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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.72 no.5 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Oct. 2012

 

EDITORIAL

Células madre. Vida más allá de la muerte

 

En el tercer milenio las células madre humanas parecen ofrecer tratamientos para múltiples enfermedades y ha nacido con ellas la llamada "medicina regenerativa". Muchos tejidos tienen una gran renovación y capacidad de reparación, tales como la piel, el músculo y, por supuesto, la médula ósea.
Si bien la utilización de células de cadáveres se efectuó ya en 1986, cuando un niño con leucemia recibió médula ósea de su padre extraída 40 minutos luego de su muerte, un artículo publicado en Nature Communication1 este año asombra. Un grupo de investigadores dirigidos por Fabrice Chrétien y Shahragim Tajbakhsh del Instituto Pasteur de Francia aislaron células madre de músculo humano y de ratones, hasta 17 días después de la muerte. Se conoce que hay marcadores en las células madre musculares, también denominadas satélites, que expresan la miogenina. Estas células tardan más tiempo en duplicarse que la de los tejidos frescos y esta capacidad está dada por adoptar un estado quiescente (dormant cells). Estas células consumen un 28% menos de oxígeno y tienen menores niveles de ATP. Inyectadas en ratones con músculos dañados pudieron repararlos. Hay una limitada disponibilidad de células madre, por lo que este método abre una extraordinaria posibilidad al poder usarse lo que se denominarían células madre "éticas". El 90% de las células obtenidas por el método descrito expresaban miogenina, factor de transición específico para la diferenciación muscular. Las biopsias obtenidas de músculos psoas e intercostales eran conservadas a 4 °C. Estos fenómenos nos llevan a preguntarnos cuánto puede vivir el ADN, y otros interrogantes surgen desde la biología, la ética y el derecho. Las células troncales adultas, y estas células obtenidas de tejidos post mortem, no parecen violar el principio ético-jurídico de "dignidad humana" y facilitarían la obtención ética de células madre (ver resolución INCUCAI 69/2009, por ejemplo). Excluido el aspecto ético del uso de células embrionarias, un punto crítico es el de la posibilidad de su contribución a la generación de tumores, de acuerdo a trabajos publicados este año en ScienceNow2 y Science3, que demostraron la existencia de células madre en modelos animales de tres cánceres humanos refractarios al tratamiento (intestino, cerebro y piel). Según algunos investigadores esto implicaría un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer. Por otro lado, se ha atribuido el fenómeno de la arterioesclerosis a células madre dormidas que, ante una injuria endotelial, se transdiferenciaron y formaron tejido óseo o cartilaginoso. Estas células que expresan marcadores Sox17, Sox 10 y S100 β, familias de genes que codifican reguladores transcripcionales para procesos de desarrollo, son clonables y tienen actividad de telomerasa, lo que les permite diferenciarse en células neurales, mesenquimatosas o de músculo liso o condrogénicas, siendo estas últimas las que producirían remodelación vascular, hiperplasia neointimal y enfermedad vascular4.
En el año 2005 escribí un editorial en la Revista de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria5 que titulé: Stem cells y reparación de lesiones pulmonares. Allí recordaba a Prometeo encadenado al Monte Cáucaso con su inmortalidad cedida por Quirón, que a su vez tenía una herida incurable. Prometeo regeneraba su hígado que era una y otra vez comido por un buitre. ¿Cómo sabían los griegos que el hígado era un órgano con capacidad de regeneración?
Las células madre pueden clasificarse en: embrionarias totipotenciales, embrionarias pluri- potenciales, multipotenciales y progenitoras unipotenciales.
La mayor parte de las células madre de un tejido sirven sólo para renovar ese tejido, pero en ocasiones pueden transformarse en pluripotenciales y renovar otros. Este fenómeno se denomina "plasticidad", que es la capacidad de alterar el fenotipo en respuesta a cambios del medio que las rodea. La transdiferenciación implica una reprogramación genética que puede, en forma directa o a través de múltiples pasos y con pérdida de la diferenciación (de-diferenciación) y luego re-diferenciación, ir a otro linaje celular. En editoriales de 2008 y 2011, la Dra. Pasqualini trató el tema de la reprogramación de fibroblastos de piel humana, que pudieron generar células madre pluripotenciales e inclusive generar luego tumores. Otro punto tratado por la misma autora fue el de la teoría de la "célula madre cancerogénica" 6, 7 abriéndose una amplia perspectiva para el tratamiento de diversos tumores al conocerse este posible mecanismo.
Como podemos apreciar, esta revolución en el estudio de las células madre (más de 31 000 citas en Google Académico y más de 81 millones en Google), requiere de una información certera para los médicos no especializados y para el público en general. No por pensar en Prometeo abramos nuevamente la caja de Pandora, aun sabiendo que en ella queda la esperanza.

Guillermo Semeniuk

e-mail: gsemeniuk@intramed.net

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COMENTARIO BIBLIOGRÁFICO

Libros para todos. Colecciones de Eudeba bajo la gestión de Boris Spivacow (1958-1966). Coordinado por Judith Gociol; 1ª Ed. Buenos Aires: Biblioteca Nacional, 2012, 304 pp

 

Un mega-emprendimiento universitario-cultural de fines de los años 50 con libros de calidad, originales y a precios accesibles. Eso fue la gestión de Boris Spivacow (1915-1994), gran editor y excelente administrador. La apnea del sueño que lo aquejó en sus últimos años no le impidió seguir soñando con la cultura. En una época donde se teme el fin del libro impreso en papel, este Libro para todos intenta rescatar lo editado por EUDEBA entre los años 1958 y 1966. El lema de Spivacow era "más libros para más". El libro no está muerto y, como dijera el recientemente fallecido Héctor Tizón (1929-2012) "sólo está muerto aquello que definitivamente hemos olvidado".
Como se menciona en el prólogo, escrito por Horacio L. González, "entre los distintos signos de la memoria se encuentran los libros que hemos leído, no sólo por su contenido, sino por su aspecto material". El libro que comentamos comenzó a gestarse en el año 2006, gracias a la coordinación de Judith Gociol y la recopilación de textos hecha por Cecilia Arthagnan. En esta recopilación se reviven las 120 colecciones y parte de los 6000 diferentes títulos publicados.
Catalogado como hombre experimentado, joven, interesante, matemático, pero con "el inconveniente de ser loco", Boris Spivacow fue nombrado Gerente General de EUDEBA por el entonces rector de la UBA, el filósofo Risieri Frondizi. Lo acompañaron en la gestión hombres a quienes tuve el privilegio de conocer, tan renombrados como el Ingeniero José Babini, el Dr. Alfredo Lanari y el dibujante Oscar "Negro" Díaz, entre otros. El Directorio se reunía todos los viernes, se registraba cuidadosamente en actas lo tratado y se aprobaba la serie de libros a editar. Esta extraordinaria actividad fue interrumpida en 1966 por la intervención a la Universidad y por los cambios políticos que todos conocemos. Retomada, fue nuevamente interrumpida en 1976 cuando se recibió una circular interna que decía: "Ruego a Ud. que los libros que se detallan a continuación deben de ser incluidos entre los detenidos (sic), etiquetados y empaquetados". La orden incluía además la suspensión de 15 títulos. La historia de la cultura es también la historia de la censura. EUDEBA había llegado a publicar un libro por día y a traducir obras directamente del griego (por ejemplo). Sigue siendo hoy un referente obligado de cualquier universidad que quiera poner el conocimiento al alcance de todos. Este libro no es sólo la recopilación de textos aquí comentados por actuales referentes culturales y científicos, sino también una historia de los procesos políticos y las distintas maneras de ver la relación de lo que debe y no debe hacerse en ciencia, investigación y tecnología.
En las distintas colecciones, tales como los Cuadernos, Series del Siglo y Medio, Ciencia Activa, Técnica e Investigación, Libros del Caminante y Serie de los Contemporáneos, para mencionar algunas, encontramos un amplio abanico de intereses y los más diversos temas. Entre los Cuadernos, recuerdo 'Las bases físicas y químicas de la herencia', de G.W. Beadle; 'Los grupos sanguíneos' de J.Moullec, revisado por G. Bomchil y 'El ABC de la química ácido-base' de H. Davenport. Entre los Manuales, uno muy utilizado por los que estudiábamos medicina fue la 'Introduccion a la bioestadística' de H. Bancroft. La fisiología estuvo representada por 'La maquinaria del cuerpo', de A. Carlson y V. Johnson, con revisión del querido y recordado Dr. A. Agrest. En Arte para todos, merece destacarse el 'Martín Fierro', con ilustraciones del Maestro Castagnino. En la serie Los contemporáneos, 'El túnel' de E. Sábato, los 'Poemas' de Marechal y muchos otros, cuya mención sería extensa y seguramente con injustas omisiones.
Como se dice en la contratapa, es una invitación a repensar el pasado y el presente mirando hacia el futuro. Recomiendo calurosa y emocionadamente la lectura de este libro, éste -como muchos otros- contribuirán a hacer mejores personas que seguramente llevarán a la construcción de un mundo mejor.

Guillermo B. Semeniuk

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ARTÍCULO ORIGINAL

Esclerosis múltiple en la Argentina. Revisión sistemática y meta-análisis

 

Juan Ignacio Rojas, Liliana Patrucco, Edgardo Cristiano

Servicio de Neurología, Clínica de Esclerosis Múltiple, Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires

Dirección Postal: Dr. Juan Ignacio Rojas, Servicio de Neurología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Juan D. Perón 4190, 1181 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4959-0322 e-mail: juan.rojas@hospitalitaliano.org.ar

 


Resumen
Escasos estudios describen la distribución de la esclerosis múltiple (EM) en América del Sur. El objetivo del presente trabajo fue realizar un análisis epidemiológico de la EM en la Argentina mediante una revisión sistemática de las publicaciones y meta-análisis. Se realizó una búsqueda sistemática en bases de datos electrónicas y listas de referencias sobre el tema. La misma se dirigió principalmente a estudios sobre aspectos epidemiológicos de la EM en la Argentina en los cuales fuese posible realizar una evaluación de su calidad. Se usó StatsDirect para el análisis. Se evaluaron 275 estudios de los que 15 fueron incluidos. La prevalencia, analizada en 4 estudios, fue de 17 casos cada 100 000 habitantes. La incidencia hospitalaria solo fue descrita en un estudio prospectivo de base hospitalaria, siendo de 1.76 casos/100 000 persona-año; 65.5% de los casos descriptos fueron recaídas y remisiones de EM, 21.5% EM secundaria progresiva, 10.6% EM primaria progresiva y 2.4 EM progresiva con recaídas. La relación mujer/hombre fue de 1.55 en el meta-análisis. Ningún estudio informó datos de mortalidad. Presentamos este estudio con el fin de conocer los aspectos epidemiológicos de la EM en la Argentina. Futuras investigaciones poblacionales contribuirán a incrementar los datos y profundizar el conocimiento sobre la misma.

Palabras clave: Esclerosis múltiple; Argentina; Epidemiología; Revisión sistemática; Meta-análisis

Abstract
Multiple sclerosis in Argentina. Systematic review and meta-analysis. The objective of the present study was to perform a systematic review and a meta-analysis in order to determine the epidemiological profile of multiple sclerosis (MS) in Argentina. A systematic search was performed in electronic databases and lists of references, focused on epidemiological studies of MS in Argentina. Data obtained were analyzed with the StatsDirect software. A total of 275 studies were retrieved of which 15 included. The prevalence was described in 4 studies, most of them reported a prevalence of 17 cases per 100 000 inhabitants. The incidence, prospectively described in one hospital based study, was 1.76 cases per 100 000 persons-years. In this study, 65.5% of cases were relapsing-remitting MS, 21.5% secondary progressive, 10.6% primary progressive and 2.4 progressive with relapsing MS. Female/male ratio was 1.55. This study provided information regarding the epidemiological feature of MS in Argentina. Future researches will contribute to increase the number of recorded cases, and the knowledge on the behavior of this disease in the country.

Key words: Multiple sclerosis; Argentina; Epidemiology; Systematic review; Meta-analysis


 

Los estudios poblacionales en esclerosis múltiple (EM) realizados con el objetivo de conocer mejor la distribución de la enfermedad comenzaron en 1929 cuando Sydney Allison describió 40 casos en Gales, determinando así una prevalencia de 13 por 100 000 habitantes en dicha zona1. En la actualidad, existen cientos de publicaciones describiendo la distribución poblacional de la enfermedad alrededor del mundo; sin embargo, gran parte de esta información proviene de países de Europa y América del Norte donde se estima que la distribución y la frecuencia podrían variar sustancialmente comparado con países de otras regiones del mundo2-5.
Existen a la fecha escasos estudios describiendo la distribución de la enfermedad en América del Sur, y aquellos que lo hacen se han enfocado principalmente sobre la frecuencia de la enfermedad en ciertas poblaciones sin prestar demasiada atención sobre otros aspectos epidemiológicos de la enfermedad tales como subtipos de EM, presentación inicial, curso clínico, mortalidad, etc.6.
Debido a que las características tanto clínicas como epidemiológicas de la EM diferirían de acuerdo a factores genéticos y ambientales, conocer las mismas específicamente en cada región, permitiría también conocer cómo se distribuye y afecta a una población determinada, y así distribuir de manera más eficiente los recursos utilizados para cuidar a la población afectada4, 6, 7.

Considerando lo precedente, el objetivo del presente trabajo fue realizar un análisis epidemiológico extenso a través de una revisión sistemática de las publicaciones de casos de EM en la Argentina, considerando tanto la frecuencia de la enfermedad como la forma clínica, tiempo de progresión y mortalidad, entre otras variables.

