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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.72 no.5 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Oct. 2012

 

EDITORIAL

Células madre. Vida más allá de la muerte

 

En el tercer milenio las células madre humanas parecen ofrecer tratamientos para múltiples enfermedades y ha nacido con ellas la llamada "medicina regenerativa". Muchos tejidos tienen una gran renovación y capacidad de reparación, tales como la piel, el músculo y, por supuesto, la médula ósea.
Si bien la utilización de células de cadáveres se efectuó ya en 1986, cuando un niño con leucemia recibió médula ósea de su padre extraída 40 minutos luego de su muerte, un artículo publicado en Nature Communication1 este año asombra. Un grupo de investigadores dirigidos por Fabrice Chrétien y Shahragim Tajbakhsh del Instituto Pasteur de Francia aislaron células madre de músculo humano y de ratones, hasta 17 días después de la muerte. Se conoce que hay marcadores en las células madre musculares, también denominadas satélites, que expresan la miogenina. Estas células tardan más tiempo en duplicarse que la de los tejidos frescos y esta capacidad está dada por adoptar un estado quiescente (dormant cells). Estas células consumen un 28% menos de oxígeno y tienen menores niveles de ATP. Inyectadas en ratones con músculos dañados pudieron repararlos. Hay una limitada disponibilidad de células madre, por lo que este método abre una extraordinaria posibilidad al poder usarse lo que se denominarían células madre "éticas". El 90% de las células obtenidas por el método descrito expresaban miogenina, factor de transición específico para la diferenciación muscular. Las biopsias obtenidas de músculos psoas e intercostales eran conservadas a 4 °C. Estos fenómenos nos llevan a preguntarnos cuánto puede vivir el ADN, y otros interrogantes surgen desde la biología, la ética y el derecho. Las células troncales adultas, y estas células obtenidas de tejidos post mortem, no parecen violar el principio ético-jurídico de "dignidad humana" y facilitarían la obtención ética de células madre (ver resolución INCUCAI 69/2009, por ejemplo). Excluido el aspecto ético del uso de células embrionarias, un punto crítico es el de la posibilidad de su contribución a la generación de tumores, de acuerdo a trabajos publicados este año en ScienceNow2 y Science3, que demostraron la existencia de células madre en modelos animales de tres cánceres humanos refractarios al tratamiento (intestino, cerebro y piel). Según algunos investigadores esto implicaría un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer. Por otro lado, se ha atribuido el fenómeno de la arterioesclerosis a células madre dormidas que, ante una injuria endotelial, se transdiferenciaron y formaron tejido óseo o cartilaginoso. Estas células que expresan marcadores Sox17, Sox 10 y S100 β, familias de genes que codifican reguladores transcripcionales para procesos de desarrollo, son clonables y tienen actividad de telomerasa, lo que les permite diferenciarse en células neurales, mesenquimatosas o de músculo liso o condrogénicas, siendo estas últimas las que producirían remodelación vascular, hiperplasia neointimal y enfermedad vascular4.
En el año 2005 escribí un editorial en la Revista de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria5 que titulé: Stem cells y reparación de lesiones pulmonares. Allí recordaba a Prometeo encadenado al Monte Cáucaso con su inmortalidad cedida por Quirón, que a su vez tenía una herida incurable. Prometeo regeneraba su hígado que era una y otra vez comido por un buitre. ¿Cómo sabían los griegos que el hígado era un órgano con capacidad de regeneración?
Las células madre pueden clasificarse en: embrionarias totipotenciales, embrionarias pluri- potenciales, multipotenciales y progenitoras unipotenciales.
La mayor parte de las células madre de un tejido sirven sólo para renovar ese tejido, pero en ocasiones pueden transformarse en pluripotenciales y renovar otros. Este fenómeno se denomina "plasticidad", que es la capacidad de alterar el fenotipo en respuesta a cambios del medio que las rodea. La transdiferenciación implica una reprogramación genética que puede, en forma directa o a través de múltiples pasos y con pérdida de la diferenciación (de-diferenciación) y luego re-diferenciación, ir a otro linaje celular. En editoriales de 2008 y 2011, la Dra. Pasqualini trató el tema de la reprogramación de fibroblastos de piel humana, que pudieron generar células madre pluripotenciales e inclusive generar luego tumores. Otro punto tratado por la misma autora fue el de la teoría de la "célula madre cancerogénica" 6, 7 abriéndose una amplia perspectiva para el tratamiento de diversos tumores al conocerse este posible mecanismo.
Como podemos apreciar, esta revolución en el estudio de las células madre (más de 31 000 citas en Google Académico y más de 81 millones en Google), requiere de una información certera para los médicos no especializados y para el público en general. No por pensar en Prometeo abramos nuevamente la caja de Pandora, aun sabiendo que en ella queda la esperanza.

Guillermo Semeniuk

e-mail: gsemeniuk@intramed.net

1. Latil M, Rocheteau P, Châtre L, et al. Skeletal muscle stem cells adopt a dormant cell state postmortem and retain regenerative capacity. Nat Commun 2012; Jun 12; 3: 903. En: http://www.nature.com/ncomms/journal/v3/n6/pdf/ncomms1890.pdf; consultado 3/8/12; Press release, I. Pasteur. En: http://www.pasteur.fr/ip/easysite/pasteur/en/press/press-releases/2012/postmortem-stem-cells; consultado 20/8/12.         [ Links ]

2. Vogel G. Cancer Stem Cells Can Fuel Tumor Growth. En: http://www.wired.com/wiredscience/2012/08/cancer-stemcells/; consultado 3/8/12.         [ Links ]

3. Schepers A G, Snippert H J, Stange D E, et al. Lineage Tracing Reveal Lgr5+ Stem Cell Activity in Mouse Intestinal Adenoma. Science, 2012; 337: 730-5.         [ Links ]

4. Zhenyu Tang, Aijun Wang, Falei Yuan, et al. Differentiation of multipotent vascular stem cells contributes to vascular diseases. Nature Communications, June 2012. En: http://www.nature.com/ncomms/journal/v3/n6/full/ncomms1867.html; consultado 3/8/12.         [ Links ]

5. Semeniuk GB. Stem cells en relación a la reparación de lesiones pulmonares. Revista Argentina de Medicina Respiratoria 2005; 1: 1-2.         [ Links ]

6. Pasqualini CD. Reprogramación de fibroblastos humanos a células madre. Nuevo paradigma en medicina regenerativa. Medicina (B Aires) 2008; 68: 181-3.         [ Links ]

7. Pasqualini CD. La guerra contra el cáncer. Medicina (B Aires) 2011; 71: 496-9.         [ Links ]

^rND^sLatil^nM^rND^sRocheteau^nP^rND^sChâtre^nL^rND^sSchepers^nA G^rND^sSnippert^nH J^rND^sStange^nD E^rND^nZhenyu^sTang^rND^nAijun^sWang^rND^nFalei^sYuan^rND^sSemeniuk^nGB^rND^sPasqualini^nCD^rND^sPasqualini^nCD^rND^nGuillermo B.^sSemeniuk^rND^nGuillermo B.^sSemeniuk^rND^nGuillermo B^sSemeniuk

COMENTARIO BIBLIOGRÁFICO

Libros para todos. Colecciones de Eudeba bajo la gestión de Boris Spivacow (1958-1966). Coordinado por Judith Gociol; 1ª Ed. Buenos Aires: Biblioteca Nacional, 2012, 304 pp

 

Un mega-emprendimiento universitario-cultural de fines de los años 50 con libros de calidad, originales y a precios accesibles. Eso fue la gestión de Boris Spivacow (1915-1994), gran editor y excelente administrador. La apnea del sueño que lo aquejó en sus últimos años no le impidió seguir soñando con la cultura. En una época donde se teme el fin del libro impreso en papel, este Libro para todos intenta rescatar lo editado por EUDEBA entre los años 1958 y 1966. El lema de Spivacow era "más libros para más". El libro no está muerto y, como dijera el recientemente fallecido Héctor Tizón (1929-2012) "sólo está muerto aquello que definitivamente hemos olvidado".
Como se menciona en el prólogo, escrito por Horacio L. González, "entre los distintos signos de la memoria se encuentran los libros que hemos leído, no sólo por su contenido, sino por su aspecto material". El libro que comentamos comenzó a gestarse en el año 2006, gracias a la coordinación de Judith Gociol y la recopilación de textos hecha por Cecilia Arthagnan. En esta recopilación se reviven las 120 colecciones y parte de los 6000 diferentes títulos publicados.
Catalogado como hombre experimentado, joven, interesante, matemático, pero con "el inconveniente de ser loco", Boris Spivacow fue nombrado Gerente General de EUDEBA por el entonces rector de la UBA, el filósofo Risieri Frondizi. Lo acompañaron en la gestión hombres a quienes tuve el privilegio de conocer, tan renombrados como el Ingeniero José Babini, el Dr. Alfredo Lanari y el dibujante Oscar "Negro" Díaz, entre otros. El Directorio se reunía todos los viernes, se registraba cuidadosamente en actas lo tratado y se aprobaba la serie de libros a editar. Esta extraordinaria actividad fue interrumpida en 1966 por la intervención a la Universidad y por los cambios políticos que todos conocemos. Retomada, fue nuevamente interrumpida en 1976 cuando se recibió una circular interna que decía: "Ruego a Ud. que los libros que se detallan a continuación deben de ser incluidos entre los detenidos (sic), etiquetados y empaquetados". La orden incluía además la suspensión de 15 títulos. La historia de la cultura es también la historia de la censura. EUDEBA había llegado a publicar un libro por día y a traducir obras directamente del griego (por ejemplo). Sigue siendo hoy un referente obligado de cualquier universidad que quiera poner el conocimiento al alcance de todos. Este libro no es sólo la recopilación de textos aquí comentados por actuales referentes culturales y científicos, sino también una historia de los procesos políticos y las distintas maneras de ver la relación de lo que debe y no debe hacerse en ciencia, investigación y tecnología.
En las distintas colecciones, tales como los Cuadernos, Series del Siglo y Medio, Ciencia Activa, Técnica e Investigación, Libros del Caminante y Serie de los Contemporáneos, para mencionar algunas, encontramos un amplio abanico de intereses y los más diversos temas. Entre los Cuadernos, recuerdo 'Las bases físicas y químicas de la herencia', de G.W. Beadle; 'Los grupos sanguíneos' de J.Moullec, revisado por G. Bomchil y 'El ABC de la química ácido-base' de H. Davenport. Entre los Manuales, uno muy utilizado por los que estudiábamos medicina fue la 'Introduccion a la bioestadística' de H. Bancroft. La fisiología estuvo representada por 'La maquinaria del cuerpo', de A. Carlson y V. Johnson, con revisión del querido y recordado Dr. A. Agrest. En Arte para todos, merece destacarse el 'Martín Fierro', con ilustraciones del Maestro Castagnino. En la serie Los contemporáneos, 'El túnel' de E. Sábato, los 'Poemas' de Marechal y muchos otros, cuya mención sería extensa y seguramente con injustas omisiones.
Como se dice en la contratapa, es una invitación a repensar el pasado y el presente mirando hacia el futuro. Recomiendo calurosa y emocionadamente la lectura de este libro, éste -como muchos otros- contribuirán a hacer mejores personas que seguramente llevarán a la construcción de un mundo mejor.

Guillermo B. Semeniuk

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ARTÍCULO ORIGINAL

Esclerosis múltiple en la Argentina. Revisión sistemática y meta-análisis

 

Juan Ignacio Rojas, Liliana Patrucco, Edgardo Cristiano

Servicio de Neurología, Clínica de Esclerosis Múltiple, Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires

Dirección Postal: Dr. Juan Ignacio Rojas, Servicio de Neurología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Juan D. Perón 4190, 1181 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4959-0322 e-mail: juan.rojas@hospitalitaliano.org.ar

 


Resumen
Escasos estudios describen la distribución de la esclerosis múltiple (EM) en América del Sur. El objetivo del presente trabajo fue realizar un análisis epidemiológico de la EM en la Argentina mediante una revisión sistemática de las publicaciones y meta-análisis. Se realizó una búsqueda sistemática en bases de datos electrónicas y listas de referencias sobre el tema. La misma se dirigió principalmente a estudios sobre aspectos epidemiológicos de la EM en la Argentina en los cuales fuese posible realizar una evaluación de su calidad. Se usó StatsDirect para el análisis. Se evaluaron 275 estudios de los que 15 fueron incluidos. La prevalencia, analizada en 4 estudios, fue de 17 casos cada 100 000 habitantes. La incidencia hospitalaria solo fue descrita en un estudio prospectivo de base hospitalaria, siendo de 1.76 casos/100 000 persona-año; 65.5% de los casos descriptos fueron recaídas y remisiones de EM, 21.5% EM secundaria progresiva, 10.6% EM primaria progresiva y 2.4 EM progresiva con recaídas. La relación mujer/hombre fue de 1.55 en el meta-análisis. Ningún estudio informó datos de mortalidad. Presentamos este estudio con el fin de conocer los aspectos epidemiológicos de la EM en la Argentina. Futuras investigaciones poblacionales contribuirán a incrementar los datos y profundizar el conocimiento sobre la misma.

