00-34) 957212072 e-mail: pv1peguj@uco.es

 


Resumen
El tabaco y la hiperglucemia reducen significativamente el éxito de los injertos cutáneos. El estrés oxidativo y la disfunción endotelial son factores que se asocian tanto al tabaquismo como a la diabetes mellitus (DM) tipo 2. El objetivo de este estudio fue constatar si existe una asociación entre estos factores de riesgo y el descenso en el porcentaje de éxito de los injertos en pérdidas cutáneas de diversa etiología. Estudio bicéntrico, retrospectivo, de casos y controles, llevado a cabo de enero 2000 a diciembre 2009, en los centros hospitalarios de Reina Sofía (Córdoba, España) y Birmingham (Alabama, EE.UU.), con 2457 pacientes que cumplían los criterios de inclusión. El éxito del injerto p ara cada grupo fue analizado mediante chi-cuadrado. El intervalo de confianza fue del 95%. El hábito de fumar y la DM tipo 2 disminuyeron el porcentaje de éxito de los injertos comparados con sus grupos controles, siendo el efecto de la DM tipo 2 mayor que el del tabaco. Se observó un descenso altamente significativo del porcentaje de injertos prendidos, del 18% en el grupo de fumadores (de 86% a 68%), y del 25% en el grupo de los diabéticos (de 78% a 53%). El cálculo de OR demostró asociación entre los factores de riesgo estudiados y el menor éxito de los injertos cutáneos, siendo mayor para la DM tipo 2. En conclusión: la DM tipo 2 y el hábito de fumar son factores que influyen negativamente en el éxito de los injertos cutáneos.

Palabras clave: Fijación injerto; Hiperglucemia; Pérdida injerto; Diabetes mellitus tipo 2; Tabaquismo

Abstract
Skin graft, smoking and diabetes mellitus type 2. Smoking and hyperglycemia decrease the success of skin graft survival in specific circumstances. It is well known that smoking and diabetes mellitus (DM) type 2 increase the oxidative and impair the endothelial function. The objective of this retrospective study was to determine if smoking and DM type 2 are factors associated with lower skin graft survival, in different etiologies of the injury associated to the skin loss. It was a bicentric, retrospective, cross sectional case control study, carried out on 2457 medical patients who met the inclusion criteria. It was carried out over a 10 years period between January 2000-December 2009, at Reina Sofía University Hospital (Córdoba, Spain) and UAB Hospital at Birmingham (Alabama, USA). The percentage of successful graft for each group and its control were analyzed by Chi-square test. The confidence interval chosen for statistical differences was 95%. Smoking and DM type 2 decreased the percentage of skin graft survival when compared with their control groups. DM type 2 was associated with greater negative success on skin graft survival than smoking when compared with their control groups.. There was a statistically significant drop in skin graft of 18% in smoking group (range: 68-86%) and 25% in DM type 2 group (53-78%). The OR showed a clear association between the risk factors studied and the lower skin graft success, being stronger for DM type 2. In conclusion, DM type 2 and smoking are factors associated to lower skin graft take.

Key words: Graft fixation; Graft loss; Graft survival; Hyperglycemia; Diabetes mellitus type 2; Smoking


 

El tabaco y la diabetes mellitus (DM) tipo 2 son causas reconocidas de aumento de la mortalidad, mayor incidencia de enfermedad cardiovascular y cáncer1. Estudios recientes han demostrado su asociación con enfermedades como la arterioesclerosis2, el síndrome coronario agudo en pacientes jóvenes3, el cáncer de páncreas4 y la disfunción eréctil5.
El incremento de la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial son factores que se asocian tanto al tabaquismo como la DM tipo 21. Además, el tabaco por sí solo se considera un factor de riesgo independiente para el desarrollo y peor pronóstico de DM tipo 26, 7.
La supervivencia de los injertos cutáneos, en sus fases iniciales depende de un proceso de imbibición procedente del lecho, hasta que alrededor de los 4 o 5 días comienza a producirse el fenómeno de neovascularizacion8.

Con frecuencia nos encontramos en nuestra práctica diaria con pacientes fumadores y diabéticos en los que debemos practicar procedimientos reconstructores con diferentes grados de complejidad. Sabemos que el hábito de fumar influye negativamente en el éxito de los colgajos, tanto pediculados como libres. Del mismo modo, aceptamos que los pacientes diabéticos presentan problemas de cicatrización debido a alteraciones en la micro circulación periférica. Sin embargo, encontramos pocos datos en la bibliografía para documentar la influencia que estos factores ejercen sobre uno de los procedimientos reconstructores más usados como son los injertos cutáneos.
El hábito de fumar9 y la hiperglucemia10 han demostrado provocar un descenso en el éxito de los injertos cutáneos en dos situaciones concretas: la amputación del pulpejo de los dedos reparada mediante injerto cutáneo, y los injertos como tratamiento quirúrgico en los pacientes quemados. Para aclarar estos aspectos decidimos estudiar la relación existente entre el hábito de fumar y la diabetes mellitus tipo 2 con el éxito de los injertos cutáneos.
El objetivo de este estudio fue constatar si existe una asociación entre estos dos factores de riesgo y el descenso en el porcentaje de éxito de los injertos en forma genérica, independientemente de la localización y del tipo de lesión que llevan a este procedimiento quirúrgico.

Materiales y métodos

Se trata de un estudio bicéntrico, retrospectivo, de casos y controles, con un total de 2457 pacientes incluidos en el período de tiempo comprendido entre enero de 2000 y diciembre de 2009. El estudio fue realizado tomando los datos procedentes de 2 hospitales, uno español y otro de EE.UU. En el español se tomaron 894 pacientes, tratados en el servicio de Cirugía Plástica, Estética y Reparadora del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba, y en el de EE.UU. 1563 pacientes del UAB Burn Center, University of Alabama, Birmingham.
Los criterios de inclusión fueron: lesión que necesite reconstrucción mediante injerto cutáneo, porcentaje de superficie corporal afectada inferior al 20%, edad superior a 18 años (debido a que el comité ético de la Universidad de Alabama no permitía la inclusión de pacientes de edades inferiores en este tipo de estudios), injertos de espesor parcial (ya sea obtenidos con dermátomo manual o automático) y no empleo de fibrina como herramienta para favorecer el éxito de los injertos.
Los criterios de exclusión fueron: zonas consideradas difíciles para la realización de injertos (perineo, axilas o pliegues inguinales y glúteos), pacientes que simultáneamente fueran fumadores y diabéticos tipo 2, así como aquellos que presentaran otros factores de riesgo asociados como alcoholismo crónico, pobre estado nutricional previo o heridas infectadas.
Con relación al grupo de diabéticos, consideramos para este estudio a diabéticos tipo 2 insulino-dependientes con una historia de al menos 10 años de evolución del tratamiento de la enfermedad. En cuanto al grupo de fumadores, se incluyeron sujetos que consumían al menos un paquete diario (20 cigarrillos al día) con una historia de consumo de al menos 10 años. Cada grupo de casos fue comparado con su correspondiente grupo de controles.
Para el brazo español del estudio, no fue necesaria la autorización por parte del Comité Ético del Hospital Universitario de Reina Sofía (Córdoba, España) ya que se trataba de un estudio retrospectivo que reunía todos los requerimientos necesarios para evitar esta obligación. No obstante, para el brazo americano, fue necesario presentar una solicitud de autorización de proyecto de investigación al Comité Ético del Hospital Universitario de Birmingham (Alabama, USA). El estudio fue autorizado asignándosele el protocolo número X100615005.
El anonimato de los pacientes fue preservado en todo momento en ambos brazos del estudio.
Se determinó que los grupos control fueran equivalentes a sus respectivos grupos de casos para las variables estudiadas (Tabla 1). Se utilizó el test Chi-cuadrado con la corrección de Yates para la comparación de variables cuyos resultados eran expresados en porcentajes (variables cualitativas), es decir, el sexo y el mecanismo lesional. De igual forma se utilizó la prueba t de Student para la comparación de variables cuyos resultados fueron expresados como medidas centrales y de dispersión (variables cuantitativas), es decir, la edad y la superficie corporal a injertar (SCAI).

TABLA 1.- Características de los pacientes incluidos en el presente estudio

Las diferencias estadísticas del porcentaje de éxito de los injertos de cada grupo y sus controles fueron analizadas mediante el test Chi-cuadrado con la corrección de Yates (Tabla 2). Como parámetro epidemiológico para medir la fuerza de la asociación entre los supuestos factores de riesgo (el tabaquismo y la diabetes tipo 2) y el fracaso de los injertos se utilizó el Odds Ratio (OR).

TABLA 2.- Porcentaje de éxito de los injertos

Para analizar estadísticamente los datos se utilizó el programa estadístico SPSS 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), expresándose los resultados como la media ± desvío estándar. El intervalo de confianza elegido fue del 95%.

Resultados

Como se puede ver en la Tabla 1, al realizar el test Chi-cuadrado y la t de Student, el grupo de fumadores y de diabéticos tipo 2 eran equivalentes a sus respectivos controles para todas las variables estudiadas que consideramos pudieran afectar a los resultados: edad, sexo, porcentaje de superficie corporal afectada a injertar (SCAI) y mecanismo lesional.
La edad media para el grupo de fumadores fue de 46 ± 8 años, y para los controles de 47 ± 10 años; para los diabéticos tipo 2 fue de 69 ± 11 años, y para los controles de 68 ± 14 años. En cuanto al sexo, en el grupo de fumadores había 555 hombres y 326 mujeres, y en el grupo control 595 hombres y 321 mujeres. En el grupo de diabéticos tipo 2 había 151 hombres y 133 mujeres y en los controles 164 hombres y 152 mujeres. Con relación al porcentaje de SCAI, en el grupo de fumadores y controles la SCAI media fue de 9.7 ± 4.5 y 9.2 ± 4.3 respectivamente. Para los diabéticos tipo 2 y controles fue 1.5 ± 0.4 y de 1.7 ± 0.6 respectivamente. Por último, con respecto a lesiones, en el grupo de fumadores había 537 (60.95%) quemados y en los controles 614 (62.91%). Para los diabéticos tipo 2 había 13 (18.84%) y en los controles 13 (13.00%) (Tabla 1).
Como no se encontraron diferencias significativas entre los datos de los pacientes de ambos centros, se analizaron conjuntamente para dotar al estudio de mayor potencia estadística.
En la Tabla 2 puede observarse el porcentaje de éxito de los injertos en cada grupo. En los fumadores hubo 599 injertos con éxito de 881 totales, y en los controles 839 de 976. Con relación a los diabéticos tipo 2, hubo 151 injertos con éxito de 284 y en los controles 246 de 316.
El test Chi cuadrado de la diferencia entre los grupos en estudio y los controles dio un p = 0.0000 y el OR 2.88 para el tabaquismo y 3.10 para la DM2, indicando asociación entre los factores de riesgo y el menor éxito de los injertos.

Discusión

El tabaco se ha relacionado con un descenso significativo en el éxito de los injertos cutáneos cuando siguen a la amputación del extremo distal de los dedos9. La hiperglucemia también se asocia a un mayor fracaso de los injertos cuando éstos se realizan en pacientes quemados10. Nuestros hallazgos sugieren que la DM tipo 2 se asocia con mayor descenso en el índice de éxito de los injertos cutáneos al compararla con el hábito tabáquico. En el grupo de diabéticos se observó un descenso del 25% en el porcentaje de éxito, mientras que en los fumadores fue del 18%. Si comparamos el éxito del injerto en el grupo de los fumadores con el de los diabéticos, vemos que el de los diabéticos es claramente inferior, observándose una diferencia del 15%: 68% vs. 53%. Sin embargo, estos resultados no son comparables y se deben considerar con prudencia, teniendo en cuenta que los pacientes diabéticos y sus controles tenían una edad media de 23 años superior al grupo de los fumadores y sus controles, y la edad podría actuar también negativamente disminuyendo el éxito de los injertos. No obstante, al anular el efecto de la edad, comparando el grupo de diabéticos con el de sus controles (ambos tienen la misma edad), vemos que la diabetes tiene por sí sola la capacidad de descender un 25% (78% a 53%) mientras que en el caso del tabaco la reducción fue del 18% (86% a 68%) en el éxito del injerto. Cuando se controla la variable edad, la diferencia entre el descenso en el éxito de los injertos provocado por la DM tipo 2 y el tabaco, sería del 7% (25% vs. 18%), mientras que cuando la comparación se realiza sin tener en cuenta esta variable la diferencia ascendía al 15% (68% vs. 53%). Se podría plantear la hipótesis que la diferencia existente del 8% (15%-7%) sería debida a la diferencia de edad entre ambos grupos (DM tipo 2 y fumadores) y el 7% restante al mayor efecto que ejercería la DM tipo 2 al compararla con el hábito tabáquico. Lo que sí está claro, es que independientemente de la edad, la DM tipo 2 tiene mayor efecto negativo que el tabaquismo sobre el éxito de los injertos cutáneos; esto viene avalado por una mayor fuerza de asociación representada por una OR más elevada (3.10 frente a 2.88).
Además de la diferencia de edad, la SCAI es mayor en el grupo de los pacientes fumadores y sus controles, debido a la naturaleza de los traumatismos causales. Las quemaduras son más comunes en las edades comprendidas entre los 38 ± 18 años11, y las probabilidades de tener una mayor superficie corporal afectada que requiera injertos como tratamiento es mayor debido al mecanismo lesional asociado a estas edades: la quemadura. Prueba de ello es que el 67% de los pacientes fumadores y sus controles eran pacientes quemados, mientras que en el grupo de los diabéticos y sus controles solo encontramos un 4% de pacientes con quemaduras como causa de la pérdida de sustancia que requirió el injerto cutáneo.
También debemos añadir que las heridas objeto de estudio estaban localizadas en áreas parecidas, tras descartar del estudio, como ya se dijo, las áreas anatómicas consideradas de mayor fracaso. Además, consideramos que el mismo tipo de herida sería tratado de forma similar por el mismo cirujano, independientemente de si el paciente fuera diabético, fumador o no tuviera ninguno de estos factores de riesgo, por lo que teóricamente su efecto no influiría en los resultados.
Vibe y Pless12 encontraron que en la población general el porcentaje de éxito de los injertos sin el empleo de fibrina era aproximadamente de 83%, porcentaje similar a los hallados en nuestros grupos control: grupo control de fumadores 86 ± 2.4% y grupo control de diabéticos 78 ± 4.2%.
Analizando nuestros resultados y comparándolos con los de Vibe y Pless pensamos que el habito de fumar y la diabetes tipo II, si se presentasen en un mismo paciente de forma simultánea, podrían provocar un efecto aditivo negativo en los injertos cutáneos, superior al que ejercería la DM tipo 2 o el tabaco por sí solos, aunque esto necesita ser demostrado.
En cuanto a los mecanismos que pudieran ser responsables de este menor resultado, si consideramos que en las fases iniciales de la supervivencia de los injertos cutáneos es fundamental la imbibición plasmática procedente del lecho y el fenómeno de neovascularizacion8, podríamos pensar que tanto el tabaquismo como la diabetes tipo 2 ejercerían su efecto negativo sobre estas fases iniciales a través del ya reconocido incremento de la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial que son capaces de provocar por sí mismos1.
Por todo lo anterior, ante un paciente con DM tipo 2 o con hábito tabáquico, debiéramos emplear todos los medios a nuestro alcance para favorecer la evolución favorable de los injertos, por tratarse de factores de riesgo.
En conclusión, la DM tipo 2 y el hábito tabáquico son factores asociados a un peor pronóstico de los injertos cutáneos.

Agradecimientos: Agradecemos la ayuda prestada por el Dr. Maclenan para el proceso de solicitud de autorización del proyecto de investigación al comité ético del Hospital Universitario de Birmingham (Alabama, EE.UU.).

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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Recibido: 15-2-2012
Aceptado: 4-9-2012

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IMÁGENES EN MEDICINA

Síndrome de Morgagni Stewart Morel

 

Mujer de 42 años de edad, ingresa por hiperglucemia y somnolencia. Examen físico: obesidad centrípeta (Fig. 1), hirsutismo. La radiografía de cráneo presenta hiperostosis frontal (Fig. 2).


Fig. 1


Fig. 2

El síndrome es hereditario, la trasmisión es autosómica dominante o ligada al sexo, prevalece en el sexo femenino (circa 90%). Sus características más importantes son hiperostosis en la cara interna del hueso frontal, obesidad, virilismo e hirsutismo. La osteopatía no es inflamatoria, es benigna y consiste usualmente en un engrosamiento de la lámina endocraneal del hueso frontal. Los síntomas asociados son trastornos mentales, fatiga, somnolencia, desórdenes visuales, vértigo, tinnitus, polifagia, polidipsia, poliuria, pérdida del olfato, intolerancia a la glucosa, diabetes y afectación de los II, V y VII pares craneales.