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda sistemática sin restricciones de idioma desde enero de 1980 a mayo de 2011 usando las siguientes bases de datos electrónicas: MEDLINE, EMBASE, LILACS, Cochrane CENTRAL. También se llevó a cabo una búsqueda en bases de datos electrónicas como Google y una búsqueda de información en listas de referencias para obtener información relevante. Otros sitios incluidos en la búsqueda fueron los informes ministeriales de la Argentina (Ministerio de Salud de Argentina, acceso Junio 2011), libro de resúmenes de congresos de la Sociedad Neurológica Argentina, publicaciones oficiales de las sociedades médicas en la Argentina (Sociedad Neurológica Argentina, Asociación Médica Argentina, Sociedad Argentina de Medicina). Finalmente, se consultó a los investigadores con experiencia en el tema para abarcar exhaustivamente la identificación de estudios potenciales. Los términos usados para la búsqueda incluyeron: multiple sclerosis and Argentina; multiple sclerosis and population*; multiple sclerosis and epidemiology; multiple sclerosis and prevalence; multiple sclerosis and incidence; multiple sclerosis and etiology* adaptados los mismos a cada base usada. Se siguieron los lineamientos recomendados en MOOSE y PRISMA para la presentación y publicación de revisiones sistemáticas y meta-análisis8, 9.
La selección de estudios se restringió a investigaciones y datos obtenidos en provincias, regiones y/o localidades de la Argentina con el objetivo de llevar a cabo lo propuesto en el estudio.
Las variables epidemiológicas de resultados incluidas en la búsqueda fueron: incidencia de EM, prevalencia de EM, edad de comienzo de la enfermedad, afectación por sexo, subtipo de EM, progresión de la discapacidad medida por tiempo medio hasta alcanzar un expanded disability status scale (EDSS) de 6 (asistencia unilateral para la deambulación), tiempo medio hasta la conversión a la fase secundaria progresiva y mortalidad. También se exploraron los datos de uso de recursos en salud tales como hospitalizaciones, días de hospitalización, uso de rehabilitación, ausentismo laboral y escolar, uso de tratamientos específicos para modificar el curso de la enfermedad y tratamientos sintomáticos.
Se evaluaron los títulos y los resúmenes de todas las referencias identificadas y seleccionaron los estudios potenciales. Posteriormente, se evaluaron los textos completos de dichos estudios para determinar la inclusión de los mismos. Cualquier discrepancia fue resuelta por consenso en ambas fases. Los datos fueron consignados en una planilla de extracción especialmente diseñada en Excel para este fin.
Se evaluó la calidad metodológica usada en los estudios incluidos en la revisión sistemática. El riesgo de sesgo de los estudios observacionales fue evaluada mediante STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology). Los desacuerdos fueron resueltos mediante consenso.
La revisión sistemática se fundamentó principalmente en estudios de investigación sobre aspectos epidemiológicos de la EM en Argentina en los cuales fuese posible realizar una completa evaluación de la calidad del estudio incluido (lugar de realización, tipo de estudio, población de estudio, definición de EM, datos de frecuencia e intervalos de confianza de las medidas informadas). En el caso de no contar con esos datos se procedió a contactar a los investigadores para obtenerlos.
En un primer paso se analizaron los datos obtenidos de la revisión sistemática realizada. Se usaron los porcentajes para datos cualitativos y la media con su desvío estándar para datos cuantitativos. En su defecto, se usó la mediana dependiendo la distribución para datos cuantitativos. Se determinó la calidad metodológica de los estudios seleccionados. El cálculo de la prevalencia ponderada así como el meta-análisis de los datos se realizó con el programa StatsDirect (www.statsdirect.com). Para determinar el uso del modelo de efectos fijos o de efectos aleatorios usamos las pruebas de homogeneidad: la prueba Q de Cochran y la prueba de índice I2. Cuando la prueba Q de Cochran resultó significativa (p < 0.01), se usó el modelo de efectos aleatorios para el cálculo de la prevalencia ponderada. Además, un valor de 75% o mayor en la prueba I2 indica alta heterogeneidad, que indica el uso del modelo de efectos aleatorios. En el caso de heterogeneidad significativa se procedió a comunicar los resultados individuales de los estudios de manera descriptiva y el meta-análisis de los datos. Para el almacenamiento y análisis de los datos se utilizó el programa StatsDirect.

Resultados

Se evaluaron 275 estudios potenciales tras la búsqueda bibliográfica realizada de bases electrónicas y literatura gris. Luego de revisar título y resumen, 255 referencias fueron excluidas y se seleccionaron 20 estudios para su evaluación de texto completo, de los cuales 15 fueron incluidos para su evaluación (Fig. 1). Los estudios fueron en su mayoría epidemiológicos realizados en la provincia de Buenos Aires (Tabla 1, Fig. 2).


Fig. 1.- Diagrama de flujo de los estudios evaluados

TABLA 1.- Estudios incluidos

CABA: Ciudad autónoma de Buenos Aires; RR: Recaídas y Remisiones; PP: Primaria progresiva.


Fig. 2.- Distribución geográfica de los estudios identificados

De los 15 estudios incluidos, 4 fueron publicados en revistas médicas con revisión de pares y 11 fueron presentaciones en congresos10-25. De los 4 publicados, en 3 se evaluó la prevalencia de la enfermedad10, 12, 13 y en uno la incidencia hospitalaria11. De los estudios no publicados, uno evaluó la prevalencia de la enfermedad en la Provincia de Córdoba15, dos la historia natural de la enfermedad20, 21 y 8 fueron series de casos describiendo características clínicas de la EM17-19, 22-25. Los 4 estudios de prevalencia fueron de base poblacional, mientras que el estudio de incidencia fue de base hospitalaria con un seguimiento de 16 años (Tabla 1)10-13, 15.
Cuatro estudios informaron la prevalencia de la enfermedad, estimando 17.5 casos por 100 000 habitantes en la ciudad de Buenos Aires mediante el método de captura recaptura en el año 199710, 12 por 100 000 en la ciudad de Junín en la Provincia de Buenos Aires para el año 199112, de 17.2 por 100 000 habitantes para la región de la Patagonia (ciudad de Trelew, Neuquén, Río Gallegos y Ushuaia) para el año 200213 y de 80 por 100 000 habitantes para la ciudad de Oliva, provincia de Córdoba, para el año 200415. El meta-análisis de los datos mostró significativa heterogeneidad en los estudios incluidos (p < 0.001) por lo que se procedió a realizar un análisis
descriptivo de los datos identificados y no meta-análisis de los mismos.
Dos estudios realizaron una estimación de la incidencia anual de la enfermedad11, 13, uno de ellos a través de una estimación indirecta obtenida por la prevalencia de base poblacional, realizado en la región de la Patagonia, que mostró una incidencia anual de de 1.4 casos por 100 000 habitantes13. El otro estudio evaluó la de la enfermedad de manera prospectiva sobre una población cerrada de individuos afiliados a un sistema de salud cerrado en la ciudad de Buenos Aires11. Ese estudio demostró una densidad de incidencia de 1.76/100 000 persona-año. Cuando este estudio estratificó la incidencia por sexo, se identificó una densidad de incidencia de 1.62 y de 1.86/100 000 persona-año para hombres y mujeres respectivamente11 (Tabla 2). Es importante puntualizar que este estudio de incidencia se registra en el orden de la consulta hospitalaria y no es poblacional, no permitiendo esta información la extrapolación de los hallazgos.

TABLA 2.- Prevalencia e incidencia informada en los estudios identificados

CABA = Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
1incidencia hospitalaria

Ocho estudios comunicaron los subtipos de EM en la población evaluada16-19, 22-25. El meta-análisis de los datos comunicados mostró que del total de las EM evaluadas por los centros el 65.5% de los casos fueron recaídas y remisiones (RR), 21.5% secundaria progresiva (SP), 10.6% primaria progresiva (PP) y 2.4 progresiva con recaídas (PR) al considerar la totalidad de los pacientes con EM y los subtipos de EM evaluados (Tabla 3).

TABLA 3.- Meta-análisis según sub-tipo de enfermedad

EMRR = EM recaídas y remisiones
EMPP = EM primaria progresiva
EMSP = EM secundaria progresiva
EMPR = EM progresiva con recaídas

Siete estudios evaluaron13, 16, 18, 19, 22-24 la relación mujer/hombre de los casos identificados. El meta-análisis de los datos estableció una relación mujer/hombre de 1.55 de los casos (Tabla 3).
Un solo estudio evaluó la progresión de la discapacidad en el tiempo, tanto en pacientes con la forma RR como en la forma PP (tiempo medio en que los pacientes alcanzaban un EDSS de 6 y una fase SP sin estar los pacientes bajo tratamiento modificador del curso de la enfermedad)20,21. El tiempo medio en que los pacientes con la forma RR alcanzaban un EDSS de 6 fue de 14.6 + 2.1 años y en alcanzar la fase SP de 17.5 ± 8 años20. En pacientes con la forma PP, el tiempo medio de los pacientes en alcanzar un EDSS de 6 fue de 6.9 ± 1.8 años y en alcanzar un EDSS de 8 de 10 ± 1.2 años21. Ningún estudio informó datos de mortalidad de la enfermedad así como datos de uso de recursos.

Discusión

Este análisis tuvo como objetivo identificar los estudios realizados previamente en la Argentina considerando aspectos epidemiológicos en pacientes con EM. La prevalencia hallada en los estudios, en su mayoría fue de 17 casos por cada 100 000 habitantes aproximadamente (rango de 12 a 80 casos por 100 000 habitantes)6, 12, 13. La incidencia solo fue descrita en un estudio hospitalario de manera prospectiva, en el cual la misma fue de 1.76 casos/100 000 personas-año11. El subtipo de EM más frecuentemente identificado fue la forma RR en un 57.5% de los casos en el análisis global mientras que ningún estudio encontrado comunicó datos de usos de recursos ni de mortalidad.
La prevalencia de EM en los estudios realizados en la Argentina en su mayoría fue menor que en países desarrollados, siendo el riesgo en este país moderado, pero similar a lo publicado para países vecinos de Sudamérica4, 6. Sin embargo, es importante destacar que estas prevalencias informadas así como la incidencia podrían ser un estimador aproximado de las mismas pero no exacto, al considerar el escaso número de investigaciones realizadas así como la limitación poblacional que muchos de estos estudios poseen y que no pueden ser extrapoladas como la incidencia o prevalencia en Argentina de la EM.
La explicación sobre la diferencia antes comentada, respecto a la prevalencia e incidencia en EM entre países de Sudamérica y países desarrollados sigue siendo desconocida, postulándose que existirían factores principalmente de tipo ambiental que intervendrían para generar lesa diferencia en la frecuencia de la enfermedad entre países de distintos hemisferios26, 27. Los factores ambientales propuestos incluyen a la exposición solar y la suplementación con vitamina D en la dieta, que ha sido asociada con la posibilidad de desarrollar EM en diversos estudios alrededor del mundo26-28. Otro posible factor asociado podría estar dado por la llamada hipótesis higiénica26. Esta hipótesis propone que varias enfermedades autoinmunes e inmunológicas serían menos comunes en países en vías de desarrollo debido al hecho de que estas poblaciones estarían más expuestas a agentes infecciosos tales como micro-organismos y parásitos necesarios para balancear y regular la respuesta autoinmune26.
Respecto a la frecuencia de los subtipos de enfermedad, no existen diferencias importantes con las publicadas a nivel mundial29, 30, así como la razón mujer/hombre analizada de los estudios incluidos31. Solo dos estudios incluyeron datos retrospectivos respecto a la historia natural de la enfermedad tanto en la forma recaídas y remisiones como en la forma primaria progresiva20, 21. Si bien no hay diferencias con lo publicado en grandes estudios de historia natural realizados en países del hemisferio Norte32, 33, es imposible por los escasos datos realizar una comparación confiable entre ellos. Lamentablemente no se encontraron datos de mortalidad como tampoco datos de uso de recursos en esta población que permitan traer luz sobre estos aspectos tan importantes de la enfermedad en la Argentina.
El presente estudio provee información epidemiológica sobre las características de la EM en la Argentina. Si bien esclarece ciertos aspectos, son insuficientes para poder definir acabadamente las características de la misma. Consideramos que este estudio debiera ser el primer paso sobre el cuál debieran desarrollarse estudios a gran escala que no solo consideren la frecuencia de la enfermedad sino también aspectos tales como el uso de recursos generada por la misma y la morbimortalidad, para poder obtener así datos que permitan profundizar los conocimientos.
En conclusión, este estudio permite conocer algunos aspectos epidemiológicos de la EM tanto en su frecuencia como en aspectos clínico-evolutivos en nuestro país. Futuras investigaciones poblacionales contribuirán a incrementar los datos a este respecto y profundizar el conocimiento sobre el mismo con el fin de definir mejor la epidemiología de esta enfermedad en la Argentina.

Agradecimientos: Este trabajo fue financiado a través de un subsidio para la investigación otorgado por el Laboratorio Novartis.

Conflicto de interés: Los autores declaran que para la realización de la investigación se contó con un subsidio a la investigación otorgado por el Laboratorio Novartis. El subsidio, así como el otorgante, no tuvo ningún rol en el diseño del estudio, en la recolección, análisis e interpretación de los datos, en la redacción del manuscrito ni en la decisión de su publicación.

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Recibido: 6-12-2011
Aceptado: 16-7-2012

^rND^sAllison^nRS^rND^sPoser^nCM^rND^sPugliatti^nM^rND^sSotgiu^nS^rND^sRosati^nG^rND^sRosati^nG^rND^sRosati^nG^rND^sAiello^nI^rND^sPirastru^nMI^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sRojas^nJI^rND^sRosati^nG^rND^sStroup^nDF^rND^sBerlin^nJA^rND^sMorton^nSC^rND^sMoher^nD^rND^sLiberati^nA^rND^sTetzlaff^nJ^rND^sAltman^nD^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sRojas^nJI^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sGiunta^nD^rND^sVidela^nG^rND^sSoriano^nER^rND^sRojas^nJI^rND^sMelcon^nMO^rND^sVergara^nRH^rND^sCeratto^nR^rND^sMelcon^nM^rND^sGold^nL^rND^sCarra^nA^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sGarcea^nO^rND^sPiedrabuena^nR^rND^sGiobellina^nR^rND^sAlvarez^nD^rND^sCristiano^nE^rND^sPatrucco^nL^rND^sCarrá^nA^rND^sSandoval^nG^rND^sFernández Liguori^nN^rND^sCáceres^nF^rND^sSica^nR^rND^sGarcea^nO^rND^sSandoval^nG^rND^sVilla^nA^rND^sVanotti^nS^rND^sGarcea^nM^rND^sGarcea^nO^rND^sSaladino^nL^rND^sFernández Liguori^nN^rND^sRojas^nJI^rND^sPatrucco^nL^rND^sRiccio^nP^rND^sCristiano^nE^rND^sRojas^nJI^rND^sPatrucco^nL^rND^sCristiano^nE^rND^sVetere^nS^rND^sMuñiz^nR^rND^sLuisi^nAM^rND^sBardeci^nC^rND^sCristiano^nE^rND^sTorres^nD^rND^sSerra^nP^rND^sCaceres^nFS^rND^sKremenchutzky^nMFL^rND^sGarcea^nO^rND^sBardeci^nC^rND^sPatrucco^nL^rND^sTorres^nD^rND^sCristiano^nE^rND^sEbers^nGC^rND^sLauer^nK^rND^sDolinoy^nDC^rND^sJirtle^nRL^rND^sKurtzke^nJF^rND^sKurtzke^nJF^rND^sOrton^nSM^rND^sHerrera^nBM^rND^sYee^nIM^rND^sKremenchutzky^nM^rND^sRice^nGP^rND^sBaskerville^nJ^rND^sWingerchuk^nDM^rND^sEbers^nGC^rND^sWeinshenker^nBG^rND^1A01^nCristina M.^sElizondo^rND^1A01^nDiego H.^sGiunta^rND^1A01^nFernán^sGonzález Bernardo de Quirós^rND^1A01^nAdriana R.^sDawidowski^rND^1A01^nSilvana B.^sFigar^rND^1A01^nGabriel D.^sWaisman^rND^1A01^nCristina M.^sElizondo^rND^1A01^nDiego H.^sGiunta^rND^1A01^nFernán^sGonzález Bernardo de Quirós^rND^1A01^nAdriana R.^sDawidowski^rND^1A01^nSilvana B.^sFigar^rND^1A01^nGabriel D.^sWaisman^rND^1A01^nCristina M^sElizondo^rND^1A01^nDiego H^sGiunta^rND^1A01^nFernán^sGonzález Bernardo de Quirós^rND^1A01^nAdriana R^sDawidowski^rND^1A01^nSilvana B^sFigar^rND^1A01^nGabriel D^sWaisman

ARTÍCULO ORIGINAL

La investigación clínica en residencias de medicina interna de la Argentina. Facilitadores y barreras

 

Cristina M. Elizondo, Diego H. Giunta, Fernán González Bernardo de Quirós, Adriana R. Dawidowski, Silvana B. Figar, Gabriel D. Waisman

Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Cristina M. Elizondo, Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires, Juan D. Perón 4190, 1181 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4958-4454 e-mail: cristina.elizondo@hiba.org.ar

 


Resumen
En el proceso de formación de los residentes de medicina interna, distintas organizaciones académicas y gubernamentales han recomendado incluir competencias específicas en investigación clínica. El estado actual de la investigación en este contexto no ha sido todavía relevado en nuestro país. El objetivo de este trabajo fue describir las actividades de investigación en las residencias de medicina interna como indicador de la adquisición de dichas competencias e identificar los facilitadores y barreras para la misma. Se realizó un estudio de corte transversal, se analizaron múltiples niveles para considerar las residencias como conglomerados. Se incluyeron 382 residentes de 24 residencias. Predominaron las mujeres, la mediana de edad fue 29 años. El 71% de los residentes informaron actividades de investigación. La mitad de ellos habían participado como autores de trabajos en congresos, solo el 9% había publicado su experiencia. Los factores predictores de desarrollar tareas de investigación fueron pertenecer a una residencia numerosa, OR 16.99 (IC 95%, 2.096-137.87), pertenecer al tercer año de residencia, OR 9.95 (IC 95%, 2.84-34.82), y haber realizado un curso de investigación, OR 2.78 (IC 95%, 1.10-7.04). Las variables que disminuyen la probabilidad de realizar investigación fueron la localización en el Gran Buenos Aires o Capital Federal, OR 0.25 (IC 95%, 0.0072-0.91), ser mujer, OR 0.34 (IC 95 0.14-0.79) y la carga asistencial, OR 0.97 (IC 95%, 0.95-0.99). Conocer los factores que influyen en la investigación contribuye a mejorar la formación de los residentes de medicina interna.