Palabras clave: Esclerosis múltiple; Argentina; Epidemiología; Revisión sistemática; Meta-análisis

Abstract
Multiple sclerosis in Argentina. Systematic review and meta-analysis. The objective of the present study was to perform a systematic review and a meta-analysis in order to determine the epidemiological profile of multiple sclerosis (MS) in Argentina. A systematic search was performed in electronic databases and lists of references, focused on epidemiological studies of MS in Argentina. Data obtained were analyzed with the StatsDirect software. A total of 275 studies were retrieved of which 15 included. The prevalence was described in 4 studies, most of them reported a prevalence of 17 cases per 100 000 inhabitants. The incidence, prospectively described in one hospital based study, was 1.76 cases per 100 000 persons-years. In this study, 65.5% of cases were relapsing-remitting MS, 21.5% secondary progressive, 10.6% primary progressive and 2.4 progressive with relapsing MS. Female/male ratio was 1.55. This study provided information regarding the epidemiological feature of MS in Argentina. Future researches will contribute to increase the number of recorded cases, and the knowledge on the behavior of this disease in the country.

Key words: Multiple sclerosis; Argentina; Epidemiology; Systematic review; Meta-analysis


 

Los estudios poblacionales en esclerosis múltiple (EM) realizados con el objetivo de conocer mejor la distribución de la enfermedad comenzaron en 1929 cuando Sydney Allison describió 40 casos en Gales, determinando así una prevalencia de 13 por 100 000 habitantes en dicha zona1. En la actualidad, existen cientos de publicaciones describiendo la distribución poblacional de la enfermedad alrededor del mundo; sin embargo, gran parte de esta información proviene de países de Europa y América del Norte donde se estima que la distribución y la frecuencia podrían variar sustancialmente comparado con países de otras regiones del mundo2-5.
Existen a la fecha escasos estudios describiendo la distribución de la enfermedad en América del Sur, y aquellos que lo hacen se han enfocado principalmente sobre la frecuencia de la enfermedad en ciertas poblaciones sin prestar demasiada atención sobre otros aspectos epidemiológicos de la enfermedad tales como subtipos de EM, presentación inicial, curso clínico, mortalidad, etc.6.
Debido a que las características tanto clínicas como epidemiológicas de la EM diferirían de acuerdo a factores genéticos y ambientales, conocer las mismas específicamente en cada región, permitiría también conocer cómo se distribuye y afecta a una población determinada, y así distribuir de manera más eficiente los recursos utilizados para cuidar a la población afectada4, 6, 7.

Considerando lo precedente, el objetivo del presente trabajo fue realizar un análisis epidemiológico extenso a través de una revisión sistemática de las publicaciones de casos de EM en la Argentina, considerando tanto la frecuencia de la enfermedad como la forma clínica, tiempo de progresión y mortalidad, entre otras variables.

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda sistemática sin restricciones de idioma desde enero de 1980 a mayo de 2011 usando las siguientes bases de datos electrónicas: MEDLINE, EMBASE, LILACS, Cochrane CENTRAL. También se llevó a cabo una búsqueda en bases de datos electrónicas como Google y una búsqueda de información en listas de referencias para obtener información relevante. Otros sitios incluidos en la búsqueda fueron los informes ministeriales de la Argentina (Ministerio de Salud de Argentina, acceso Junio 2011), libro de resúmenes de congresos de la Sociedad Neurológica Argentina, publicaciones oficiales de las sociedades médicas en la Argentina (Sociedad Neurológica Argentina, Asociación Médica Argentina, Sociedad Argentina de Medicina). Finalmente, se consultó a los investigadores con experiencia en el tema para abarcar exhaustivamente la identificación de estudios potenciales. Los términos usados para la búsqueda incluyeron: multiple sclerosis and Argentina; multiple sclerosis and population*; multiple sclerosis and epidemiology; multiple sclerosis and prevalence; multiple sclerosis and incidence; multiple sclerosis and etiology* adaptados los mismos a cada base usada. Se siguieron los lineamientos recomendados en MOOSE y PRISMA para la presentación y publicación de revisiones sistemáticas y meta-análisis8, 9.
La selección de estudios se restringió a investigaciones y datos obtenidos en provincias, regiones y/o localidades de la Argentina con el objetivo de llevar a cabo lo propuesto en el estudio.
Las variables epidemiológicas de resultados incluidas en la búsqueda fueron: incidencia de EM, prevalencia de EM, edad de comienzo de la enfermedad, afectación por sexo, subtipo de EM, progresión de la discapacidad medida por tiempo medio hasta alcanzar un expanded disability status scale (EDSS) de 6 (asistencia unilateral para la deambulación), tiempo medio hasta la conversión a la fase secundaria progresiva y mortalidad. También se exploraron los datos de uso de recursos en salud tales como hospitalizaciones, días de hospitalización, uso de rehabilitación, ausentismo laboral y escolar, uso de tratamientos específicos para modificar el curso de la enfermedad y tratamientos sintomáticos.
Se evaluaron los títulos y los resúmenes de todas las referencias identificadas y seleccionaron los estudios potenciales. Posteriormente, se evaluaron los textos completos de dichos estudios para determinar la inclusión de los mismos. Cualquier discrepancia fue resuelta por consenso en ambas fases. Los datos fueron consignados en una planilla de extracción especialmente diseñada en Excel para este fin.
Se evaluó la calidad metodológica usada en los estudios incluidos en la revisión sistemática. El riesgo de sesgo de los estudios observacionales fue evaluada mediante STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology). Los desacuerdos fueron resueltos mediante consenso.
La revisión sistemática se fundamentó principalmente en estudios de investigación sobre aspectos epidemiológicos de la EM en Argentina en los cuales fuese posible realizar una completa evaluación de la calidad del estudio incluido (lugar de realización, tipo de estudio, población de estudio, definición de EM, datos de frecuencia e intervalos de confianza de las medidas informadas). En el caso de no contar con esos datos se procedió a contactar a los investigadores para obtenerlos.
En un primer paso se analizaron los datos obtenidos de la revisión sistemática realizada. Se usaron los porcentajes para datos cualitativos y la media con su desvío estándar para datos cuantitativos. En su defecto, se usó la mediana dependiendo la distribución para datos cuantitativos. Se determinó la calidad metodológica de los estudios seleccionados. El cálculo de la prevalencia ponderada así como el meta-análisis de los datos se realizó con el programa StatsDirect (www.statsdirect.com). Para determinar el uso del modelo de efectos fijos o de efectos aleatorios usamos las pruebas de homogeneidad: la prueba Q de Cochran y la prueba de índice I2. Cuando la prueba Q de Cochran resultó significativa (p < 0.01), se usó el modelo de efectos aleatorios para el cálculo de la prevalencia ponderada. Además, un valor de 75% o mayor en la prueba I2 indica alta heterogeneidad, que indica el uso del modelo de efectos aleatorios. En el caso de heterogeneidad significativa se procedió a comunicar los resultados individuales de los estudios de manera descriptiva y el meta-análisis de los datos. Para el almacenamiento y análisis de los datos se utilizó el programa StatsDirect.

Resultados

Se evaluaron 275 estudios potenciales tras la búsqueda bibliográfica realizada de bases electrónicas y literatura gris. Luego de revisar título y resumen, 255 referencias fueron excluidas y se seleccionaron 20 estudios para su evaluación de texto completo, de los cuales 15 fueron incluidos para su evaluación (Fig. 1). Los estudios fueron en su mayoría epidemiológicos realizados en la provincia de Buenos Aires (Tabla 1, Fig. 2).


Fig. 1.- Diagrama de flujo de los estudios evaluados

TABLA 1.- Estudios incluidos

CABA: Ciudad autónoma de Buenos Aires; RR: Recaídas y Remisiones; PP: Primaria progresiva.


Fig. 2.- Distribución geográfica de los estudios identificados

De los 15 estudios incluidos, 4 fueron publicados en revistas médicas con revisión de pares y 11 fueron presentaciones en congresos10-25. De los 4 publicados, en 3 se evaluó la prevalencia de la enfermedad10, 12, 13 y en uno la incidencia hospitalaria11. De los estudios no publicados, uno evaluó la prevalencia de la enfermedad en la Provincia de Córdoba15, dos la historia natural de la enfermedad20, 21 y 8 fueron series de casos describiendo características clínicas de la EM17-19, 22-25. Los 4 estudios de prevalencia fueron de base poblacional, mientras que el estudio de incidencia fue de base hospitalaria con un seguimiento de 16 años (Tabla 1)10-13, 15.
Cuatro estudios informaron la prevalencia de la enfermedad, estimando 17.5 casos por 100 000 habitantes en la ciudad de Buenos Aires mediante el método de captura recaptura en el año 199710, 12 por 100 000 en la ciudad de Junín en la Provincia de Buenos Aires para el año 199112, de 17.2 por 100 000 habitantes para la región de la Patagonia (ciudad de Trelew, Neuquén, Río Gallegos y Ushuaia) para el año 200213 y de 80 por 100 000 habitantes para la ciudad de Oliva, provincia de Córdoba, para el año 200415. El meta-análisis de los datos mostró significativa heterogeneidad en los estudios incluidos (p < 0.001) por lo que se procedió a realizar un análisis
descriptivo de los datos identificados y no meta-análisis de los mismos.
Dos estudios realizaron una estimación de la incidencia anual de la enfermedad11, 13, uno de ellos a través de una estimación indirecta obtenida por la prevalencia de base poblacional, realizado en la región de la Patagonia, que mostró una incidencia anual de de 1.4 casos por 100 000 habitantes13. El otro estudio evaluó la de la enfermedad de manera prospectiva sobre una población cerrada de individuos afiliados a un sistema de salud cerrado en la ciudad de Buenos Aires11. Ese estudio demostró una densidad de incidencia de 1.76/100 000 persona-año. Cuando este estudio estratificó la incidencia por sexo, se identificó una densidad de incidencia de 1.62 y de 1.86/100 000 persona-año para hombres y mujeres respectivamente11 (Tabla 2). Es importante puntualizar que este estudio de incidencia se registra en el orden de la consulta hospitalaria y no es poblacional, no permitiendo esta información la extrapolación de los hallazgos.

TABLA 2.- Prevalencia e incidencia informada en los estudios identificados

CABA = Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
1incidencia hospitalaria

Ocho estudios comunicaron los subtipos de EM en la población evaluada16-19, 22-25. El meta-análisis de los datos comunicados mostró que del total de las EM evaluadas por los centros el 65.5% de los casos fueron recaídas y remisiones (RR), 21.5% secundaria progresiva (SP), 10.6% primaria progresiva (PP) y 2.4 progresiva con recaídas (PR) al considerar la totalidad de los pacientes con EM y los subtipos de EM evaluados (Tabla 3).

TABLA 3.- Meta-análisis según sub-tipo de enfermedad

EMRR = EM recaídas y remisiones
EMPP = EM primaria progresiva
EMSP = EM secundaria progresiva
EMPR = EM progresiva con recaídas

Siete estudios evaluaron13, 16, 18, 19, 22-24 la relación mujer/hombre de los casos identificados. El meta-análisis de los datos estableció una relación mujer/hombre de 1.55 de los casos (Tabla 3).
Un solo estudio evaluó la progresión de la discapacidad en el tiempo, tanto en pacientes con la forma RR como en la forma PP (tiempo medio en que los pacientes alcanzaban un EDSS de 6 y una fase SP sin estar los pacientes bajo tratamiento modificador del curso de la enfermedad)20,21. El tiempo medio en que los pacientes con la forma RR alcanzaban un EDSS de 6 fue de 14.6 + 2.1 años y en alcanzar la fase SP de 17.5 ± 8 años20. En pacientes con la forma PP, el tiempo medio de los pacientes en alcanzar un EDSS de 6 fue de 6.9 ± 1.8 años y en alcanzar un EDSS de 8 de 10 ± 1.2 años21. Ningún estudio informó datos de mortalidad de la enfermedad así como datos de uso de recursos.