Ezequiel Baran

Servicio de Clínica Médica, Sanatorio IPENSA, La Plata, Buenos Aires
e-mail: ezebaran@gmail.com

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AL MARGEN

Seda refrigerante

 

Durante cuatro días, sobre hojas de brezo o apoyos de plástico en los criaderos, el gusano de seda que ha estado comiendo hojas de mora o de roble sin parar, segrega por su boca 30 cm de baba por minuto, dos hilos de 5-10 µm de diámetro que entrelaza moviendo en forma de ocho su cabeza hasta formar una sola cuerda de hasta 3 km de longitud. El 75% de ese hilo está compuesto por una proteína, la fibroína, un biopolímero y el resto por una sustancia pegajosa que lo recubre, la sericina. Al cabo de 300 000 movimientos cefálicos, el capullo está terminado, el gusano se duerme para luego transformarse en una mariposa y continuar su ciclo. En los criaderos se sumergen los capullos en agua caliente para desprenderlos y reconocer el comienzo del ovillo. Con el entrelazamiento de 5-8 filamentos comienza la manufactura del hilo de la seda para convertirlo en un tejido único, tornasolado por la geometría de su hilo semejando un prisma1, 2. Pero el material que lo forma tiene otra función. La seda es un biomaterial de extremada resistencia, excelente biocompatibilidad, con la fibroína, una proteína muy estable por su estructura de lámina ß, que le confiere dureza y rigidez. Su procesamiento en formatos como films, geles y membranas fibrosas mantiene su estructura en soluciones en una interfase aire agua que la hacen de utilidad en la biomedicina. Los antibióticos y vacunas se transportan y conservan por la cadena de frío, que insume hasta el 80% del costo total de las campañas de vacunación. Su falla ocasiona hasta el 50% de las aplicaciones inefectivas de vacunas. Para los antibióticos se agregaría la amenaza de aumentar la resistencia a los mismos3. Kaplan y col. estudiaron la posibilidad de encontrar un vehículo para vacunas y antibióticos que los mantuviera protegidos de la temperatura ambiente4. Encontraron en la proteína de la seda una alternativa práctica para la conservación de sustancias sensibles. Disolvieron fibroína de seda del gusano Bombyx mori en una solución salina y la mezclaron con antibióticos y con vacunas (contra el sarampión, paperas y rubéola) para luego secarla y de esta manera formar films que atrapen en su interior a los compuestos de interés. Se demostró en varios estudios que los films transportados a temperatura ambiente y sin ningún equipamiento especial, mantenían su actividad por seis meses a 45 °C, tiempo en que los controles con soporte corriente habían perdido gran parte de su potencia. Aparentemente, el film de fibroína protege los compuestos de la degradación y desnaturalización inducidas por la temperatura debido a las microscópicas cavidades que presentan las láminas de la proteína, que atrapan a los compuestos de interés sin alterar su estructura tridimensional y evitan además la incorporación de agua, por estar alineados estos microbolsillos con moléculas hidrofóbicas. Esta nueva función de la fibroína, una proteína que es el corazón de la seda, podría revolucionar el transporte de vacunas y antibióticos. La seda subyuga a los seres humanos desde hace miles de años por su hermosura y sensación al tacto. Forma parte además de suturas y prótesis por su biocompatibilidad y resistencia. En la noche tormentosa de octubre de 1752, cuando Benjamin Franklin realizó su famoso experimento para comprobar si el rayo era un fenómeno eléctrico, utilizó un barrilete de seda5.

Basilio A. Kotsias

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Caveat lector

 

Notas para advertir, entretener y relacionar lo nuevo con lo viejo, sin un análisis detallado ni opinión formada. Son bienvenidos los comentarios a revmedbuenosaires@gmail.com o a Basilio A. Kotsias, kotsias@retina.ar

¿Son los alimentos orgánicos más nutritivos y seguros que los convencionales?

Un metaanálisis revisó las publicaciones de los pasados treinta años buscando diferencias entre los alimentos orgánicos y no orgánicos. No hubo diferencias en las reacciones alérgicas por tipo de alimento ni en la tasa de infección por bacterias del género Campylobacter y Salmonella, ni en la contaminación de alimentos con Escherichia coli. Una diferencia fue el mayor contenido de fósforo en los orgánicos. Fueron muy heterogéneos los datos en los niveles de contaminantes entre ambos tipos de alimentos. No hubo diferencias en los valores nutritivos aunque el consumo de alimentos orgánicos, de por sí mucho más caros que los convencionales, podría reducir la exposición a residuos de pesticidas y el de bacterias resistentes a los antibióticos que pueden estar presentes en el pollo y cerdo convencionales.

Smith-Spangler C, Brandeau ML, Hunter GE, et al. Are organic foods safer or healthier than conventional alternatives?: A systematic review. Ann Intern Med 2012; 157: 348-66.

Agua "baja en sodio"

La venta de agua mineral embotellada aumentó en forma fenomenal en todo el mundo y las razones invocadas son las características organolépticas, sanitarias y su contenido de sodio. Asociaciones médicas, ligas de consumidores y las empresas recomiendan el consumo de agua "baja en sodio" para sanos y enfermos, niños y mayores, y la industria aguatera responde con prontitud. El código alimentario argentino establece que las aguas bajas en sodio deben tener menos de 20 mg/l. El INTI analizó las aguas envasadas registrando un rango de 3-196 mg/l. Los de potasio entre 1 y 24 mg/l. El contenido de sodio del agua corriente de Buenos Aires es de 20-28 mg/l (Fuente: Laboratorio central AySA, 23 de octubre 2012). Los adultos sanos deben limitar la ingesta de sodio a no más de 2300 mg/día (5.7 g de sal), proveniente en su mayoría de la sal en los alimentos y de la agregada. De esto se deduce que el consumo de 2 litros del agua envasada con la menor concentración de sodio respecto al mismo volumen de agua corriente disminuiría en menos del 2 % la ingesta de sodio diario: (2300 + 6) / (2300 +48).

www.inti.gob.ar/productos/pdf/aguas_de_mesa2011.pdf (2011), www.fundacioncardiologica.org/alimsalud.htm

El consumo de tomates podría disminuir el riesgo del accidente cerebrovascular

En Finlandia se halló, en varones de 46- 65 años seguidos por 12 años, que los niveles de licopeno en sangre están asociados en forma inversa al riesgo de padecer un accidente cerebrovascular. El licopeno es un pigmento vegetal, soluble en grasas, que contribuye a la coloración rojiza de los tomates, sandías y en menor cantidad a otras frutas y verduras; es un poderoso antioxidante que no sintetiza el organismo.

Karppi J, Laukkanen JA, Sivenius J, Ronkainen K, Kurl S. Serum lycopene decreases the risk of stroke in men: A population-based follow-up study. Neurology 2012; 79: 1540-7.

Los accidentes cerebrovasculares ocurren a edades cada vez menores

Se analizó la frecuencia del primer accidente cerebrovascular en el estado de Kentucky, EE.UU., en tres períodos: 1993-94, 1999 y 2005. La media de la edad de los que sufrieron el accidente disminuyó de 71.2 años en 1993 a 69.2 en 2005, en tanto que el porcentaje de afectados menores de 55 años aumentó del 12.9% a 18.6% para iguales años. El aumento de los casos de diabetes, obesidad e hipercolesterolemia podría explicar estos datos al igual que el mejoramiento en los métodos diagnósticos.

Kissela BM, Khoury JC, Alwell K, et al. Temporal trends in stroke incidence in a large, biracial population. Neurology 2012, Oct 10. [Epub ahead of print].

SIAMESES

Los siameses Chang y Eng fueron célebres fenómenos del siglo XIX realizando una increíble labor de adaptación, primero entre sí y luego en una civilización ajena a ellos. Nacieron en 1811 en Tailandia, conocida entonces como Siam, de donde deriva el nombre coloquial con que se los conocía y como nos referimos a la anormalidad. En 1828 un comerciante británico que creía en las enormes posibilidades comerciales que ofrecían los hermanos obtuvo la autorización de su madre para trasladarlos al exterior. Examinados en el Colegio Real de Cirujanos de Londres, se comprobó que estaban unidos en la parte inferior del tórax (variedad thoracopagus) por medio de un grueso cordón de 20 cm de circunferencia, no muy largo pero muy flexible que les permitía una amplia libertad de movimientos y habilidades detalladas en las viñetas de la litografía de Currier & Ives que mostramos (http://ihm.nlm.nih.gov). Podían estar acostados, de pie o espalda contra espalda. Chang y Eng nunca regresaron a Siam; en Nueva York fueron contratados para el circo itinerante Barnum para una exposición que luego continuaron por cuenta propia durante 8 años. En 1839 se establecieron en Carolina del Norte, adquirieron propiedades, tierras y esclavos, adoptaron Bunker como apellido y se casaron en 1843 con dos hermanas. Durante esos años realizaron esporádicas presentaciones para recaudar dinero y conseguir, sin éxito, un cirujano que los separase. En el invierno de 1874, Chang contrajo una grave bronquitis y murió; el médico de la familia fue llamado de urgencia para intentar separarlos pero Eng murió antes de su llegada. La autopsia reveló que compartían el hígado, conservado en el museo Mütter de Medicina en Filadelfia. De los dos matrimonios nacieron 22 hijos, el último fallecido en 1951. No se conoce otro caso de siameses entre sus más de mil descendientes y 200 de ellos se reunieron el año pasado en Mt. Airy, Carolina del Norte, donde están enterrados los siameses, para conmemorar el bicentenario de sus nacimientos.
Los siameses son gemelos monocigóticos (idénticos); no se conoce la causa de la anomalía para que al final de la segunda semana del desarrollo embrionario los gemelos no se separen y permanezcan unidos. Se clasifican de acuerdo al sitio de unión y tres de cada cuatro casos lo están por el tórax (variedad thoracopagus) siendo la craniopagus la menos común y más compleja y difícil para su separación por las conexiones vasculares y nerviosas compartidas.
Un reciente estudio multicéntrico mundial estudió el mayor número de casos con una prevalencia de 1.47/100 000 nacimientos, máxima en Finlandia (3.2/100 000), mínima en el noreste de Italia (0.1/100 000). Es dos-tres veces más común en las mujeres, más frecuente -y creciente- en la etnia latinoamericana (distinguida de la etnia latina-europea) y las variedades parasítica y parapagus (unidos en forma lateral por la pelvis) son más altas en varones mientras que la thoracopagus predomina en las mujeres. Los investigadores no hallaron relación entre estos resultados y datos genéticos, demográficos o ambientales.

Robertson A. Epílogo a la historia de los hermanos siameses. Selecciones del Reader´s Digest, enero 1953, p 60-63. Mutchinick OM, Luna-Muñoz L, Amar E, et al. Conjoined twins: a worldwide collaborative epidemiological study of the International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2011; 157C:274-87. Jackson OA, Low DW, Larossa D. Conjoined twin separation: lessons learned. Plast Reconstr Surg 2012; 129: 956-63.

^rND^1A01^nAgustín^sDal Verme^rND^1A01^nEmiliano^sLópez^rND^1A01^nSebastián^sGrinspon^rND^1A01^nRocío^sFernández Pardal^rND^1A01^nMariano^sMengia^rND^1A01^nOctavio^sMazzocchi^rND^1A01^nAgustín^sDal Verme^rND^1A01^nEmiliano^sLópez^rND^1A01^nSebastián^sGrinspon^rND^1A01^nRocío^sFernández Pardal^rND^1A01^nMariano^sMengia^rND^1A01^nOctavio^sMazzocchi^rND^1A01^nAgustín^sDal Verme^rND^1A01^nEmiliano^sLópez^rND^1A01^nSebastián^sGrinspon^rND^1A01^nRocío^sFernández Pardal^rND^1A01^nMariano^sMengia^rND^1A01^nOctavio^sMazzocchi

CASUÍSTICA

Infarto esplénico ¿Ergotismo inducido por ritonavir?

 

Agustín Dal Verme, Emiliano López, Sebastián Grinspon, Rocío Fernández Pardal, Mariano Mengia, Octavio Mazzocchi

Va Cátedra de Medicina, Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Agustín Dal Verme. Dirección: El Parque 490, 1611 Don Torcuato, Provincia de Buenos Aires, Argentina
e- mail: agustindalverme@yahoo.com

 


Resumen
El ergotismo es una enfermedad conocida desde la antigüedad, que se caracteriza por isquemia y, en algunos casos, gangrena de las extremidades. Muchas drogas de uso corriente tienen la capacidad de interactuar con los ergotamínicos desarrollando ergotismo como efecto adverso. Un ejemplo de ello es el ritonavir, un inhibidor de la proteasa utilizado en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Presentamos un caso de ergotismo en un varón de 39 años con infección por HIV en tratamiento con ritonavir que, después de ingerir 1 mg de tartrato de ergotamina, además de presentar manifestaciones clásicas de la enfermedad, desarrolló un infarto esplénico. Por lo tanto, consideramos importante advertir a los pacientes sobre la posible interacción farmacológica entre los ergotamínicos y otras drogas de uso frecuente y, en particular, el ritonavir en pacientes portadores de HIV.

Palabras clave: Ergotismo; HIV; Infarto esplénico; Ritonavir

Abstract
Splenic infarction. Ergotism induced by ritonavir? Ergotism is a clinical condition known since old times and whose main characteristics are ischemia and even limb gangrene. Some drugs have the capacity of interacting with small amounts of ergotamine or its derivatives producing ergotism as a side effect. This is the case of ritonavir, a widely used anti-HIV drug. Here we present a case of ergotism that developed in an HIV positive 39 year old male under treatment with ritonavir, after taking 1 mg of ergotamine tartrate. His clinical picture, apart from showing the basic manifestations of the disease, was associated with splenic infarction. For this reason, we consider important to advise patients about the potential pharmacological interaction between ergotamines and others common drugs and, in particular, ritonavir in HIV positive patients.

Key words: Ergotism; HIV; Splenic infarction; Ritonavir


 

El ergotismo es una enfermedad generada por la toxicidad de un grupo de alcaloides presentes en un hongo, el Claviceps purpurea o cornezuelo de centeno. La enfermedad se conoce desde la edad media como "el fuego de San Antonio", ya que los síntomas estaban asociados a dolores francamente urentes de las extremidades isquémicas1. En la actualidad, el ergotismo se asocia a los ergotamínicos, una familia de fármacos de consumo frecuente, principalmente como agentes antimigrañosos.
En los últimos años se han publicado al menos once trabajos con casos referidos al desarrollo de esta enfermedad en el contexto del consumo de ergotamínicos y la ingesta concomitante de inhibidores de la proteasa en pacientes portadores de HIV3-13. Excepto dos pacientes, uno en tratamiento con nelfinavir y otro en tratamiento con indinavir, todos recibían ritonavir dentro de su esquema de medicación antirretroviral. A continuación, se describe un caso clínico de ergotismo en un paciente en tratamiento con ritonavir que desarrolló, durante su evolución, un infarto esplénico.

Caso clínico

Varón de 39 años de edad con antecedentes de tabaquismo y adicción a cocaína endovenosa, la cual no consume desde 14 años atrás; infección por HIV, sin criterios de sida, en tratamiento con lamivudine, didanosina, lopinavir y ritonavir, y coinfección con virus de hepatitis C (HCV). Presentaba cirrosis hepática, con hipertensión portal, esplenomegalia y várices esofágicas. Refirió dos episodios de hemorragia digestiva alta con ligadura endoscópica de las várices esofágicas y profilaxis posterior con propanolol 120 mg/día.
Cinco días previos al ingreso, había presentado cefalea, náuseas y vómitos, por lo que ingirió un miligramo de tartrato de ergotamina. Se agregaron frialdad y parestesias de los cuatro miembros, asociadas a claudicación intermitente a los pocos metros de caminata y posteriormente dolor de los miembros inferiores en reposo. Evolucionó con fiebre y dolor abdominal difuso con predominio del hipocondrio izquierdo. En el examen físico se constató una frecuencia cardíaca de 80 lpm, presión arterial irregistrable, tanto en miembros superiores como inferiores, frecuencia respiratoria de 20 rpm y temperatura de 38° C (oral). Se encontraba lúcido, con ausencia de los pulsos radiales, humerales, poplíteos, tibia
les y pedios. Pulso carotídeo presente y femoral disminuido. Presentó frialdad y palidez distal en miembros inferiores y un soplo sistólico en la región lateral posterior izquierda del cuello. Refirió dolor a la palpación en el cuadrante superior izquierdo del abdomen, sin reacción peritoneal, y se constató esplenomegalia. Su examen neurológico era normal.
Los datos de laboratorio fueron: hematocrito 29%, hemoglobina 8.7 g/dl, VCM 84 fl, glóbulos blancos 8 200/mm3, (neutrófilos 76%, linfocitos 8%), plaquetas 143 000/mm3, sodio 129 mEq/l, potasio 4.2 mEq/l; bilirrubina total 2.1 mg/dl, bilirrubina directa 1.1 mg/dl, GPT 96 UI/l, GOT 93 UI/l, FAL 260 UI/l, LDH 409 UI/l, GGT 91 UI/l, eritrosedimentación: 25 mm/h y colesterol total 88 mg%. Cocaína y metabolitos en orina no detectables. La radiografía de tórax mostró elevación del hemidiafragma izquierdo. En el electrocardiograma se constató ritmo sinusal y la ecografía abdominal evidenció aumento heterogéneo de la ecogenicidad hepática con aumento de su tamaño y esplenomegalia homogénea de 180 mm de longitud; sin líquido libre. La ecografía Doppler arterial de miembros inferiores mostró engrosamiento miointimal difuso, sin lesiones ateromatosas hemodinámicamente significativas y flujo de baja resistencia.
Persistió con dolor en el hipocondrio izquierdo y ausencia de pulsos. Se realizó entonces una tomografía computarizada de abdomen con contraste oral y endovenoso, donde se observó una hipodensidad por falta de realce con el material de contraste en el bazo que comprometía aproximadamente 2/3 del mismo, compatible con infarto esplénico (Fig. 1). La ecografía Doppler de arterias y venas abdominales no evidenció obstrucción de las mismas.


Fig. 1.- Tomografía axial computarizada: esplenomegalia conáreas de hipodensidad por falta de realce con material de contraste.

Se interpretó como ergotismo secundario al uso de tartrato de ergotamina, en un paciente con hepatopatía crónica e hipertensión portal, tratado con ritonavir y propanolol, complicado con un infarto esplénico. Se contraindicaron los ergotamínicos, se suspendió el propanolol y se inició nifedipina (20 mg cada 8 horas). Evolucionó 48-72 horas después, con franca mejoría de su sintomatología, reaparición de todos los pulsos periféricos y normalización de la presión arterial.

Discusión

La intoxicación por derivados de la ergotamina es una entidad de baja frecuencia que puede desarrollarse de forma aguda o crónica, siendo la primera la forma más común de presentación. Normalmente se manifiesta después de la ingesta de dosis más elevadas que las recomendadas (4-6 mg para un ataque; máximo 10 mg semanales cuando se administra por vía oral)2 pero también se ha descrito en pacientes que ingieren dosis mínimas. El desarrollo del ergotismo con dosis bajas ocurre cuando el consumo de ergotamina se asocia con el uso concomitante de drogas que inhiben el metabolismo hepático, principalmente el citocromo P 450, isoenzima CYP. Ejemplos de ello son la claritromicina y el ritonavir (Tabla 1).