Palabras clave: Investigación clínica; Medicina Interna; Clínica médica; Conglomerado.

Abstract
Clinical research in internal medicine residencies in Argentina. Supporters and detractors. Several academic and government organizations have strongly recommended the inclusion of specific competences in clinical research. So far, the current state of research within this framework has not been modified in our country. The main goal of this study was to provide a thorough description of the research activities in medical residencies, which could be used as an indicator of the acquisition of such competences and to identify the supporters and detractors to achieve them. A cross section study was carried out and several levels were analyzed in order to consider residencies as a cluster; 382 residents from 24 different residencies were included. The study showed a preponderance of women. The average age was 29 years old. A 71% of the residents asserted doing research. Half of those residents have stated being authors of papers presented in congresses; only 9% have published their experience. Factors which predict the development of research assignments were: to belong to a large residency, OR 16.99 (IC 95%, 2.096-137.87), being in the 3rd year of the residency, OR 9.95 (IC 95%, 2.84- 34.82), completion of a research course, OR 2.78 (IC 95%, 1.10-7.04). Variables which reduce the chance to do research: location in Buenos Aires, OR 0.25 (IC 95%, 0.0072-0.91), being a woman, OR 0.34 (IC 95%, 0.14-0.79) and patients assistance workload, OR 0.97 (IC 95%, 0.95-0.99). We believe that the identification of factors which influence the possibility of doing research will lead to a improvement in the training of medical residents.

Key words: Clinical research; Internal medicine; Medical residency; Cluster


 

La adquisición de competencias específicas en investigación de los médicos residentes son consideradas un componente fundamental en la formación de un médico clínico, ya que estimulan el razonamiento clínico y la lectura crítica de la evidencia científica, y favorecen la transferencia teórico-práctica de los conocimientos científicos1, 2.
El consejo de acreditación de educación médica de postgrado de los EE.UU. (ACGME) recomienda que los médicos residentes realicen tareas de investigación clínica: desarrollo de un proyecto de investigación, escritura de artículos, participación en congresos de sociedades científicas, como parte de su participación académica3.
A pesar de esta recomendación, un estudio que evaluó la investigación en las residencias de clínica médica de EE.UU, mostró que la realidad actual no alcanza los objetivos propuestos en los programas de formación4.
En la Argentina, el Ministerio de Salud y Medio Ambiente, en su resolución 450/06, establece que al menos un 30% de la carga horaria de los residentes deberá dedicarse a actividades educativas, entendiéndose como tales docencia, investigación y estudio con supervisión docente5. No encontramos publicaciones que muestren cuál es el grado de cumplimiento de esta resolución.
Conocer las actividades de investigación llevadas a cabo en las residencias permitiría revisar e implementar mejoras en los programas de formación. En este estudio nos proponemos describir el estado actual de las actividades de investigación clínica en las residencias de medicina interna de la Argentina y detectar los factores que favorecen o dificultan su desarrollo.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio de corte transversal en el período de junio 2007 a junio 2008 incluyendo residencias de medicina interna del ámbito público y privado. Se seleccionaron las residencias de forma aleatoria utilizando como marco de muestreo el censo de residencias de Medicina Interna llevado a cabo en el anterior período como parte del "Estudio Cuali-Cuantitativo de Residencias de Clínica Médica en Argentina"6. De cada residencia muestreada, se incluyeron todos sus residentes como un conglomerado (cluster). Para mantener la representatividad de las residencias seleccionadas se muestreó manteniendo la proporción por región del país y por tamaño de residencia (muestreo por estratos proporcional al tamaño). En este informe no se incluirán los resultados cualitativos del proyecto sobre la investigación clínica.
Las características de las residencias fueron recolectadas por medio de cuestionarios auto-administrados dirigidos al jefe de servicio y al responsable de la residencia, mientras que la información concerniente a tareas de investigación se preguntó en un cuestionario dirigido a los residentes de clínica médica. Los cuestionarios fueron controlados, modificados y validados en un estudio piloto en tres hospitales6.
Se clasificó como que realizaban investigación a los residentes que informaron participar en proyectos de investigación (incluyendo protocolos dependientes o independientes de la industria farmacéutica, descripción de casos, investigación básica o revisiones sistemáticas), o si habían publicado artículos científicos, o presentado estudios en congresos científicos. Se evaluaron la presencia de facilitadores (tiempo destinado exclusivamente para la investigación, motivación para investigar, capacitación en investigación o metodología) y barreras (falta de tiempo, de entrenamiento, de recurso económico, de asesoramiento, de especialistas en metodología, ausencia de tutores y falta de motivación) para el desarrollo de la investigación en la residencia.
Se clasificó a los residentes como pertenecientes o no a residencias de hospitales que generan publicaciones científicas. Para esto se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos de Pubmed y Lilacs de artículos publicados de hospitales con residencia de medicina interna en el país y que tuvieran al menos una publicación en los últimos cinco años. Se consideraron los cinco años previos al presente estudio para que en este período tanto los residentes del primero como del último año hubieran estado en la institución al momento de dicha publicación, aun cuando la investigación que diera origen a la misma hubiera comenzado años antes. Se evaluó esta variable como predictora de investigación durante la residencia.
Se definió residencia numerosa como aquella que tenía al menos 9 residentes; este es el número promedio que tuvieron las residencias en el censo de las residencias antes descripto.
El tamaño de la muestra fue calculado para la unidad de análisis residente, considerando la correlación dentro del conglomerado de 0.2 (la variabilidad intra-conglomerado es menor que la variabilidad entre conglomerados), se estimó un efecto de diseño por conglomerados de 1.5. El número de residentes a incluir fue estimado en 327 para una frecuencia esperada de residentes que cumplan los criterios de realizar investigación del 20%, con una precisión del 5% y un nivel de confianza de 95%. Para incluir la cantidad suficiente de residentes se muestrearon 24 residencias con la metodología antes descripta, manteniendo la representatividad nacional. Se utilizó el software EpiInfo 6.3.
Se imputó el 1.3% (102/7360) de los datos. La edad, el sueldo y el número de camas a cargo se imputaron considerando el promedio por año de residencia. Para imputar el promedio general de la carrera se consideró el promedio general de todos los residentes. Para el resto de los datos no imputados se aclara entre paréntesis el numerador y denominador.
Presentamos las variables categóricas como proporciones y los datos continuos con media y desvío estándar o mediana e intervalo intercuartil según la distribución observada. Para evaluar los factores predictivos de investigación considerando el agrupamiento en conglomerados de los residentes, se utilizó un modelo de regresión logística con efectos aleatorios (random effect model). Se utilizó el modelo en el análisis univariado y se construyó un modelo multivariado incluyendo las variables explicativas relevantes desde el punto de vista teórico y las significativas en el análisis univariado. Se presentan los Odds Ratios (OR) del modelo multivariado con su Intervalo de Confianza del 95% (IC95%) y el p-valor del test de Wald. Se seleccionó el mejor modelo con el test de razón de verosimilitud. Se utilizó para el análisis el software estadístico STATA 10. Se utilizó el software SPSS 17.0 para testear la bondad de ajuste del modelo estimado con el test Hosmer Lemeshow y el área bajo la curva COR (Característica Operativa del Receptor)7.
El protocolo del estudio fue evaluado y aprobado por el comité de ética independiente de protocolos de investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Resultados

Las 24 residencias seleccionadas participaron. De los 382 residentes integrantes de estas 24 residencias respondieron a la encuesta 230 (60%). La tasa de respuesta varió entre 100% y 16 % de los residentes. La mayor tasa de respuesta la tuvieron los residentes de primer año. Las residencias encuestadas correspondían en un 71% (17/24) al sector público y el resto al sector privado. Las características generales de los residentes se describen en la Tabla 1 y fueron descriptas con mayor detalle en el estudio descriptivo de las residencias a nivel nacional antes mencionado6.

TABLA 1.- Características de los 230 residentes incluidos

Todos los datos cuantitativos como mediana (intervalo intercuartil) salvo aclaración

Un 71% (162/230) de los residentes informaron realizar actividades de investigación durante la residencia (participación, presentación en congresos o publicaciones científicas). En el sector público 64% (109/168) y en el sector privado 85% (53/62), p 0.004.
Al evaluar una posible asociación entre la universidad en la que estudió el residente y el desarrollo de investigación durante su residencia se encontró una frecuencia de residentes investigadores similar a las frecuencias presentadas en la Tabla 1, y todas las universidades tuvieron al menos un residente que investigara.
El 51% (117/228) de los residentes refirió haber realizado tareas de investigación como investigador principal, secundario, o haber realizado funciones administrativas. En el análisis del rol que cumplió el residente, respondieron (pudiendo haber participado en más de una forma en diferentes investigaciones) el 32% (56/174) que fueron ayudantes, 22% (43/187) investigadores secundarios, 21% (40/190) investigadores principales y solo uno que realizó tareas administrativas.
El 56% (128/226) de los residentes refirió haber sido autores en trabajos científicos para congresos y el 45% (103/226) haber presentado trabajos en congresos o jornadas científicas. De estos, el 81% (84/103) expresó haber presentado al menos un trabajo en congresos nacionales, 34% (36/103) en congresos locales, 16% (17/103) en congresos provinciales y solo 4% (5/103) en congresos internacionales. Un 9% (18/194) de los residentes presentaron publicaciones científicas en revistas de revisión de pares.
En cuanto a los facilitadores de investigación citados por los residentes, un 21% (38/182) de éstos tuvieron tiempo de dedicación exclusiva para tareas de investigación durante la residencia. Se sintieron estimulados para investigar un 73% (145/199) de los residentes y un 47% (96/202) mencionó haber realizado un curso de metodología de la investigación o epidemiología durante su residencia.
La falta de tiempo fue considerada como la primera barrera para la realización de investigación durante la residencia (78.2%, 180/230); otras fueron: la falta de entrenamiento (46.9%, 108/230), falta de recursos económicos (43.9%, 101/230), falta de asesoramiento (35%, 81/230), falta de especialistas en metodología (25.2%, 58/230), falta de tutores (25.2%, 58/230) y falta de interés (12.6%, 29/230).
Los factores asociados a mayor probabilidad de investigación fueron: cursar el 2º. año de residencia (OR 1.50; IC 95%, 0.65 - 3.49), el tercero (OR 8.50; IC 95%, 2.60-27.78) o el cuarto (OR 6.11; IC 95%, 1.35-27.68). También se asoció haber hecho algún curso relacionado con metodología de la investigación (OR 2.97; IC 95%, 1.27-6.92), pertenecer a una residencia numerosa (más de 9 residentes) (OR 5.32; IC 95%, 0.84-33.71), y la edad en años (OR 1.16; IC 95%, 1.00-1.35). No se encontró asociación entre pertenecer o no a una residencia de una institución que publica y realizar investigación.
Los factores que se asociaron a menor probabilidad de investigación fueron: pertenecer a una residencia de Capital Federal o Gran Buenos Aires (OR 0.39; IC95%,
0.12-1.31), ser mujer (OR 0.43; IC95%, 0.20-0.91), pertenecer al sector público (OR 0.42; IC95%, 0.10-1.70) y las horas de trabajo mensuales (OR 0.97; IC95%, 0.94-0.99).
Las variables predictoras de investigación según el mejor modelo predictivo observado se muestran en la Tabla 2. Se testeó la bondad de ajuste del modelo predictivo estimando un valor de significancia de 0.647 para el test de Hosmer Lemeshow y un área bajo la curva de 0.82 (IC 95%, 0.76-0.87) con un nivel de significancia de p = 0.001.

TABLA 2.- Modelo predictivo para investigación

Beta estimado: es el estimador del modelo predictivo. LI IC 95%: límite inferior del intervalo de confianza 95% del beta estimado, LS IC 95%: límite superior del intervalo de confianza 95% del beta estimado.

EL OR ajustado para investigación fue de 16.99 (IC95%, 2.096-137.87) para pertenecer a una residencia grande, de 9.95 (IC95%, 2.84-34.82) para estar cursando el tercer año, de 2.8 (IC95%, 1.10-7.04) para haber realizado un curso de metodología, de 0.34 (IC95%, 0.14-0.79) para ser mujer, de 0.97 (IC95%, 0.95-0.99) por cada aumento en horas de trabajo semanal, de 0.26 (IC95%, 0.058-1.250) para pertenencia al sector público y 0.25 (IC95%, 0.0072-0.91) para pertenecer el área de Capital Federal y Gran Buenos Aires.