Discusión

Este análisis tuvo como objetivo identificar los estudios realizados previamente en la Argentina considerando aspectos epidemiológicos en pacientes con EM. La prevalencia hallada en los estudios, en su mayoría fue de 17 casos por cada 100 000 habitantes aproximadamente (rango de 12 a 80 casos por 100 000 habitantes)6, 12, 13. La incidencia solo fue descrita en un estudio hospitalario de manera prospectiva, en el cual la misma fue de 1.76 casos/100 000 personas-año11. El subtipo de EM más frecuentemente identificado fue la forma RR en un 57.5% de los casos en el análisis global mientras que ningún estudio encontrado comunicó datos de usos de recursos ni de mortalidad.
La prevalencia de EM en los estudios realizados en la Argentina en su mayoría fue menor que en países desarrollados, siendo el riesgo en este país moderado, pero similar a lo publicado para países vecinos de Sudamérica4, 6. Sin embargo, es importante destacar que estas prevalencias informadas así como la incidencia podrían ser un estimador aproximado de las mismas pero no exacto, al considerar el escaso número de investigaciones realizadas así como la limitación poblacional que muchos de estos estudios poseen y que no pueden ser extrapoladas como la incidencia o prevalencia en Argentina de la EM.
La explicación sobre la diferencia antes comentada, respecto a la prevalencia e incidencia en EM entre países de Sudamérica y países desarrollados sigue siendo desconocida, postulándose que existirían factores principalmente de tipo ambiental que intervendrían para generar lesa diferencia en la frecuencia de la enfermedad entre países de distintos hemisferios26, 27. Los factores ambientales propuestos incluyen a la exposición solar y la suplementación con vitamina D en la dieta, que ha sido asociada con la posibilidad de desarrollar EM en diversos estudios alrededor del mundo26-28. Otro posible factor asociado podría estar dado por la llamada hipótesis higiénica26. Esta hipótesis propone que varias enfermedades autoinmunes e inmunológicas serían menos comunes en países en vías de desarrollo debido al hecho de que estas poblaciones estarían más expuestas a agentes infecciosos tales como micro-organismos y parásitos necesarios para balancear y regular la respuesta autoinmune26.
Respecto a la frecuencia de los subtipos de enfermedad, no existen diferencias importantes con las publicadas a nivel mundial29, 30, así como la razón mujer/hombre analizada de los estudios incluidos31. Solo dos estudios incluyeron datos retrospectivos respecto a la historia natural de la enfermedad tanto en la forma recaídas y remisiones como en la forma primaria progresiva20, 21. Si bien no hay diferencias con lo publicado en grandes estudios de historia natural realizados en países del hemisferio Norte32, 33, es imposible por los escasos datos realizar una comparación confiable entre ellos. Lamentablemente no se encontraron datos de mortalidad como tampoco datos de uso de recursos en esta población que permitan traer luz sobre estos aspectos tan importantes de la enfermedad en la Argentina.
El presente estudio provee información epidemiológica sobre las características de la EM en la Argentina. Si bien esclarece ciertos aspectos, son insuficientes para poder definir acabadamente las características de la misma. Consideramos que este estudio debiera ser el primer paso sobre el cuál debieran desarrollarse estudios a gran escala que no solo consideren la frecuencia de la enfermedad sino también aspectos tales como el uso de recursos generada por la misma y la morbimortalidad, para poder obtener así datos que permitan profundizar los conocimientos.
En conclusión, este estudio permite conocer algunos aspectos epidemiológicos de la EM tanto en su frecuencia como en aspectos clínico-evolutivos en nuestro país. Futuras investigaciones poblacionales contribuirán a incrementar los datos a este respecto y profundizar el conocimiento sobre el mismo con el fin de definir mejor la epidemiología de esta enfermedad en la Argentina.

Agradecimientos: Este trabajo fue financiado a través de un subsidio para la investigación otorgado por el Laboratorio Novartis.

Conflicto de interés: Los autores declaran que para la realización de la investigación se contó con un subsidio a la investigación otorgado por el Laboratorio Novartis. El subsidio, así como el otorgante, no tuvo ningún rol en el diseño del estudio, en la recolección, análisis e interpretación de los datos, en la redacción del manuscrito ni en la decisión de su publicación.

Bibliografía

1. Allison, RS. Disseminated sclerosis in North Wales: an inquiry into its incidence, frequency, distribution and other etiological factors. Brain 1931; 53: 391-430.         [ Links ]

2. Poser, CM. An Atlas of Multiple Sclerosis; In: Multiple sclerosis: epidemiology. 2nd ed. Nashville: Parthenon Publishing Group 1998, p 23-35.         [ Links ]

3. Pugliatti M, Sotgiu S, Rosati G. The worldwide prevalence of multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 2002; 104: 182-91.         [ Links ]

4. Rosati G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update. Neurol Sci 2001; 22: 117-39.         [ Links ]

5. Rosati G, Aiello I, Pirastru MI, et al. Epidemiology of multiple sclerosis in Northwestern Sardinia: further evidence for higher frequency in Sardinians compared to other Italians. Neuroepidemiology 1996; 15: 10-9.         [ Links ]

6. Cristiano E, Patrucco L, Rojas JI. A systematic review of the epidemiology of multiple sclerosis in South America. Eur J Neurol 2008; 15: 1273-8.         [ Links ]

7. Rosati G. Descriptive epidemiology of multiple sclerosis in Europe in the 1980s: a critical overview. Ann Neurol 1994; 36 Suppl 2: S164-74.         [ Links ]

8. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA 2000; 283: 2008-12.         [ Links ]

9. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman D. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med 2009; 6: e1000097.         [ Links ]

10. Cristiano E, Patrucco L, Rojas JI, et al. Prevalence of multiple sclerosis in Buenos Aires, Argentina using the capture-recapture method. Eur J Neurol 2009; 16:183-7.         [ Links ]

11. Cristiano E, Patrucco L, Giunta D, Videla G, Soriano ER, Rojas JI. Incidence of multiple sclerosis in Buenos Aires: a 16-year health maintenance organization-based study. Eur J Neurol 2010; 17: 479-82.         [ Links ]

12. Melcon MO, Vergara RH, Ceratto R. Prevalencia de Esclerosis Múltiple en Junín, Provincia de Buenos Aires, Argentina. Rev Neurol 1994; 19: 3-8.         [ Links ]

13. Melcon M, Gold L, Carra A, et al. Argentine Patagonia: prevalence and clinical features of multiple sclerosis. Mult Scler 2008; 14: 656-62.         [ Links ]

14. Cristiano E, Patrucco L, Garcea O, et al. Prevalence of multiple sclerosis in Argentina estimated by capture recapture method. J Neurol Sci 1999; 2: A438.         [ Links ]

15. Piedrabuena R, Giobellina R, Alvarez D, V A. High prevalence of multiple sclerosis in the city of Oliva, Cordoba, Argentina. Arq Neuropsiquiatr 2004; 62: 13.         [ Links ]

16. Cristiano E, Patrucco L, Carrá A, et al. Características clínico evolutivas de la esclerosis múltiple en Argentina. Estudio multicéntrico. Neurologia Argentina 1999; 24: 13.         [ Links ]

17. Sandoval G, Fernández Liguori N, Cáceres F, Sica R, Garcea O. Características de inicio en la esclerosis múltiple en recaídas y remisiones. Neurologia Argentina 2000; 25: 36.         [ Links ]

18. Sandoval G, Villa A, Vanotti S, Garcea M, Garcea O. Esclerosis Múltiple dos décadas de experiencia. Neurología Argentina 2004; 29: 16.         [ Links ]

19. Saladino L, Fernández Liguori N. Características clínico demográficas de una población con esclerosis múltiple en un Hospital público de Capital Federal. Neurología Argentina 2006; 31: 46.         [ Links ]

20. Rojas JI, Patrucco L, Riccio P, Cristiano E. Historia natural de la esclerosis múltiple: severidad de la enfermedad en una cohorte de Argentina. Neurologia Argentina 2008; 33: 7.         [ Links ]

21. Rojas JI, Patrucco L, Cristiano E. Historia natural de la esclerois múltiple primaria progresiva en Buenos Aires. Neurologia Argentina 2009; 1: 15.         [ Links ]

22. Vetere S, Muñiz R, Luisi AM, E. Esclerosis múltiple: análisis epidemiológico. Revista Neurológica 1998; 23: 3.         [ Links ]

23. Bardeci C, Cristiano E, Torres D, Serra P. Esclerosis múltiple: Datos epidemiológicos en 150 pacientes. Revista Neurológica Argentina 1994; 19:26.         [ Links ]

24. Caceres FS, Kremenchutzky MFL, Garcea O. Análisis de una población de pacientes con esclerosis múltiple. Revista Neurológica Argentina 1993; 21: 175.         [ Links ]

25. Bardeci C, Patrucco L, Torres D, Cristiano E. Consultorio de esclerosis múltiple, cinco años de experiencia. Revista Neurológica Argentina 1993; 21: 215.         [ Links ]

26. Ebers GC. Environmental factors and multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008; 7: 268-78.         [ Links ]

27. Lauer K. Environmental associations with the risk of multiple sclerosis: the contribution of ecological studies. Acta Neurol Scand Suppl 1995;161: 77-88.         [ Links ]

28. Dolinoy DC, Jirtle RL. Environmental epigenomics in human health and disease. Environ Mol Mutagen 2008; 49: 4-8.         [ Links ]

29. Kurtzke JF. MS epidemiology world wide. One view of current status. Acta Neurol Scand Suppl 1995; 161: 23-33.         [ Links ]

30. Kurtzke JF. Epidemiology of multiple sclerosis. Does this really point toward an etiology? Lectio Doctoralis. Neurol Sci 2000; 21: 383-403.         [ Links ]

31. Orton SM, Herrera BM, Yee IM, et al. Sex ratio of multiple sclerosis in Canada: a longitudinal study. Lancet Neurol 2006; 5: 932-6.         [ Links ]

32. Kremenchutzky M, Rice GP, Baskerville J, Wingerchuk DM, Ebers GC. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study 9: observations on the progressive phase of the disease. Brain 2006; 129: 584-94.         [ Links ]

33. Weinshenker BG. The natural history of multiple sclerosis. Neurol Clin 1995; 13:119-46.         [ Links ]

Recibido: 6-12-2011
Aceptado: 16-7-2012

^rND^sAllison^nRS^rND^sPoser^nCM^rND^sPugliatti^nM^rND^sSotgiu^nS^rND^sRosati^nG^rND^sRosati^nG^rND^sRosati^nG^rND^sAiello^nI^rND^sPirastru^nMI^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sRojas^nJI^rND^sRosati^nG^rND^sStroup^nDF^rND^sBerlin^nJA^rND^sMorton^nSC^rND^sMoher^nD^rND^sLiberati^nA^rND^sTetzlaff^nJ^rND^sAltman^nD^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sRojas^nJI^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sGiunta^nD^rND^sVidela^nG^rND^sSoriano^nER^rND^sRojas^nJI^rND^sMelcon^nMO^rND^sVergara^nRH^rND^sCeratto^nR^rND^sMelcon^nM^rND^sGold^nL^rND^sCarra^nA^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sGarcea^nO^rND^sPiedrabuena^nR^rND^sGiobellina^nR^rND^sAlvarez^nD^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sCarrá^nA^rND^sSandoval^nG^rND^sFernández Liguori^nN^rND^sCáceres^nF^rND^sSica^nR^rND^sGarcea^nO^rND^sSandoval^nG^rND^sVilla^nA^rND^sVanotti^nS^rND^sGarcea^nM^rND^sGarcea^nO^rND^sSaladino^nL^rND^sFernández Liguori^nN^rND^sRojas^nJI^rND^sPatrucco^nL^rND^sRiccio^nP^rND^sCristiano^nE^rND^sRojas^nJI^rND^sPatrucco^nL^rND^sCristiano^nE^rND^sVetere^nS^rND^sMuñiz^nR^rND^sLuisi^nAM^rND^sBardeci^nC^rND^sCristiano^nE^rND^sTorres^nD^rND^sSerra^nP^rND^sCaceres^nFS^rND^sKremenchutzky^nMFL^rND^sGarcea^nO^rND^sBardeci^nC^rND^sPatrucco^nL^rND^sTorres^nD^rND^sCristiano^nE^rND^sEbers^nGC^rND^sLauer^nK^rND^sDolinoy^nDC^rND^sJirtle^nRL^rND^sKurtzke^nJF^rND^sKurtzke^nJF^rND^sOrton^nSM^rND^sHerrera^nBM^rND^sYee^nIM^rND^sKremenchutzky^nM^rND^sRice^nGP^rND^sBaskerville^nJ^rND^sWingerchuk^nDM^rND^sEbers^nGC^rND^sWeinshenker^nBG^rND^1A01^nCristina M.^sElizondo^rND^1A01^nDiego H.^sGiunta^rND^1A01^nFernán^sGonzález Bernardo de Quirós^rND^1A01^nAdriana R.^sDawidowski^rND^1A01^nSilvana B.^sFigar^rND^1A01^nGabriel D.^sWaisman^rND^1A01^nCristina M.^sElizondo^rND^1A01^nDiego H.^sGiunta^rND^1A01^nFernán^sGonzález Bernardo de Quirós^rND^1A01^nAdriana R.^sDawidowski^rND^1A01^nSilvana B.^sFigar^rND^1A01^nGabriel D.^sWaisman^rND^1A01^nCristina M^sElizondo^rND^1A01^nDiego H^sGiunta^rND^1A01^nFernán^sGonzález Bernardo de Quirós^rND^1A01^nAdriana R^sDawidowski^rND^1A01^nSilvana B^sFigar^rND^1A01^nGabriel D^sWaisman