TABLA 1.- Fármacos que interactúan con la ergotamina

Este último fármaco es un potente inhibidor de la proteasa de uso corriente en el tratamiento del HIV/sida y se caracteriza, no solo por inhibir la isoenzima CYP 3A4, sino también la CYP 2D6 y la 2C9/10 y es el único de este grupo con la capacidad de actuar sobre estas tres enzimas3. Esta interacción se ha asociado también a otros inhibidores de la proteasa como el indinavir4 y nelfinavir5.
El ergotismo inducido por ritonavir se produce tanto en hombres como en mujeres con dosis variables de ergotamina. Existen casos publicados con dosis de 1 a 2 mg3, 5-7. En el presente caso se ingirió 1 mg.
La claudicación intermitente, el dolor en reposo, la frialdad de miembros inferiores y/o superiores y la ausencia de pulsos son las manifestaciones clínicas más frecuentes3-8, 11-13. Se han descripto casos de compromiso cerebral únicamente, presentados con amaurosis, coma, afasia y signos focales motores y sensitivos8, 9.
El paciente desarrolló los síntomas clásicos de ergotismo. Posterior a la ingesta de ergotamina presentó, en forma progresiva, claudicación intermitente, dolor en reposo de los cuatro miembros y ausencia de pulsos. El infarto esplénico se manifestó con dolor en el hipocondrio
izquierdo y fiebre. Creemos que el desarrollo del mismo se vio favorecido además del vasoespasmo, por la esplenomegalia secundaria a la hipertensión portal. Asociado a las interacciones farmacocinéticas descriptas entre los ergotamínicos y el ritonavir y la insuficiencia hepática, consideramos también, que pudo haber presentado una interacción farmacodinámica con el propanolol que, por su efecto bloqueante de los receptores beta 2 adrenérgicos, puede generar vasoespasmo como efecto colateral. Atribuimos el mecanismo final del infarto esplénico a la acción de los ergotamínicos, ya que si bien había otros factores predisponentes como la enfermedad hepática avanzada, y el uso de propanolol, el infarto ocurrió simultáneamente con el vasoespasmo generalizado, manifestado clínicamente por la ausencia de pulsos.
La presentación más común del infarto esplénico es el dolor abdominal, especialmente el localizado en el cuadrante superior izquierdo. Cabe destacar que aproximadamente un 18% de los pacientes no refieren este síntoma14, 15. Puede haber fiebre en un 30% de los casos. Los hallazgos habituales del examen físico son el dolor a la palpación del hipocondrio izquierdo y la esplenomegalia. Por orden de frecuencia, las causas más frecuentes de infarto esplénico son: la cardioembolia, generalmente asociada a la fibrilación auricular y el infarto agudo de miocardio, las enfermedades hematológicas, la endocarditis bacteriana, la enfermedad hepática avanzada, la mononucleosis y el cáncer de origen no hematológico. No encontramos ningún caso en la literatura médica donde el infarto esplénico se haya asociado a ergotismo, ya sea en presencia, o no, de fármacos con capacidad de alterar la farmacocinética de la ergotamina.
La ergotamina y sus derivados son drogas de uso frecuente, aun sin prescripción médica. Debido a que su toxicidad, como se mencionó, puede ocurrir con dosis mínimas, es fundamental considerar la posibilidad de interacciones medicamentosas con otros fármacos de uso común. Dado que el ritonavir, entre otros inhibidores de la proteasa, es una droga de uso habitual en pacientes portadores de HIV, se debe advertir a estos pacientes de los peligros asociados al uso concomitante de ergotamínicos.

Conflictos de interés: no existen conflictos de interés.

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Recibido: 23-11-2011
Aceptado: 3-7-2012

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CASUÍSTICA

Síndrome de Marfan con disección aórtica asociada a tromboembolismo venoso e hiperhomocisteinemia

 

Ramón N. Herrera1, Julio A. Miotti2, Aldo S. Pereyra3, María V. Lobo4, Mariela T. Ibarra5, Andrés F. Tomé Guzmán6

Residencia de Clínica Médica, Hospital Centro de Salud Zenón J. Santillán, San Miguel de Tucumán

Dirección postal: Dr. Ramón Nicasio Herrera, Marcos Paz 796, 4000 San Miguel de Tucumán, Argentina
e-mail: nicasioherrera@arnet.com.ar

 


Resumen
El síndrome de Marfan es un desorden genético infrecuente, cuyas manifestaciones clínicas afectan a los sistemas cardiovascular, ocular y músculo esquelético, la gravedad de las manifestaciones cardiovasculares son generalmente responsables de la mortalidad de estos pacientes. La enfermedad tromboembólica venosa está íntimamente relacionada con diversos factores de riesgo, congénitos, adquiridos, mixtos o desconocidos. La hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo moderado para tromboembolismo venoso. Presentamos el caso de una mujer de 47 años de edad con síndrome de Marfan asociado a disección aórtica tipo A indolora, que simultáneamente padeció trombosis venosa de miembros inferior y superior izquierdos con embolia de pulmón. Al realizar el cribado de trombofilia se constató hiperhomocisteinemia. Con la terapéutica instituida evolucionó favorablemente.

Palabras clave: Síndrome de Marfan; Disección aórtica; Tromboembolismo venoso; Hiperhomocisteinemia

Abstract
Marfan syndrome associated with aortic dissection, venous thromboembolism and hyperhomocysteinemia. Marfan syndrome is an infrequent genetic disorder of connective tissue whose clinical manifestations mainly affect the cardiovascular, ocular and musculoskeletal systems. Serious cardiovascular manifestations are generally the cause of mortality of Marfan patients. Thromboembolic venous disease is intimately related to different risk factors: inherited, acquired, mixed or unknown; hyperhomocysteinemia is a moderate risk factor for venous thromboembolism. We present the case of a 47-year-old woman with Marfan syndrome associated to a painless type A aortic dissection, who simultaneously suffered venous thromboembolism of left upper and lower limbs with pulmonary embolism. Hyperhomocysteinemia was found through thrombofilia screening. The patient's condition has evolved favorably.

Key words: Marfan syndrome; Aortic dissection; Venous thromboembolism; Hyperhomocysteinemia


 

El síndrome de Marfan (SM) es un desorden genético del tejido conectivo con una prevalencia de 1/5 000-10 000, independiente de factores étnicos o geográficos. Es una afección de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable, y cuyas manifestaciones clínicas son en general dependientes de la edad. Estas involucran principalmente a los sistemas ocular, músculo esquelético y cardiovascular, siendo las causas principales de muerte prematura la dilatación de la raíz aórtica y aorta ascendente, responsables de la incompetencia valvular, de la disección de la misma y la insuficiencia cardiaca producida por insuficiencia mitral o aórtica1.
El SM clásico o tipo 1 se caracteriza por presentar un defecto en las proteínas de la matriz extracelular, resultante de la mutación del gen FBN1 que codifica la proteína fibrilina, esencial para la formación de fibras elásticas1. Actualmente se postula que a nivel del cromosoma 3p25- 24.2 se expresa una potencial vía de desregulación del Factor de Crecimiento Transformante Beta (TGF-ß) que explicaría los cambios moleculares que pueden llegar a producir dilatación y aneurisma de aorta2.
El TGF-ß es secretado biológicamente inactivo desde su almacenamiento en la matriz extracelular como un complejo denominado gran complejo latente del TGF-ß (Complejo LLC). La desregulación de la señal de TGF-ß resulta en mutaciones en la fibrilina-1 - TGF-ßR1 o TGF-ßR2- produciendo una alteración en la respuesta genética del TGF-ß con cambios degenerativos en la pared de los vasos, que llevan a la formación de aneurisma o disección3.
La hiperhomocisteinemia constituye una alteración genética del metabolismo de la metionina, que se hereda en forma autosómica recesiva. Involucra siete trastornos bioquímicos clínicamente diferentes, siendo los más frecuentes el déficit de cistatioina ß-sintetasa y de la metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR). La hiper
homocisteinemia actualmente es considerada un factor de riesgo trombofílico moderado para la producción de tromboembolismo venoso4. Se ha comunicado que existe correlación entre los niveles séricos de homocisteina y la gravedad de las manifestaciones cardiovasculares en pacientes con SM5.

Caso clínico

Mujer de 47 años de edad, oriunda de zona periurbana, con antecedentes de hipertensión arterial (HA) de diez años de evolución en tratamiento discontinuo con enalapril. No refirió otros antecedentes personales ni hereditarios. Ingresó a nuestro servicio por insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y edema generalizado de miembro superior izquierdo (MSI). Relató que 30 días antes de la consulta presentó disnea de esfuerzo que progresó rápidamente a disnea de reposo. Simultáneamente manifestó aparición brusca de edema y dolor generalizado de MSI, extendiéndose posteriormente a hombro y región infraclavicular homónima con presencia de circulación colateral. Al examen físico presentó hábito marfanoide con tórax cifoescoliótico y aracnodactilia, disminución marcada de la agudeza visual, además de hiperlaxitud ligamentosa. Se destacaban en cuello baile arterial, acompañado de la presencia de tumoración localizada en región supraclavicular izquierda de 10 cm de diámetro, renitente, dolorosa, no pulsátil, que comprimía el tronco de la yugular izquierda produciendo ingurgitación sin latidos; pulso radial con frecuencia de 95 lpm regular con signo del martillo de agua, presión arterial de 140/60 mm Hg, se palpó choque de punta en el quinto espacio intercostal izquierdo por fuera de línea media clavicular, R1 y R2 normales, soplo holodiastólico aspirativo decreciente en foco aórtico, de intensidad 4/6. En foco mitral, se auscultó ritmo de galope por R3; frecuencia respiratoria de 24 /min, se auscultaron rales crepitantes bibasales; hepatomegalia dolorosa 4 cm por debajo del reborde costal; miembros inferiores edematizados. En miembro inferior derecho (MID) de localización infrapatelar con signo de Godet (+); en miembro inferior izquierdo (MII) aumento de volumen generalizado desde la raíz del mismo con signo de Godet (++), observándose también gruesos trayectos varicosos.
De los exámenes de laboratorio realizados, hemograma, orina completa, función hepática y renal, fueron normales; dímero D: (+) > 500 ng/dl; homocisteina: 24.1 µmol/l (VN = 5-15 µmol/l).
El examen oftalmológico mostró miopía y subluxación bilateral hacia arriba de cristalino.
En la radiografía de tórax se observó cardiomegalia con índice cardiotorácico > 0.55, botón aórtico prominente, hilios congestivos, redistribución de flujo y borramiento del seno costo frénico derecho.
El electrocardiograma mostraba ritmo sinusal, frecuencia cardiaca de 95 lpm, Eje: 0°, PR y QT normales, con signos de sobrecarga de volumen de ventrículo izquierdo.
Un ecodoppler de MSI informó trombosis venosa profunda (TVP) de la confluencia axilo-yugulo-subclavia izquierda y en MII: TVP de vena femoral superficial, poplítea y senos venosos gemelares. Trombosis venosa superficial (TVS) de safena interna.


Fig. 1.- El ecodoppler cardíaco transesofágico muestra la disección de la aorta con la presencia de trombos en el falso lumen.

El ecocardiograma transtorácico realizado informó FEY: 30%, diámetro de raíz aórtica de 59 mm, diámetro de la aurícula izquierda de 34 mm, raíz aórtica y aorta ascendente dilatadas. Cavidades derechas dilatadas con disfunción sistólica de ventrículo derecho, signos de hipertensión pulmonar (HTP) con presión de arteria pulmonar de 75 mm Hg. Hipoquinesia global de ventrículo izquierdo y deterioro de función sistólica.
Durante la realización del ecocardiograma transtorácico, sufrió un cuadro de descompensación hemodinámica presentando hipotensión arterial, taquicardia y taquipnea, se realizó gasometría arterial que presentó hipoxemia e hipocapnia, pH 7.36; PaO2 73 mm Hg; PaCO2 27 mm Hg; HCO3 23mEq/l; SatO2 87%; la gammagrafía de ventilación-perfusión identificó defecto de perfusión segmentario en el lóbulo inferior derecho y otros defectos subsegmentarios en el lóbulo superior del mismo lado, dichas imágenes se presentaban normoaireadas en la ventilación pulmonar, gammagrafía V/Q compatible con alta probabilidad de tromboembolismo pulmonar (TEP) procediéndose a la anticoagulación de la enferma con heparina de bajo peso molecular (nadroparina 90 UI/Kg/ cada 12 h) más acenocumarol.
Ya compensada, se procedió a realizar ecocardiograma trans-esofágico que mostró dilatación grave de raíz aórtica y aorta ascendente, insuficiencia aórtica grave y disección tipo A constatándose en el falso lumen presencia de trombos.
Se procedió a suspender la terapia anticoagulante y a colocar un filtro de Greenfield en vena cava inferior. Se continúo tratamiento con losartán, furosemida, espironolactona y ß-bloqueantes a dosis convencionales.
Para completar la evaluación, se solicitó angiorresonancia tóraco-abdominal que confirmó la disección tipo A, encontrando además en aorta abdominal, por encima de los vasos renales, dilatación aneurismática sacular de 29 mm de diámetro.
Se realizó posteriormente intervención quirúrgica, efectuándose reemplazo valvular y de aorta ascendente.
Evolucionó favorablemente, se la medicó con losartán, ß-bloqueantes, diuréticos y espironolactona y se reinició la anticoagulación con acenocumarol.
Finalmente, la hiperhomocisteimenia se medicó con ácido fólico y vitamina B12.
La trombosis de la confluente axilo-yugulo-subclavia izquierda y las trombosis superficiales y profundas de MII evolucionaron favorablemente con el tratamiento anticoagulante.

Discusión

En nuestro caso se realizó diagnóstico de síndrome de Marfan aplicando los nuevos criterios de Ghent6. Se constató disección aórtica tipo A crónica, con insuficiencia aórtica grave, sin poder precisar el inicio de la misma. Generalmente la disección aórtica cursa en la mayoría de los casos con sintomatología dolorosa típica, aunque en el 10% es indolora, sin conocerse con exactitud los mecanismos por los cuales existe ausencia de dolor7.
En los pacientes con SM el diámetro aórtico aumenta con la edad, disminuye su distensibilidad y aumenta su índice de rigidez y la velocidad pico flujo, lo que produce disrupción y separación de las fibras de elastina en las paredes de la aorta. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que las alteraciones de las propiedades elásticas preceden a la dilatación8.
Se ha sugerido que la disección aórtica en el síndrome de Marfan se asocia a la hiperhomocisteinemia, ya que la misma provoca la descomposición prematura de las fibras elásticas mediante el incremento de las actividades elastolíticas. En efecto, Giusti y col. sugieren que los pacientes con SM con los cambios vasculares más graves, tienen niveles significativamente más altos de homocisteina que los pacientes con cambios leves o controles normales. La elevación de la homocisteina plasmática en el SM puede indicar una mayor utilización de la misma para la síntesis de glicosaminoglicanos de la matriz extracelular de la aorta. Este depósito de matriz anormal puede afectar a la integridad de las láminas elásticas de la aorta5.
La hiperhomocisteinemia se considera actualmente un factor de riesgo trombofílico moderado para tromboembolismo venoso4. No se encuentran elucidadas las causas por las cuales es un factor de riesgo trombogénico, diversos autores coinciden en que la hiperhomocisteinemia es un factor citotóxico que daña el endotelio vascular. La administración de ácido fólico, vitamina B6 y B12 parecería disminuir la frecuencia de episodios tromboembólicos aunque no existen estudios prospectivos9.
En nuestra paciente llamó la atención el compromiso simultáneo de dos territorios venosos, el territorio de la confluencia axilo-yugulo-subclavia izquierda y del territorio femoral superficial y profundo de miembro inferior homónimo, asociado a embolia de pulmón que produjo compromiso hemodinámico grave.
Si bien existían otros factores de riesgo para tromboembolismo venoso, inmovilización prolongada, insuficiencia cardiaca congestiva, presencia de várices, la edad de la paciente y el compromiso simultáneo de dos territorios venosos obligó a realizar posteriormente un estudio de trombofilia.
No se midió vitamina B12. Se ha informado alta frecuencia de déficit de vitamina B12 en pacientes asintomáticos, asociada al polimorfismo homocigota C667T de la MTHFR que produce disfunción endotelial10.
No existe una correlación directa entre los niveles de homocisteina en plasma y la gravedad de las manifestaciones tromboembólicas4.
Luego de haber superado con éxito el tratamiento quirúrgico de la disección tipo A y aun teniendo colocado un filtro en vena cava inferior, se decidió anticoagulación permanente con acenocumarol.

Conflictos de interés: los autores no tienen conflictos de interés para declarar.

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Recibido: 9-1-2012
Aceptado: 25-6-2012

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CASUÍSTICA

Hialohifomicosis cutánea en un paciente con leucemia linfoblástica

 

Alejandro Avilés-Salas1,5, Juan Álvarez-Reyes1, María de Lourdes Peña-Torres2, Myrna Candelaria-Hernández3, Teresa Vega-González4

1Departamento de Patología,
2Laboratorio de Patología Molecular e Inmunopatología,
3Departamento de Hematología,
4Departamento de Piel y Partes Blandas, Instituto Nacional de Cancerología,
5Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, México

Dirección postal: Dr. Alejandro Avilés Salas, Departamento de Patología, Instituto Nacional de Cancerología, Av. San Fernando 22, Sección XVI, Tlalpan, CP 14080 México, D.F.
Fax: (52-55) 56 28 04 21 e-mail: alejandroaviles2001@yahoo.com

 


Resumen
Las infecciones fúngicas causadas por Aspergillus sp. y Candida sp. son causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes gravemente inmunodeficientes, especialmente en aquellos con neutropenia o receptores de trasplante de médula ósea o de órganos sólidos. Informamos sobre una hialohifomicosis cutánea en una mujer de 24 años de edad con leucemia linfoblástica.

Palabras clave: Hialohifomicosis cutánea; Aspergillus; Aspergilosis invasora; Leucemia linfoblástica

Abstract
Cutaneous hyalohyphomycosis in a patient with acute lymphoblastic leukemia
. Invasive fungal infections most frequently caused by Aspergillus sp. and Candida sp. are significant causes of morbidity and mortality in severely immunocompromised patients, especially those who are neutropenic or who have undergone bone marrow or solid-organ transplant. We report a case of cutaneous hyalohyphomycosis in a 24-year-old female with acute lymphoblastic leukemia.