Discusión

Durante la investigación sobre residencias de clínica médica en el año 2008, se realizó el censo de las residencias de clínica médica en el país, datos que han sido publicados6.
Durante este estudio se evaluó el desarrollo de las actividades de investigación clínica en los residentes de medicina interna. En concordancia al Consejo de Acreditación de Educación Médica, Accreditation Council for Graduate Medical Education, que estipula una recomendación del tipo mandatoria, es decir que el 100% de las residencias deberán tener tareas de investigación en su programa para permanecer acreditadas3, 8, 9, todas las residencias que se incluyeron en el estudio realizaron alguna tarea de investigación. A pesar de esto, solo el 71% de los residentes realizó investigación durante su residencia. En lo que no hay acuerdo total es en cuáles son las estrategias para cumplimentar este requerimiento ni tampoco sobre los indicadores de su cumplimiento.
En un estudio que encuestó a directores de programas de residentes, los tipos de investigaciones realizadas fueron: informe de casos entre un 25% y 40% de las residencias, presentaciones en reuniones científicas locales o regionales entre un 20% y 25% e investigaciones derivadas de hipótesis un 20%. Las presentaciones nacionales y las publicaciones científicas en revistas con revisión por pares fueron las menos frecuentes, entre 5 y 10%4.
En nuestra experiencia, la presentación en congresos o reuniones científicas superó a la de Levine con un 56%4. La participación en investigaciones derivadas de hipótesis alcanzó un 51% y la publicación en revistas con revisión por pares fue muy similar a lo notificado internacionalmente, con un 9%.
En este estudio los facilitadores encontrados fueron: pertenecer a una residencia numerosa, estar en el tercer año de la residencia y haber realizado un curso de investigación. Los obstáculos detectados fueron: ser una residencia dentro de la Capital Federal o Gran Buenos Aires, pertenecer al sector público y ser mujer.
En el análisis de los factores que se asocian a investigar se encontró la asociación con estar en un año de residencia más avanzado. Probablemente los residentes de los años superiores hayan tenido una menor carga asistencial que los residentes más jóvenes, adquiriendo mayor experiencia en investigación. Así tal vez nuestro hallazgo pueda corresponder al momento de entrevista de los residentes, siendo que los residentes encuestados en primer año y que no realizaran investigación todavía, pudieran realizarla en los años siguientes.
Otro de los factores asociados a investigación fue la pertenencia a una residencia numerosa. Probablemente esta asociación se deba a diferentes características entre
las que podrían estar el tamaño del hospital, con una mayor infraestructura académica y casuística.
Ninguno de estos dos factores fueron identificados con anterioridad en la literatura, probablemente debido a lo mandatorio de la recomendación de investigación en la residencia, que hace que aun en residencias menos numerosas y en todos los años de residencia sea realizada alguna actividad de este tipo.
Los factores identificados como facilitadores en otros estudios fueron: la inclusión en el programa de residencia de tareas específicas que debía realizar el residente para cumplimentar el requisito, el aporte financiero para la realización de la investigación y el tiempo con dedicación exclusiva para realizarla4. En nuestro estudio no se ha evaluado el contenido de los programas ni el aporte financiero para la investigación. Tampoco incluimos cómo es la participación de los médicos de planta como parte del entorno, aunque ellos pudieran ser los tutores o los asesores referidos por los residentes.
Con respecto al tiempo con dedicación exclusiva para investigar, pocas veces se formaliza un tiempo estipulado para que el residente realice su investigación, variando desde dos semanas a cuatro, o dejando este espacio para las rotaciones electivas. En el estudio de Levine antes citado, solo un 32% de los programas de residencias tienen estipulado ese tiempo protegido para que el residente desarrolle sus tareas de investigación4. Este tiempo suele ser insuficiente para realizar un proyecto de investigación; Hamann propone tomar al menos12 meses para la fase de preparación de un proyecto, entre 1 y 2 meses para la fase de investigación y luego 12 meses para la fase de síntesis10. En este punto muchos han coincidido y propusieron rotaciones electivas dentro de la residencia, demostrando que este tiempo protegido mejora las competencias adquiridas por los residentes11-15. En la experiencia cualitativa de este mismo estudio, los residentes informaron la falta de tiempo como uno de los determinantes más importantes16.
En nuestro estudio, las horas de trabajo asistencial de los residentes impresionan adecuadas a la recomendación nacional (50 horas semanales), y están por debajo de lo citado en el ámbito internacional (80 horas semanales). Aunque se observó que, a mayor número de horas de trabajo asistencial, los residentes presentaron menor dedicación a las tareas de investigación. Creemos que tal vez esto se deba a la falta de tiempo con dedicación exclusiva para la investigación, siendo este un factor que probablemente mejore la oportunidad de investigar9, 17.
La asociación encontrada entre investigación y realización de cursos de investigación podría ser un indicador de una mayor valoración de estas actividades como parte de la formación de residentes, además de brindar herramientas para la realización de aquellas. Desconocemos si este tipo de cursos fue buscado por los residentes como motivación personal o bien si fue una tarea obligatoria dentro de la residencia.
En cuanto a la enseñanza formal en métodos de investigación, según Levine los directores de programas consideran importante la formación específica en tareas de investigación. A pesar de esto, ellos mismos refieren que la enseñanza formal y exhaustiva en diseños de investigación se da solo en un 18% de las residencias, un 23% formación en bioestadística, un 21% en ética de la investigación y hasta un 63% en búsqueda de bibliografía4, 14.
Un posible sesgo a considerar en nuestro estudio es el auto-informe de tareas de investigación y publicaciones, siendo estos temas sensibles para los respondedores.
Si bien la tasa de respondedores fue del 60%, podríamos pensar en la ocurrencia de un sesgo de selección. Al analizar la tasa de respuesta por año de residencia se encontró que los no respondedores fueron en mayor proporción residentes de los años superiores y si hubiera un sesgo, este podría incurrir en subestimar la asociación.
Por otro lado, en las entrevistas en terreno realizadas durante la investigación cualitativa no pudimos detectar que los residentes no respondedores fueran diferentes en algo a los respondedores, siendo en su mayoría residentes que se encontraban en rotaciones externas del hospital al momento de la evaluación.
La definición de investigación considerada en este proyecto fue la más amplia para poder abarcar todo el espectro que incluye las diferentes tareas de la investigación clínica, en concordancia a las recomendaciones del Accreditation Council for Graduate Medical Education. Así mismo se consideró tarea de investigación a la participación ya sea como investigador principal, investigador secundario, ayudante o funciones administrativas.
Solo un residente realizó funciones administrativas. La colaboración como ayudante tal vez refiera al residente que solo colaboró en la recolección de los datos. El contacto con una implementación concreta de un estudio de investigación podría sensibilizarlo para la participación en una segunda investigación con otro rol. Por otro lado, aun con una participación menor en la investigación, el hecho de participar aporta la experiencia sobre el circuito y validez del dato, sistemas para evitar errores, llenado de formularios, administración de consentimientos, adoptar sistemáticas de trabajo, cumplir procedimientos estándar y entrenamiento en buenas prácticas clínicas, requisitos para desarrollarse como investigador.
Si bien investigar incluye la generación de una pregunta de investigación, la implementación y el informe, en el presente estudio no se hizo la discriminación entre investigación de la industria farmacéutica y la independiente. La distinción pudiera no ser necesaria si se considera que el residente aprende y mejora sus competencias con todas las tareas de investigación que haya desempeñado en el proyecto.

Esta distinción tampoco se suele encontrar en la bibliografía internacional, ya que la investigación realizada por los residentes que está puesta bajo evaluación es la realizada en el contexto de la residencia y, como tal, en un entorno académico.
Una de las fortalezas de la presente comunicación es el alcance nacional que tuvo nuestro trabajo. Con el muestreo utilizado pudimos lograr la representatividad de todas las residencias de medicina interna del país.
Otra fortaleza es el tipo de análisis utilizado, ya que al tomarlos en conglomerados contemplamos al residente en su contexto. Esta metodología de análisis, cada vez más frecuente en la bibliografía, fue creciendo en losúltimos años, sobre todo desde el 2009 donde se introduce el término multilevel analysis como término MeSH en PubMed. No hemos encontrado esta metodología de análisis en distintos informes sobre residentes.
El conocimiento de los facilitadores y de las barreras existentes para realizar investigación podría contribuir a revisar programas para implementar cambios en los procesos de formación de los especialistas en medicina interna de nuestro país. Estas estrategias, implementadas y sostenidas en el tiempo aumentarían la tasa de producción de conocimiento científico, favorecerían el pensamiento crítico de nuestros médicos y mejorarían, en consecuencia, el nivel de la atención médica de nuestro país15.

Agradecimientos: Agradecemos al Ministerio de Salud de la Nación, (Comisión Nacional Salud Investiga) por el auspicio de esta investigación en el marco de la Beca Oñativia Carrillo 2007 "Estado Actual de las residencias de Clínica Médica en Argentina - estudio cuali-cuantitativo del contexto formativo", al Dr. Luis Cámera y a la Sociedad Argentina de Medicina, a todos los referentes regionales y colaboradores del proyecto: Natalia Pereiro, Juan Blanco, Gonzalo Barrientos, Jorge Farías, Alejandro Cragno, Gustavo Ellena, Alejandra Gaydou, Armando Kremer, Susana Salomón, Marcelo Yorio.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener conflictos financieros o personales que hayan influenciado inapropiadamente la realización del trabajo y sus resultados.

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Recibido: 9-4-2012
Aceptado: 24-7-2012

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ARTÍCULO ORIGINAL

Human papillomavirus risk factors for infection and genotype distribution in aboriginal women from Northern Argentina

 

Gerardo D. Deluca1, Jorge Basiletti2, Joaquín V. González2, Nicolás Díaz Vásquez3, Raúl H. Lucero3, María A. Picconi2

1Facultad de Medicina, Universidad Nacional del Nordeste, Corrientes;
2Servicio de Virus Oncogénicos, Laboratorio Nacional de Referencia de Virus Papiloma Humano, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas Carlos G. Malbrán, Buenos Aires;
3Instituto de Medicina Regional, Universidad Nacional del Nordeste, Chaco, Argentina

Dirección postal: Dr. Gerardo Daniel Deluca, Roldán 1307, 3500 Resistencia, Chaco, Argentina
e-mail: delucagd@gmail.com

 


Abstract
The mortality rate for cervical cancer (CC) in Northern Argentina is three times higher than the average for the country (7.8 deaths/100 000 women). We determined the prevalence and genotype distribution of human papillomavirus (HPV) in 227 sexually active women of the native Pilagá community in Formosa, Argentina. We also conducted an HPV-16 variant analysis and studied several community factors that might play a role in viral entry and infection. Endo- and exocervical samples were tested for HPV DNA with MY09/11-PCR or with GP5+/6+-PCR. HPV was detected in 46.7% of the samples and 21 different types were found; the most frequent being HPV-16 (19.4%), -6 and -18 (5.3%), -58 (3.5%) and -31 and -33 (3.1%). In relation to HPV-16 variants, 68.2% were European and 31.8% Asian-American. Among the cofactors analyzed only disposal of human excreta to the open air (P=0.01) was significantly associated with HPV infection. Our prevalence estimates clearly show that Pilagá women are highly exposed to or infected with high risk HPV types and therefore are at a high risk of developing precancerous lesions and eventually CC at the population level.

Key words: Aboriginal women; Human papillomavirus infection; Viral sexually transmitted disease

Resumen
Virus papiloma humano (hpv) en mujeres de la etnia Pilagá del nordeste argentino: Factores de riesgo de infección y distribución de tipos virales
. La tasa de mortalidad por cáncer cervical (CC) en la región norte de la Argentina es tres veces más alta que la media del país (7.8 muertes/100 000 mujeres). En el presente trabajo se determinó la prevalencia de infección por virus papiloma humano (VPH) y la distribución y frecuencia de los genotipos en 227 mujeres sexualmente activas de la etnia aborigen Pilagá (Formosa, Argentina). También se realizó un análisis de las variantes intratípicas de VPH-16 presentes en la comunidad y se analizaron diversos factores socioculturales que podrían tener algún rol destacado en la transmisión de la infección viral. Se estudiaron muestras de células endo-exocervicales mediante PCR basadas en los cebadores MY09/11 y GP5+/6+ con posterior restricción enzimática y/o hibridación dot-blot. La infección por VPH fue detectada en el 46.7% de las mujeres analizadas. Fueron identificados 21 genotipos, de los cuales los más frecuentes fueron HPV-16 (19.4%), -6 y -18 (5.3%), -58 (3.5%) y -31 y -33 (3.1%). Respecto al HPV-16, se encontraron 68.2% de variantes europeas y 31.8% de asiático-americanas. Entre los cofactores analizados, solo la disposición de excretas al aire libre estuvo significativamente asociada con la infección por VPH (P = 0.01). Los datos obtenidos reflejan que la comunidad Pilagá está altamente expuesta a las infecciones por genotipos de alto riesgo de VPH, lo cual puede estar asociado a una alta incidencia de lesiones cervicales preneoplásicas y neoplásicas.

Palabras clave: Mujeres aborígenes; Infección por virus pailoma humano; Enfermedad viral de transmisión sexual


 

Human papillomavirus (HPV) infection is known to cause cervical cancer (CC)1, 2. More than 120 HPV types have already been characterized, but only the high-risk (HR-HPV) types are considered as true human carcinogens3. Within this group, HPV-16 and -18 are the most prevalent viral types associated with CC, accounting for more than 65-70% of cases worldwide4, 5.
Argentina is characterized by the multi-ethnic composition of its population. This particular situation explains the existence of large disparities in both socio-economic development and cultural characteristics, including sexual behaviour among communities from different regions
of the country. Understanding how these features relate to the acquisition of HPV infections is important in order to identify subgroups that are at higher risk for CC6. The annual mortality rate for CC in Argentina is 7.8/100 000 women, but this rate is three times higher in the North Eastern region of the country, where a wide spectrum of Indian and isolated white communities live in unfavourable conditions in terms of socioeconomics and health7.
The aim of our study was to estimate the HPV prevalence in the Pilagá Indians, a native community from Northern Argentina, and to carry out HPV typing, HPV- 16 variant analysis and the study of several community factors that might play a role in viral entry and infection.

Materials and Methods

A cross-sectional community-based study was conducted between March 2007 and March 2009 among 235 women aged 13 to 68 (mean age 30 years) of the Pilagá aboriginal ethnia. After excluding samples that were not suitable for cytological and virological analysis, 227 women were finally included in this study, representing 20% of the total sexually active women in the community.
A standardized questionnaire was used to interview the participants regarding their clinical history, sexual behavior, cultural habits and socio-economic and living conditions. Confidentiality was guaranteed for all participants to ensure as frank and complete answers as possible. After providing informed consent, all women were examined by a gynecologist.
The study was reviewed and approved by the Ethics Committee of the Instituto de Medicina Regional of Universidad Nacional del Nordeste (Argentina) in accordance with the Helsinki Declaration.
Exfoliated cervical cells were collected from all women by sampling the ecto- and endocervix using a wooden spatula for Papanicolau smears (PAP) and a cytobrush for HPV DNA detection. Cervical cells from the latter were eluted in sterile phosphate-buffered saline (PBS) contained in a tube, and then transported on ice to the laboratory. Upon arrival at the lab, and after checking the sample container's integrity, the cells of each sample were pelleted by centrifugation and kept frozen at -70 °C until processing.
DNA was obtained by treating pellets with 400-700 µl of homogenization solution (2% cetyltrimethylammonium bromide,1.4 M NaCl, 0.2% ß-mercaptoethanol, 20 mM EDTA, 100 mM Tris-HCl pH 7.5), extracting the DNA using chloroform:isoamyl alcohol (24:1), then precipitating with absolute ethanol and resuspending in 50-100 µl of sterile bidistilled water. All samples were checked to assess the quality and integrity of the DNA by amplifying a known region of the human ß-globin gene (268 bp). Samples that were negative for the ß-globin test were discarded.
PAP smears were processed and analyzed according to the 2001 Bethesda Classification System. The final diagnosis was based on the worst morphological picture.
HPV DNA detection and typing was conducted using the widely known MY09/11 polymerase chain reaction (PCR) (450 bp PCR product) followed by the restriction fragment-length polymorphisms (RFLP) technique, as previously described8, 9. Briefly, the products of MY09/11 PCR were first electrophoresed on a 2% agarose gel, stained with ethidium bromide and visualised under UV light. Then, the amplicons of positive samples were digested by seven restriction enzymes (BamHI, DdeI, HaeIII, HinfI, PstI, RsaI and Sau3AI) in individual microtubes. After that, the RFLP product of each sample was electrophoresed on a 3% agarose gel, stained with ethidium bromide, and photographed under UV light. Each restriction pattern was compared with published data to identify the genotype(s) involved.
HPV-positive samples that were difficult to analyze by PCR-RFLP either due to the presence of nonspecific amplimers or weak amplicon signals on agarose gels, were reanalyzed by PCR using GP5+/6+ primers followed by dot-blot hybridization with type-specific oligonucleotide probes as previously described10. Probes for HPV types 6, 11, 16, 18, 31, 33 and 45 were used. The bound probes were detected with streptavidin-horseradish peroxidase and enhanced chemiluminescent substrate (Amersham ECLT Systems). Samples that remained untyped were classified as undetermined HPV types (HPV-X).
To determine the genotype variants of the HPV-16-positive samples, a 364-bp segment (nucleotide positions 7478 to 7841) of the long control region (LCR) was analyzed by PCR-sequencing according to the method described by Ho et al11. The LCR sequencing reaction was performed using the Big Dye-terminator 3.1 chemistry, and DNA sequencing was conducted using the Applied Biosystems Division Automated 3100 DNA Analyzer.
All completed interviews were carefully reviewed by the researchers for completeness prior to entering data into computer files. Continuous variables were categorized, and the risk associated with HPV positivity was calculated for each category of a variable, adjusted by age. Univariate statistics were calculated for all variables, and multivariate logistic regression analysis was performed in order to identify the independent variables that influence the relative risk of HPV positivity (95% CI). The limit of statistical significance was set at p<0.05. Data were analyzed using the Epi-InfoTM 3.5.1 Statistical Program (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA).