ARTÍCULO ORIGINAL

La investigación clínica en residencias de medicina interna de la Argentina. Facilitadores y barreras

 

Cristina M. Elizondo, Diego H. Giunta, Fernán González Bernardo de Quirós, Adriana R. Dawidowski, Silvana B. Figar, Gabriel D. Waisman

Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Cristina M. Elizondo, Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires, Juan D. Perón 4190, 1181 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4958-4454 e-mail: cristina.elizondo@hiba.org.ar

 


Resumen
En el proceso de formación de los residentes de medicina interna, distintas organizaciones académicas y gubernamentales han recomendado incluir competencias específicas en investigación clínica. El estado actual de la investigación en este contexto no ha sido todavía relevado en nuestro país. El objetivo de este trabajo fue describir las actividades de investigación en las residencias de medicina interna como indicador de la adquisición de dichas competencias e identificar los facilitadores y barreras para la misma. Se realizó un estudio de corte transversal, se analizaron múltiples niveles para considerar las residencias como conglomerados. Se incluyeron 382 residentes de 24 residencias. Predominaron las mujeres, la mediana de edad fue 29 años. El 71% de los residentes informaron actividades de investigación. La mitad de ellos habían participado como autores de trabajos en congresos, solo el 9% había publicado su experiencia. Los factores predictores de desarrollar tareas de investigación fueron pertenecer a una residencia numerosa, OR 16.99 (IC 95%, 2.096-137.87), pertenecer al tercer año de residencia, OR 9.95 (IC 95%, 2.84-34.82), y haber realizado un curso de investigación, OR 2.78 (IC 95%, 1.10-7.04). Las variables que disminuyen la probabilidad de realizar investigación fueron la localización en el Gran Buenos Aires o Capital Federal, OR 0.25 (IC 95%, 0.0072-0.91), ser mujer, OR 0.34 (IC 95 0.14-0.79) y la carga asistencial, OR 0.97 (IC 95%, 0.95-0.99). Conocer los factores que influyen en la investigación contribuye a mejorar la formación de los residentes de medicina interna.

Palabras clave: Investigación clínica; Medicina Interna; Clínica médica; Conglomerado.

Abstract
Clinical research in internal medicine residencies in Argentina. Supporters and detractors. Several academic and government organizations have strongly recommended the inclusion of specific competences in clinical research. So far, the current state of research within this framework has not been modified in our country. The main goal of this study was to provide a thorough description of the research activities in medical residencies, which could be used as an indicator of the acquisition of such competences and to identify the supporters and detractors to achieve them. A cross section study was carried out and several levels were analyzed in order to consider residencies as a cluster; 382 residents from 24 different residencies were included. The study showed a preponderance of women. The average age was 29 years old. A 71% of the residents asserted doing research. Half of those residents have stated being authors of papers presented in congresses; only 9% have published their experience. Factors which predict the development of research assignments were: to belong to a large residency, OR 16.99 (IC 95%, 2.096-137.87), being in the 3rd year of the residency, OR 9.95 (IC 95%, 2.84- 34.82), completion of a research course, OR 2.78 (IC 95%, 1.10-7.04). Variables which reduce the chance to do research: location in Buenos Aires, OR 0.25 (IC 95%, 0.0072-0.91), being a woman, OR 0.34 (IC 95%, 0.14-0.79) and patients assistance workload, OR 0.97 (IC 95%, 0.95-0.99). We believe that the identification of factors which influence the possibility of doing research will lead to a improvement in the training of medical residents.

Key words: Clinical research; Internal medicine; Medical residency; Cluster


 

La adquisición de competencias específicas en investigación de los médicos residentes son consideradas un componente fundamental en la formación de un médico clínico, ya que estimulan el razonamiento clínico y la lectura crítica de la evidencia científica, y favorecen la transferencia teórico-práctica de los conocimientos científicos1, 2.
El consejo de acreditación de educación médica de postgrado de los EE.UU. (ACGME) recomienda que los médicos residentes realicen tareas de investigación clínica: desarrollo de un proyecto de investigación, escritura de artículos, participación en congresos de sociedades científicas, como parte de su participación académica3.
A pesar de esta recomendación, un estudio que evaluó la investigación en las residencias de clínica médica de EE.UU, mostró que la realidad actual no alcanza los objetivos propuestos en los programas de formación4.
En la Argentina, el Ministerio de Salud y Medio Ambiente, en su resolución 450/06, establece que al menos un 30% de la carga horaria de los residentes deberá dedicarse a actividades educativas, entendiéndose como tales docencia, investigación y estudio con supervisión docente5. No encontramos publicaciones que muestren cuál es el grado de cumplimiento de esta resolución.
Conocer las actividades de investigación llevadas a cabo en las residencias permitiría revisar e implementar mejoras en los programas de formación. En este estudio nos proponemos describir el estado actual de las actividades de investigación clínica en las residencias de medicina interna de la Argentina y detectar los factores que favorecen o dificultan su desarrollo.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio de corte transversal en el período de junio 2007 a junio 2008 incluyendo residencias de medicina interna del ámbito público y privado. Se seleccionaron las residencias de forma aleatoria utilizando como marco de muestreo el censo de residencias de Medicina Interna llevado a cabo en el anterior período como parte del "Estudio Cuali-Cuantitativo de Residencias de Clínica Médica en Argentina"6. De cada residencia muestreada, se incluyeron todos sus residentes como un conglomerado (cluster). Para mantener la representatividad de las residencias seleccionadas se muestreó manteniendo la proporción por región del país y por tamaño de residencia (muestreo por estratos proporcional al tamaño). En este informe no se incluirán los resultados cualitativos del proyecto sobre la investigación clínica.
Las características de las residencias fueron recolectadas por medio de cuestionarios auto-administrados dirigidos al jefe de servicio y al responsable de la residencia, mientras que la información concerniente a tareas de investigación se preguntó en un cuestionario dirigido a los residentes de clínica médica. Los cuestionarios fueron controlados, modificados y validados en un estudio piloto en tres hospitales6.
Se clasificó como que realizaban investigación a los residentes que informaron participar en proyectos de investigación (incluyendo protocolos dependientes o independientes de la industria farmacéutica, descripción de casos, investigación básica o revisiones sistemáticas), o si habían publicado artículos científicos, o presentado estudios en congresos científicos. Se evaluaron la presencia de facilitadores (tiempo destinado exclusivamente para la investigación, motivación para investigar, capacitación en investigación o metodología) y barreras (falta de tiempo, de entrenamiento, de recurso económico, de asesoramiento, de especialistas en metodología, ausencia de tutores y falta de motivación) para el desarrollo de la investigación en la residencia.
Se clasificó a los residentes como pertenecientes o no a residencias de hospitales que generan publicaciones científicas. Para esto se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos de Pubmed y Lilacs de artículos publicados de hospitales con residencia de medicina interna en el país y que tuvieran al menos una publicación en los últimos cinco años. Se consideraron los cinco años previos al presente estudio para que en este período tanto los residentes del primero como del último año hubieran estado en la institución al momento de dicha publicación, aun cuando la investigación que diera origen a la misma hubiera comenzado años antes. Se evaluó esta variable como predictora de investigación durante la residencia.
Se definió residencia numerosa como aquella que tenía al menos 9 residentes; este es el número promedio que tuvieron las residencias en el censo de las residencias antes descripto.
El tamaño de la muestra fue calculado para la unidad de análisis residente, considerando la correlación dentro del conglomerado de 0.2 (la variabilidad intra-conglomerado es menor que la variabilidad entre conglomerados), se estimó un efecto de diseño por conglomerados de 1.5. El número de residentes a incluir fue estimado en 327 para una frecuencia esperada de residentes que cumplan los criterios de realizar investigación del 20%, con una precisión del 5% y un nivel de confianza de 95%. Para incluir la cantidad suficiente de residentes se muestrearon 24 residencias con la metodología antes descripta, manteniendo la representatividad nacional. Se utilizó el software EpiInfo 6.3.
Se imputó el 1.3% (102/7360) de los datos. La edad, el sueldo y el número de camas a cargo se imputaron considerando el promedio por año de residencia. Para imputar el promedio general de la carrera se consideró el promedio general de todos los residentes. Para el resto de los datos no imputados se aclara entre paréntesis el numerador y denominador.
Presentamos las variables categóricas como proporciones y los datos continuos con media y desvío estándar o mediana e intervalo intercuartil según la distribución observada. Para evaluar los factores predictivos de investigación considerando el agrupamiento en conglomerados de los residentes, se utilizó un modelo de regresión logística con efectos aleatorios (random effect model). Se utilizó el modelo en el análisis univariado y se construyó un modelo multivariado incluyendo las variables explicativas relevantes desde el punto de vista teórico y las significativas en el análisis univariado. Se presentan los Odds Ratios (OR) del modelo multivariado con su Intervalo de Confianza del 95% (IC95%) y el p-valor del test de Wald. Se seleccionó el mejor modelo con el test de razón de verosimilitud. Se utilizó para el análisis el software estadístico STATA 10. Se utilizó el software SPSS 17.0 para testear la bondad de ajuste del modelo estimado con el test Hosmer Lemeshow y el área bajo la curva COR (Característica Operativa del Receptor)7.
El protocolo del estudio fue evaluado y aprobado por el comité de ética independiente de protocolos de investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Resultados

Las 24 residencias seleccionadas participaron. De los 382 residentes integrantes de estas 24 residencias respondieron a la encuesta 230 (60%). La tasa de respuesta varió entre 100% y 16 % de los residentes. La mayor tasa de respuesta la tuvieron los residentes de primer año. Las residencias encuestadas correspondían en un 71% (17/24) al sector público y el resto al sector privado. Las características generales de los residentes se describen en la Tabla 1 y fueron descriptas con mayor detalle en el estudio descriptivo de las residencias a nivel nacional antes mencionado6.

TABLA 1.- Características de los 230 residentes incluidos

Todos los datos cuantitativos como mediana (intervalo intercuartil) salvo aclaración

Un 71% (162/230) de los residentes informaron realizar actividades de investigación durante la residencia (participación, presentación en congresos o publicaciones científicas). En el sector público 64% (109/168) y en el sector privado 85% (53/62), p 0.004.
Al evaluar una posible asociación entre la universidad en la que estudió el residente y el desarrollo de investigación durante su residencia se encontró una frecuencia de residentes investigadores similar a las frecuencias presentadas en la Tabla 1, y todas las universidades tuvieron al menos un residente que investigara.
El 51% (117/228) de los residentes refirió haber realizado tareas de investigación como investigador principal, secundario, o haber realizado funciones administrativas. En el análisis del rol que cumplió el residente, respondieron (pudiendo haber participado en más de una forma en diferentes investigaciones) el 32% (56/174) que fueron ayudantes, 22% (43/187) investigadores secundarios, 21% (40/190) investigadores principales y solo uno que realizó tareas administrativas.
El 56% (128/226) de los residentes refirió haber sido autores en trabajos científicos para congresos y el 45% (103/226) haber presentado trabajos en congresos o jornadas científicas. De estos, el 81% (84/103) expresó haber presentado al menos un trabajo en congresos nacionales, 34% (36/103) en congresos locales, 16% (17/103) en congresos provinciales y solo 4% (5/103) en congresos internacionales. Un 9% (18/194) de los residentes presentaron publicaciones científicas en revistas de revisión de pares.
En cuanto a los facilitadores de investigación citados por los residentes, un 21% (38/182) de éstos tuvieron tiempo de dedicación exclusiva para tareas de investigación durante la residencia. Se sintieron estimulados para investigar un 73% (145/199) de los residentes y un 47% (96/202) mencionó haber realizado un curso de metodología de la investigación o epidemiología durante su residencia.
La falta de tiempo fue considerada como la primera barrera para la realización de investigación durante la residencia (78.2%, 180/230); otras fueron: la falta de entrenamiento (46.9%, 108/230), falta de recursos económicos (43.9%, 101/230), falta de asesoramiento (35%, 81/230), falta de especialistas en metodología (25.2%, 58/230), falta de tutores (25.2%, 58/230) y falta de interés (12.6%, 29/230).
Los factores asociados a mayor probabilidad de investigación fueron: cursar el 2º. año de residencia (OR 1.50; IC 95%, 0.65 - 3.49), el tercero (OR 8.50; IC 95%, 2.60-27.78) o el cuarto (OR 6.11; IC 95%, 1.35-27.68). También se asoció haber hecho algún curso relacionado con metodología de la investigación (OR 2.97; IC 95%, 1.27-6.92), pertenecer a una residencia numerosa (más de 9 residentes) (OR 5.32; IC 95%, 0.84-33.71), y la edad en años (OR 1.16; IC 95%, 1.00-1.35). No se encontró asociación entre pertenecer o no a una residencia de una institución que publica y realizar investigación.
Los factores que se asociaron a menor probabilidad de investigación fueron: pertenecer a una residencia de Capital Federal o Gran Buenos Aires (OR 0.39; IC95%,
0.12-1.31), ser mujer (OR 0.43; IC95%, 0.20-0.91), pertenecer al sector público (OR 0.42; IC95%, 0.10-1.70) y las horas de trabajo mensuales (OR 0.97; IC95%, 0.94-0.99).
Las variables predictoras de investigación según el mejor modelo predictivo observado se muestran en la Tabla 2. Se testeó la bondad de ajuste del modelo predictivo estimando un valor de significancia de 0.647 para el test de Hosmer Lemeshow y un área bajo la curva de 0.82 (IC 95%, 0.76-0.87) con un nivel de significancia de p = 0.001.