Key words: Cutaneous hyalohyphomycosis; Aspergillus; Invasive aspergillosis; Acute lymphoblastic leukemia


 

Las infecciones fúngicas invasoras son causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes hemato-oncológicos y pacientes trasplantados con precursores hematopoyéticos u órganos sólidos. En estos casos, el 80% al 90% de las infecciones fúngicas son debidas a Candida sp. y a Aspergillus sp., el resto son producidos por hongos causantes de infecciones emergentes tales como Fusarium sp., Scedosporium sp., Trichosporon sp., Rhodotorula sp., Alternaria sp., Bipolaris sp. y Curvularia sp.1, 2.
La aspergilosis es una infección causada por hongos miceliales, que provocan diferentes cuadros clínicos, desde una enfermedad broncopulmonar alérgica hasta una enfermedad invasora y diseminada3. La afección extrapulmonar habitualmente ocurre como resultado de un foco pulmonar; sin embargo, el compromiso cutáneo es extremadamente raro. La aspergilosis cutánea (AC) ha sido descrita como primaria o secundaria en pacientes inmunocomprometidos4, 5. Informamos un caso de hialohifomicosis cutánea en una paciente de 24 años de edad con diagnóstico de leucemia linfoblástica.

Caso clínico

Mujer de 24 años de edad que inició su padecimiento en el último trimestre del embarazo con astenia, disnea de moderados esfuerzos, hematuria y fiebre no cuantificada, motivo por el cual recibió tratamiento con antibióticos, sin mejoría. Los exámenes de laboratorio inicialmente mostraron hemoglobina: 9.5 g/dl, hematocrito: 27%, VCM: 89, leucocitos: 222 300/mm3, plaquetas: 32 000/mm3, LDH: 1 310 UI/l y creatinina: 1.5. La paciente recibió múltiples transfusiones y se decidió terminar el embarazo de 34.2 semanas con cesárea; así como referirla al Instituto Nacional de Cancerología para su valoración y manejo. A su ingreso, los estudios de laboratorio informaron: leucocitos 38 000/mm3, hemoglobina: 8.9 g/dl, hematocrito: 26.8%, plaquetas 14 000/mm3 y LDH: 462 UI/l. La impresión diagnóstica inicial fue de leucemia aguda y en el aspirado de médula ósea se observaron 96% de blastos linfoides con inmunofenotipo CD45: 90.9%, CD10: 90%, CD19: 76.9%, CD34: 45%, CD20: 22%, CD22: 44.4% y CD79a: 39.6% que concluyó el diagnóstico de leucemia aguda linfoide L2. Se realizó biopsia de médula ósea que corroboró el diagnóstico y se inició tratamiento con ciclofosfamida, metotrexate, citarabina, vincristina, doxorrubicina y dexametasona (Hiper-CVAD) a dosis convencionales. En abril del 2011 se documentó en el aspirado de médula ósea falla a la primera inducción con persistencia de blastos linfoides, así como neumonía basal izquierda con derrame pleural ipsilateral, por lo que se decidió manejo con Hiper-CVAD fase IB y anfotericina B a dosis de 1 mg/kg en infusión intravenosa. Posteriormente, la paciente desarrolló lesión verrugosa de base eritematosa de 1 cm de diámetro en la cara anterior del antebrazo izquierdo (Fig. 1), de la cual se tomó biopsia. En el estudio histológico se observó infiltración de la dermis y tejido subcutáneo por células de tamaño intermedio de núcleos hendidos, cromatina blástica, nucléolo poco aparente y citoplasma escaso. Se realizaron reacciones de inmunohistoquímica resultando positivas las células neoplásicas para CD10 y TdT (Fig. 2). En otros campos se identificó necrosis e infiltrado inflamatorio constituido por linfocitos, células plasmáticas e histiocitos epitelioides. En estas zonas había estructuras filamentosas con ramificación en ángulos de 45°, las que se tiñeron de rojo con PAS y de marrón oscuro con metenamina-plata de Grocott (Fig. 3), con lo cual se estableció el diagnóstico de piel infiltrada por leucemia aguda linfoide coexistente con hialohifomicosis cutánea. Finalmente, la paciente desarrollo falla orgánica múltiple y falleció.


Fig. 1.- Lesión cutánea de aspecto verrugoso y base eritematosa en cara interna de antebrazo izquierdo.


Fig. 2.- Corte histológico de la piel que muestra dermis y tejido subcutáneo infiltrados por blastos linfoides. Las células neoplásicas fueron intensamente positivas para TdT (técnica de inmunohistoquímica, 400x).


Fig. 3.- Hongos filamentosos con hifas de tamaño variable y separados (tinción de metenamina-plata de Grocott 400x).

Discusión

El género Aspergillus comprende aproximadamente 180 especies, de las cuales 34 se han asociado con un espectro amplio de manifestaciones clínicas; la forma "alérgica" local sintomática se puede manifestar como asma, aspergilosis broncopulmonar alérgica y sinusitis alérgica. La enfermedad saprofítica local, también conocida como aspergilomas, son bolas de micelios que crecen en áreas de pulmón desvitalizadas de pacientes con enfermedad pulmonar cavitaria. Aspergillus es el género más frecuentemente identificado como agente responsable de enfermedad fúngica invasora en pacientes hemato-oncológicos y en pacientes receptores de trasplante de células precursoras hematopoyéticas y órganos sólidos; así como una de las principales causas de morbi-mortalidad en pacientes inmunocomprometidos1, 6, 7.
La incidencia de aspergilosis invasora (AI) varía de acuerdo a la población estudiada y al grado de exposición a las esporas, fluctuando entre 1.5% y 14%. La afección cutánea es rara y puede ocurrir como infección primaria o secundaria. La AC primaria es causada por inoculación directa en relación a trauma local, y clínicamente se caracteriza por pápulas, máculas violáceas, bulas hemorrágicas, úlceras con necrosis central y pústulas o abscesos subcutáneos. Su diagnóstico requiere de cultivo y estudio histopatológico de la lesión cutánea5, 8, 9.
En la forma secundaria hay varios factores que la predisponen, como neoplasias hematológicas, quimioterapia, trasplante de médula ósea y órganos sólidos, neutropenia (< 100 neutrófilos/mm3 durante más de tres semanas o < 500 neutrófilos/mm3 durante más de cinco semanas), enfermedad injerto contra huésped, tratamiento con esteroides y otros inmunosupresores, diabetes mellitus, tratamiento antimicrobiano prolongado, aumento de la concentración de conidios en el ambiente, infección por citomegalovirus, cirugía cardiovascular, quemaduras de más del 50% de la superficie corporal y estancia en unidades de cuidados intensivos3.
Se han informado casos aislados y series pequeñas de AC en pacientes con leucemia aguda linfoide10, 11. En el caso informado, la paciente desarrolló una lesión cutánea en la cara anterior del antebrazo, cuyo estudio histopatológico mostró la coexistencia de leucemia aguda linfoide como enfermedad de base y hialohifomicosis cutánea.
El diagnóstico de AI se basa en la combinación de factores de riesgo, signos y síntomas, cultivo, estudio histopatológico y detección de componentes del hongo como el antígeno galactomanano. El cultivo de Aspergillus se ha vuelto relevante, dada la emergencia de especies resistentes a antimicóticos, y de otros hongos causales de enfermedad invasora1, 2. La sensibilidad de los cultivos de expectoración alcanza solo 12% a 33%, con un valor predictivo positivo del 14% a 72%3, 12. La detección del antígeno galactomanano y la reacción en cadena de la polimerasa en muestras de expectoración o sangre ayudan al diagnóstico temprano3, 13. Consideramos que el caso informado puede corresponder a una AC, por ser la micosis que con mayor frecuencia produce el cuadro histopatológico antes mencionado en pacientes hematooncológicos; sin embargo, no podemos hacer esta afirmación ante la falta de confirmación con cultivo, por este motivo se emplea el término hialohifomicosis.
El manejo de la AI tiene tres aspectos fundamentales: revertir la condición predisponente, tratamiento médico y tratamiento quirúrgico. El tratamiento médico se basa principalmente en el uso de anfotericina B, itraconazol, voriconazol y equinocandinas. Se ha informado mayor efectividad del voriconazol que de la anfotericina B en el tratamiento de AI, con mejor supervivencia y menores efectos secundarios3; por otro lado, el itraconazol se ha usado satisfactoriamente como primera línea de tratamiento para la forma nodular de la AC primaria14. En pacientes con infección progresiva y resistente al tratamiento convencional se ha utilizado la caspofungina como agente de rescate3. El tratamiento quirúrgico solo es útil para resecar tejido necrótico o infectado.
La mortalidad de la AI oscila entre 45% y 94%; la enfermedad es fatal cuando existe compromiso del sistema nervioso central y/o cuando la neoplasia subyacente no está en remisión1, 2. En el caso informado, la paciente se manejó con anfotericina B; sin embargo el proceso neoplásico subyacente nunca remitió, lo cual contribuyó al desenlace fatal.
En conclusión, cualquier lesión cutánea en un paciente inmunocomprometido debe ser cuidadosamente examinada por la posibilidad de infecciones fúngicas, y de esta manera realizar un diagnóstico precoz y proporcionar el tratamiento oportuno. La AC debe tomarse en cuenta en el diagnóstico diferencial de una lesión cutánea de rápido crecimiento con un área central de necrosis en un paciente inmunocomprometido, ya que estas lesiones puede ser la primera manifestación de una enfermedad invasora.

Conflictos de interés: Los autores no tienen conflictos de interés para declarar.

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Recibido: 8-3-2012
Aceptado: 3-7-2012

^rND^sRabagliati^nR^rND^sFuentes^nLG^rND^sGuzmán^nAM^rND^sPagano^nL^rND^sCaira^nM^rND^sCandoni^nA^rND^sBarnes^nPD^rND^sMarr^nKA^rND^sGalimberti^nR^rND^sKowalczuk^nA^rND^sHidalgo Parra^nI^rND^sGonzalez Ramos^nG^rND^sFlores^nV^rND^sNakashima^nK^rND^sYamada^nN^rND^sYoshida^nY^rND^sYamamoto^nO^rND^sNucci^nM^rND^sAnaissie^nE^rND^sMartinez^nR^rND^sCastro^nG^rND^sMachado^nAA^rND^sMoya^nMJ^rND^sZhang^nQQ^rND^sLi^nL^rND^sZhu^nM^rND^sZhang^nCY^rND^sWang^nJJ^rND^sYuanjie^nZ^rND^sJingxia^nD^rND^sHai^nW^rND^sJianghan^nC^rND^sJulin^nG^rND^sAbbasi^nS^rND^sShenep^nJL^rND^sHughes^nWT^rND^sFlynn^nPM^rND^sGrossman^nME^rND^sFithian^nEC^rND^sBehrens^nC^rND^sBissinger^nJ^rND^sFracaro^nM^rND^sNeu^nHC^rND^sHorvath^nJA^rND^sDummer^nS^rND^sWheat^nLJ^rND^sTunccan^nÖG^rND^sAki^nSZ^rND^sAkyürek^nN^rND^sSucak^nG^rND^sSenol^nE^rND^1A01^nGustavo^sLopardo^rND^1A01^nAníbal^sCalmaggi^rND^1A01^nLiliana^sClara^rND^1A01^nGabriel^sLevy Hara^rND^1A01^nAnalía^sMykietiuk^rND^1A01^nDaniel^sPryluka^rND^1A01^nSilvina^sRuvinsky^rND^1A01^nClaudia^sVujacich^rND^1A01^nDiego^sYahni^rND^1A02^nElizabeth^sBogdanowicz^rND^1A03^nManuel^sKlein^rND^1A01^nMaría J.^sLópez Furst^rND^1A01^nClaudia^sPensotti^rND^1A04^nMaria J.^sRial^rND^1A01^nPablo^sScapellato^rND^1A01^nGustavo^sLopardo^rND^1A01^nAníbal^sCalmaggi^rND^1A01^nLiliana^sClara^rND^1A01^nGabriel^sLevy Hara^rND^1A01^nAnalía^sMykietiuk^rND^1A01^nDaniel^sPryluka^rND^1A01^nSilvina^sRuvinsky^rND^1A01^nClaudia^sVujacich^rND^1A01^nDiego^sYahni^rND^1A02^nElizabeth^sBogdanowicz^rND^1A03^nManuel^sKlein^rND^1A01^nMaría J.^sLópez Furst^rND^1A01^nClaudia^sPensotti^rND^1A04^nMaria J.^sRial^rND^1A01^nPablo^sScapellato^rND^1A01^nGustavo^sLopardo^rND^1A01^nAníbal^sCalmaggi^rND^1A01^nLiliana^sClara^rND^1A01^nGabriel^sLevy Hara^rND^1A01^nAnalía^sMykietiuk^rND^1A01^nDaniel^sPryluka^rND^1A01^nSilvina^sRuvinsky^rND^1A01^nClaudia^sVujacich^rND^1A01^nDiego^sYahni^rND^1A02^nElizabeth^sBogdanowicz^rND^1A03^nManuel^sKlein^rND^1A01^nMaría J^sLópez Furst^rND^1A01^nClaudia^sPensotti^rND^1A04^nMaria J^sRial^rND^1A01^nPablo^sScapellato

ARTÍCULO ESPECIAL

Consenso sobre diagnóstico y tratamiento de infecciones de vías respiratorias altas

 

Gustavo Lopardo1, Aníbal Calmaggi1, Liliana Clara1, Gabriel Levy Hara1, Analía Mykietiuk1, Daniel Pryluka1, Silvina Ruvinsky1, Claudia Vujacich1, Diego Yahni1, Elizabeth Bogdanowicz2, Manuel Klein3, María J. López Furst1, Claudia Pensotti1, Maria J. Rial4, Pablo Scapellato1

1Sociedad Argentina de Infectología (SADI),
2Sociedad Argentina de Pediatría (SAP),
3Sociedad Argentina de Medicina (SAM),
4Sociedad Argentina de Bacteriología, Micología y Parasitología Clínica (SADEBAC)

Dirección postal: Dr. Gustavo Lopardo, French 3085, 1425 Buenos Aires, Argentina
e-mail: glopardo@intramed.net

 


Resumen
Las infecciones respiratorias altas son la primera causa de prescripción de antibióticos. La faringitis aguda es de origen viral en la mayoría de los casos; los episodios virales pueden diferenciarse de los de origen bacteriano producidos por Streptococcus pyogenes por criterios clínico-epidemiológicos (criterios de Centor), por pruebas diagnósticas rápidas o por el cultivo de fauces. Cuando la etiología es estreptocócica, la droga de elección es penicilina V (cada 12 horas). La otitis media aguda (OMA) es una de las causas más frecuentes de prescripción de antibióticos en niños. Los patógenos principales son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae no tipable y Moraxella catarrhalis. Los antecedentes, la evaluación clínica junto con la otoscopía permiten establecer el diagnóstico. En niños menores de 2 años se recomienda tratamiento antibiótico precoz al igual que en niños mayores de 2 años con otitis bilateral, otorrea, presencia de comorbilidad o cuadro clínico grave. En la Argentina, debido a los bajos niveles de resistencia de S. pneumoniae a penicilina la droga de elección es amoxicilina; ante falta de respuesta al tratamiento puede utilizarse amoxicilina/clavulánico para cubrir cepas de H. influenzae y de M. catarrhalis productoras de betalactamasas. Las rinosinusitis son virales en la mayoría de los casos y menos del 5% se complican con sinusitis bacteriana. El diagnóstico es clínico y en general no se requieren estudios complementarios. Los patógenos bacterianos implicados son los mismos que causan OMA, por esta razón también se recomienda la amoxicilina como droga de elección.

Palabras clave: Faringitis; Otitis media aguda; Sinusitis

Abstract
Consensus guidelines for the management of upper respiratory tract infections. Upper respiratory tract infections are the most common source of antibiotic prescriptions. Acute pharyngitis is caused mainly by viruses, viral cases can be distinguished from acute streptococcal pharyngitis using Centor clinical epidemiological criteria, by rapid antigen tests or throat culture. Treatment of choice for streptococcal infection is penicillin V given in two daily doses. In children, acute otitis media (AOM) is the infection for which antibiotics are most often prescribed. Predominant causative pathogens include Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae non-type b and Moraxella catarrhalis. Diagnosis is based on history, physical examination and otoscopic exam. Antibiotic treatment should be initiated promptly in all children < 2 years of age, and in older children presenting bilateral AOM, otorrhoea, co-morbidities or severe illness. In Argentina, amoxicillin is the drug of choice given the low penicillin resistance rates for S. pneumoniae. In children who fail amoxicillin therapy, amoxicillin/clavulanate provides better coverage against beta-lactamase producing H. influenzae and M. catarrhalis. Rhinosinusitis is caused mainly by viruses, secondary bacterial complication occurs in less than 5% of cases. Diagnosis is based on physical examination and additional studies are not usually required. Acute bacterial sinusitis is caused by the same pathogens that cause AOM and amoxicillin is the drug of choice.