Results

Out of the 227 women included in the study, 36 (15.8%) had negative PAP smears for squamous intraepithelial lesion (SIL) or malignancy, 173 (76.2%) showed reactive cellular changes (RCC) (mainly due to inflammation), 16 (7%) low-grade SIL (LG-SIL), 1 (0.4%) high-grade SIL (HG-SIL), and 1 (0.4%) CC. HPV DNA was detected in 46.7% of the samples (106/227 women) with statistically significant differences in terms of positive results according to the cytological category; the prevalence of HPV was estimated as 27.8% in women with a normal PAP test, 46.2% in women with RCC, 87.5% in women with LG-SIL and 100% in women with HG-SIL and CC (P=0.01). Table 1 shows the results of the detection of HPV DNA and the distribution of the positive results according to the risk grade of the HPV and cytological category.

TABLE 1.- HPV infection stratified by grade of cervical status among sexually active women of the Pilagá community

aAccording to 2001 Bethesda System; bReactive cellular changes. Subcategory of negative for SIL or malignity; cLow-grade squamous intraepithelial lesion; dHigh-grade squamous intraepithelial lesion; eCervical cancer; fhigh-risk HPV type.

The socio-economic evaluation of the living conditions of the Pilagá community showed that the majority of the participants had completed elementary school education (76.8%), but only 27.5% had a formal or informal occupation at the time of the study; 98.3% had no sanitary latrines in their houses and only 5% had well water for drinking and cleaning. Two logistic regression models generated prevalence odds ratio estimates of HPV DNA detection associated with each socioeconomic, behavioural and sexual characteristic. One model was adjusted for age effects and one was further adjusted for all variables considered as possible confounders (data not shown). We were unable to evaluate the impact of tobacco or the use of oral contraceptives because only a small proportion of women referred to a smoking habit (3.1%) and less than 6% of the women had used oral contraceptives at some point in their life. There was no association between age, age at first intercourse, number of lifetime sexual partners, number of pregnancies, level of literacy, employment and the risk of HPV infection. However, we found a significant correlation between HPV-positive results and the disposal of human excreta to the open air (41/71 = 57.5%) instead of using sanitary latrines (64/156 = 41.7%; OR: 2.38, CI 95% = 1.19-4.75, P = 0.01).
The individual prevalence of the 21 detected HPV types is presented in Table 2. Overall, the most frequent HPV types were HPV-16 (19.4%), -6 and -18 (5.3%), -58 (3.5%) and -31 and -33 (3.1%). Multiple HPV infections were observed in 28 cases (12.3%), including 24 cases with two viral types and 4 cases with three different genotypes. Out of them, 25 multiple infections involved one or more high-risk HPV types.

TABLE 2.- Prevalence of 21 HPV types by cytological findings and overall among 227 Pilagá women, Northern Argentina

aSum of distribution percentages exceeds the total number of prevalence because, in the numerator, women with multiple infections are counted in each of the HPV types found. bIncludes HPV-types of unknown oncogenic risk (HPVs 62, 71, 84, 102). cHPVs that could not be typed. dHPV-types covered by licensed vaccines; the percentages displayed in this section can be taken as the effective coverage of vaccines only under the assumption of full cross-protection between HPVs 16/18 and 31/45, which remain to be determined.

In relation to HPV-16, 22 positive cervical samples were examined to determine the genomic variants of this viral type. Of these, 7 (31.8%) were Asian-American (AA) variants and 15 (68.2%) were European (E) (Table 3).

TABLE 3.- Nucleotide substitutions identified in the LCRa sequence of European and non-European variants compared to HPV-16 reference sequence

aLong Control Region. bEuropean. cAsian-American

 

Discussion

Only a few epidemiological studies have estimated HPV prevalence, HPV type distribution and the risk factors associated with HPV infection in South American Indian populations12-16. However, these communities constitute a substantial proportion of the population in certain regions of Latin America, as in Northern Argentina. Furthermore, the particular conditions of aboriginal communities in terms of migration, social exchange and specific sexual habits can have an important impact on public health, mostly due to interactions with the inhabitants of nearby regions. Despite the numerous logistical and cultural barriers that have hindered our work in the Pilagá population, we were able to recruit and study 20% of the sexually active women in this community.
The cervical cytology study showed that 92.1% of the women analyzed had a normal PAP test; however, a high proportion of this cytological category (82.8%) showed inflammatory changes, mainly due to bacterial and/or parasitic infection (data not shown). This situation is very common among aboriginal communities in Northern Argentina, and mainly reflects their almost non-existent access to healthcare6, 13, 14.
The worldwide prevalence of HPV infection ranges from 2 to 44% in the general population and, on the whole, developing countries seem to have higher rates4,17. A consistent worldwide meta-analysis on global HPV prevalence showed an infection rate of 10.4% for the world and 12.9% for Latin America, HPV-16 being the most common type in both normal and pathological populations17. In our study, the overall prevalence of HPV was very high (46.7%), similar to the values found in developing countries having serious problems in implementing and maintaining a sustainable gynecologic health policy18,19. It is also comparable with the results obtained by other authors for other indigenous populations of Northern Argentina (prevalence ranging from 52% to 60%)12, 13, but clearly exceeds the mean frequency for populations from the central and southern regions of the country and for Latin America4, 17, 20. There was no trend pattern between HPV prevalence and age. Indeed, HPV prevalence in this community was high in all age groups (around 30-60%), and the customary peak among young women, as well as the steady decrease among middle-aged women, described in a number of regions, was not observed in this population21, 22. Accordingly, a lack of a decrease of HPV with age was previously observed in regions with an overall high HPV prevalence23-25.
In relation to the genotypes found, the high-risk HPV types were present in 67% of all infected women, and HPV-16 clearly stood out among the 21 different types identified in this work, consistent with worldwide data
and with previous studies on different populations in Argentina4, 17, 12, 13. In addition, the four HPV types most prevalent in Pilagá women (HPV-16, -18, -6, and -11) represented 70% of all infections detected and 32.6% of the total number of women analyzed. These are very important baseline data for estimating the theoretical impact of the HPV vaccine and for planning future postvaccination epidemiological surveillance.
The proportion of infections by multiple HPV types was within the expected range, most of them involving high-risk types (87.5%) and being more frequent in PAP smears with RCC and L-SIL+ than in normal ones. Other studies have shown a similar tendency26, and since the implication of HPV infection with multiple genotypes remains unclear for CC development, it is important to accumulate epidemiological information for further analysis27, 28.
Among the risk factors analyzed in the Pilagá community for HPV infection, the disposal of excreta in the open air was found to be significantly related to a positive HPV DNA result. Although it was surprising, it is a clear indicator of the living conditions of certain populations that can favour the spread of any infectious disease. The absence of an association between HPV positivity and other common risk factors described in other regions and populations (e.g. number of pregnancies, age at first intercourse, number of lifetime sexual partners, level of literacy) is not unexpected since the elevated HPV prevalence found in all age groups of this series tends to override the effect of such factors.
In relation to HPV-16 variants, the current epidemiological knowledge suggests that the non-European, and particularly the Asian-American variants (AA), are more closely related to CC development. In addition, more recent epidemiological evidence showed that among the European (E) branch, the non-prototypic variants (non- G1) could have a higher oncogenic potential29-31. We only found E and AA branches in the Pilagá women; the former predominated, accounting for 68.2% of the cases, but its prevalence was lower than in other indigenous groups of Brazil and Argentina32-34. Altogether, the proportion of non-prototypic, potentially oncogenic HPV-16 variants (i.e. non G1 E plus AA) was 54.5% in HPV-16-positive Pilagá women, providing an additional risk factor for CC development in this vulnerable community.
The prevalence estimates provided by this work clearly show that Pilagá women are highly exposed to or infected by HPV and therefore are at high risk of developing precancerous lesions and eventually CC at the population level. In this sense, it must be remembered that there is an estimated incidence of CC of 15.1/100 000 women/year (age standardized) in our study area. The Argentinean Health Ministry recently announced the implementation of vaccination strategies against diseases caused by HPV. This study provides valuable baseline knowledge about the prevalence and type distribution of HPV in Northern Argentina prior to the introduction of HPV vaccination.

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Recibido: 15-5-2012
Aceptado: 12-9-2012

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ARTÍCULO ORIGINAL

Injertos cutáneos, hábito de fumar y diabetes mellitus tipo 2

 

Joaquín Pérez-Guisado1, Félix T. Fidalgo-Rodríguez1*, Kate L. Gaston2, Luis F. Rioja1, Steven J. Thomas2

1Servicio de Cirugía Plástica, Estética y Reparadora, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España,
2UAB Burn Center, University of Alabama at Birmingham, Alabama, USA

*Fallecido en Córdoba (España) el 26-VIII-2012

Dirección postal: Dr. Joaquín Pérez-Guisado, Servicio de Cirugía Plástica, Estética y Reparadora, Hospital Universitario de Reina Sofía, Hospital Provincial, Av. Menéndez Pidal s/n 14004, Córdoba, España
Teléfono (00-34) 957212072 e-mail: pv1peguj@uco.es

 


Resumen
El tabaco y la hiperglucemia reducen significativamente el éxito de los injertos cutáneos. El estrés oxidativo y la disfunción endotelial son factores que se asocian tanto al tabaquismo como a la diabetes mellitus (DM) tipo 2. El objetivo de este estudio fue constatar si existe una asociación entre estos factores de riesgo y el descenso en el porcentaje de éxito de los injertos en pérdidas cutáneas de diversa etiología. Estudio bicéntrico, retrospectivo, de casos y controles, llevado a cabo de enero 2000 a diciembre 2009, en los centros hospitalarios de Reina Sofía (Córdoba, España) y Birmingham (Alabama, EE.UU.), con 2457 pacientes que cumplían los criterios de inclusión. El éxito del injerto p ara cada grupo fue analizado mediante chi-cuadrado. El intervalo de confianza fue del 95%. El hábito de fumar y la DM tipo 2 disminuyeron el porcentaje de éxito de los injertos comparados con sus grupos controles, siendo el efecto de la DM tipo 2 mayor que el del tabaco. Se observó un descenso altamente significativo del porcentaje de injertos prendidos, del 18% en el grupo de fumadores (de 86% a 68%), y del 25% en el grupo de los diabéticos (de 78% a 53%). El cálculo de OR demostró asociación entre los factores de riesgo estudiados y el menor éxito de los injertos cutáneos, siendo mayor para la DM tipo 2. En conclusión: la DM tipo 2 y el hábito de fumar son factores que influyen negativamente en el éxito de los injertos cutáneos.

Palabras clave: Fijación injerto; Hiperglucemia; Pérdida injerto; Diabetes mellitus tipo 2; Tabaquismo

Abstract
Skin graft, smoking and diabetes mellitus type 2. Smoking and hyperglycemia decrease the success of skin graft survival in specific circumstances. It is well known that smoking and diabetes mellitus (DM) type 2 increase the oxidative and impair the endothelial function. The objective of this retrospective study was to determine if smoking and DM type 2 are factors associated with lower skin graft survival, in different etiologies of the injury associated to the skin loss. It was a bicentric, retrospective, cross sectional case control study, carried out on 2457 medical patients who met the inclusion criteria. It was carried out over a 10 years period between January 2000-December 2009, at Reina Sofía University Hospital (Córdoba, Spain) and UAB Hospital at Birmingham (Alabama, USA). The percentage of successful graft for each group and its control were analyzed by Chi-square test. The confidence interval chosen for statistical differences was 95%. Smoking and DM type 2 decreased the percentage of skin graft survival when compared with their control groups. DM type 2 was associated with greater negative success on skin graft survival than smoking when compared with their control groups.. There was a statistically significant drop in skin graft of 18% in smoking group (range: 68-86%) and 25% in DM type 2 group (53-78%). The OR showed a clear association between the risk factors studied and the lower skin graft success, being stronger for DM type 2. In conclusion, DM type 2 and smoking are factors associated to lower skin graft take.

Key words: Graft fixation; Graft loss; Graft survival; Hyperglycemia; Diabetes mellitus type 2; Smoking


 

El tabaco y la diabetes mellitus (DM) tipo 2 son causas reconocidas de aumento de la mortalidad, mayor incidencia de enfermedad cardiovascular y cáncer1. Estudios recientes han demostrado su asociación con enfermedades como la arterioesclerosis2, el síndrome coronario agudo en pacientes jóvenes3, el cáncer de páncreas4 y la disfunción eréctil5.
El incremento de la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial son factores que se asocian tanto al tabaquismo como la DM tipo 21. Además, el tabaco por sí solo se considera un factor de riesgo independiente para el desarrollo y peor pronóstico de DM tipo 26, 7.
La supervivencia de los injertos cutáneos, en sus fases iniciales depende de un proceso de imbibición procedente del lecho, hasta que alrededor de los 4 o 5 días comienza a producirse el fenómeno de neovascularizacion8.

Con frecuencia nos encontramos en nuestra práctica diaria con pacientes fumadores y diabéticos en los que debemos practicar procedimientos reconstructores con diferentes grados de complejidad. Sabemos que el hábito de fumar influye negativamente en el éxito de los colgajos, tanto pediculados como libres. Del mismo modo, aceptamos que los pacientes diabéticos presentan problemas de cicatrización debido a alteraciones en la micro circulación periférica. Sin embargo, encontramos pocos datos en la bibliografía para documentar la influencia que estos factores ejercen sobre uno de los procedimientos reconstructores más usados como son los injertos cutáneos.
El hábito de fumar9 y la hiperglucemia10 han demostrado provocar un descenso en el éxito de los injertos cutáneos en dos situaciones concretas: la amputación del pulpejo de los dedos reparada mediante injerto cutáneo, y los injertos como tratamiento quirúrgico en los pacientes quemados. Para aclarar estos aspectos decidimos estudiar la relación existente entre el hábito de fumar y la diabetes mellitus tipo 2 con el éxito de los injertos cutáneos.
El objetivo de este estudio fue constatar si existe una asociación entre estos dos factores de riesgo y el descenso en el porcentaje de éxito de los injertos en forma genérica, independientemente de la localización y del tipo de lesión que llevan a este procedimiento quirúrgico.