TABLA 2.- Modelo predictivo para investigación

Beta estimado: es el estimador del modelo predictivo. LI IC 95%: límite inferior del intervalo de confianza 95% del beta estimado, LS IC 95%: límite superior del intervalo de confianza 95% del beta estimado.

EL OR ajustado para investigación fue de 16.99 (IC95%, 2.096-137.87) para pertenecer a una residencia grande, de 9.95 (IC95%, 2.84-34.82) para estar cursando el tercer año, de 2.8 (IC95%, 1.10-7.04) para haber realizado un curso de metodología, de 0.34 (IC95%, 0.14-0.79) para ser mujer, de 0.97 (IC95%, 0.95-0.99) por cada aumento en horas de trabajo semanal, de 0.26 (IC95%, 0.058-1.250) para pertenencia al sector público y 0.25 (IC95%, 0.0072-0.91) para pertenecer el área de Capital Federal y Gran Buenos Aires.

Discusión

Durante la investigación sobre residencias de clínica médica en el año 2008, se realizó el censo de las residencias de clínica médica en el país, datos que han sido publicados6.
Durante este estudio se evaluó el desarrollo de las actividades de investigación clínica en los residentes de medicina interna. En concordancia al Consejo de Acreditación de Educación Médica, Accreditation Council for Graduate Medical Education, que estipula una recomendación del tipo mandatoria, es decir que el 100% de las residencias deberán tener tareas de investigación en su programa para permanecer acreditadas3, 8, 9, todas las residencias que se incluyeron en el estudio realizaron alguna tarea de investigación. A pesar de esto, solo el 71% de los residentes realizó investigación durante su residencia. En lo que no hay acuerdo total es en cuáles son las estrategias para cumplimentar este requerimiento ni tampoco sobre los indicadores de su cumplimiento.
En un estudio que encuestó a directores de programas de residentes, los tipos de investigaciones realizadas fueron: informe de casos entre un 25% y 40% de las residencias, presentaciones en reuniones científicas locales o regionales entre un 20% y 25% e investigaciones derivadas de hipótesis un 20%. Las presentaciones nacionales y las publicaciones científicas en revistas con revisión por pares fueron las menos frecuentes, entre 5 y 10%4.
En nuestra experiencia, la presentación en congresos o reuniones científicas superó a la de Levine con un 56%4. La participación en investigaciones derivadas de hipótesis alcanzó un 51% y la publicación en revistas con revisión por pares fue muy similar a lo notificado internacionalmente, con un 9%.
En este estudio los facilitadores encontrados fueron: pertenecer a una residencia numerosa, estar en el tercer año de la residencia y haber realizado un curso de investigación. Los obstáculos detectados fueron: ser una residencia dentro de la Capital Federal o Gran Buenos Aires, pertenecer al sector público y ser mujer.
En el análisis de los factores que se asocian a investigar se encontró la asociación con estar en un año de residencia más avanzado. Probablemente los residentes de los años superiores hayan tenido una menor carga asistencial que los residentes más jóvenes, adquiriendo mayor experiencia en investigación. Así tal vez nuestro hallazgo pueda corresponder al momento de entrevista de los residentes, siendo que los residentes encuestados en primer año y que no realizaran investigación todavía, pudieran realizarla en los años siguientes.
Otro de los factores asociados a investigación fue la pertenencia a una residencia numerosa. Probablemente esta asociación se deba a diferentes características entre
las que podrían estar el tamaño del hospital, con una mayor infraestructura académica y casuística.
Ninguno de estos dos factores fueron identificados con anterioridad en la literatura, probablemente debido a lo mandatorio de la recomendación de investigación en la residencia, que hace que aun en residencias menos numerosas y en todos los años de residencia sea realizada alguna actividad de este tipo.
Los factores identificados como facilitadores en otros estudios fueron: la inclusión en el programa de residencia de tareas específicas que debía realizar el residente para cumplimentar el requisito, el aporte financiero para la realización de la investigación y el tiempo con dedicación exclusiva para realizarla4. En nuestro estudio no se ha evaluado el contenido de los programas ni el aporte financiero para la investigación. Tampoco incluimos cómo es la participación de los médicos de planta como parte del entorno, aunque ellos pudieran ser los tutores o los asesores referidos por los residentes.
Con respecto al tiempo con dedicación exclusiva para investigar, pocas veces se formaliza un tiempo estipulado para que el residente realice su investigación, variando desde dos semanas a cuatro, o dejando este espacio para las rotaciones electivas. En el estudio de Levine antes citado, solo un 32% de los programas de residencias tienen estipulado ese tiempo protegido para que el residente desarrolle sus tareas de investigación4. Este tiempo suele ser insuficiente para realizar un proyecto de investigación; Hamann propone tomar al menos12 meses para la fase de preparación de un proyecto, entre 1 y 2 meses para la fase de investigación y luego 12 meses para la fase de síntesis10. En este punto muchos han coincidido y propusieron rotaciones electivas dentro de la residencia, demostrando que este tiempo protegido mejora las competencias adquiridas por los residentes11-15. En la experiencia cualitativa de este mismo estudio, los residentes informaron la falta de tiempo como uno de los determinantes más importantes16.
En nuestro estudio, las horas de trabajo asistencial de los residentes impresionan adecuadas a la recomendación nacional (50 horas semanales), y están por debajo de lo citado en el ámbito internacional (80 horas semanales). Aunque se observó que, a mayor número de horas de trabajo asistencial, los residentes presentaron menor dedicación a las tareas de investigación. Creemos que tal vez esto se deba a la falta de tiempo con dedicación exclusiva para la investigación, siendo este un factor que probablemente mejore la oportunidad de investigar9, 17.
La asociación encontrada entre investigación y realización de cursos de investigación podría ser un indicador de una mayor valoración de estas actividades como parte de la formación de residentes, además de brindar herramientas para la realización de aquellas. Desconocemos si este tipo de cursos fue buscado por los residentes como motivación personal o bien si fue una tarea obligatoria dentro de la residencia.
En cuanto a la enseñanza formal en métodos de investigación, según Levine los directores de programas consideran importante la formación específica en tareas de investigación. A pesar de esto, ellos mismos refieren que la enseñanza formal y exhaustiva en diseños de investigación se da solo en un 18% de las residencias, un 23% formación en bioestadística, un 21% en ética de la investigación y hasta un 63% en búsqueda de bibliografía4, 14.
Un posible sesgo a considerar en nuestro estudio es el auto-informe de tareas de investigación y publicaciones, siendo estos temas sensibles para los respondedores.
Si bien la tasa de respondedores fue del 60%, podríamos pensar en la ocurrencia de un sesgo de selección. Al analizar la tasa de respuesta por año de residencia se encontró que los no respondedores fueron en mayor proporción residentes de los años superiores y si hubiera un sesgo, este podría incurrir en subestimar la asociación.
Por otro lado, en las entrevistas en terreno realizadas durante la investigación cualitativa no pudimos detectar que los residentes no respondedores fueran diferentes en algo a los respondedores, siendo en su mayoría residentes que se encontraban en rotaciones externas del hospital al momento de la evaluación.
La definición de investigación considerada en este proyecto fue la más amplia para poder abarcar todo el espectro que incluye las diferentes tareas de la investigación clínica, en concordancia a las recomendaciones del Accreditation Council for Graduate Medical Education. Así mismo se consideró tarea de investigación a la participación ya sea como investigador principal, investigador secundario, ayudante o funciones administrativas.
Solo un residente realizó funciones administrativas. La colaboración como ayudante tal vez refiera al residente que solo colaboró en la recolección de los datos. El contacto con una implementación concreta de un estudio de investigación podría sensibilizarlo para la participación en una segunda investigación con otro rol. Por otro lado, aun con una participación menor en la investigación, el hecho de participar aporta la experiencia sobre el circuito y validez del dato, sistemas para evitar errores, llenado de formularios, administración de consentimientos, adoptar sistemáticas de trabajo, cumplir procedimientos estándar y entrenamiento en buenas prácticas clínicas, requisitos para desarrollarse como investigador.
Si bien investigar incluye la generación de una pregunta de investigación, la implementación y el informe, en el presente estudio no se hizo la discriminación entre investigación de la industria farmacéutica y la independiente. La distinción pudiera no ser necesaria si se considera que el residente aprende y mejora sus competencias con todas las tareas de investigación que haya desempeñado en el proyecto.

Esta distinción tampoco se suele encontrar en la bibliografía internacional, ya que la investigación realizada por los residentes que está puesta bajo evaluación es la realizada en el contexto de la residencia y, como tal, en un entorno académico.
Una de las fortalezas de la presente comunicación es el alcance nacional que tuvo nuestro trabajo. Con el muestreo utilizado pudimos lograr la representatividad de todas las residencias de medicina interna del país.
Otra fortaleza es el tipo de análisis utilizado, ya que al tomarlos en conglomerados contemplamos al residente en su contexto. Esta metodología de análisis, cada vez más frecuente en la bibliografía, fue creciendo en losúltimos años, sobre todo desde el 2009 donde se introduce el término multilevel analysis como término MeSH en PubMed. No hemos encontrado esta metodología de análisis en distintos informes sobre residentes.
El conocimiento de los facilitadores y de las barreras existentes para realizar investigación podría contribuir a revisar programas para implementar cambios en los procesos de formación de los especialistas en medicina interna de nuestro país. Estas estrategias, implementadas y sostenidas en el tiempo aumentarían la tasa de producción de conocimiento científico, favorecerían el pensamiento crítico de nuestros médicos y mejorarían, en consecuencia, el nivel de la atención médica de nuestro país15.

Agradecimientos: Agradecemos al Ministerio de Salud de la Nación, (Comisión Nacional Salud Investiga) por el auspicio de esta investigación en el marco de la Beca Oñativia Carrillo 2007 "Estado Actual de las residencias de Clínica Médica en Argentina - estudio cuali-cuantitativo del contexto formativo", al Dr. Luis Cámera y a la Sociedad Argentina de Medicina, a todos los referentes regionales y colaboradores del proyecto: Natalia Pereiro, Juan Blanco, Gonzalo Barrientos, Jorge Farías, Alejandro Cragno, Gustavo Ellena, Alejandra Gaydou, Armando Kremer, Susana Salomón, Marcelo Yorio.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener conflictos financieros o personales que hayan influenciado inapropiadamente la realización del trabajo y sus resultados.