Key words: Pharyngitis; Acute otitis media; Rhinosinusitis


 

Las enfermedades del sistema respiratorio representan una de las primeras causas de atención médica en todo el mundo. La rinitis, la faringitis y la otitis media aguda son los cuadros más frecuentes y en su mayoría son de origen viral. Sin embargo, las infecciones respiratorias constituyen la primera causa de prescripción de antibióticos1.
El aumento de la resistencia bacteriana es considerado actualmente como una emergencia sanitaria. Uno de los principales factores implicados en el aumento de la resistencia es el uso irracional de los antimicrobianos por parte de los médicos prescriptores. De igual o mayor
importancia es el fácil acceso de la población a estas drogas, ya que frecuentemente se dispensan sin una prescripción médica.
La adecuada evaluación y valoración de los signos de infección respiratoria aguda es clave para evitar la inapropiada y excesiva prescripción de antibióticos. Este documento tiene como objetivo presentar estrategias para racionalizar el uso de antimicrobianos en las infecciones respiratorias altas en la atención primaria de la salud.
La Sociedad Argentina de Infectología (SADI), a través de su comisión de uso racional de los recursos convocó a otras sociedades científicas: la Sociedad Argentina de Pediatría (SAP), la Sociedad Argentina de Medicina (SAM) y la Sociedad Argentina de Bacteriología, Micología y Parasitología Clínica (SADEBAC) para elaborar en forma conjunta un consenso para el manejo de infecciones respiratorias altas. Participaron los 11 miembros de la comisión de SADI, uno de ellos como coordinador y un representante de cada una de las sociedades científicas invitadas; todos tuvieron un rol activo en la elaboración, discusión y corrección de los documentos. Inicialmente se nombraron responsables para elaborar borradores sobre el manejo de faringitis aguda, sinusitis aguda y otitis media aguda; estos materiales luego fueron distribuidos entre los demás participantes. Posteriormente se realizó una reunión plenaria de discusión abierta a todos los miembros de las sociedades científicas participantes, se elaboraron las conclusiones de esta sesión, y éstas fueron sometidas a una revisión interna. Finalmente se redactó el documento que constituye el cuerpo de este manuscrito.
Las recomendaciones están basadas en la calidad y la fortaleza de la evidencia.
La calidad de la evidencia se clasificó en I cuando proviene de uno o más ensayos aleatorizados y controlados, II cuando proviene de uno a más ensayos clínicos bien diseñados pero sin aleatorización, de ensayos analíticos de cohortes o caso-controles, o de múltiples series de casos, y III cuando proviene de opiniones de expertos, están basadas en experiencia clínica, estudios descriptivos o comunicaciones de comités de expertos.
La fuerza de las recomendaciones se clasificó en A, B, C, D o E según si los miembros del panel consideraron que existe buena evidencia para recomendar (A), moderada evidencia para recomendar (B), pobre evidencia para recomendar (C), moderada evidencia para no recomendar (D) o buena evidencia para no recomendar (E) (Tabla 1)2.

TABLA 1.- Fortalezas de la recomendación y grados de calidad de la evidencia, considerados en este consenso2

Faringitis aguda

La faringitis aguda es una de las causas más frecuentes de consulta médica3, 4. En un estudio realizado en 2004 en la Ciudad de Buenos Aires y el conurbano bonaerense, las faringitis causadas por Streptococcus pyogenes o estreptococo beta hemolítico del Grupo A (EBHGA) representaron el 19.4% de los cuadros agudos, el estreptococo beta hemolítico del Grupo C el 1.1% y el estreptococo beta hemolítico del Grupo G el 3.2%5. A pesar de que un bajo porcentaje de los casos es producido por bacterias, más del 70% de los pacientes con faringitis aguda reciben antibióticos como parte del tratamiento y en más del 60% de los casos éstos son de mayor espectro al indicado en las guías de práctica clínica6.

Microbiología

Aproximadamente la mitad de las faringitis agudas son de origen viral, el virus más frecuente es el rinovirus (20%) seguido de virus de influenza, parainfluenza, coronavirus, adenovirus, enterovirus, virus sincicial respiratorio, virus herpes, metapneumovirus, virus Epstein- Barr y el virus de la inmunodeficiencia humana. Dentro de las causas bacterianas, el EBHGA es el principal patógeno (15-20%) y con menor frecuencia: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, estreptococo beta hemolítico del grupo C, estreptococo beta hemolítico del grupo G, Arcanobacterium haemolyticum y Corynebacterium diphteriae. En aproximadamente un 30% de las faringitis agudas, no es posible identificar al agente causante del cuadro7.

Características clínicas

La odinofagia es el síntoma cardinal. Otros síntomas inespecíficos con frecuencia acompañan al cuadro, como fiebre o febrícula, cefalea, astenia y mialgias; en los niños son más frecuentes los síntomas abdominales y gastrointestinales. Existen pocas características clínicas que permitan identificar a los agentes causales. Algunos de los signos y síntomas que ayudan a diferenciar la etiología viral de los cuadros debido a EBHGA se muestran en la Tabla 2. Algunos microorganismos presentan cuadros clínicos específicos. El virus Coxsackie se presenta con máculas, pápulas, úlceras en sacabocados en la pared posterior de faringe, cuadro conocido como herpangina, o con pequeños nódulos blanco-amarillentos, faringitis linfo-nodular o pequeñas vesículas, que en los niños también se presentan en palmas y plantas, cuadro conocido como "síndrome pie-mano-boca". El virus influenza se caracteriza por congestión nasal, odinofagia leve y repercusión sistémica de inicio brusco con fiebre elevada, mialgias y cefalea. El virus herpes se manifiesta con úlceras en la mucosa yugal, bucal o paladar anterior, en los niños pequeños cursa con fiebre alta y estomatitis. Las infecciones por virus Epstein-Barr se acompañan de importante hipertrofia amigdalina con exudado, linfadenitis cervical, hepato-esplenomegalia y fatiga. La infección aguda por HIV produce faringitis con aftas orales sin exudados, adenopatías generalizadas, rash cutáneo y pérdida de peso.

TABLA 2.- Características clínicas y epidemiológicas de las faringitis aguda por estreptococo beta hemolítico grupo A y viral

*EBHGA estreptococo beta hemolítico grupo A

En cuanto a las faringitis de etiología bacteriana, Neisseria gonorrhoeae causa faringitis leve en adultos sexualmente activos. Su aislamiento requiere técnicas de cultivos especiales7. En la Argentina no se han notificado casos de infección por Corynebacterium diphteriae en las últimas décadas. Debe sospecharse en adultos no vacunados o con un esquema de vacunación incompleto, provenientes de áreas con brote de la enfermedad, que presenten fiebre de bajo grado, odinofagia y pseudomembranas que se despegan dejando áreas de hemorragias. La epidemiología y el estudio microbiológico de las membranas permiten hacer el diagnóstico. La angina de Vincent, causada por una asociación fusoespirilar (espiroquetas y gérmenes anaerobios) cursa con fiebre de bajo grado, exudados purulentos malolientes y odinofagia intensa. El Arcanobacterium haemolyticum es un patógeno infrecuente, produce un rash similar al de la escarlatina, principalmente en adolescentes. Chlamydophila sp y Mycoplasma pneumoniae raramente causan faringitis y pueden presentarse en la evolución de un episodio de bronquitis aguda. Se diagnostican mediante pruebas serológicas (IgM e IgG) para M. pneumoniae, Chlamydophila psittaccii y Chlamydophila pneumoniae7.

Diagnóstico clínico

La experiencia clínica no es suficiente para definir de forma acertada el diagnóstico de faringitis por EBHGA. Un estudio demostró que profesionales con gran experiencia tuvieron una sensibilidad de 55 a 74% y una especificidad de 58 a 76% para predecir un cultivo positivo a EBHGA8. Los criterios de Centor validados por las guías NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) son una herramienta de predicción clínica útil para identificar individuos con faringitis por EBHGA (Tabla 3) 9,10. La fiebre mayor a 38 °C, la ausencia de tos, las adenopatías cervicales anteriores dolorosas, la presencia de exudados amigdalinos y la edad entre 3 y 14 años se asocian con etiología estreptocócica.

TABLA 3.- Criterios diagnósticos de Centor para faringitis por EBHGA*

*EBHGA estreptococo beta hemolítico grupo A
La probabilidad de infección estreptocócica con 0 puntos es 1 a 2.5%, con 1 punto 5 a 10%, con 2 puntos 11 a 17%, con 3 puntos 28 a 35% y con 4 puntos o más 51 a 53%

Si el paciente cumple con 3 o 4 criterios, el valor predictivo positivo de la regla para determinar la presencia de EBHGA es de 40 a 60%. La ausencia de 3 o 4 criterios establece un valor predictivo negativo del 80%10.
El cultivo es el "gold standard" para el diagnóstico de faringitis aguda por EBHGA. Tiene una sensibilidad de 90% y una especificidad entre 95-99%11. Se debe hisopar
la zona posterior de las amígdalas y faringe evitando que el hisopo entre en contacto con otras partes de la cavidad oral, y debe ser tomado antes del inicio del tratamiento antibiótico. El resultado demora entre 24 y 48 horas, por lo que no es útil para decidir el tratamiento en forma inmediata12. Con respecto a la detección rápida de antígenos, la mayoría de los métodos comerciales utilizados actualmente tienen una sensibilidad entre 70 y 90% y una especificidad entre 90 y 100%, el resultado se obtiene en 30 a 60 minutos13, 14.
El dosaje de antiestreptolisina O (ASTO) no es útil para el diagnóstico de faringitis aguda.

Estrategia diagnóstica y decisiones terapéuticas

El cultivo de fauces para todos los pacientes con faringitis o para aquellos que cumplan determinados criterios clínicos tiene la sensibilidad y especificidad más alta. Las pruebas antigénicas rápidas son una alternativa costo-efectiva15. La identificación del EBHGA permite definir la indicación del tratamiento antibiótico, logrando así balancear los riesgos del subtratamiento con los del sobretratamiento. Las razones que justifican el tratamiento con antibióticos incluyen disminuir la duración del cuadro y la intensidad de los síntomas16; prevenir las complicaciones supurativas tales como otitis media aguda, sinusitis, absceso periamigdalino o retrofaríngeo16; disminuir en un 80% la incidencia de fiebre reumática, aun cuando se inicie el tratamiento hasta 9 días después del comienzo de la enfermedad; prevenir la transmisión, de especial importancia en los niños17. La glomerulonefritis postestreptocócica no es prevenida por el tratamiento antibiótico.
No habiendo una única estrategia válida y existiendo aún áreas de incertidumbre en este tema, la conducta que sugerimos frente a un paciente con faringitis aguda es evaluar siempre los criterios de Centor (A). Con un puntaje de 0 o 1: no indicar antibióticos (A). Cuando es de 2 o 3: realizar test rápido y tratar con antibióticos solo a los positivos (B). Si el puntaje es 4 o 5: puede optarse por realizar el test rápido y tratar con antibióticos solo a los positivos (A), o no realizar un test rápido y tratar con antibióticos a todos (A)18.
En los centros donde no hay disponibilidad de test rápidos para el diagnóstico, limitar el tratamiento antibiótico a pacientes con 3 o más criterios (B). Si solo se dispone del cultivo, éste puede reemplazar al test rápido. Dado que los resultados demoran 24 horas, puede iniciarse el tratamiento antibiótico en casos de alta sospecha de infección estreptocócica y suspenderlo si el cultivo es negativo, o diferir el inicio de la antibioticoterapia hasta conocer el resultado del mismo (BII).

Tratamiento

Sintomático

Analgésicos sistémicos: los antiinflamatorios no-esteroides (AINES) y el paracetamol demostraron rápido alivio de la odinofagia en la faringitis aguda. No hay evidencia de superioridad de una droga sobre otra (BII)19.
Corticoides sistémicos: si bien existen algunos trabajos aleatorizados y controlados y dos revisiones sistemáticas que muestran un beneficio sintomático con el uso de los corticoides en la faringitis aguda, hay limitaciones en la interpretación de los datos por la heterogeneidad de los mismos que dificultan realizar una recomendación fuerte al respecto (BII)20, 21.
Anestésicos tópicos: existen trabajos con una base de evidencia no muy fuerte, que demuestran un ligero beneficio sintomático de la faringitis aguda no bacteriana con tratamientos locales como pastillas o tabletas de lidocaína o benzocaína (BII)22, 23.
El exceso de utilización de tratamiento sintomático puede asociarse a efectos adversos.

Tratamiento antibiótico de la faringitis aguda por EBHGA

La penicilina es la principal droga para el tratamiento efectivo y para erradicar al EBHGA de la faringe. No se han notificado cepas de EBHGA resistentes a penicilina. Debe indicarse dos veces por día por 10 días, a pesar de que los pacientes manifiestan una rápida mejoría sintomática luego de iniciado el tratamiento. La penicilina benzatínica por vía intramuscular en única dosis se puede indicar en aquellos casos en los que la vía oral no pueda utilizarse o cuando la continuidad del tratamiento resulte improbable24.
Una alternativa al tratamiento de primera línea es la amoxicilina, que en un régimen de una sola toma diaria
demostró ser tan eficaz como la penicilina en doble toma25,26 (Tabla 4)6.

TABLA 4.- Tratamiento antibiótico de la faringitis aguda por EBHGA*

*EBHGA estreptococo beta hemolítico grupo A; VO: vía oral; IM: Intramuscular

Profilaxis

Hasta un 20% de los niños en edad escolar y hasta un 25% de los convivientes de pacientes con faringitis aguda por EBHGA pueden ser portadores de EBHGA. No está indicado el tratamiento de los portadores asintomáticos.
En los contactos de pacientes con faringitis aguda la profilaxis antibiótica no está indicada de forma universal. Solo deben tratarse los contactos con test positivo para EBHGA en personas con antecedentes de fiebre reumática, en brotes de cepas de EBHGA productoras de fiebre reumática, shock tóxico estreptocócico o glomerulonefritis y en los casos de diseminación de EBHGA entre varios miembros de una familia27, 28.

Seguimiento

No está indicado realizar un cultivo de fauces ni test rápido luego de completar el esquema, salvo en las situaciones mencionadas en la profilaxis antibiótica.

Recurrencia

Se define como la reaparición de los síntomas entre 2 y 7 días posteriores a la finalización del tratamiento antibiótico. Las infecciones recurrentes con test diagnóstico positivo pueden deberse a la portación de EBHGA en el contexto de una infección viral, a una nueva infección por EBHGA adquirida desde contactos domiciliarios o comunitarios, o a una falla del tratamiento.
En estos casos las opciones de tratamiento recomendadas son29, 30 amoxicilina/clavulánico VO, 40 mg/kg/día en 3 dosis por 10 días (BII); penicilina benzatínica IM en dosis única + rifampicina 10 mg/kg cada 12 h por 4 días (dosis máxima 300 mg c/12 h) (BII) o clindamicina VO, 15-25 mg/kg/día en 3 dosis por 10 días.

Tratamiento antibiótico de las faringitis No-EBHGA

- Fusobacterium spp: amoxicilina/clavulánico, metronidazol o clindamicina.
- Corynebacterium diphteriae: penicilina V, eritromicina u otros macrólidos.
- Arcanobacterium haemolyticum: macrólidos o betalactámicos.
- Neisseria gonorrhoeae: ceftriaxona 125-250 mg IM o cefixima 400 mg VO, dosis única31.

La erradicación faríngea es más difícil que la genital. Luego del tratamiento se debe realizar el cultivo para confirmar la erradicación. No deben utilizarse fluoroquinolonas porque la resistencia a ciprofloxacina en nuestro país es superior a 20%32.

Otitis media aguda

La infección del oído medio es la enfermedad infecciosa de origen bacteriano más frecuente en pediatría. El pico de incidencia ocurre entre los 6 y los 24 meses de edad y disminuye después de los cinco años. La otitis media es una de las causas más frecuentes de prescripción de antibióticos en niños33.

Definiciones

La otitis media es la inflamación del oído medio, puede ser aguda o crónica y ocurrir con o sin síntomas. La otitis media aguda (OMA) y la otitis media con efusión (OME) deben considerarse como estadios relacionados a una misma patogernia; la distinción entre ambas entidades es difícil de establecer.
Otitis media aguda: inflamación de comienzo rápido con presencia de líquido en el oído medio acompañado de signos y síntomas locales como dolor de oído, tímpano eritematoso y abombado, en ocasiones perforación timpánica con drenaje de material purulento y síntomas sistémicos como fiebre, irritabilidad o dificultad en el sueño. Puede estar precedida por una infección de vías aéreas superiores.
Otitis media con efusión: presencia de líquido en el oído medio sin signos ni síntomas de infección aguda del oído. La persistencia de efusión posterior a un episodio de OMA se observa en el 70% de los casos a las 2 semanas, 40% al mes, 20% a los dos meses, y 10% a los 3 meses. Por lo general resuelve espontáneamente sin intervención33-35. El manejo de la OME se encuentra fuera del alcance de las recomendaciones de este consenso.
Los factores predisponentes de OMA incluyen sexo masculino, primer episodio antes de los seis meses, asistencia a guardería, lactancia artificial, tabaquismo pasivo, inmunodeficiencias y anomalías craneofaciales36.

Microbiología

Se aíslan bacterias del oído medio en el 50% a 70% de las OMA37. Los patógenos principales son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae no tipable, aislado con frecuencia creciente38 y Moraxella catarrhalis. El Streptococcus pyogenes y el Staphylococcus aureus son infrecuentes, con mayor incidencia en neonatos y su presentación clínica suele ser más agresiva. Los virus respiratorios se aíslan hasta en un tercio de los casos de OMA. La remisión espontánea es del 80% en M. catarrhalis, 50% en H. influenzae no tipable y 20 % en S. pneumoniae.

Clínica y diagnóstico

Los antecedentes y la evaluación clínica son insuficientes para diagnosticar OMA. La otalgia intensa puede remitir después de la perforación del tímpano, persistiendo la infección. Fiebre, irritabilidad, vómitos, llanto y diarrea son síntomas inespecíficos, por esa razón resulta imprescindible realizar una otoscopia. Es necesario un adecuado entrenamiento, al igual que un otoscopio de buena calidad e iluminación. La sensibilidad de la otoscopia para diagnosticar el compromiso del oído medio aumenta con la utilización de la otoscopía neumática39.
En los lactantes pequeños la otoscopia es más dificultosa, requiriendo en ciertos casos realizar otomicroscopia.
Es difícil diferenciar la OMA de OME, especialmente en niños menores de 2 años. Los signos otoscópicos deben ser consistentes con una efusión purulenta del oído medio para el diagnóstico. En una revisión sistemática los signos más útiles para predecir OMA fueron: abombamiento, opacificación y disminución de la motilidad del tímpano y presencia de otorrea con perforación timpánica40. La otoscopia neumática permite confirmar la presencia de líquido en el oído medio manifestada por la disminución de la movilidad del tímpano.
En general, no se recomienda cultivar la secreción ótica, solo se indica realizar una timpanocentesis en situaciones especiales: falta de respuesta al tratamiento antibiótico después de 72 horas con toxicidad sistémica, complicaciones tales como mastoiditis o parálisis facial, en los recién nacidos o en casos de otitis intrahospitalaria.