Materiales y métodos

Se trata de un estudio bicéntrico, retrospectivo, de casos y controles, con un total de 2457 pacientes incluidos en el período de tiempo comprendido entre enero de 2000 y diciembre de 2009. El estudio fue realizado tomando los datos procedentes de 2 hospitales, uno español y otro de EE.UU. En el español se tomaron 894 pacientes, tratados en el servicio de Cirugía Plástica, Estética y Reparadora del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba, y en el de EE.UU. 1563 pacientes del UAB Burn Center, University of Alabama, Birmingham.
Los criterios de inclusión fueron: lesión que necesite reconstrucción mediante injerto cutáneo, porcentaje de superficie corporal afectada inferior al 20%, edad superior a 18 años (debido a que el comité ético de la Universidad de Alabama no permitía la inclusión de pacientes de edades inferiores en este tipo de estudios), injertos de espesor parcial (ya sea obtenidos con dermátomo manual o automático) y no empleo de fibrina como herramienta para favorecer el éxito de los injertos.
Los criterios de exclusión fueron: zonas consideradas difíciles para la realización de injertos (perineo, axilas o pliegues inguinales y glúteos), pacientes que simultáneamente fueran fumadores y diabéticos tipo 2, así como aquellos que presentaran otros factores de riesgo asociados como alcoholismo crónico, pobre estado nutricional previo o heridas infectadas.
Con relación al grupo de diabéticos, consideramos para este estudio a diabéticos tipo 2 insulino-dependientes con una historia de al menos 10 años de evolución del tratamiento de la enfermedad. En cuanto al grupo de fumadores, se incluyeron sujetos que consumían al menos un paquete diario (20 cigarrillos al día) con una historia de consumo de al menos 10 años. Cada grupo de casos fue comparado con su correspondiente grupo de controles.
Para el brazo español del estudio, no fue necesaria la autorización por parte del Comité Ético del Hospital Universitario de Reina Sofía (Córdoba, España) ya que se trataba de un estudio retrospectivo que reunía todos los requerimientos necesarios para evitar esta obligación. No obstante, para el brazo americano, fue necesario presentar una solicitud de autorización de proyecto de investigación al Comité Ético del Hospital Universitario de Birmingham (Alabama, USA). El estudio fue autorizado asignándosele el protocolo número X100615005.
El anonimato de los pacientes fue preservado en todo momento en ambos brazos del estudio.
Se determinó que los grupos control fueran equivalentes a sus respectivos grupos de casos para las variables estudiadas (Tabla 1). Se utilizó el test Chi-cuadrado con la corrección de Yates para la comparación de variables cuyos resultados eran expresados en porcentajes (variables cualitativas), es decir, el sexo y el mecanismo lesional. De igual forma se utilizó la prueba t de Student para la comparación de variables cuyos resultados fueron expresados como medidas centrales y de dispersión (variables cuantitativas), es decir, la edad y la superficie corporal a injertar (SCAI).

TABLA 1.- Características de los pacientes incluidos en el presente estudio

Las diferencias estadísticas del porcentaje de éxito de los injertos de cada grupo y sus controles fueron analizadas mediante el test Chi-cuadrado con la corrección de Yates (Tabla 2). Como parámetro epidemiológico para medir la fuerza de la asociación entre los supuestos factores de riesgo (el tabaquismo y la diabetes tipo 2) y el fracaso de los injertos se utilizó el Odds Ratio (OR).

TABLA 2.- Porcentaje de éxito de los injertos

Para analizar estadísticamente los datos se utilizó el programa estadístico SPSS 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), expresándose los resultados como la media ± desvío estándar. El intervalo de confianza elegido fue del 95%.

Resultados

Como se puede ver en la Tabla 1, al realizar el test Chi-cuadrado y la t de Student, el grupo de fumadores y de diabéticos tipo 2 eran equivalentes a sus respectivos controles para todas las variables estudiadas que consideramos pudieran afectar a los resultados: edad, sexo, porcentaje de superficie corporal afectada a injertar (SCAI) y mecanismo lesional.
La edad media para el grupo de fumadores fue de 46 ± 8 años, y para los controles de 47 ± 10 años; para los diabéticos tipo 2 fue de 69 ± 11 años, y para los controles de 68 ± 14 años. En cuanto al sexo, en el grupo de fumadores había 555 hombres y 326 mujeres, y en el grupo control 595 hombres y 321 mujeres. En el grupo de diabéticos tipo 2 había 151 hombres y 133 mujeres y en los controles 164 hombres y 152 mujeres. Con relación al porcentaje de SCAI, en el grupo de fumadores y controles la SCAI media fue de 9.7 ± 4.5 y 9.2 ± 4.3 respectivamente. Para los diabéticos tipo 2 y controles fue 1.5 ± 0.4 y de 1.7 ± 0.6 respectivamente. Por último, con respecto a lesiones, en el grupo de fumadores había 537 (60.95%) quemados y en los controles 614 (62.91%). Para los diabéticos tipo 2 había 13 (18.84%) y en los controles 13 (13.00%) (Tabla 1).
Como no se encontraron diferencias significativas entre los datos de los pacientes de ambos centros, se analizaron conjuntamente para dotar al estudio de mayor potencia estadística.
En la Tabla 2 puede observarse el porcentaje de éxito de los injertos en cada grupo. En los fumadores hubo 599 injertos con éxito de 881 totales, y en los controles 839 de 976. Con relación a los diabéticos tipo 2, hubo 151 injertos con éxito de 284 y en los controles 246 de 316.
El test Chi cuadrado de la diferencia entre los grupos en estudio y los controles dio un p = 0.0000 y el OR 2.88 para el tabaquismo y 3.10 para la DM2, indicando asociación entre los factores de riesgo y el menor éxito de los injertos.

Discusión

El tabaco se ha relacionado con un descenso significativo en el éxito de los injertos cutáneos cuando siguen a la amputación del extremo distal de los dedos9. La hiperglucemia también se asocia a un mayor fracaso de los injertos cuando éstos se realizan en pacientes quemados10. Nuestros hallazgos sugieren que la DM tipo 2 se asocia con mayor descenso en el índice de éxito de los injertos cutáneos al compararla con el hábito tabáquico. En el grupo de diabéticos se observó un descenso del 25% en el porcentaje de éxito, mientras que en los fumadores fue del 18%. Si comparamos el éxito del injerto en el grupo de los fumadores con el de los diabéticos, vemos que el de los diabéticos es claramente inferior, observándose una diferencia del 15%: 68% vs. 53%. Sin embargo, estos resultados no son comparables y se deben considerar con prudencia, teniendo en cuenta que los pacientes diabéticos y sus controles tenían una edad media de 23 años superior al grupo de los fumadores y sus controles, y la edad podría actuar también negativamente disminuyendo el éxito de los injertos. No obstante, al anular el efecto de la edad, comparando el grupo de diabéticos con el de sus controles (ambos tienen la misma edad), vemos que la diabetes tiene por sí sola la capacidad de descender un 25% (78% a 53%) mientras que en el caso del tabaco la reducción fue del 18% (86% a 68%) en el éxito del injerto. Cuando se controla la variable edad, la diferencia entre el descenso en el éxito de los injertos provocado por la DM tipo 2 y el tabaco, sería del 7% (25% vs. 18%), mientras que cuando la comparación se realiza sin tener en cuenta esta variable la diferencia ascendía al 15% (68% vs. 53%). Se podría plantear la hipótesis que la diferencia existente del 8% (15%-7%) sería debida a la diferencia de edad entre ambos grupos (DM tipo 2 y fumadores) y el 7% restante al mayor efecto que ejercería la DM tipo 2 al compararla con el hábito tabáquico. Lo que sí está claro, es que independientemente de la edad, la DM tipo 2 tiene mayor efecto negativo que el tabaquismo sobre el éxito de los injertos cutáneos; esto viene avalado por una mayor fuerza de asociación representada por una OR más elevada (3.10 frente a 2.88).
Además de la diferencia de edad, la SCAI es mayor en el grupo de los pacientes fumadores y sus controles, debido a la naturaleza de los traumatismos causales. Las quemaduras son más comunes en las edades comprendidas entre los 38 ± 18 años11, y las probabilidades de tener una mayor superficie corporal afectada que requiera injertos como tratamiento es mayor debido al mecanismo lesional asociado a estas edades: la quemadura. Prueba de ello es que el 67% de los pacientes fumadores y sus controles eran pacientes quemados, mientras que en el grupo de los diabéticos y sus controles solo encontramos un 4% de pacientes con quemaduras como causa de la pérdida de sustancia que requirió el injerto cutáneo.
También debemos añadir que las heridas objeto de estudio estaban localizadas en áreas parecidas, tras descartar del estudio, como ya se dijo, las áreas anatómicas consideradas de mayor fracaso. Además, consideramos que el mismo tipo de herida sería tratado de forma similar por el mismo cirujano, independientemente de si el paciente fuera diabético, fumador o no tuviera ninguno de estos factores de riesgo, por lo que teóricamente su efecto no influiría en los resultados.
Vibe y Pless12 encontraron que en la población general el porcentaje de éxito de los injertos sin el empleo de fibrina era aproximadamente de 83%, porcentaje similar a los hallados en nuestros grupos control: grupo control de fumadores 86 ± 2.4% y grupo control de diabéticos 78 ± 4.2%.
Analizando nuestros resultados y comparándolos con los de Vibe y Pless pensamos que el habito de fumar y la diabetes tipo II, si se presentasen en un mismo paciente de forma simultánea, podrían provocar un efecto aditivo negativo en los injertos cutáneos, superior al que ejercería la DM tipo 2 o el tabaco por sí solos, aunque esto necesita ser demostrado.
En cuanto a los mecanismos que pudieran ser responsables de este menor resultado, si consideramos que en las fases iniciales de la supervivencia de los injertos cutáneos es fundamental la imbibición plasmática procedente del lecho y el fenómeno de neovascularizacion8, podríamos pensar que tanto el tabaquismo como la diabetes tipo 2 ejercerían su efecto negativo sobre estas fases iniciales a través del ya reconocido incremento de la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial que son capaces de provocar por sí mismos1.
Por todo lo anterior, ante un paciente con DM tipo 2 o con hábito tabáquico, debiéramos emplear todos los medios a nuestro alcance para favorecer la evolución favorable de los injertos, por tratarse de factores de riesgo.
En conclusión, la DM tipo 2 y el hábito tabáquico son factores asociados a un peor pronóstico de los injertos cutáneos.

Agradecimientos: Agradecemos la ayuda prestada por el Dr. Maclenan para el proceso de solicitud de autorización del proyecto de investigación al comité ético del Hospital Universitario de Birmingham (Alabama, EE.UU.).

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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Recibido: 15-2-2012
Aceptado: 4-9-2012

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IMÁGENES EN MEDICINA

Síndrome de Morgagni Stewart Morel

 

Mujer de 42 años de edad, ingresa por hiperglucemia y somnolencia. Examen físico: obesidad centrípeta (Fig. 1), hirsutismo. La radiografía de cráneo presenta hiperostosis frontal (Fig. 2).


Fig. 1


Fig. 2

El síndrome es hereditario, la trasmisión es autosómica dominante o ligada al sexo, prevalece en el sexo femenino (circa 90%). Sus características más importantes son hiperostosis en la cara interna del hueso frontal, obesidad, virilismo e hirsutismo. La osteopatía no es inflamatoria, es benigna y consiste usualmente en un engrosamiento de la lámina endocraneal del hueso frontal. Los síntomas asociados son trastornos mentales, fatiga, somnolencia, desórdenes visuales, vértigo, tinnitus, polifagia, polidipsia, poliuria, pérdida del olfato, intolerancia a la glucosa, diabetes y afectación de los II, V y VII pares craneales.

Ezequiel Baran

Servicio de Clínica Médica, Sanatorio IPENSA, La Plata, Buenos Aires
e-mail: ezebaran@gmail.com

^rND^nBasilio A.^sKotsias^rND^nBasilio A.^sKotsias^rND^nBasilio A^sKotsias

AL MARGEN

Seda refrigerante

 

Durante cuatro días, sobre hojas de brezo o apoyos de plástico en los criaderos, el gusano de seda que ha estado comiendo hojas de mora o de roble sin parar, segrega por su boca 30 cm de baba por minuto, dos hilos de 5-10 µm de diámetro que entrelaza moviendo en forma de ocho su cabeza hasta formar una sola cuerda de hasta 3 km de longitud. El 75% de ese hilo está compuesto por una proteína, la fibroína, un biopolímero y el resto por una sustancia pegajosa que lo recubre, la sericina. Al cabo de 300 000 movimientos cefálicos, el capullo está terminado, el gusano se duerme para luego transformarse en una mariposa y continuar su ciclo. En los criaderos se sumergen los capullos en agua caliente para desprenderlos y reconocer el comienzo del ovillo. Con el entrelazamiento de 5-8 filamentos comienza la manufactura del hilo de la seda para convertirlo en un tejido único, tornasolado por la geometría de su hilo semejando un prisma1, 2. Pero el material que lo forma tiene otra función. La seda es un biomaterial de extremada resistencia, excelente biocompatibilidad, con la fibroína, una proteína muy estable por su estructura de lámina ß, que le confiere dureza y rigidez. Su procesamiento en formatos como films, geles y membranas fibrosas mantiene su estructura en soluciones en una interfase aire agua que la hacen de utilidad en la biomedicina. Los antibióticos y vacunas se transportan y conservan por la cadena de frío, que insume hasta el 80% del costo total de las campañas de vacunación. Su falla ocasiona hasta el 50% de las aplicaciones inefectivas de vacunas. Para los antibióticos se agregaría la amenaza de aumentar la resistencia a los mismos3. Kaplan y col. estudiaron la posibilidad de encontrar un vehículo para vacunas y antibióticos que los mantuviera protegidos de la temperatura ambiente4. Encontraron en la proteína de la seda una alternativa práctica para la conservación de sustancias sensibles. Disolvieron fibroína de seda del gusano Bombyx mori en una solución salina y la mezclaron con antibióticos y con vacunas (contra el sarampión, paperas y rubéola) para luego secarla y de esta manera formar films que atrapen en su interior a los compuestos de interés. Se demostró en varios estudios que los films transportados a temperatura ambiente y sin ningún equipamiento especial, mantenían su actividad por seis meses a 45 °C, tiempo en que los controles con soporte corriente habían perdido gran parte de su potencia. Aparentemente, el film de fibroína protege los compuestos de la degradación y desnaturalización inducidas por la temperatura debido a las microscópicas cavidades que presentan las láminas de la proteína, que atrapan a los compuestos de interés sin alterar su estructura tridimensional y evitan además la incorporación de agua, por estar alineados estos microbolsillos con moléculas hidrofóbicas. Esta nueva función de la fibroína, una proteína que es el corazón de la seda, podría revolucionar el transporte de vacunas y antibióticos. La seda subyuga a los seres humanos desde hace miles de años por su hermosura y sensación al tacto. Forma parte además de suturas y prótesis por su biocompatibilidad y resistencia. En la noche tormentosa de octubre de 1752, cuando Benjamin Franklin realizó su famoso experimento para comprobar si el rayo era un fenómeno eléctrico, utilizó un barrilete de seda5.