Bibliografía

1. Borrell Bentz R. La educación médica de posgrado en Argentina: el desafío de una nueva práctica educativa. 1 ed. Buenos Aires: OPS/OMS, 2005.         [ Links ]

2. Barousse AP. Certificación de profesionales médicos en la especialidad Clínica Médica. Medicina (B Aires) 2002; 62: 609-11.         [ Links ]

3. Accreditation Council for Graduate Medical Education ACGME Program Requirements for Residency Education in Internal Medicine http://www.acgme.org/acWebsite/downloads/RRC_progReq/140_im_07012007.pdf.; consultado julio 2007.         [ Links ]

4. Levine RB, Hebert RS, Wright SM. Resident research and scholarly activity in internal medicine residency training programs. J Gen Intern Med 2005; 20: 155-9.         [ Links ]

5. García GMG. Residencias del equipo de salud. Sistema Nacional de Acreditación de Residencias del Equipo de Salud. Criterios básicos. Integrantes del sistema. Registros, Min. Salud y Medio Ambiente. Dirección Nacional del Boletín Oficial: Buenos Aires, 2006.         [ Links ]

6. Elizondo CM, Giunta DH, González Bernaldo de Quirós F, et al. Residencias de medicina interna en Argentina, 2008. Medicina (B Aires) 2010; 70: 143-50.         [ Links ]

7. Van der Steen JT, Ooms ME, Ader HJ, Ribbe MW, van der Wal G. Withholding antibiotic treatment in pneumonia patients with dementia: a quantitative observational study. Arch Intern Med 2002; 162: 1753-60.         [ Links ]

8. Meyers FJ, Weinberger SE, Fitzgibbons JP, et al. Redesigning residency training in internal medicine: the consensus report of the Alliance for Academic Internal Medicine Education Redesign Task Force. Acad Med 2007; 82: 1211-9.         [ Links ]

9. Fletcher KE, Underwood W 3rd, Davis SQ, et al. Effects of work hour reduction on residents' lives: a systematic review. JAMA, 2005; 294: 1088-100.         [ Links ]

10. Hamann KL, Fancher TL, aint S, Henderson MC. Clinical research during internal medicine residency: a practical guide. Am J Med 2006; 119: 277-83.         [ Links ]

11. Alguire PC, Anderson WA, Albrecht RR, Poland GA. Resident research in internal medicine training programs. Ann Intern Med 1996; 124: 321-8.         [ Links ]

12. Vinci RJ, Bauchner H, Finkelstein J, et al. Research during pediatric residency training: outcome of a senior resident block rotation. Pediatrics 2009; 124: 1126-34.         [ Links ]

13. Kanna B, Deng C, Erickson SN, et al. The research rotation: competency-based structured and novel approach to research training of internal medicine residents. BMC Med Educ 2006; 6: 52.         [ Links ]

14. Rivera JA Levine RB, Wright SM. Completing a scholarly project during residency training. Perspectives of residents who have been successful. J Gen Intern Med 2005; 20: 366-9.         [ Links ]

15. Fuentes NA, Giunta DH, Pazo V, et al. Proyecto institucional para la educación médica continua en investigación clinica. Medicina (B Aires) 2010; 70: 240-6.         [ Links ]

16. Pereiro ND, Elizondo C, Giunta D, Figa S. Clinical Eepidemiologic Research in Internal Medicine Residencies in Argentina. Qualitative Study, in 29Th World Congress of Internal Medicine 2008: Buenos Aires.         [ Links ]

17. González García GM. Residencias del equipo de salud. Sistema Nacional de Acreditación de Residencias del Equipo de Salud. Criterios básicos. Integrantes del sistema. Registros. En: http://www.femeba.org.ar/fundacion/, Min. Salud y M. Ambiente, Dirección Nacional del Boletín Oficial: Buenos Aires, 2006.         [ Links ]

Recibido: 9-4-2012
Aceptado: 24-7-2012

^rND^sBarousse^nAP^rND^sLevine^nRB^rND^sHebert^nRS^rND^sWright^nSM^rND^sElizondo^nCM^rND^sGiunta^nDH^rND^sGonzález Bernaldo de Quirós^nF^rND^sVan der Steen^nJT^rND^sOoms^nME^rND^sAder^nHJ^rND^sRibbe^nMW^rND^svan der Wal^nG^rND^sMeyers^nFJ^rND^sWeinberger^nSE^rND^sFitzgibbons^nJP^rND^sFletcher^nKE^rND^sUnderwood^nW 3rd^rND^sDavis^nSQ^rND^sHamann^nKL^rND^sFancher^nTL^rND^saint^nS^rND^sHenderson^nMC^rND^sAlguire^nPC^rND^sAnderson^nWA^rND^sAlbrecht^nRR^rND^sPoland^nGA^rND^sVinci^nRJ^rND^sBauchner^nH^rND^sFinkelstein^nJ^rND^sKanna^nB^rND^sDeng^nC^rND^sErickson^nSN^rND^sRivera^nJA^rND^sLevine^nRB^rND^sWright^nSM^rND^sFuentes^nNA^rND^sGiunta^nDH^rND^sPazo^nV^rND^sPereiro^nND^rND^sElizondo^nC^rND^sGiunta^nD^rND^sFiga^nS^rND^1A01^nGerardo D.^sDeluca^rND^1A02^nJorge^sBasiletti^rND^1A02^nJoaquín V.^sGonzález^rND^1A03^nNicolás^sDíaz Vásquez^rND^1A03^nRaúl H.^sLucero^rND^1A02^nMaría A.^sPicconi^rND^1A01^nGerardo D.^sDeluca^rND^1A02^nJorge^sBasiletti^rND^1A02^nJoaquín V.^sGonzález^rND^1A03^nNicolás^sDíaz Vásquez^rND^1A03^nRaúl H.^sLucero^rND^1A02^nMaría A.^sPicconi^rND^1A01^nGerardo D^sDeluca^rND^1A02^nJorge^sBasiletti^rND^1A02^nJoaquín V^sGonzález^rND^1A03^nNicolás^sDíaz Vásquez^rND^1A03^nRaúl H^sLucero^rND^1A02^nMaría A^sPicconi

ARTÍCULO ORIGINAL

Human papillomavirus risk factors for infection and genotype distribution in aboriginal women from Northern Argentina

 

Gerardo D. Deluca1, Jorge Basiletti2, Joaquín V. González2, Nicolás Díaz Vásquez3, Raúl H. Lucero3, María A. Picconi2

1Facultad de Medicina, Universidad Nacional del Nordeste, Corrientes;
2Servicio de Virus Oncogénicos, Laboratorio Nacional de Referencia de Virus Papiloma Humano, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas Carlos G. Malbrán, Buenos Aires;
3Instituto de Medicina Regional, Universidad Nacional del Nordeste, Chaco, Argentina

Dirección postal: Dr. Gerardo Daniel Deluca, Roldán 1307, 3500 Resistencia, Chaco, Argentina
e-mail: delucagd@gmail.com

 


Abstract
The mortality rate for cervical cancer (CC) in Northern Argentina is three times higher than the average for the country (7.8 deaths/100 000 women). We determined the prevalence and genotype distribution of human papillomavirus (HPV) in 227 sexually active women of the native Pilagá community in Formosa, Argentina. We also conducted an HPV-16 variant analysis and studied several community factors that might play a role in viral entry and infection. Endo- and exocervical samples were tested for HPV DNA with MY09/11-PCR or with GP5+/6+-PCR. HPV was detected in 46.7% of the samples and 21 different types were found; the most frequent being HPV-16 (19.4%), -6 and -18 (5.3%), -58 (3.5%) and -31 and -33 (3.1%). In relation to HPV-16 variants, 68.2% were European and 31.8% Asian-American. Among the cofactors analyzed only disposal of human excreta to the open air (P=0.01) was significantly associated with HPV infection. Our prevalence estimates clearly show that Pilagá women are highly exposed to or infected with high risk HPV types and therefore are at a high risk of developing precancerous lesions and eventually CC at the population level.

Key words: Aboriginal women; Human papillomavirus infection; Viral sexually transmitted disease

Resumen
Virus papiloma humano (hpv) en mujeres de la etnia Pilagá del nordeste argentino: Factores de riesgo de infección y distribución de tipos virales
. La tasa de mortalidad por cáncer cervical (CC) en la región norte de la Argentina es tres veces más alta que la media del país (7.8 muertes/100 000 mujeres). En el presente trabajo se determinó la prevalencia de infección por virus papiloma humano (VPH) y la distribución y frecuencia de los genotipos en 227 mujeres sexualmente activas de la etnia aborigen Pilagá (Formosa, Argentina). También se realizó un análisis de las variantes intratípicas de VPH-16 presentes en la comunidad y se analizaron diversos factores socioculturales que podrían tener algún rol destacado en la transmisión de la infección viral. Se estudiaron muestras de células endo-exocervicales mediante PCR basadas en los cebadores MY09/11 y GP5+/6+ con posterior restricción enzimática y/o hibridación dot-blot. La infección por VPH fue detectada en el 46.7% de las mujeres analizadas. Fueron identificados 21 genotipos, de los cuales los más frecuentes fueron HPV-16 (19.4%), -6 y -18 (5.3%), -58 (3.5%) y -31 y -33 (3.1%). Respecto al HPV-16, se encontraron 68.2% de variantes europeas y 31.8% de asiático-americanas. Entre los cofactores analizados, solo la disposición de excretas al aire libre estuvo significativamente asociada con la infección por VPH (P = 0.01). Los datos obtenidos reflejan que la comunidad Pilagá está altamente expuesta a las infecciones por genotipos de alto riesgo de VPH, lo cual puede estar asociado a una alta incidencia de lesiones cervicales preneoplásicas y neoplásicas.

Palabras clave: Mujeres aborígenes; Infección por virus pailoma humano; Enfermedad viral de transmisión sexual


 

Human papillomavirus (HPV) infection is known to cause cervical cancer (CC)1, 2. More than 120 HPV types have already been characterized, but only the high-risk (HR-HPV) types are considered as true human carcinogens3. Within this group, HPV-16 and -18 are the most prevalent viral types associated with CC, accounting for more than 65-70% of cases worldwide4, 5.
Argentina is characterized by the multi-ethnic composition of its population. This particular situation explains the existence of large disparities in both socio-economic development and cultural characteristics, including sexual behaviour among communities from different regions
of the country. Understanding how these features relate to the acquisition of HPV infections is important in order to identify subgroups that are at higher risk for CC6. The annual mortality rate for CC in Argentina is 7.8/100 000 women, but this rate is three times higher in the North Eastern region of the country, where a wide spectrum of Indian and isolated white communities live in unfavourable conditions in terms of socioeconomics and health7.
The aim of our study was to estimate the HPV prevalence in the Pilagá Indians, a native community from Northern Argentina, and to carry out HPV typing, HPV- 16 variant analysis and the study of several community factors that might play a role in viral entry and infection.

Materials and Methods

A cross-sectional community-based study was conducted between March 2007 and March 2009 among 235 women aged 13 to 68 (mean age 30 years) of the Pilagá aboriginal ethnia. After excluding samples that were not suitable for cytological and virological analysis, 227 women were finally included in this study, representing 20% of the total sexually active women in the community.
A standardized questionnaire was used to interview the participants regarding their clinical history, sexual behavior, cultural habits and socio-economic and living conditions. Confidentiality was guaranteed for all participants to ensure as frank and complete answers as possible. After providing informed consent, all women were examined by a gynecologist.
The study was reviewed and approved by the Ethics Committee of the Instituto de Medicina Regional of Universidad Nacional del Nordeste (Argentina) in accordance with the Helsinki Declaration.
Exfoliated cervical cells were collected from all women by sampling the ecto- and endocervix using a wooden spatula for Papanicolau smears (PAP) and a cytobrush for HPV DNA detection. Cervical cells from the latter were eluted in sterile phosphate-buffered saline (PBS) contained in a tube, and then transported on ice to the laboratory. Upon arrival at the lab, and after checking the sample container's integrity, the cells of each sample were pelleted by centrifugation and kept frozen at -70 °C until processing.
DNA was obtained by treating pellets with 400-700 µl of homogenization solution (2% cetyltrimethylammonium bromide,1.4 M NaCl, 0.2% ß-mercaptoethanol, 20 mM EDTA, 100 mM Tris-HCl pH 7.5), extracting the DNA using chloroform:isoamyl alcohol (24:1), then precipitating with absolute ethanol and resuspending in 50-100 µl of sterile bidistilled water. All samples were checked to assess the quality and integrity of the DNA by amplifying a known region of the human ß-globin gene (268 bp). Samples that were negative for the ß-globin test were discarded.
PAP smears were processed and analyzed according to the 2001 Bethesda Classification System. The final diagnosis was based on the worst morphological picture.
HPV DNA detection and typing was conducted using the widely known MY09/11 polymerase chain reaction (PCR) (450 bp PCR product) followed by the restriction fragment-length polymorphisms (RFLP) technique, as previously described8, 9. Briefly, the products of MY09/11 PCR were first electrophoresed on a 2% agarose gel, stained with ethidium bromide and visualised under UV light. Then, the amplicons of positive samples were digested by seven restriction enzymes (BamHI, DdeI, HaeIII, HinfI, PstI, RsaI and Sau3AI) in individual microtubes. After that, the RFLP product of each sample was electrophoresed on a 3% agarose gel, stained with ethidium bromide, and photographed under UV light. Each restriction pattern was compared with published data to identify the genotype(s) involved.
HPV-positive samples that were difficult to analyze by PCR-RFLP either due to the presence of nonspecific amplimers or weak amplicon signals on agarose gels, were reanalyzed by PCR using GP5+/6+ primers followed by dot-blot hybridization with type-specific oligonucleotide probes as previously described10. Probes for HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33 and 45 were used. The bound probes were detected with streptavidin-horseradish peroxidase and enhanced chemiluminescent substrate (Amersham ECLT Systems). Samples that remained untyped were classified as undetermined HPV types (HPV-X).
To determine the genotype variants of the HPV-16-positive samples, a 364-bp segment (nucleotide positions 7478 to 7841) of the long control region (LCR) was analyzed by PCR-sequencing according to the method described by Ho et al11. The LCR sequencing reaction was performed using the Big Dye-terminator 3.1 chemistry, and DNA sequencing was conducted using the Applied Biosystems Division Automated 3100 DNA Analyzer.
All completed interviews were carefully reviewed by the researchers for completeness prior to entering data into computer files. Continuous variables were categorized, and the risk associated with HPV positivity was calculated for each category of a variable, adjusted by age. Univariate statistics were calculated for all variables, and multivariate logistic regression analysis was performed in order to identify the independent variables that influence the relative risk of HPV positivity (95% CI). The limit of statistical significance was set at p<0.05. Data were analyzed using the Epi-InfoTM 3.5.1 Statistical Program (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA).