Tratamiento

Sintomático

Se recomienda tratamiento analgésico con ibuprofeno o paracetamol. No se recomienda el uso de corticoides, descongestivos ni antihistamínicos en forma sistemática (AI)41.

Tratamiento antibiótico

La tasa de prescripción de antibióticos en OMA difiere desde 31% en Holanda a 98% en EE.UU. Existen pocos estudios clínicos bien diseñados y con número suficiente de casos que evalúen el beneficio del tratamiento antibiótico en OMA42.
El rol del antibiótico en el tratamiento de la OMA es limitado. Aproximadamente un 80% de los episodios resuelven en forma espontánea sin mayor riesgo de complicaciones supuradas como la mastoiditis, lo cual permite la posibilidad de observar al paciente y prescribir el antibiótico en forma diferida según la evolución clínica, siempre que se asegure el control del paciente dentro de las 48 horas. Esta estrategia reduce el consumo de antibióticos en un 63% respecto al tratamiento inmediato42, 43.
Los beneficios del tratamiento deben evaluarse considerando los posibles efectos adversos y la emergencia de resistencia bacteriana en el paciente y la comunidad.
Las revisiones sistemáticas y los estudios controlados han demostrado beneficio en el uso de antibióticos en los niños menores de 2 años con OMA confirmada, reducción de los síntomas y de la persistencia de signos de infección aguda en la otoscopia en los pacientes con supuración y en aquellos con enfermedad grave, entendiéndose como tal la otalgia moderada a grave o fiebre ≥39° en las últimas 24 horas44-46.

Recomendaciones

En los niños menores de 2 años se recomienda tratamiento antibiótico precoz (AI).
No se recomienda el uso rutinario de antibióticos como tratamiento inicial en los niños mayores de 2 años.
En los mayores de 2 años con otitis bilateral, otorrea, comorbilidad, cuadro clínico grave o en cuadros recurrentes se recomienda el tratamiento antibiótico (AI).
En niños mayores de 2 años con cuadro leve a moderado, unilateral y sin perforación se sugiere iniciar tratamiento sintomático con analgésicos y diferir el tratamiento antibiótico a las 72 horas si no presenta mejoría clínica (AI).
Esta estrategia de esperar y observar se aplica solamente en pacientes mayores de 2 años, sin comorbilidad asociada y en los que se asegure un seguimiento adecuado.

Elección del antibiótico y duración del tratamiento

El antibiótico de elección para el tratamiento empírico inicial de la mayoría de los casos de OMA es la amoxicilina debido a su buena actividad antimicrobiana y bajo costo39, 44. Existen factores que se asocian con mayor riesgo de infección por cepas resistentes de S. pneumoniae, tales como tratamiento antibiótico reciente, OMA recurrente o asistencia a guardería. El incremento de la dosis de amoxicilina logra una buena cobertura frente a las cepas de S. pneumoniae con resistencia aumentada a penicilina que se aíslan en la Argentina47. La dosis de amoxicilina recomendada es de 80-100 mg/ kg/día, vía oral administrada en dos dosis diarias48. La dosis recomendada en adultos es 1000 mg cada 8 h (BIII). En pacientes alérgicos a la penicilina puede utilizarse acetil- cefuroxima, claritromicina o azitromicina aunque estas opciones pueden ser de menor efectividad45. En los lactantes y niños pequeños con compromiso del estado general, la ceftriaxona intramuscular a 50 mg/kg/día es una alternativa de tratamiento.
La duración del tratamiento antibiótico es controvertida48, 49. En los niños menores de 2 años y en aquellos con enfermedad grave es de 10 días. En los mayores de 2 años con enfermedad leve a moderada, 5 días (A)
La mayoría de los pacientes mejora en 72 horas de tratamiento. Si los signos y síntomas de infección progresan durante el tratamiento, se sugiere reevaluar para descartar complicaciones supurativas. Ante el fallo del tratamiento con amoxicilina se debe considerar la presencia de cepas productoras de betalactamasas de H. influenzae no tipable o M catarrhalis; en estos casos el tratamiento de elección es amoxicilina- clavulánico (90 mg/kg/día de amoxicilina, y 6.4 mg/kg/día de clavulanato), en dos dosis diarias. Esta combinación puede considerarse de primera elección en pacientes con OMA recurrente, entendiéndose como recurrente a 3 o más episodios en 6 meses o más de 4 en un año.
Si hubiera falta de respuesta a las drogas de segunda línea o intolerancia al tratamiento oral, considerar el uso de ceftriaxona intramuscular a 50 mg/ kg /día durante tres días.
En algunos casos la persistencia o reaparición del dolor o la fiebre durante el tratamiento puede señalar la necesidad de realizar una timpanocentesis y miringotomía para identificar el microorganismo, determinar la sensibilidad antibiótica y optimizar el tratamiento según los resultados.
Todos los pacientes deben ser reexaminados a las dos semanas de terminado el tratamiento. La persistencia de derrame debe llevar a una reevaluación posterior.

Sinusitis bacteriana aguda

Se denomina sinusitis a la inflamación de la mucosa de los senos paranasales, sea ésta de etiología infecciosa o no infecciosa. La rinosinusitis viral aguda es 20 a 200 veces más frecuente que la rinosinusitis bacteriana aguda (SBA). Solo el 0.5% al 5% de los resfríos presenta como complicación una otitis media y/o sinusitis, siendo el evento precipitante más frecuente para una SBA una infección viral de la vía aérea superior (IVVAS)50. Los senos paranasales son estériles en condiciones normales, las bacterias que colonizan las vías aéreas superiores pueden invadirlos por factores no bien conocidos. Se ha demostrado que la obstrucción del ostium de los senos ocurre en aproximadamente el 80% de los casos de sinusitis, frecuentemente con mal funcionamiento del aclaramiento mucociliar. La obstrucción del drenaje de los senos crea un medio ambiente propicio para el crecimiento bacteriano.
En un 25% de los casos de IVVAS la obstrucción nasal, la rinorrea, y el compromiso radiológico de los senos paranasales (engrosamiento de la mucosa, nivel hidroaéreo y oclusión infundibular) pueden persistir hasta 14 días luego del episodio agudo51. La persistencia de estos elementos clínicos más allá de los 7 a 10 días indicaría complicación bacteriana.
El sobre-diagnóstico de sinusitis aguda es frecuente51.
Según su duración la sinusitis infecciosa se clasifica en: aguda (menos de 30 días), subaguda (30 a 90 días) y crónica (más de 90 días)52, 53.La forma recurrente se caracteriza por episodios agudos de 1 a 4 semanas de duración, separados por intervalos asintomáticos, con una frecuencia mayor a 4 episodios por año.

Microbiología

Los agentes etiológicos más frecuentemente implicados en la sinusitis bacteriana son S. pneumoniae (30 a 66%), H. influenzae no tipable (20%), Moraxella catarrhalis (20%) y anaerobios en los casos crónicos o de origen odontogénico (10%)54, 55.

Clínica y diagnóstico

El diagnóstico de la SBA es fundamentalmente clínico y debe sospecharse cuando durante la evolución de una IVVAS el paciente presenta elementos clínicos sugestivos de infección bacteriana luego de 7 a 10 días de iniciado el cuadro50, 51, 56-62. Estos signos clínicos comprenden persistencia de la rinorrea purulenta o no, anterior o posterior; tos persistente con componente diurno, el nocturno es más inespecífico; reaparición de la fiebre, aun de bajo grado, o su persistencia más allá del quinto día; falta de mejoría o empeoramiento del cuadro clínico.
La rinorrea purulenta y la presencia de signos radiológicos de compromiso de los senos paranasales no son diagnósticos de etiología bacteriana.
También debe sospecharse una SBA cuando, desde el inicio del cuadro clínico, el paciente presenta signos y síntomas de compromiso local y/o sistémico graves. Los signos y síntomas sugestivos de gravedad son fiebre > 39 °C, cefalea intensa, dolor facial o sobre los senos paranasales, edema de cara, signos de compromiso orbitario o periorbitario, rinorrea unilateral, u odontalgia franca.
La coexistencia de fiebre mayor de 39 °C, dolor sobre el seno paranasal y rinorrea unilateral guarda una correlación de 87% con SBA. La aparición de odontalgia franca en este contexto es diagnóstica de sinusitis odontogénica, que es siempre de etiología bacteriana.
A pesar de que anteriormente se utilizaron combinaciones de criterios mayores y menores para distinguir una infección viral de una bacteriana, en la actualidad, dado el bajo valor predictivo de la mayoría de ellos, se recomienda utilizar los criterios arriba sintetizados que se basan en la persistencia o empeoramiento de los síntomas respiratorios después de los 10 a 14 días de iniciado el cuadro.

Diagnóstico

Habitualmente se realiza sobre bases clínicas, sin necesidad de realizar estudios complementarios (AI)52, 53, 63.
Los estudios por imágenes no son considerados necesarios en casos no complicados y solamente son útiles para determinar complicaciones en casos graves, o en pacientes con sinusitis crónica o recurrente (DII).
La radiografía de senos paranasales se indica en episodios recurrentes, definidos como la aparición de al menos cuatro episodios sintomáticos al año separados por intervalos asintomáticos, y frente a la persistencia de los síntomas a pesar del tratamiento antibiótico (AII).
Los hallazgos radiológicos consistentes con infección aguda incluyen la presencia de un nivel hidroaéreo, la opacidad completa del seno (aunque en cuadros recurrentes este signo pierde valor) y el engrosamiento de la mucosa > 5 mm (en niños > 4 mm).
Una radiografía normal aleja el diagnóstico de SBA con una probabilidad del 80 a 90%.
La tomografía computarizada y la resonancia nuclear magnética de senos paranasales, macizo facial y/o cerebro se indican ante la sospecha de complicaciones supuradas intracraneales, sospecha de factores predisponentes locales y previo a una cirugía de los senos paranasales (AII).
En estas situaciones se recomienda derivar al paciente para evaluación por el otorrinolaringólogo.

Estudios microbiológicos

La bacteriología de la sinusitis aguda de la comunidad es predecible53, 55, 56, 64, por lo cual no es necesaria la toma rutinaria de muestras microbiológicas (DI).

Tratamiento

En general, la mayoría de las rinosinusitis agudas se resuelven sin necesidad de utilizar antibióticos, y éstos solo deben indicarse cuando la gravedad del cuadro lo justifica.
A pesar de la aparición de nuevos antimicrobianos ocurrida en los últimos años, no existe hasta el momento evidencia de que las nuevas drogas, más costosas y en general con un espectro más amplio, tengan ventajas respecto de los fármacos clásicos.

Síntesis de los fundamentos para la elección adecuada del antibiótico en el tratamiento de las sinusitis bacterianas agudas

Una reciente revisión sistemática de la Biblioteca Cochrane analizó los resultados de 57 estudios, seis estudios controlados con placebo y 51 estudios que compararon diferentes tipos de antibióticos65. Los resultados del metaanálisis mostraron una pequeña diferencia estadística a favor del tratamiento antibiótico de los episodios de SBA comparados con placebo, con un RR agrupado de 0.66 (IC 95%: 0.44-0.98). Sin embargo, la relevancia clínica de estos resultados se diluye si se considera que la tasa de curación o de mejoría fue alta tanto en el grupo tratado con placebo (80%) como en el grupo tratado con antibióticos (90%). En los estudios evaluados ningún antibiótico demostró superioridad sobre el resto.
Las guías NICE de Gran Bretaña, basadas en los resultados del metaanálisis Cochrane y en un metaanálisis realizado por Young en 2008 que no mostró beneficios significativos con el uso de antibióticos, recomiendan manejar los episodios de SBA del mismo modo que otras infecciones respiratorias altas, mediante la estrategia de no prescribir o prescribir tardíamente antibióticos cuando el cuadro dura más de 7-10 días, en pacientes que por su cuadro clínico y sus antecedentes no presentan un riesgo incrementado de desarrollar complicaciones66, 67. Esta estrategia es también recomendada por la Academia Americana de Otorrinolaringología53.
Este Consenso recomienda observar a los pacientes sin comorbilidades que presentan cuadros clínicos de SBA leves, siempre y cuando puedan ser adecuadamente
seguidos, para comenzar tratamiento antibiótico si no mejoran luego de 7 días de establecido el diagnóstico de SBA. Es importante recalcar que nos referimos al episodio de SBA, y no al cuadro inespecífico previo de una a dos semanas de duración (AI).

Recomendaciones para el tratamiento antibiótico de la sinusitis bacteriana aguda no recurrente.

Un estudio sobre la prescripción de antibióticos para la SBA realizado en EE.UU. mostró que las drogas de primera línea, amoxicilina, trimetoprima-sulfametoxazol y eritromicina se utilizaban con una frecuencia un poco mayor que las de segunda línea, claritromicina, azitromicina, amoxicilina-clavulánico, cefalosporinas y fluoroquinolonas68. Sobre 29 000 pacientes tratados, el 60% utilizó drogas de primera línea, y el 40% restante de segunda línea. Los resultados terapéuticos mostraron una tasa de curación de un 90% con cualquiera de las drogas utilizadas.
Un reciente metaanálisis concluyó que las nuevas fluoroquinolonas no tienen ventajas sobre los betalactámicos, por lo cual no deberían utilizarse como primera línea en la SBA69.
En razón de las evidencias existentes provenientes de la revisión de la literatura, de los resultados de la revisión Cochrane y de las recomendaciones vigentes elaboradas por distintas sociedades a nivel local e internacional (Sociedad Argentina de Infectología 1998, OPS/OMS, norteamericanas, alemanas, canadienses y españolas)58, 65, 66, 68-75, este Consenso establece las recomendaciones presentadas en la Tabla 5.

TABLA 5.- Antibióticos recomendados para el tratamiento de la sinusitis aguda

AI, BI, CII: ver Tabla 1. *Solo niños mayores de 8 años y adultos. Dosis pediátricas ver Tabla 4.

Un reciente metaanálisis de ensayos aleatorizados y controlados sugiere que un tratamiento antibiótico de 5 días es igualmente efectivo que 7 a 10 días76. Se analizaron doce estudios (10 de los cuales eran doble ciego) que incluían pacientes con SBA confirmada radiológicamente. No hubo diferencias respecto del éxito clínico entre los esquemas cortos de 1 a 5 días comparados con los tratamientos más prolongados de 6 a 10 días. Tampoco se encontraron diferencias respecto de la respuesta microbiológica, recaídas, abandonos ni eventos adversos. En un análisis de sensibilidad que comparó 5 versus 10 días, la respuesta fue similar pero los efectos adversos fueron menores en el tratamiento corto (OR 0.79, IC 95%: 0.63- 0.98).
Con base en esta evidencia, este Consenso recomienda una duración de 5 días para el tratamiento de SBA no complicada (AI).
Cuando se sospechan complicaciones intracraneales u orbitarias, el tratamiento debe iniciarse por vía intravenosa, es recomendable utilizar drogas de mayor espectro y con buena penetración en el LCR tales como ceftriaxona o cefotaxima hasta obtener los resultados microbiológicos. En estos casos la duración del tratamiento es la que corresponde a la complicación.

Tratamiento sintomático

Analgésicos: el alivio del dolor resulta fundamental en las SBA, ya que con frecuencia es el motivo de la consulta. El uso frecuente de analgésicos es muchas veces necesario para que el paciente presente confort y pueda retomar sus actividades normales.
Antihistamínicos: estas drogas, en particular los nuevos fármacos no sedativos - cetirizina, loratadina y fexofenadina- podrían tener un rol beneficioso para el tratamiento de pacientes con atopía.
Descongestivos: los descongestivos tópicos y orales son utilizados frecuentemente para la terapia de la sinusitis aguda. Se considera que podrían mejorar la aireación sinusal mediante la apertura del ostium, y reducir la inflamación. De todos modos, están pendientes estudios definitivos para determinar su utilidad.
Glucocorticoides: una reciente revisión de la biblioteca Cochrane evaluó la administración intranasal de corticosteroides (CSIN) para aliviar los síntomas de la SBA77. Los participantes que recibieron CSIN tuvieron mayor probabilidad de resolver o mejorar los síntomas que los que recibieron placebo (73% versus 66.4%; RR 1.11, IC 95%: 1.04-1.18). El furoato de mometasona 400 µg fue la droga más evaluada.
Los revisores concluyen que en la SBA, aun cuando las pruebas actuales son limitadas, el uso de los CSIN como monoterapia o como un tratamiento coadyuvante de los antibióticos podría aportar mejoría sintomática. Los médicos clínicos deben valorar los beneficios, contra los posibles eventos adversos menores cuando prescriben este tratamiento (BI).

Agradecimientos: A la Dra. Romina Gaglio del Programa REMEDIAR + REDES por sus aportes a los documentos, a la Dra. Cynthia Vartalitis y a Marisa López por su colaboración en la preparación del manuscrito. La publicación de este trabajo fue financiado por Laboratorios Phoenix.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de interés respecto de esta publicación.