Basilio A. Kotsias

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Caveat lector

 

Notas para advertir, entretener y relacionar lo nuevo con lo viejo, sin un análisis detallado ni opinión formada. Son bienvenidos los comentarios a revmedbuenosaires@gmail.com o a Basilio A. Kotsias, kotsias@retina.ar

¿Son los alimentos orgánicos más nutritivos y seguros que los convencionales?

Un metaanálisis revisó las publicaciones de los pasados treinta años buscando diferencias entre los alimentos orgánicos y no orgánicos. No hubo diferencias en las reacciones alérgicas por tipo de alimento ni en la tasa de infección por bacterias del género Campylobacter y Salmonella, ni en la contaminación de alimentos con Escherichia coli. Una diferencia fue el mayor contenido de fósforo en los orgánicos. Fueron muy heterogéneos los datos en los niveles de contaminantes entre ambos tipos de alimentos. No hubo diferencias en los valores nutritivos aunque el consumo de alimentos orgánicos, de por sí mucho más caros que los convencionales, podría reducir la exposición a residuos de pesticidas y el de bacterias resistentes a los antibióticos que pueden estar presentes en el pollo y cerdo convencionales.

Smith-Spangler C, Brandeau ML, Hunter GE, et al. Are organic foods safer or healthier than conventional alternatives?: A systematic review. Ann Intern Med 2012; 157: 348-66.

Agua "baja en sodio"

La venta de agua mineral embotellada aumentó en forma fenomenal en todo el mundo y las razones invocadas son las características organolépticas, sanitarias y su contenido de sodio. Asociaciones médicas, ligas de consumidores y las empresas recomiendan el consumo de agua "baja en sodio" para sanos y enfermos, niños y mayores, y la industria aguatera responde con prontitud. El código alimentario argentino establece que las aguas bajas en sodio deben tener menos de 20 mg/l. El INTI analizó las aguas envasadas registrando un rango de 3-196 mg/l. Los de potasio entre 1 y 24 mg/l. El contenido de sodio del agua corriente de Buenos Aires es de 20-28 mg/l (Fuente: Laboratorio central AySA, 23 de octubre 2012). Los adultos sanos deben limitar la ingesta de sodio a no más de 2300 mg/día (5.7 g de sal), proveniente en su mayoría de la sal en los alimentos y de la agregada. De esto se deduce que el consumo de 2 litros del agua envasada con la menor concentración de sodio respecto al mismo volumen de agua corriente disminuiría en menos del 2 % la ingesta de sodio diario: (2300 + 6) / (2300 +48).

www.inti.gob.ar/productos/pdf/aguas_de_mesa2011.pdf (2011), www.fundacioncardiologica.org/alimsalud.htm

El consumo de tomates podría disminuir el riesgo del accidente cerebrovascular

En Finlandia se halló, en varones de 46- 65 años seguidos por 12 años, que los niveles de licopeno en sangre están asociados en forma inversa al riesgo de padecer un accidente cerebrovascular. El licopeno es un pigmento vegetal, soluble en grasas, que contribuye a la coloración rojiza de los tomates, sandías y en menor cantidad a otras frutas y verduras; es un poderoso antioxidante que no sintetiza el organismo.

Karppi J, Laukkanen JA, Sivenius J, Ronkainen K, Kurl S. Serum lycopene decreases the risk of stroke in men: A population-based follow-up study. Neurology 2012; 79: 1540-7.

Los accidentes cerebrovasculares ocurren a edades cada vez menores

Se analizó la frecuencia del primer accidente cerebrovascular en el estado de Kentucky, EE.UU., en tres períodos: 1993-94, 1999 y 2005. La media de la edad de los que sufrieron el accidente disminuyó de 71.2 años en 1993 a 69.2 en 2005, en tanto que el porcentaje de afectados menores de 55 años aumentó del 12.9% a 18.6% para iguales años. El aumento de los casos de diabetes, obesidad e hipercolesterolemia podría explicar estos datos al igual que el mejoramiento en los métodos diagnósticos.

Kissela BM, Khoury JC, Alwell K, et al. Temporal trends in stroke incidence in a large, biracial population. Neurology 2012, Oct 10. [Epub ahead of print].

SIAMESES

Los siameses Chang y Eng fueron célebres fenómenos del siglo XIX realizando una increíble labor de adaptación, primero entre sí y luego en una civilización ajena a ellos. Nacieron en 1811 en Tailandia, conocida entonces como Siam, de donde deriva el nombre coloquial con que se los conocía y como nos referimos a la anormalidad. En 1828 un comerciante británico que creía en las enormes posibilidades comerciales que ofrecían los hermanos obtuvo la autorización de su madre para trasladarlos al exterior. Examinados en el Colegio Real de Cirujanos de Londres, se comprobó que estaban unidos en la parte inferior del tórax (variedad thoracopagus) por medio de un grueso cordón de 20 cm de circunferencia, no muy largo pero muy flexible que les permitía una amplia libertad de movimientos y habilidades detalladas en las viñetas de la litografía de Currier & Ives que mostramos (http://ihm.nlm.nih.gov). Podían estar acostados, de pie o espalda contra espalda. Chang y Eng nunca regresaron a Siam; en Nueva York fueron contratados para el circo itinerante Barnum para una exposición que luego continuaron por cuenta propia durante 8 años. En 1839 se establecieron en Carolina del Norte, adquirieron propiedades, tierras y esclavos, adoptaron Bunker como apellido y se casaron en 1843 con dos hermanas. Durante esos años realizaron esporádicas presentaciones para recaudar dinero y conseguir, sin éxito, un cirujano que los separase. En el invierno de 1874, Chang contrajo una grave bronquitis y murió; el médico de la familia fue llamado de urgencia para intentar separarlos pero Eng murió antes de su llegada. La autopsia reveló que compartían el hígado, conservado en el museo Mütter de Medicina en Filadelfia. De los dos matrimonios nacieron 22 hijos, el último fallecido en 1951. No se conoce otro caso de siameses entre sus más de mil descendientes y 200 de ellos se reunieron el año pasado en Mt. Airy, Carolina del Norte, donde están enterrados los siameses, para conmemorar el bicentenario de sus nacimientos.
Los siameses son gemelos monocigóticos (idénticos); no se conoce la causa de la anomalía para que al final de la segunda semana del desarrollo embrionario los gemelos no se separen y permanezcan unidos. Se clasifican de acuerdo al sitio de unión y tres de cada cuatro casos lo están por el tórax (variedad thoracopagus) siendo la craniopagus la menos común y más compleja y difícil para su separación por las conexiones vasculares y nerviosas compartidas.
Un reciente estudio multicéntrico mundial estudió el mayor número de casos con una prevalencia de 1.47/100 000 nacimientos, máxima en Finlandia (3.2/100 000), mínima en el noreste de Italia (0.1/100 000). Es dos-tres veces más común en las mujeres, más frecuente -y creciente- en la etnia latinoamericana (distinguida de la etnia latina-europea) y las variedades parasítica y parapagus (unidos en forma lateral por la pelvis) son más altas en varones mientras que la thoracopagus predomina en las mujeres. Los investigadores no hallaron relación entre estos resultados y datos genéticos, demográficos o ambientales.

Robertson A. Epílogo a la historia de los hermanos siameses. Selecciones del Reader´s Digest, enero 1953, p 60-63. Mutchinick OM, Luna-Muñoz L, Amar E, et al. Conjoined twins: a worldwide collaborative epidemiological study of the International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2011; 157C:274-87. Jackson OA, Low DW, Larossa D. Conjoined twin separation: lessons learned. Plast Reconstr Surg 2012; 129: 956-63.

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CASUÍSTICA

Infarto esplénico ¿Ergotismo inducido por ritonavir?

 

Agustín Dal Verme, Emiliano López, Sebastián Grinspon, Rocío Fernández Pardal, Mariano Mengia, Octavio Mazzocchi

Va Cátedra de Medicina, Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires

Dirección postal: Dr. Agustín Dal Verme. Dirección: El Parque 490, 1611 Don Torcuato, Provincia de Buenos Aires, Argentina
e- mail: agustindalverme@yahoo.com

 


Resumen
El ergotismo es una enfermedad conocida desde la antigüedad, que se caracteriza por isquemia y, en algunos casos, gangrena de las extremidades. Muchas drogas de uso corriente tienen la capacidad de interactuar con los ergotamínicos desarrollando ergotismo como efecto adverso. Un ejemplo de ello es el ritonavir, un inhibidor de la proteasa utilizado en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Presentamos un caso de ergotismo en un varón de 39 años con infección por HIV en tratamiento con ritonavir que, después de ingerir 1 mg de tartrato de ergotamina, además de presentar manifestaciones clásicas de la enfermedad, desarrolló un infarto esplénico. Por lo tanto, consideramos importante advertir a los pacientes sobre la posible interacción farmacológica entre los ergotamínicos y otras drogas de uso frecuente y, en particular, el ritonavir en pacientes portadores de HIV.

Palabras clave: Ergotismo; HIV; Infarto esplénico; Ritonavir

Abstract
Splenic infarction. Ergotism induced by ritonavir? Ergotism is a clinical condition known since old times and whose main characteristics are ischemia and even limb gangrene. Some drugs have the capacity of interacting with small amounts of ergotamine or its derivatives producing ergotism as a side effect. This is the case of ritonavir, a widely used anti-HIV drug. Here we present a case of ergotism that developed in an HIV positive 39 year old male under treatment with ritonavir, after taking 1 mg of ergotamine tartrate. His clinical picture, apart from showing the basic manifestations of the disease, was associated with splenic infarction. For this reason, we consider important to advise patients about the potential pharmacological interaction between ergotamines and others common drugs and, in particular, ritonavir in HIV positive patients.

Key words: Ergotism; HIV; Splenic infarction; Ritonavir


 

El ergotismo es una enfermedad generada por la toxicidad de un grupo de alcaloides presentes en un hongo, el Claviceps purpurea o cornezuelo de centeno. La enfermedad se conoce desde la edad media como "el fuego de San Antonio", ya que los síntomas estaban asociados a dolores francamente urentes de las extremidades isquémicas1. En la actualidad, el ergotismo se asocia a los ergotamínicos, una familia de fármacos de consumo frecuente, principalmente como agentes antimigrañosos.
En los últimos años se han publicado al menos once trabajos con casos referidos al desarrollo de esta enfermedad en el contexto del consumo de ergotamínicos y la ingesta concomitante de inhibidores de la proteasa en pacientes portadores de HIV3-13. Excepto dos pacientes, uno en tratamiento con nelfinavir y otro en tratamiento con indinavir, todos recibían ritonavir dentro de su esquema de medicación antirretroviral. A continuación, se describe un caso clínico de ergotismo en un paciente en tratamiento con ritonavir que desarrolló, durante su evolución, un infarto esplénico.

Caso clínico

Varón de 39 años de edad con antecedentes de tabaquismo y adicción a cocaína endovenosa, la cual no consume desde 14 años atrás; infección por HIV, sin criterios de sida, en tratamiento con lamivudine, didanosina, lopinavir y ritonavir, y coinfección con virus de hepatitis C (HCV). Presentaba cirrosis hepática, con hipertensión portal, esplenomegalia y várices esofágicas. Refirió dos episodios de hemorragia digestiva alta con ligadura endoscópica de las várices esofágicas y profilaxis posterior con propanolol 120 mg/día.
Cinco días previos al ingreso, había presentado cefalea, náuseas y vómitos, por lo que ingirió un miligramo de tartrato de ergotamina. Se agregaron frialdad y parestesias de los cuatro miembros, asociadas a claudicación intermitente a los pocos metros de caminata y posteriormente dolor de los miembros inferiores en reposo. Evolucionó con fiebre y dolor abdominal difuso con predominio del hipocondrio izquierdo. En el examen físico se constató una frecuencia cardíaca de 80 lpm, presión arterial irregistrable, tanto en miembros superiores como inferiores, frecuencia respiratoria de 20 rpm y temperatura de 38° C (oral). Se encontraba lúcido, con ausencia de los pulsos radiales, humerales, poplíteos, tibia
les y pedios. Pulso carotídeo presente y femoral disminuido. Presentó frialdad y palidez distal en miembros inferiores y un soplo sistólico en la región lateral posterior izquierda del cuello. Refirió dolor a la palpación en el cuadrante superior izquierdo del abdomen, sin reacción peritoneal, y se constató esplenomegalia. Su examen neurológico era normal.
Los datos de laboratorio fueron: hematocrito 29%, hemoglobina 8.7 g/dl, VCM 84 fl, glóbulos blancos 8 200/mm3, (neutrófilos 76%, linfocitos 8%), plaquetas 143 000/mm3, sodio 129 mEq/l, potasio 4.2 mEq/l; bilirrubina total 2.1 mg/dl, bilirrubina directa 1.1 mg/dl, GPT 96 UI/l, GOT 93 UI/l, FAL 260 UI/l, LDH 409 UI/l, GGT 91 UI/l, eritrosedimentación: 25 mm/h y colesterol total 88 mg%. Cocaína y metabolitos en orina no detectables. La radiografía de tórax mostró elevación del hemidiafragma izquierdo. En el electrocardiograma se constató ritmo sinusal y la ecografía abdominal evidenció aumento heterogéneo de la ecogenicidad hepática con aumento de su tamaño y esplenomegalia homogénea de 180 mm de longitud; sin líquido libre. La ecografía Doppler arterial de miembros inferiores mostró engrosamiento miointimal difuso, sin lesiones ateromatosas hemodinámicamente significativas y flujo de baja resistencia.
Persistió con dolor en el hipocondrio izquierdo y ausencia de pulsos. Se realizó entonces una tomografía computarizada de abdomen con contraste oral y endovenoso, donde se observó una hipodensidad por falta de realce con el material de contraste en el bazo que comprometía aproximadamente 2/3 del mismo, compatible con infarto esplénico (Fig. 1). La ecografía Doppler de arterias y venas abdominales no evidenció obstrucción de las mismas.


Fig. 1.- Tomografía axial computarizada: esplenomegalia conáreas de hipodensidad por falta de realce con material de contraste.

Se interpretó como ergotismo secundario al uso de tartrato de ergotamina, en un paciente con hepatopatía crónica e hipertensión portal, tratado con ritonavir y propanolol, complicado con un infarto esplénico. Se contraindicaron los ergotamínicos, se suspendió el propanolol y se inició nifedipina (20 mg cada 8 horas). Evolucionó 48-72 horas después, con franca mejoría de su sintomatología, reaparición de todos los pulsos periféricos y normalización de la presión arterial.

Discusión

La intoxicación por derivados de la ergotamina es una entidad de baja frecuencia que puede desarrollarse de forma aguda o crónica, siendo la primera la forma más común de presentación. Normalmente se manifiesta después de la ingesta de dosis más elevadas que las recomendadas (4-6 mg para un ataque; máximo 10 mg semanales cuando se administra por vía oral)2 pero también se ha descrito en pacientes que ingieren dosis mínimas. El desarrollo del ergotismo con dosis bajas ocurre cuando el consumo de ergotamina se asocia con el uso concomitante de drogas que inhiben el metabolismo hepático, principalmente el citocromo P 450, isoenzima CYP. Ejemplos de ello son la claritromicina y el ritonavir (Tabla 1).