Results

Out of the 227 women included in the study, 36 (15.8%) had negative PAP smears for squamous intraepithelial lesion (SIL) or malignancy, 173 (76.2%) showed reactive cellular changes (RCC) (mainly due to inflammation), 16 (7%) low-grade SIL (LG-SIL), 1 (0.4%) high-grade SIL (HG-SIL), and 1 (0.4%) CC. HPV DNA was detected in 46.7% of the samples (106/227 women) with statistically significant differences in terms of positive results according to the cytological category; the prevalence of HPV was estimated as 27.8% in women with a normal PAP test, 46.2% in women with RCC, 87.5% in women with LG-SIL and 100% in women with HG-SIL and CC (P=0.01). Table 1 shows the results of the detection of HPV DNA and the distribution of the positive results according to the risk grade of the HPV and cytological category.

TABLE 1.- HPV infection stratified by grade of cervical status among sexually active women of the Pilagá community

aAccording to 2001 Bethesda System; bReactive cellular changes. Subcategory of negative for SIL or malignity; cLow-grade squamous intraepithelial lesion; dHigh-grade squamous intraepithelial lesion; eCervical cancer; fhigh-risk HPV type.

The socio-economic evaluation of the living conditions of the Pilagá community showed that the majority of the participants had completed elementary school education (76.8%), but only 27.5% had a formal or informal occupation at the time of the study; 98.3% had no sanitary latrines in their houses and only 5% had well water for drinking and cleaning. Two logistic regression models generated prevalence odds ratio estimates of HPV DNA detection associated with each socioeconomic, behavioural and sexual characteristic. One model was adjusted for age effects and one was further adjusted for all variables considered as possible confounders (data not shown). We were unable to evaluate the impact of tobacco or the use of oral contraceptives because only a small proportion of women referred to a smoking habit (3.1%) and less than 6% of the women had used oral contraceptives at some point in their life. There was no association between age, age at first intercourse, number of lifetime sexual partners, number of pregnancies, level of literacy, employment and the risk of HPV infection. However, we found a significant correlation between HPV-positive results and the disposal of human excreta to the open air (41/71 = 57.5%) instead of using sanitary latrines (64/156 = 41.7%; OR: 2.38, CI 95% = 1.19-4.75, P = 0.01).
The individual prevalence of the 21 detected HPV types is presented in Table 2. Overall, the most frequent HPV types were HPV-16 (19.4%), -6 and -18 (5.3%), -58 (3.5%) and -31 and -33 (3.1%). Multiple HPV infections were observed in 28 cases (12.3%), including 24 cases with two viral types and 4 cases with three different genotypes. Out of them, 25 multiple infections involved one or more high-risk HPV types.

TABLE 2.- Prevalence of 21 HPV types by cytological findings and overall among 227 Pilagá women, Northern Argentina

aSum of distribution percentages exceeds the total number of prevalence because, in the numerator, women with multiple infections are counted in each of the HPV types found. bIncludes HPV-types of unknown oncogenic risk (HPVs 62, 71, 84, 102). cHPVs that could not be typed. dHPV-types covered by licensed vaccines; the percentages displayed in this section can be taken as the effective coverage of vaccines only under the assumption of full cross-protection between HPVs 16/18 and 31/45, which remain to be determined.

In relation to HPV-16, 22 positive cervical samples were examined to determine the genomic variants of this viral type. Of these, 7 (31.8%) were Asian-American (AA) variants and 15 (68.2%) were European (E) (Table 3).

TABLE 3.- Nucleotide substitutions identified in the LCRa sequence of European and non-European variants compared to HPV-16 reference sequence

aLong Control Region. bEuropean. cAsian-American

 

Discussion

Only a few epidemiological studies have estimated HPV prevalence, HPV type distribution and the risk factors associated with HPV infection in South American Indian populations12-16. However, these communities constitute a substantial proportion of the population in certain regions of Latin America, as in Northern Argentina. Furthermore, the particular conditions of aboriginal communities in terms of migration, social exchange and specific sexual habits can have an important impact on public health, mostly due to interactions with the inhabitants of nearby regions. Despite the numerous logistical and cultural barriers that have hindered our work in the Pilagá population, we were able to recruit and study 20% of the sexually active women in this community.
The cervical cytology study showed that 92.1% of the women analyzed had a normal PAP test; however, a high proportion of this cytological category (82.8%) showed inflammatory changes, mainly due to bacterial and/or parasitic infection (data not shown). This situation is very common among aboriginal communities in Northern Argentina, and mainly reflects their almost non-existent access to healthcare6, 13, 14.
The worldwide prevalence of HPV infection ranges from 2 to 44% in the general population and, on the whole, developing countries seem to have higher rates4,17. A consistent worldwide meta-analysis on global HPV prevalence showed an infection rate of 10.4% for the world and 12.9% for Latin America, HPV-16 being the most common type in both normal and pathological populations17. In our study, the overall prevalence of HPV was very high (46.7%), similar to the values found in developing countries having serious problems in implementing and maintaining a sustainable gynecologic health policy18,19. It is also comparable with the results obtained by other authors for other indigenous populations of Northern Argentina (prevalence ranging from 52% to 60%)12, 13, but clearly exceeds the mean frequency for populations from the central and southern regions of the country and for Latin America4, 17, 20. There was no trend pattern between HPV prevalence and age. Indeed, HPV prevalence in this community was high in all age groups (around 30-60%), and the customary peak among young women, as well as the steady decrease among middle-aged women, described in a number of regions, was not observed in this population21, 22. Accordingly, a lack of a decrease of HPV with age was previously observed in regions with an overall high HPV prevalence23-25.
In relation to the genotypes found, the high-risk HPV types were present in 67% of all infected women, and HPV-16 clearly stood out among the 21 different types identified in this work, consistent with worldwide data
and with previous studies on different populations in Argentina4, 17, 12, 13. In addition, the four HPV types most prevalent in Pilagá women (HPV-16, -18, -6, and -11) represented 70% of all infections detected and 32.6% of the total number of women analyzed. These are very important baseline data for estimating the theoretical impact of the HPV vaccine and for planning future postvaccination epidemiological surveillance.
The proportion of infections by multiple HPV types was within the expected range, most of them involving high-risk types (87.5%) and being more frequent in PAP smears with RCC and L-SIL+ than in normal ones. Other studies have shown a similar tendency26, and since the implication of HPV infection with multiple genotypes remains unclear for CC development, it is important to accumulate epidemiological information for further analysis27, 28.
Among the risk factors analyzed in the Pilagá community for HPV infection, the disposal of excreta in the open air was found to be significantly related to a positive HPV DNA result. Although it was surprising, it is a clear indicator of the living conditions of certain populations that can favour the spread of any infectious disease. The absence of an association between HPV positivity and other common risk factors described in other regions and populations (e.g. number of pregnancies, age at first intercourse, number of lifetime sexual partners, level of literacy) is not unexpected since the elevated HPV prevalence found in all age groups of this series tends to override the effect of such factors.
In relation to HPV-16 variants, the current epidemiological knowledge suggests that the non-European, and particularly the Asian-American variants (AA), are more closely related to CC development. In addition, more recent epidemiological evidence showed that among the European (E) branch, the non-prototypic variants (non- G1) could have a higher oncogenic potential29-31. We only found E and AA branches in the Pilagá women; the former predominated, accounting for 68.2% of the cases, but its prevalence was lower than in other indigenous groups of Brazil and Argentina32-34. Altogether, the proportion of non-prototypic, potentially oncogenic HPV-16 variants (i.e. non G1 E plus AA) was 54.5% in HPV-16-positive Pilagá women, providing an additional risk factor for CC development in this vulnerable community.
The prevalence estimates provided by this work clearly show that Pilagá women are highly exposed to or infected by HPV and therefore are at high risk of developing precancerous lesions and eventually CC at the population level. In this sense, it must be remembered that there is an estimated incidence of CC of 15.1/100 000 women/year (age standardized) in our study area. The Argentinean Health Ministry recently announced the implementation of vaccination strategies against diseases caused by HPV. This study provides valuable baseline knowledge about the prevalence and type distribution of HPV in Northern Argentina prior to the introduction of HPV vaccination.

References

1. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet 2007; 370: 890-907.         [ Links ]

2. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human papillomaviruses. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2007; 90: 1-636.         [ Links ]

3. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003; 348: 518-27.         [ Links ]

4. Bruni L, Díaz M, Castellsagué X, Ferrer E, Bosch FX, de Sanjosé S. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. J Infect Dis 2010; 202: 1789-99.         [ Links ]

5. Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 2003; 89: 101-5.         [ Links ]

6. Arrossi S, Ramos S, Paolino M, Sankaranarayanan R. Social inequality in Pap smear coverage: identifying under-users of cervical cancer screening in Argentina. Reprod Health Matters 2008; 16: 50-8.         [ Links ]

7. Arrossi S. Proyecto para el mejoramiento del Programa Nacional de Prevención de Cáncer de Cuello Uterino en Argentina. Informe final: Diagnóstico de situación del Programa Nacional y Programas Provinciales. 1° ed. Buenos Aires: Organización Panamericana de la Salud, OPS; 2008. In: http://www.msal.gov.ar/cancer-cervico-uterino/pdf/info-equipos-salud/Diagnostico_Pub64_OPS.pdf (last accessed 14-11-2011).         [ Links ]

8. Bernard HU, Chan SY, Manos MM, et al. Identification and assessment of known and novel human papillomaviruses by polymerase chain reaction amplification, restriction fragment length polymorphisms, nucleotide sequence, and phylogenetic algorithms. J Infect Dis 1994; 170: 1077-85.         [ Links ]

9. Manos MM, Ting Y, Wright DK, Lewis AJ, Brocker TR, Wolinsky SM. The use of polymerase chain reaction amplification for the detection of genital human papillomavirus. Cancer Cells 1989; 7: 209-14.         [ Links ]

10. de Roda Husman AM, Walboomers JM, van den Brule AJ, Meijer CJ, Snijders PJ. The use of general primers GP5 and GP6 elongated at their 3' ends with adjacent highly conserved sequences improves human papillomavirus detection by PCR. J Gen Virol 1995; 76 (Pt 4): 1057-62.         [ Links ]

11. Ho L, Chan SY, Burk RD, et al. The genetic drift of human papillomavirus type 16 is a means of reconstructing prehistoric viral spread and the movement of ancient human populations. J Virol 1993; 67: 6413-23.         [ Links ]

12. Picconi MA, Gronda J, Alonio LV, et al. Human Papilloma virus in Quechua women from Jujuy with high frequency of cervical cancer: viral types and HPV-16 variants. Medicina (B Aires) 2002; 62: 209-20.         [ Links ]

13. Tonon SA, Picconi MA, Zinovich JB, et al. Human papillomavirus cervical infection in Guarani Indians from the rainforest of Misiones, Argentina. Int J Infect Dis 2004; 8: 13-9.         [ Links ]

14. Soto-De Leon S, Camargo M, Sanchez R, et al. Distribution patterns of infection with multiple types of human papillomaviruses and their association with risk factors. PLoS One 2011; 6: e14705.         [ Links ]

15. Brito EB, Silva ID, Stávale JN, Taromaru E, Menezess RC, Martins SJ. Amerindian women of the Brazilian Amazon and STD. Eur J Gynaecol Oncol 2006; 27: 279-81.         [ Links ]

16. Kightlinger RS, Irvin WP, Archer KJ, et al. Cervical cancer and human papillomavirus in indigenous Guyanese women. Am J Obstet Gynecol 2010; 202: 626. e1-7.         [ Links ]

17. de Sanjosé S, Díaz M, Castellsagué X, et al. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007; 7: 453-9.         [ Links ]