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Recibido: 9-5-2012
Aceptado: 19-9-2012

^rND^sGonzales^nR^rND^sSteiner^nJF^rND^sLum^nA^rND^sBarrett^nPH Jr^rND^sGross^nPA^rND^sBarrett^nTL^rND^sDellinger^nP^rND^sSchappert^nSM^rND^sRechtsteiner^nEA^rND^sBisno^nAL^rND^sGerber^nMA^rND^sGwaltney^nJM Jr^rND^sKaplan^nEL^rND^sSchwartz^nRH^rND^sVillar^nH^rND^sJugo^nM^rND^sSantana^nG^rND^sBaserni^nM^rND^sReil^nJ^rND^sSnow^nV^rND^sMottur-Pilson^nC^rND^sCooper^nRJ^rND^sHoffman^nJR^rND^sAlcaide^nML^rND^sBisno^nAL^rND^sCooper^nRJ^rND^sHoffman^nJR^rND^sBartlett^nJG^rND^sMcIsaac^nWJ^rND^sKellner^nJD^rND^sAufricht^nP^rND^sVanjaka^nA^rND^sLow^nDE^rND^sCentor^nRM^rND^sWitherspoon^nJM^rND^sDalton^nHP^rND^sBrody^nCE^rND^sLink^nK^rND^sHalfon^nST^rND^sDavies^nAM^rND^sKaplan^nO^rND^sLazarov^nE^rND^sBergner- Rabinowitz^nS^rND^sBisno^nAL^rND^sGieseker^nKE^rND^sMackenzie^nT^rND^sRoe^nMH^rND^sTodd^nJK^rND^sGerber^nMA^rND^sShulman^nST^rND^sKrober^nMS^rND^sBass^nJW^rND^sMichels^nGN^rND^sDel Mar^nC^rND^sGlasziou^nPP^rND^sSpinks^nAB^rND^sRobertson^nKA^rND^sVolmink^nJA^rND^sMayosi^nBM^rND^sRegoli^nM^rND^sChiappini^nE^rND^sBonsignori^nF^rND^sGalli^nL^rND^sde Martino^nM^rND^sThomas^nM^rND^sDel Mar^nC^rND^sGlasziou^nP^rND^sKorb^nK^rND^sScherer^nM^rND^sChenot^nJF^rND^sHayward^nG^rND^sThompson^nM^rND^sHeneghan^nC^rND^sPerera^nR^rND^sDel Mar^nC^rND^sGlasziou^nP^rND^sSchutz^nA^rND^sGund^nHJ^rND^sPschorn^nU^rND^sFischer^nJ^rND^sPschorn^nU^rND^sVix^nJM^rND^sWessels^nMR^rND^sFeder^nHM Jr^rND^sGerber^nMA^rND^sRandolph^nMF^rND^sStelmach^nPS^rND^sKaplan^nEL^rND^sShvartzman^nP^rND^sTabenkin^nH^rND^sRosentzwaig^nA^rND^sDolginov^nF^rND^sGerber^nMA^rND^sBaltimore^nRS^rND^sEaton^nCB^rND^sPichichero^nME^rND^sKaplan^nEL^rND^sGastanaduy^nAS^rND^sHuwe^nBB^rND^sTanz^nRR^rND^sShulman^nST^rND^sWorkowski^nKA^rND^sBerman^nSM^rND^sGarcía^nS^rND^sCasco^nR^rND^sPerazzi^nB^rND^sDe Mier^nC^rND^sVay^nC^rND^sFamiglietti^nA^rND^sLous^nJ^rND^sBurton^nMJ^rND^sFelding^nJU^rND^sOvesen^nT^rND^sRovers^nMM^rND^sWilliamson^nI^rND^sParadise^nJL^rND^sRockette^nHE^rND^sColborn^nDK^rND^sGould^nJM^rND^sMatz^nPS^rND^sLópez^nE^rND^sVázquez^nM^rND^sOrlando^nN^rND^sCoker^nTR^rND^sChan^nL^rND^sNewberry^nS^rND^sFlynn^nCA^rND^sGriffin^nGH^rND^sSchultz^nJK^rND^sVan Zuijlen^nDA^rND^sSchilder^nAG^rND^sVan Balen^nFA^rND^sHoes^nAW^rND^sBezáková^nN^rND^sDamoiseaux^nRA^rND^sHoes^nAW^rND^sSchilder^nAG^rND^sRovers^nMM^rND^sSanders^nSL^rND^sGlasziou^nPP^rND^sDel Mar^nC^rND^sRovers^nM^rND^sFossati^nS^rND^sGagetti^nP^rND^sReijtman^nV^rND^sDowell^nSF^rND^sButler^nJC^rND^sGiebink^nGS^rND^sKozyrskyj^nA^rND^sKlassen^nTP^rND^sMoffatt^nM^rND^sHarvey^nK^rND^sGwaltney^nJM Jr^rND^sGwaltney^nJ^rND^sHickner^nJM^rND^sBartlett^nJG^rND^sBesser^nRE^rND^sRosenfeld^nRM^rND^sAndes^nD^rND^sBhattacharyya^nN^rND^sBartlett^nJ^rND^sBenninger^nMS^rND^sSegreti^nJ^rND^sGwaltney^nJM^rND^sWiesinger^nB^rND^sPatrie^nJ^rND^sHansen^nJG^rND^sSchmidt^nH^rND^sRosbor^nJ^rND^sLund^nE^rND^sAnon^nJB^rND^sJacobs^nMR^rND^sPoole^nMD^rND^sMeltzer^nEO^rND^sHamilos^nDL^rND^sHadley^nJA^rND^sSlavin^nRG^rND^sSpector^nSL^rND^sBernstein^nIL^rND^sWilliams^nJW Jr^rND^sSimel^nDL^rND^sRoberts^nL^rND^sSamsa^nGP^rND^sLindbaek^nM^rND^sHjortdahl^nP^rND^sBenninger^nMS^rND^sAppelbaum^nPC^rND^sDenneny^nJC^rND^sOsguthorpe^nDJ^rND^sStankiewicz^nJA^rND^sAhovuo-Saloranta^nA^rND^sBorisenko^nOV^rND^sKovanen^nN^rND^sYoung^nJ^rND^sDe Sutter^nA^rND^sMerenstein^nD^rND^sPiccirillo^nJF^rND^sMager^nDE^rND^sFrisse^nME^rND^sBrophy^nRH^rND^sGoggin^nA^rND^sKarageorgopoulos^nDE^rND^sGiannopoulou^nKP^rND^sGrammatikos^nAP^rND^sDimopoulos^nG^rND^sFalagas^nME^rND^sDesrosiers^nM^rND^sFrenkiel^nS^rND^sHamid^nQA^rND^sBenninger^nMS^rND^sDesrosiers^nM^rND^sKlossek^nJM^rND^sWorral^nG^rND^sFalagas^nME^rND^sKarageorgopoulos^nDE^rND^sGrammatikos^nAP^rND^sMatthaiou^nDK^rND^sZalmanovici^nA^rND^sYaphe^nJ^rND^1A01^nSilvia^sCoronato^rND^1A01 A02^nGraciela^sLaguens^rND^1A01 A02^nVanda^sDi Girolamo^rND^1A01^nSilvia^sCoronato^rND^1A01 A02^nGraciela^sLaguens^rND^1A01 A02^nVanda^sDi Girolamo^rND^1A01^nSilvia^sCoronato^rND^1A01 A02^nGraciela^sLaguens^rND^1A01 A02^nVanda^sDi Girolamo

ARTÍCULO ESPECIAL

Rol de las metaloproteinasas y sus inhibidores en patología tumoral

 

Silvia Coronato1, Graciela Laguens1,2, Vanda Di Girolamo1,2

1Cátedra de Patología B,
2Cátedra de Inmunología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Vanda Di Girolamo, Departamento de Patología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata, Calle 60 y 120, 1900 La Plata, Buenos Aires, Argentina
Fax: (0054-221) 4892525 e-mail: vandadigirolamo@gmail.com

 


Resumen
Las metaloproteinasas (MMPs) intervienen en diversos procesos fisiológicos y patológicos del organismo. Regulan, por ejemplo, las vías de señalización que controlan el crecimiento celular, la inflamación y la angiogénesis. Cumplen funciones moduladoras en el complejo microambiente tumoral interviniendo en las etapas tempranas de la carcinogénesis, en la invasión y la producción de metástasis tumorales. Participan en el procesamiento de moléculas bioactivas como citoquinas, quemoquinas y factores de crecimiento. Las MMPs tienen como substrato a las proteínas de la matriz extracelular (MEC) y su actividad es regulada por inhibidores endógenos (TIMPs). El adecuado balance entre ambas moléculas es fundamental para mantener la homeostasis. Debido al papel que desempeñan en diferentes etapas de la biología del cáncer, son un blanco potencial para futuras estrategias en la terapéutica de esta enfermedad.

Palabras clave: Metaloproteinasas; TIMPs; Cáncer; Matriz extracelular

Abstract
Role of metalloproteinases and their inhibitors in tumors. Metalloproteinases (MMPs) are involved in different physiological and pathological processes. They regulate several signaling pathways in cell growth, inflammation and angiogenesis. The MMPs modulate the complex tumor microenvironment and are involved in the early stages of carcinogenesis, tumor invasion and metastasic processes. MMPs participate in the processing of bioactive molecules such as cytokines, chemokines and growth factors. Their substrates are the extracellular matrix proteins and endogenous inhibitors (TIMPs) regulate their functions. The accurate balance between these two molecules, MMPs and TIMPs, is critical for maintaining homeostasis. Due to their role in cancer biology, MMPs are potential targets for fu ture therapeutic strategies of this malignant disease.

Key words: Metalloproteinases; TIMPs; Cancer; Extracellular matrix


 

La matriz extracelular (MEC) está formada por diversos componentes entre los que se encuentran proteoglicanos, glucosaminoglicanos, proteínas estructurales tales como colágeno y elastina, proteínas de adhesión como fibronectina y laminina y una familia de proteasas denominadas metaloproteasas (MMPs) capaces de degradar las proteínas que forman la MEC y llevar a cabo diferentes funciones biológicas.
La MEC no cumple solo un papel de soporte de los órganos y tejidos, sino que interviene activamente en otras funciones como la regulación del ciclo celular, motilidad, supervivencia o apoptosis de las células1.
En 1962, Gross y Lapierre demostraron la existencia de enzimas difusibles capaces de degradar geles de colágeno fibrilar2. La degradación de proteínas extracelulares es esencial para que las células, en forma individual, puedan interactuar con su microambiente.
Las MMPs pertenecen a una familia de endopeptidasas zinc-dependientes que intervienen en los procesos fisiológicos de organogénesis, cicatrización, involución uterina y también en diversas condiciones patológicas, como la inflamación, enfermedades autoinmunes y carcinogénesis3, 4. Se pueden detectar niveles elevados de MMPs en enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la isquemia cerebral, las infecciones, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple5.
Aunque la primera función bien estudiada de las MMPs fue la degradación de la MEC, actualmente se considera que cumplen un papel importante en el procesamiento de moléculas bioactivas tales como factores de crecimiento, citoquinas y quemoquinas, así como en sus respectivos receptores6. Modulan a los mediadores de la inflamación como citoquinas y quemoquinas, estableciendo los gradientes de quemoquinas necesarias para la quimiotaxis de las células inflamatorias7. Facilitan la migración de células epiteliales interactuando entre éstas y las proteínas de la MEC por proteólisis de la misma matriz o de las proteínas de adhesión tisular, como las E-cadherinas. Intervienen en la remodelación de los tejidos durante la cicatrización de las heridas6. En la vasculatura influencian
la migración, proliferación y apoptosis del músculo liso vascular y de células endoteliales8.
Debido a la capacidad que tienen las MMPs de intervenir en el desarrollo y destino de las células del organismo durante la embriogénesis, están sujetan a un estricto control por inhibidores endógenos. En 1971 Harper y Bloch9, demostraron que estas enzimas podían ser inhibidas por proteínas endógenas denominadas TIMPs (tissue inhibitors of matrix metalloproteinases).

Estructura y clasificación10-12

Las metaloproteasas constituyen una familia de proteasas dependiente del zinc, y en el hombre se conocen hasta el momento 24 MMPs, con una homología entre ellas del 30 al 50%. Se las clasifica, de acuerdo a sus diferencias estructurales, en cinco grupos claramente diferenciados a los que se sumaron una serie de MMPs que no correspondían a ninguna de estas categorías y no podían asociarse entre sí.
1. Colagenasas, MMP-1, MMP-8, MMP-13, MMP-18: son capaces de escindir el colágeno intersticial I, II y III dando lugar a colágeno desnaturalizado o gelatina. También digieren otras moléculas de la MEC.
2. Gelatinasas, MMP-2, MMP-9: degradan el colágeno desnaturalizado o gelatina. MMP-2 también digiere colágenos I, II y III y es expresada en condiciones normales por las células del estroma de la mayoría de los tejidos. La MMP-9, en cambio, está casi ausente en tejidos normales y se encuentra limitada a monocitos y macrófagos.
3. Estromalisinas, MMP-3, MMP-10, MMP-11: digieren diversos componentes de la MEC. Diferentes estudios indican que son elaboradas por fibroblastos del estroma al ser activados por una glicoproteína de membrana llamada EMMPRIN (extracellular matrix metalloproteinase inducer) producida por las células tumorales. Esta interacción lleva a la degradación de la membrana basal y de la MEC. Otra función de la MMP-3 es activar varias proMMPs.
4. Matrilisinas, MMP-7, MMP-26: estructuralmente son las más simples debido a que carecen del dominio hemopexina. Actúan sobre moléculas de la superficie celular y son expresadas específicamente por células tumorales de origen epitelial.
5. Metaloproteasas asociadas a membrana denominadas MT-MMP (membrane-type matrix metalloproteases), forman parte de las membranas basales e intervienen en la actividad proteolítica de otras MMPs. Estas a su vez pueden ser de dos tipos:
- Proteínas transmembrana: unidas a la misma por un sitio hidrófobo: MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-24
- Proteínas que poseen glicofosfatidilinositol (GPI): MMP-17 y MMP-25.
6. MMPs que no están clasificadas en las categorías anteriores:
- MMP-12 es una metalloelastasa, expresada principalmente en macrófagos, e influye en su capacidad migratoria. Su principal sustrato es la elastina.
- MMP-9, detectada solo en hígado humano.
- MMP-20 o enamelisina, digiere a los miembros de la familia de las amelogeninas, proteínas de la matriz extracelular.
- MMP-22, cuya función aún se desconoce.
- MMP-23, se expresa principalmente en tejido reproductor y carece del dominio hemopexina, pero tiene un dominio rico en cisteína seguido de uno de tipo inmunoglobulina.
- MMP-28, se expresa en queratinocitos e interviene en la hemostasis y la cicatrización de heridas.
La estructura de las MMPs comprende varios dominios comunes a la mayoría de ellas10, 11 (Fig. 1).
- Péptido señal o predominio, necesario para el desplazamiento intracelular de la enzima hasta la membrana y que es eliminado después de la secreción de la proteasa
- Dominio propeptídico o prodominio con capacidad enzimática latente. Está formado por una secuencia peptídica con un residuo de cisteína, que interactúa con el sitio catalítico.
- Dominio catalítico carboxiterminal que contiene un átomo de zinc y otros dominios variables.
- Dominio tipo hemopexina, en la posición carboxiloterminal que interviene en la unión a sustratos específicos de las metaloproteasas y con los inhibidores endógenos.
- Dominio transmembrana, en el caso de las MMPs asociadas a la membrana plasmática.


Fig. 1. Estructura básica de las metaloproteasas

Existe otra familia de metaloproteinasas conocidas bajo la sigla de ADAM (desintegrin and metaloproteinase) 12-14. Fueron descriptas en la década del 90 y hasta el momento se conocen en el hombre 25 subtipos. Presentan la particularidad de estar unidas a una molécula de desintegrina, ligando potencial para las integrinas y otros receptores. ADAMs son proteínas de membrana multifuncionales con una organización compleja de dominios que comprende: secuencia señalizadora, dominio metaloproteinasa, dominio tipo desintegrina, región rica en cisterna, dominio tipo receptor del factor de crecimiento epidérmico, región transmembrana, dominio citoplasmático.
Estas moléculas también se han asociado con los procesos de espermatogénesis, neurogénesis, migración de células tumorales, liberación de citoquinas y factores de crecimiento unidos a la membrana celular como el TGFa (factor de crecimiento transformante alfa) y EGF (factor de crecimiento epidérmico)15.
Hay sobreexpresión de ADAMs en diversos tumores malignos y su papel en el crecimiento y diseminación tumoral se relaciona con su actividad proteolítica16, 17.

Actividad biológica

La MEC no es solamente un compartimiento extracelular de sostén, sino también es un reservorio de moléculas biológicamente activas. La degradación de los componentes de la MEC puede alterar el comportamiento y fenotipo celular. Varias MMPs y MT-MMPs ejercen una importante acción activadora sobre otras proMMPs y ellas mismas son activadas por otras proteasas. Estos procesos tienen lugar habitualmente en el espacio extracelular, pero existe un grupo de proteasas (MT-MMPs, MMP-11, MMP-23, MMP-28) que se activan dentro de la célula por medio de una pro-proteína convertasa del tipo furina11.
Las proteasas también actúan como moléculas de señalización y pueden modular, a su vez, otras moléculas de señalización celular. No actúan solas; forman cascadas y circuitos y están interconectadas de manera dinámica en una red de señales. Este proceso es regulado por factores de crecimiento y citoquinas, aunque no se conoce en su totalidad cuáles son los mecanismos moleculares que intervienen.
El PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) produce aumento de expresión de MMP-1 y cuando actúa conjuntamente con TGF-ß produce sobreexpresión de MMP-3 y TIMP-1. Estas moléculas están implicadas en la patogenia del asma bronquial. Su expresión en las células musculares lisas de las vías aéreas produce la degradación de colágeno y migración de estas células, contribuyendo a la remodelación de las vías aéreas que se observa en el asma18.
El EGF (factor de crecimiento epidérmico) induce la expresión de MMP-1 en fibroblastos de piel humana. La cicatrización de las heridas, la migración de queratinocitos y la reepitelialización son favorecidas al ser clivado el colágeno tipo I y III por MMP-1. La actividad colagenolítica se ejerce sobre la fibrilla de colágeno, haciéndole perder su estructura helicoidal y la secuencia de la cadena19. Cuando EGF se une a su receptor EGR-1 inhibe la expresión de MMP-9, debido a que reprime la activación transcripcional de los genes de esta enzima en las células estromales.
VEGF (factor de crecimiento de endotelio vascular) y FGF-2 (factor de crecimiento de fibroblastos), son factores angiogénicos que pueden inducir la expresión de MMPs y facilitar la diseminación metastásica20.
El factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) es una citoquina proinflamatoria liberada por macrófagos, linfocitos T y mastocitos. Provoca sobreexpresión de MMP-2, 3, 7 y 9 en el microambiente tumoral, aumentando la capacidad invasora de las células malignas21.
En la artritis reumatoidea, la MMP-13 tiene un papel importante en la destrucción del cartílago articular. Se ha demostrado que la citoquina proinflamatoria IL-1ß induce la expresión de genes de MMP-13 en los fibroblastos de la sinovial y aumento de la expresión de MMP-122, 23.