18. Parkin DM, Almonte M, Bruni L, Clifford G, Curado MP, Piñeros M. Burden and trends of type-specific human papillomavirus infections and related diseases in the Latin America and Caribbean region. Vaccine 2008; 26: L1-15.         [ Links ]

19. Almonte M, Albero G, Molano M, Carcamo C, García PJ, Pérez G. Risk factors for human papillomavirus exposure and co-factors for cervical cancer in Latin America and the Caribbean. Vaccine 2008; 26: L16-36.         [ Links ]

20. Lippman SA, Sucupira MCA, Jones HE, et al. Prevalence, distribution and correlates of endocervical human papillomavirus types in Brazilian women. Int J STD AIDS 2010; 21: 105-9.         [ Links ]

21. Franceschi S, Herrero R, Clifford GM, et al. Variations in the age-specific curves of human papillomavirus prevalence in women worldwide. Int J Cancer 2006; 119: 2677-84.         [ Links ]

22. Smith JS, Melendy A, Rana RK, Pimenta JM. Age-specific prevalence of infection with human papillomavirus in females: a global review. J Adolesc Health 2008; 43: S5-25, S25. e1-41.         [ Links ]

23. Franceschi S, Rajkumar R, Snijders PJF, et al. Papillomavirus infection in rural women in southern India. Br J Cancer 2005; 92: 601-6.         [ Links ]

24. Muñoz N, Méndez F, Posso H, et al. Incidence, duration, and determinants of cervical human papillomavirus infection in a cohort of Colombian women with normal cytological results. J Infect Dis 2004; 190: 2077-87.         [ Links ]

25. Tábora N, Bakkers JM, Quint WG, et al. Human papillomavirus infection in Honduran women with normal cytology. Cancer Causes Control 2009; 20: 1663-70.         [ Links ]

26. Spinillo A, Dal Bello B, Gardella B, Roccio M, Dacco MD, Silini EM. Multiple human papillomavirus infection and high grade cervical intraepithelial neoplasia among women with cytological diagnosis of atypical squamous cells of undetermined significance or low grade squamous intraepithelial lesions. Gynecol Oncol 2009; 113: 115-9.         [ Links ]

27. Trottier H, Mahmud S, Costa MC, et al. Human papillomavirus infections with multiple types and risk of cervical neoplasia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1274-80.         [ Links ]

28. Bello BD, Spinillo A, Alberizzi P, et al. Cervical infections by multiple human papillomavirus (HPV) genotypes: Prevalence and impact on the risk of precancerous epithelial lesions. J Med Virol 2009; 81: 703-12.         [ Links ]

29. Sichero L, Ferreira S, Trottier H, et al. High grade cervical lesions are caused preferentially by non-European variants of HPVs 16 and 18. Int J Cancer 2007; 120: 1763-8.         [ Links ]

30. Xi LF, Koutsky LA, Hildesheim A, et al. Risk for high-grade cervical intraepithelial neoplasia associated with variants of human papillomavirus types 16 and 18. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 4-10.         [ Links ]

31. Sichero L, Villa LL. Epidemiological and functional implications of molecular variants of human papillomavirus. Braz J Med Biol Res 2006; 39: 707-17.         [ Links ]

32. Tonon SA, Basiletti J, Badano I, et al. Human papillomavirus type 16 molecular variants in Guarani Indian women from Misiones, Argentina. Int J Infect Dis 2007; 11: 76-81.         [ Links ]

33. Picconi MA, Alonio LV, García Carrancá A, et al. Molecular variants of human papillomavirus (HPV) types 16 and 18 in adenocarcinomas of the cervix. Medicina (B Aires) 2000; 60: 889-94.         [ Links ]

34. Alencar TR, Cerqueira DM, da Cruz MR, Wyant PS, Ramalho ED, Martins CR. New HPV-16 European and non-European variants in Central Brazil. Virus Genes 2007; 35: 1-4.         [ Links ]

Recibido: 15-5-2012
Aceptado: 12-9-2012

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ARTÍCULO ORIGINAL

Injertos cutáneos, hábito de fumar y diabetes mellitus tipo 2

 

Joaquín Pérez-Guisado1, Félix T. Fidalgo-Rodríguez1*, Kate L. Gaston2, Luis F. Rioja1, Steven J. Thomas2

1Servicio de Cirugía Plástica, Estética y Reparadora, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España,
2UAB Burn Center, University of Alabama at Birmingham, Alabama, USA

*Fallecido en Córdoba (España) el 26-VIII-2012

Dirección postal: Dr. Joaquín Pérez-Guisado, Servicio de Cirugía Plástica, Estética y Reparadora, Hospital Universitario de Reina Sofía, Hospital Provincial, Av. Menéndez Pidal s/n 14004, Córdoba, España
Teléfono (00-34) 957212072 e-mail: pv1peguj@uco.es

 


Resumen
El tabaco y la hiperglucemia reducen significativamente el éxito de los injertos cutáneos. El estrés oxidativo y la disfunción endotelial son factores que se asocian tanto al tabaquismo como a la diabetes mellitus (DM) tipo 2. El objetivo de este estudio fue constatar si existe una asociación entre estos factores de riesgo y el descenso en el porcentaje de éxito de los injertos en pérdidas cutáneas de diversa etiología. Estudio bicéntrico, retrospectivo, de casos y controles, llevado a cabo de enero 2000 a diciembre 2009, en los centros hospitalarios de Reina Sofía (Córdoba, España) y Birmingham (Alabama, EE.UU.), con 2457 pacientes que cumplían los criterios de inclusión. El éxito del injerto p ara cada grupo fue analizado mediante chi-cuadrado. El intervalo de confianza fue del 95%. El hábito de fumar y la DM tipo 2 disminuyeron el porcentaje de éxito de los injertos comparados con sus grupos controles, siendo el efecto de la DM tipo 2 mayor que el del tabaco. Se observó un descenso altamente significativo del porcentaje de injertos prendidos, del 18% en el grupo de fumadores (de 86% a 68%), y del 25% en el grupo de los diabéticos (de 78% a 53%). El cálculo de OR demostró asociación entre los factores de riesgo estudiados y el menor éxito de los injertos cutáneos, siendo mayor para la DM tipo 2. En conclusión: la DM tipo 2 y el hábito de fumar son factores que influyen negativamente en el éxito de los injertos cutáneos.

Palabras clave: Fijación injerto; Hiperglucemia; Pérdida injerto; Diabetes mellitus tipo 2; Tabaquismo

Abstract
Skin graft, smoking and diabetes mellitus type 2. Smoking and hyperglycemia decrease the success of skin graft survival in specific circumstances. It is well known that smoking and diabetes mellitus (DM) type 2 increase the oxidative and impair the endothelial function. The objective of this retrospective study was to determine if smoking and DM type 2 are factors associated with lower skin graft survival, in different etiologies of the injury associated to the skin loss. It was a bicentric, retrospective, cross sectional case control study, carried out on 2457 medical patients who met the inclusion criteria. It was carried out over a 10 years period between January 2000-December 2009, at Reina Sofía University Hospital (Córdoba, Spain) and UAB Hospital at Birmingham (Alabama, USA). The percentage of successful graft for each group and its control were analyzed by Chi-square test. The confidence interval chosen for statistical differences was 95%. Smoking and DM type 2 decreased the percentage of skin graft survival when compared with their control groups. DM type 2 was associated with greater negative success on skin graft survival than smoking when compared with their control groups.. There was a statistically significant drop in skin graft of 18% in smoking group (range: 68-86%) and 25% in DM type 2 group (53-78%). The OR showed a clear association between the risk factors studied and the lower skin graft success, being stronger for DM type 2. In conclusion, DM type 2 and smoking are factors associated to lower skin graft take.

Key words: Graft fixation; Graft loss; Graft survival; Hyperglycemia; Diabetes mellitus type 2; Smoking


 

El tabaco y la diabetes mellitus (DM) tipo 2 son causas reconocidas de aumento de la mortalidad, mayor incidencia de enfermedad cardiovascular y cáncer1. Estudios recientes han demostrado su asociación con enfermedades como la arterioesclerosis2, el síndrome coronario agudo en pacientes jóvenes3, el cáncer de páncreas4 y la disfunción eréctil5.
El incremento de la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial son factores que se asocian tanto al tabaquismo como la DM tipo 21. Además, el tabaco por sí solo se considera un factor de riesgo independiente para el desarrollo y peor pronóstico de DM tipo 26, 7.
La supervivencia de los injertos cutáneos, en sus fases iniciales depende de un proceso de imbibición procedente del lecho, hasta que alrededor de los 4 o 5 días comienza a producirse el fenómeno de neovascularizacion8.

Con frecuencia nos encontramos en nuestra práctica diaria con pacientes fumadores y diabéticos en los que debemos practicar procedimientos reconstructores con diferentes grados de complejidad. Sabemos que el hábito de fumar influye negativamente en el éxito de los colgajos, tanto pediculados como libres. Del mismo modo, aceptamos que los pacientes diabéticos presentan problemas de cicatrización debido a alteraciones en la micro circulación periférica. Sin embargo, encontramos pocos datos en la bibliografía para documentar la influencia que estos factores ejercen sobre uno de los procedimientos reconstructores más usados como son los injertos cutáneos.
El hábito de fumar9 y la hiperglucemia10 han demostrado provocar un descenso en el éxito de los injertos cutáneos en dos situaciones concretas: la amputación del pulpejo de los dedos reparada mediante injerto cutáneo, y los injertos como tratamiento quirúrgico en los pacientes quemados. Para aclarar estos aspectos decidimos estudiar la relación existente entre el hábito de fumar y la diabetes mellitus tipo 2 con el éxito de los injertos cutáneos.
El objetivo de este estudio fue constatar si existe una asociación entre estos dos factores de riesgo y el descenso en el porcentaje de éxito de los injertos en forma genérica, independientemente de la localización y del tipo de lesión que llevan a este procedimiento quirúrgico.

Materiales y métodos

Se trata de un estudio bicéntrico, retrospectivo, de casos y controles, con un total de 2457 pacientes incluidos en el período de tiempo comprendido entre enero de 2000 y diciembre de 2009. El estudio fue realizado tomando los datos procedentes de 2 hospitales, uno español y otro de EE.UU. En el español se tomaron 894 pacientes, tratados en el servicio de Cirugía Plástica, Estética y Reparadora del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba, y en el de EE.UU. 1563 pacientes del UAB Burn Center, University of Alabama, Birmingham.
Los criterios de inclusión fueron: lesión que necesite reconstrucción mediante injerto cutáneo, porcentaje de superficie corporal afectada inferior al 20%, edad superior a 18 años (debido a que el comité ético de la Universidad de Alabama no permitía la inclusión de pacientes de edades inferiores en este tipo de estudios), injertos de espesor parcial (ya sea obtenidos con dermátomo manual o automático) y no empleo de fibrina como herramienta para favorecer el éxito de los injertos.
Los criterios de exclusión fueron: zonas consideradas difíciles para la realización de injertos (perineo, axilas o pliegues inguinales y glúteos), pacientes que simultáneamente fueran fumadores y diabéticos tipo 2, así como aquellos que presentaran otros factores de riesgo asociados como alcoholismo crónico, pobre estado nutricional previo o heridas infectadas.
Con relación al grupo de diabéticos, consideramos para este estudio a diabéticos tipo 2 insulino-dependientes con una historia de al menos 10 años de evolución del tratamiento de la enfermedad. En cuanto al grupo de fumadores, se incluyeron sujetos que consumían al menos un paquete diario (20 cigarrillos al día) con una historia de consumo de al menos 10 años. Cada grupo de casos fue comparado con su correspondiente grupo de controles.
Para el brazo español del estudio, no fue necesaria la autorización por parte del Comité Ético del Hospital Universitario de Reina Sofía (Córdoba, España) ya que se trataba de un estudio retrospectivo que reunía todos los requerimientos necesarios para evitar esta obligación. No obstante, para el brazo americano, fue necesario presentar una solicitud de autorización de proyecto de investigación al Comité Ético del Hospital Universitario de Birmingham (Alabama, USA). El estudio fue autorizado asignándosele el protocolo número X100615005.
El anonimato de los pacientes fue preservado en todo momento en ambos brazos del estudio.
Se determinó que los grupos control fueran equivalentes a sus respectivos grupos de casos para las variables estudiadas (Tabla 1). Se utilizó el test Chi-cuadrado con la corrección de Yates para la comparación de variables cuyos resultados eran expresados en porcentajes (variables cualitativas), es decir, el sexo y el mecanismo lesional. De igual forma se utilizó la prueba t de Student para la comparación de variables cuyos resultados fueron expresados como medidas centrales y de dispersión (variables cuantitativas), es decir, la edad y la superficie corporal a injertar (SCAI).