Inhibición de MMPs

Los inhibidores específicos de MMPs son los TIMPs. Se unen a las MMPs de manera no covalente en complejos estequeométricos (1:1), formando un complejo reversible y de alta afinidad con dichas proenzimas. La molécula de TIMP consta de 184-194 aminoácidos subdivididos en un subdomino N-terminal y uno C-terminal12.
En el hombre se han reconocido cuatro moléculas con actividad inhibitoria de MMPs4.
Entre las cuatro, inhiben todas las MMPs conocidas hasta el momento difiriendo entre ellas en cuanto a su solubilidad, regulación y en su interacción específica con la proenzima. No actúan con la misma efectividad frente a todas las MMPs. TIMP-1 lo hace preferentemente sobre proMMP-9; TIMP-2 sobre proMMP-2, mientras que TIMP-3 inhibe preferentemente a ADAMs24-26. TIMP-4 ha sido poco estudiado en comparación con los otros tres miembros del grupo pero, según Bourbulia y col.27 inhibiría MMP-1 y 2.
Los TIMPs son proteínas multifactoriales involucradas en varias actividades biológicas independientes
del efecto inhibitorio sobre las MMPs. Intervienen en la inducción de la proliferación celular, inhibición de la apoptosis, migración celular, invasión y angiogénesis28.
Se ha descrito un mecanismo único de regulación de la gelatinasa-A o MMP-2 a nivel de la superficie celular. La forma inactiva de esta MMP se puede unir a la MMP transmembrana, MT1-MMP, formando un complejo trimolecular con TIMP-2 en la superficie de la célula, que permite a una segunda molécula de MT1-MMP clivar el péptido N-terminal de la pro-MMP-2 y activar así la proteasa. En este mecanismo de activación, TIMP-2 juega un papel de activador y no de inhibidor, al actuar como una molécula adaptadora mientras que MT1-MMP juega un doble papel de molécula receptora y activadora11.
El balance entre MMPs y sus inhibidores se ve alterado en el cáncer debido a la pérdida de las condiciones fisiológicas de equilibrio, la MEC se ve remodelada continuamente29. La degradación de la MEC y consecuentemente el potencial invasivo y metastásico de las células tumorales es entonces el resultado de un desbalance entre las actividades de las MMPs y sus inhibidores. Cada una de estas moléculas está involucrada en diferentes pasos de la progresión tumoral30.
Hay inhibidores inespecíficos de MMPs, como la macroglobulina a 2, una glucoproteína presente en plasma y fluidos celulares, o la a1-antitripsina (a1-AT) que es un inhibidor de serinproteasas producida por los hepatocitos, siendo el inhibidor de proteasa más abundante del suero humano y la principal defensa del pulmón en el enfisema. El incremento de MMP-9 en el pulmón durante esta enfermedad está asociado a una disminución de a1-AT. Esta enzima es liberada en el plasma y se une a los sitios activos de una variedad de proteinasas, incrementándose entre 3 y 5 veces en procesos inflamatorios, tumorales e infecciosos31.

MMPs y cáncer

Las MMPs son las principales mediadoras en las alteraciones observadas en el microambiente tumoral durante la progresión del cáncer32. En el crecimiento tumoral juegan un papel fundamental en la degradación del tejido conectivo y los componentes de la membrana basal, además de activar factores de crecimiento, receptores de superficie para moléculas de adhesión y quemoquinas28. Esta interacción con los componentes de la MEC altera la respuesta celular al microambiente, lo que permite que las células tumorales se tornen menos adherentes y por lo tanto con más posibilidades de migrar y producir metástasis27.
El papel que juegan las MMPs en el cáncer ha sido descripto hace décadas. Desde entonces se han realizado numerosos estudios para la identificación estructural y funcional de las MMPs responsables de la actividad proteolítica durante la progresión tumoral33. Durante la carcinogénesis las células tumorales interaccionan con factores de crecimiento, citoquinas y distintas células, tales como células endoteliales, fibroblastos, macrófagos, mastocitos y pericitos presentes en el microambiente tumoral34. La capacidad que tienen las células tumorales de migrar, invadir, metastatizar y formar sus propios vasos sanguíneos depende de estas interacciones. Las MMPs pueden degradar moléculas de adhesión celular y modular la interacción célula-célula y célula-MEC, liberar, activar o desactivar moléculas señalizadoras autocrinas y paracrinas y alterar receptores de la superficie celular12, 35.
La remodelación de la MEC es un evento activo durante la progresión tumoral que lleva a la formación de un nicho para la supervivencia y proliferación de las células tumorales36.
Las MMPs pueden jugar distintos papeles durante la progresión del cáncer, dependiendo del estadio del tumor. En estadios tempranos, la proteólisis mediada por MMP 3 y 7 de las proteínas específicas que unen factores de crecimiento contribuye a la proliferación celular. Posteriormente, el clivaje de las moléculas de adhesión E-cadherina y CD44 activa la motilidad de las células tumorales y facilita las metástasis37. MMP-8 en cambio, tiene un efecto protector disminuyendo el potencial metastásico de las células del cáncer de mama38. La sobreexpresión de MMP-2 y 9 es índice de un pronóstico desfavorable al degradar el colágeno tipo IV localizado en las membranas basales e inducir la expresión de factores angiogénicos39,40.
La invasión local de los tumores depende de la degradación de las proteínas de las membranas basales, como colágeno tipo IV o V y proteólisis del colágeno intersticial tipo I, II o III presente en el tejido conjuntivo que rodea las células tumorales41.
Se ha comprobado que los niveles de MMPs pueden afectar la conducta invasora del tumor y su habilidad para metastatizar42 .
Las MMPs cumplen un papel complejo en la angiogénesis, promoviendo la migración de células endoteliales, liberando VEGF y otros factores proangiogénicos de la MEC, como FGF-2 y TGFß, que también estimulan la proliferación y migración de células endoteliales36. En modelos animales se ha demostrado que las MMPs regulan la formación y maduración de nuevos vasos sanguíneos, a través del control que ejercen sobre los factores de crecimiento y citoquinas que actúan en el reclutamiento de pericitos43. Sin embargo, algunas MMPs pueden tener un efecto inhibidor sobre la angiogénesis, por ejemplo, la hidrólisis del plasminógeno genera fragmentos de angioestatina44 y la proteólisis del colágeno XVIII da origen a la endostatina45.
La transcripción de las MMPs es inducida por citoquinas inflamatorias como IL-1, IL-6 y TNFa y factores de crecimiento como EGF, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), TGF-ß; por lo tanto, tienen un papel preponderante en la inflamación crónica presente en el microambiente
tumoral14. Otros factores, como TGFa e IL-4 inhiben su expresión y, por este motivo, podrían ser blancos de intervenciones terapéuticas en cáncer.
Hay sobreexpresión de ADAMs en diversos tumores malignos, y su papel en el cáncer y la diseminación a través de metástasis se relaciona con su actividad proteolítica. Se han detectado niveles aumentados de ADAM-12 en una variedad de tumores humanos incluyendo carcinoma de mama, colon, estómago, hepatocarcinoma y glioblastoma. En tumor de mama, ADAM-12 aumenta la capacidad de las células tumorales de modificar la MEC, facilitando la invasión y la metástasis16.
La molécula de ADAM se sintetiza como proADAM y se activa por acción de la furina o de las MMPs. Participa en la liberación de los factores de crecimiento TGFa y EGF, que pueden alterar las señales de membrana de las células tumorales, produciendo un aumento de la proliferación celular. Experimentalmente se ha comprobado que los tumores murinos que sobreexpresan ADAM-12 muestran una disminución de la apoptosis de las células tumorales, mientras que en las células estromales la apoptosis se ve incrementada. Se cree que ADAM-12 interactúa con el proto-oncogén c-src presente en las células tumorales46.
En cáncer de próstata se estudió la expresión de ADAM-17 y el mecanismo que actúa en el proceso de la enfermedad. Los resultados mostraron que esta molécula contribuye a la progresión del cáncer de próstata andrógeno-independiente y que podría usarse como marcador predictivo de la enfermedad17. Mochizuki y col.47 han señalado que ADAM-28 se sobreexpresa en el carcinoma de mama y está involucrado en la proliferación de las células tumorales, probablemente a través del aumento de la disponibilidad de factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1). También ADAM-28 se sobreexpresa en los carcinomas de pulmón de células no pequeñas, mostrando correlación positiva con proliferación celular y metástasis48.

MMPs y cáncer de mama

En condiciones fisiológicas hay un equilibrio entre las MMPs y sus inhibidores TIMPs. Gianelli y col.49 explican que el desequilibrio entre estos componentes sería el responsable de la actividad proteolítica que favorece las metástasis. Sin embargo, los inhibidores tienen otras funciones biológicas como la regulación de las pro- MMPs, angiogénesis, proliferación celular y apoptosis50. En cultivos de líneas celulares de cáncer de mama, la sobreexpresión de estas enzimas y sus inhibidores está asociada con un fenotipo más agresivo51.
Por lo general, cuando las MMPs se sobreexpresan en el tumor primario, lo hacen también en los ganglios linfáticos positivos, lo que indica un fenotipo similar en las células tumorales y las que colonizan en los ganglios linfáticos.
Al estudiar el lugar de expresión de las MMPs y sus inhibidores, se encontró aumento de MMPs-1, 7 y 14 y de TIMPs-1, 2 y 3 en el centro del tumor, comparado con menor expresión en la periferia. Esta diferencia puede deberse a la mayor densidad celular o a diferentes mecanismos de interacción entre células tumorales y la población de fibroblastos y otras células residentes en estas dos áreas del tumor. El contacto célula-célula aumenta la producción y activación de MMPs por las células tumorales y esto promueve la proteólisis peritumoral, la angiogénesis y la invasión29.
Otras investigaciones52 también corroboran que MMP-2 y TIMP-3 se expresan más significativamente en los fibroblastos ubicados en el centro del tumor comparado con los que se hallan en el frente de invasión. No se observa esta expresión en los tejidos mamarios normales. MMP-7 fue expresada positivamente por fibroblastos del frente invasivo, y esta presencia se asoció significativamente con tumores de gran tamaño y poca diferenciación. La MMP-1 se asocia con ganglios linfáticos positivos. MMP-2 se sobreexpresa en estadios tempranos del tumor, mientras que la 9 en estadios más avanzados. MMP-1, 7, 9, 13, 14 y TIMP-1 se han relacionado con parámetros de tumores más agresivos, ganglios positivos, receptores de estrógenos negativos e inflamación peritumoral. MMP-9, 13 y TIMP-3, expresados por fibroblastos del centro del tumor se asocian con la presencia de metástasis a distancia. Estos estudios pueden resultar relevantes para obtener información sobre la conducta del tumor.
Niveles elevados de MMP-7 y 14 y TIMP-3 se hallaron en fibroblastos y células mononucleares de ganglios linfáticos metastásicos. MMPs-2 y 9 están involucradas en el crecimiento y metástasis del cáncer de mama y su sobreexpresión está correlacionada significativamente con tumores más agresivos y de mal pronóstico53.
MMP-7 forma un complejo con la molécula CD44 en la superficie de las células tumorales, posiblemente para facilitar la degradación de la MEC. La sobreexpresión de MMP-7 en líneas de células de cáncer mamario (MCF7) produce activación de pro-MMP-2 y 9. La alta expresión de MMP-7 en cáncer de mama aumenta la probabilidad de metástasis54, 55.
No se han demostrado diferencias significativas en la expresión de MMP-2 y 9 y TIMP 2 entre carcinoma in situ y carcinoma microinvasor56.
MMP-11 se expresa en células estromales peritumorales y está asociada con la progresión del tumor y metástasis. MMP-18 proveniente de fibroblastos, a menudo está asociada con microinvasión y juega un papel esencial durante la transición de lesiones in situ a carcinoma ductal de mama. También se ha encontrado una fuerte asociación entre la expresión de MMP-14 y pronóstico desfavorable de la enfermedad. Esta enzima actúa degradando colágeno tipo III e indirectamente
activa pro-MMP-2 e induce la expresión de VEGF aumentando la vascularización del tumor. Es detectable en las células tumorales y en las células estromales que rodean el tumor. Niveles elevados de MMP 14 y bajos de TIMP-2 son marcadores de mal pronóstico57.
J. M. del Casar y col.58 estudiaron la expresión de MMP-1, 3 y 7 y los inhibidores 1 y 3 en carcinomas mamarios de diferente tipos histológicos: ductales, lobulillares, mucinosos, tubulares, papilares y medulares. La expresión de proteasas e inhibidores se detectó en las células tumorales y en los fibroblastos y células inflamatorias mononucleares de la estroma. En los carcinomas ductales se observó sobreexpresión de estos marcadores, mientras que fue débil en los carcinomas tubulares, lobulillares, papilares, medulares y mucinosos. Este hallazgo sugiere una diferencia en la histogénesis del carcinoma mamario59.
La determinación de MMPs-2 y 9 en suero puede ser utilizada como un factor pronóstico de la enfermedad, siendo particularmente elevadas en pacientes con estadio avanzado del tumor, con ganglios positivos y ausencia de receptores para estrógenos60.
MMP-13 tiene un papel central en la activación de la cascada, incrementando la capacidad invasora de las células malignas61.
Con respecto a los TIMPs, independientemente de su función inhibidora de MMPs, interactúan con proteínas de la superficie celular, modulan señales de transducción y regulan la apoptosis, siendo TIMP-3 proapoptótico y TIMP-1 antiapoptótico, mientras que TIMP-2 y 4 tienen ambas funciones. En cáncer de mama, la expresión de TIMP-1 por las células epiteliales está asociada a mal pronóstico, ya que estimula la carcinogénesis y confiere un fenotipo más agresivo. Se puede considerar como un activador oncogénico por la inhibición de la apoptosis62.
Mylona y col.63 detectaron baja expresión de TIMP-3 en el citoplasma de las células malignas y en los fibroblastos peritumorales. Su presencia fue correlacionada con tumores de alto grado histológico y nuclear. La expresión reducida de TIMP-3 está relacionada con desregulación del ciclo celular y proliferación de células tumorales, mientras que su sobreexpresión es índice de buen pronóstico.

MMPs y otros tumores

En cáncer de colon la expresión de genes de MMPs-1, 2, 3, 7 y 9 se encuentra significativamente aumentada comparada con su expresión en la mucosa normal o en adenomas64. Este hallazgo se asocia a mal pronóstico de la enfermedad. En trabajos recientes se ha demostrado que hay mayor expresión de MMPs en los bordes del tumor que en la zona central65. Altos niveles epiteliales de MMP-2 en cáncer gástrico están asociados a una supervivencia corta, mientras que la sobreexpresión de TIMP-2 se asocia a tumores gástricos más diferenciados, con un fenotipo menos agresivo66.
Publicaciones recientes67 consideran que la MMP-9 en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas puede ser considerada un biomarcador confiable, y junto a otros factores pronósticos predice su capacidad biológica.
En conclusión, las MMPs no solo degradan la MEC y las membranas basales. Sus acciones son múltiples: modulan la angiogénesis, regulan el curso del proceso inflamatorio y facilitan el reclutamiento de células inflamatorias a través de su acción sobre quemoquinas y citoquinas. El balance entre la actividad de las MMPs y sus inhibidores es esencial en la degradación de la MEC. Cuando se altera, da origen a numerosas patologías, como la destrucción de tejidos, inflamación crónica (artritis reumatoidea y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), desórdenes neurológicos, progresión tumoral y establecimiento de metástasis68, 69.
Las MMps están asociadas a numerosos cánceres en humanos y pueden ser consideradas como blancos en el tratamiento de los mismos. Un avance importante ha sido la obtención de inhibidores sintéticos de MMPs, que han dado resultados promisorios en el tratamiento de tumores en modelos animales.
Su importancia en la terapia antitumoral reside en la comprobación de que su administración es capaz de bloquear la invasión tumoral en experimentos in vitro e in vivo70. La mayoría de los inhibidores obtenidos hasta el momento son derivados pseudopeptídicos con un grupo quelante capaz de inactivarlos.
La primera generación de inhibidores de estas características son Batimastat y Marimastat. Otros inhibidores como minociclina o doxiciclina, inhiben tanto la actividad enzimática de MMPs como su síntesis, por bloqueo de la transcripción. La última generación de inhibidores sintéticos incluye bifosfonatos que son capaces de alterar el balance de MMPs/TIMPs en tumores de mama71.
Estas nuevas moléculas se utilizan ya en ensayos clínicos para el tratamiento de diversos tumores, aunque su uso se ve limitado debido a sus efectos tóxicos y la falta de especificidad para determinadas MMPs. Otro factor que complica el aspecto terapéutico es la dualidad de la acción de varias MMPs. Por ejemplo, ADAMs tienen actividad de desintegrina con presencia de trombospondina, que bloquea la activación de la angiogénesis inducida por VEGF72.
Entre las metaloproteasas estudiadas, MT1-MMP con dominio hemopexina, es una molécula con posibilidades de ser utilizada como blanco para tratar distintas neoplasias. Los estudios de Remacle y col.73 estudian la utilización terapéutica de un inhibidor de esta enzima que se une específicamente al dominio hemopexina. Este inhibidor detiene el crecimiento tumoral in vivo provocando la aparición de pequeños tumores fibróticos. Estos hallazgos sugieren un rol importante del dominio hemopexina en el crecimiento tumoral.

Marimastat es un inhibidor sintético que ha sido evaluado clínicamente en los últimos años. En varios modelos in vitro se han demostrado sus propiedades antiangiogénicas, al bloquear la migración y proliferación de células endoteliales en la matriz extracelular74.
La inhibición de MMPs puede realizarse indirectamente, por ejemplo a través del bloqueo de distintas moléculas activadoras. En ensayos con células de fibrosarcoma humano se utilizó la droga capsaicina, con capacidad para inhibir EGF, activador de MMPs. Se observó inhibición de MMP-9 y MT1-MMP sin alterar su expresión, e inhibición de la migración celular75.
La detección de diferentes patrones de MMPs expresados en células tumorales de pacientes con cáncer, podría facilitar el uso racional de una terapéutica basada en inhibidores de MMPs y quimioterapia, contribuyendo a disminuir los efectos colaterales de esta última.

Conflictos de interés: Los autores declaramos no tener conflictos de interés

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Recibido: 20-4-2012
Aceptado: 3-8-2012