TABLA 1.- Fármacos que interactúan con la ergotamina

Este último fármaco es un potente inhibidor de la proteasa de uso corriente en el tratamiento del HIV/sida y se caracteriza, no solo por inhibir la isoenzima CYP 3A4, sino también la CYP 2D6 y la 2C9/10 y es el único de este grupo con la capacidad de actuar sobre estas tres enzimas3. Esta interacción se ha asociado también a otros inhibidores de la proteasa como el indinavir4 y nelfinavir5.
El ergotismo inducido por ritonavir se produce tanto en hombres como en mujeres con dosis variables de ergotamina. Existen casos publicados con dosis de 1 a 2 mg3, 5-7. En el presente caso se ingirió 1 mg.
La claudicación intermitente, el dolor en reposo, la frialdad de miembros inferiores y/o superiores y la ausencia de pulsos son las manifestaciones clínicas más frecuentes3-8, 11-13. Se han descripto casos de compromiso cerebral únicamente, presentados con amaurosis, coma, afasia y signos focales motores y sensitivos8, 9.
El paciente desarrolló los síntomas clásicos de ergotismo. Posterior a la ingesta de ergotamina presentó, en forma progresiva, claudicación intermitente, dolor en reposo de los cuatro miembros y ausencia de pulsos. El infarto esplénico se manifestó con dolor en el hipocondrio
izquierdo y fiebre. Creemos que el desarrollo del mismo se vio favorecido además del vasoespasmo, por la esplenomegalia secundaria a la hipertensión portal. Asociado a las interacciones farmacocinéticas descriptas entre los ergotamínicos y el ritonavir y la insuficiencia hepática, consideramos también, que pudo haber presentado una interacción farmacodinámica con el propanolol que, por su efecto bloqueante de los receptores beta 2 adrenérgicos, puede generar vasoespasmo como efecto colateral. Atribuimos el mecanismo final del infarto esplénico a la acción de los ergotamínicos, ya que si bien había otros factores predisponentes como la enfermedad hepática avanzada, y el uso de propanolol, el infarto ocurrió simultáneamente con el vasoespasmo generalizado, manifestado clínicamente por la ausencia de pulsos.
La presentación más común del infarto esplénico es el dolor abdominal, especialmente el localizado en el cuadrante superior izquierdo. Cabe destacar que aproximadamente un 18% de los pacientes no refieren este síntoma14, 15. Puede haber fiebre en un 30% de los casos. Los hallazgos habituales del examen físico son el dolor a la palpación del hipocondrio izquierdo y la esplenomegalia. Por orden de frecuencia, las causas más frecuentes de infarto esplénico son: la cardioembolia, generalmente asociada a la fibrilación auricular y el infarto agudo de miocardio, las enfermedades hematológicas, la endocarditis bacteriana, la enfermedad hepática avanzada, la mononucleosis y el cáncer de origen no hematológico. No encontramos ningún caso en la literatura médica donde el infarto esplénico se haya asociado a ergotismo, ya sea en presencia, o no, de fármacos con capacidad de alterar la farmacocinética de la ergotamina.
La ergotamina y sus derivados son drogas de uso frecuente, aun sin prescripción médica. Debido a que su toxicidad, como se mencionó, puede ocurrir con dosis mínimas, es fundamental considerar la posibilidad de interacciones medicamentosas con otros fármacos de uso común. Dado que el ritonavir, entre otros inhibidores de la proteasa, es una droga de uso habitual en pacientes portadores de HIV, se debe advertir a estos pacientes de los peligros asociados al uso concomitante de ergotamínicos.

Conflictos de interés: no existen conflictos de interés.

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Recibido: 23-11-2011
Aceptado: 3-7-2012

^rND^sDe Costa^nC^rND^sRuano Calderón^nL^rND^sZermeño Pohls^nF^rND^sBaldwin^nZ^rND^sCeraldi^nC^rND^sRosenthal^nE^rND^sSala^nF^rND^sChichmanian^nR^rND^sMortier^nE^rND^sPouchot^nJ^rND^sVinceneux^nP^rND^sLalande^nM^rND^sMontero^nA^rND^sGiovannoni^nA^rND^sTvrde^nP^rND^sBlanche^nP^rND^sRigolet^nA^rND^sGombert^nB^rND^sGinsburg^nC^rND^sSalmon^nD^rND^sSicard^nD^rND^sPardo Rey^nC^rND^sYebra^nM^rND^sBorrallo^nM^rND^sVega^nA^rND^sRamos^nA^rND^sMontero^nM^rND^sSpiegel^nM^rND^sSchmidauer^nC^rND^sKampfl^nA^rND^sSarcletti^nM^rND^sPoewe^nW^rND^sFröhlich^nG^rND^sKaplan^nV^rND^sAmann-Vesti^nB^rND^sVila^nA^rND^sMykietiuk^nA^rND^sBonvehí^nP^rND^sTemporiti^nA^rND^sUrueña^nA^rND^sHerrera^nF^rND^sCaballero-Granado^nF^rND^sViciana^nP^rND^sCordero^nE^rND^sGómez-Vera^nM^rND^sde Nozal^nM^rND^sLópez-Cortez^nL^rND^sLiaudet^nL^rND^sBuclin^nT^rND^sJaccard^nC^rND^sEckert^nP^rND^sAntopolsky^nM^rND^sHiller^nN^rND^sSalameh^nS^rND^sGoldshtein^nB^rND^sStalnikowicz^nR^rND^sYaacov^nR^rND^sPokroy^nR^rND^sBerlowitz^nD^rND^sAharoni^nD^rND^sHain^nD^rND^sBreuer^nG^rND^1A01^nRamón N.^sHerrera^rND^1A01^nJulio A.^sMiotti^rND^1A01^nAldo S.^sPereyra^rND^1A01^nMaría V.^sLobo^rND^1A01^nMariela T.^sIbarra^rND^1A01^nAndrés F.^sTomé Guzmán^rND^1A01^nRamón N.^sHerrera^rND^1A01^nJulio A.^sMiotti^rND^1A01^nAldo S.^sPereyra^rND^1A01^nMaría V.^sLobo^rND^1A01^nMariela T.^sIbarra^rND^1A01^nAndrés F.^sTomé Guzmán^rND^1A01^nRamón N^sHerrera^rND^1A01^nJulio A^sMiotti^rND^1A01^nAldo S^sPereyra^rND^1A01^nMaría V^sLobo^rND^1A01^nMariela T^sIbarra^rND^1A01^nAndrés F^sTomé Guzmán

CASUÍSTICA

Síndrome de Marfan con disección aórtica asociada a tromboembolismo venoso e hiperhomocisteinemia

 

Ramón N. Herrera1, Julio A. Miotti2, Aldo S. Pereyra3, María V. Lobo4, Mariela T. Ibarra5, Andrés F. Tomé Guzmán6

Residencia de Clínica Médica, Hospital Centro de Salud Zenón J. Santillán, San Miguel de Tucumán

Dirección postal: Dr. Ramón Nicasio Herrera, Marcos Paz 796, 4000 San Miguel de Tucumán, Argentina
e-mail: nicasioherrera@arnet.com.ar

 


Resumen
El síndrome de Marfan es un desorden genético infrecuente, cuyas manifestaciones clínicas afectan a los sistemas cardiovascular, ocular y músculo esquelético, la gravedad de las manifestaciones cardiovasculares son generalmente responsables de la mortalidad de estos pacientes. La enfermedad tromboembólica venosa está íntimamente relacionada con diversos factores de riesgo, congénitos, adquiridos, mixtos o desconocidos. La hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo moderado para tromboembolismo venoso. Presentamos el caso de una mujer de 47 años de edad con síndrome de Marfan asociado a disección aórtica tipo A indolora, que simultáneamente padeció trombosis venosa de miembros inferior y superior izquierdos con embolia de pulmón. Al realizar el cribado de trombofilia se constató hiperhomocisteinemia. Con la terapéutica instituida evolucionó favorablemente.

Palabras clave: Síndrome de Marfan; Disección aórtica; Tromboembolismo venoso; Hiperhomocisteinemia

Abstract
Marfan syndrome associated with aortic dissection, venous thromboembolism and hyperhomocysteinemia. Marfan syndrome is an infrequent genetic disorder of connective tissue whose clinical manifestations mainly affect the cardiovascular, ocular and musculoskeletal systems. Serious cardiovascular manifestations are generally the cause of mortality of Marfan patients. Thromboembolic venous disease is intimately related to different risk factors: inherited, acquired, mixed or unknown; hyperhomocysteinemia is a moderate risk factor for venous thromboembolism. We present the case of a 47-year-old woman with Marfan syndrome associated to a painless type A aortic dissection, who simultaneously suffered venous thromboembolism of left upper and lower limbs with pulmonary embolism. Hyperhomocysteinemia was found through thrombofilia screening. The patient's condition has evolved favorably.

Key words: Marfan syndrome; Aortic dissection; Venous thromboembolism; Hyperhomocysteinemia


 

El síndrome de Marfan (SM) es un desorden genético del tejido conectivo con una prevalencia de 1/5 000-10 000, independiente de factores étnicos o geográficos. Es una afección de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable, y cuyas manifestaciones clínicas son en general dependientes de la edad. Estas involucran principalmente a los sistemas ocular, músculo esquelético y cardiovascular, siendo las causas principales de muerte prematura la dilatación de la raíz aórtica y aorta ascendente, responsables de la incompetencia valvular, de la disección de la misma y la insuficiencia cardiaca producida por insuficiencia mitral o aórtica1.
El SM clásico o tipo 1 se caracteriza por presentar un defecto en las proteínas de la matriz extracelular, resultante de la mutación del gen FBN1 que codifica la proteína fibrilina, esencial para la formación de fibras elásticas1. Actualmente se postula que a nivel del cromosoma 3p25- 24.2 se expresa una potencial vía de desregulación del Factor de Crecimiento Transformante Beta (TGF-ß) que explicaría los cambios moleculares que pueden llegar a producir dilatación y aneurisma de aorta2.
El TGF-ß es secretado biológicamente inactivo desde su almacenamiento en la matriz extracelular como un complejo denominado gran complejo latente del TGF-ß (Complejo LLC). La desregulación de la señal de TGF-ß resulta en mutaciones en la fibrilina-1 - TGF-ßR1 o TGF-ßR2- produciendo una alteración en la respuesta genética del TGF-ß con cambios degenerativos en la pared de los vasos, que llevan a la formación de aneurisma o disección3.
La hiperhomocisteinemia constituye una alteración genética del metabolismo de la metionina, que se hereda en forma autosómica recesiva. Involucra siete trastornos bioquímicos clínicamente diferentes, siendo los más frecuentes el déficit de cistatioina ß-sintetasa y de la metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR). La hiper
homocisteinemia actualmente es considerada un factor de riesgo trombofílico moderado para la producción de tromboembolismo venoso4. Se ha comunicado que existe correlación entre los niveles séricos de homocisteina y la gravedad de las manifestaciones cardiovasculares en pacientes con SM5.

Caso clínico

Mujer de 47 años de edad, oriunda de zona periurbana, con antecedentes de hipertensión arterial (HA) de diez años de evolución en tratamiento discontinuo con enalapril. No refirió otros antecedentes personales ni hereditarios. Ingresó a nuestro servicio por insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y edema generalizado de miembro superior izquierdo (MSI). Relató que 30 días antes de la consulta presentó disnea de esfuerzo que progresó rápidamente a disnea de reposo. Simultáneamente manifestó aparición brusca de edema y dolor generalizado de MSI, extendiéndose posteriormente a hombro y región infraclavicular homónima con presencia de circulación colateral. Al examen físico presentó hábito marfanoide con tórax cifoescoliótico y aracnodactilia, disminución marcada de la agudeza visual, además de hiperlaxitud ligamentosa. Se destacaban en cuello baile arterial, acompañado de la presencia de tumoración localizada en región supraclavicular izquierda de 10 cm de diámetro, renitente, dolorosa, no pulsátil, que comprimía el tronco de la yugular izquierda produciendo ingurgitación sin latidos; pulso radial con frecuencia de 95 lpm regular con signo del martillo de agua, presión arterial de 140/60 mm Hg, se palpó choque de punta en el quinto espacio intercostal izquierdo por fuera de línea media clavicular, R1 y R2 normales, soplo holodiastólico aspirativo decreciente en foco aórtico, de intensidad 4/6. En foco mitral, se auscultó ritmo de galope por R3; frecuencia respiratoria de 24 /min, se auscultaron rales crepitantes bibasales; hepatomegalia dolorosa 4 cm por debajo del reborde costal; miembros inferiores edematizados. En miembro inferior derecho (MID) de localización infrapatelar con signo de Godet (+); en miembro inferior izquierdo (MII) aumento de volumen generalizado desde la raíz del mismo con signo de Godet (++), observándose también gruesos trayectos varicosos.
De los exámenes de laboratorio realizados, hemograma, orina completa, función hepática y renal, fueron normales; dímero D: (+) > 500 ng/dl; homocisteina: 24.1 µmol/l (VN = 5-15 µmol/l).
El examen oftalmológico mostró miopía y subluxación bilateral hacia arriba de cristalino.
En la radiografía de tórax se observó cardiomegalia con índice cardiotorácico > 0.55, botón aórtico prominente, hilios congestivos, redistribución de flujo y borramiento del seno costo frénico derecho.
El electrocardiograma mostraba ritmo sinusal, frecuencia cardiaca de 95 lpm, Eje: 0°, PR y QT normales, con signos de sobrecarga de volumen de ventrículo izquierdo.
Un ecodoppler de MSI informó trombosis venosa profunda (TVP) de la confluencia axilo-yugulo-subclavia izquierda y en MII: TVP de vena femoral superficial, poplítea y senos venosos gemelares. Trombosis venosa superficial (TVS) de safena interna.


Fig. 1.- El ecodoppler cardíaco transesofágico muestra la disección de la aorta con la presencia de trombos en el falso lumen.

El ecocardiograma transtorácico realizado informó FEY: 30%, diámetro de raíz aórtica de 59 mm, diámetro de la aurícula izquierda de 34 mm, raíz aórtica y aorta ascendente dilatadas. Cavidades derechas dilatadas con disfunción sistólica de ventrículo derecho, signos de hipertensión pulmonar (HTP) con presión de arteria pulmonar de 75 mm Hg. Hipoquinesia global de ventrículo izquierdo y deterioro de función sistólica.
Durante la realización del ecocardiograma transtorácico, sufrió un cuadro de descompensación hemodinámica presentando hipotensión arterial, taquicardia y taquipnea, se realizó gasometría arterial que presentó hipoxemia e hipocapnia, pH 7.36; PaO2 73 mm Hg; PaCO2 27 mm Hg; HCO3 23mEq/l; SatO2 87%; la gammagrafía de ventilación-perfusión identificó defecto de perfusión segmentario en el lóbulo inferior derecho y otros defectos subsegmentarios en el lóbulo superior del mismo lado, dichas imágenes se presentaban normoaireadas en la ventilación pulmonar, gammagrafía V/Q compatible con alta probabilidad de tromboembolismo pulmonar (TEP) procediéndose a la anticoagulación de la enferma con heparina de bajo peso molecular (nadroparina 90 UI/Kg/ cada 12 h) más acenocumarol.
Ya compensada, se procedió a realizar ecocardiograma trans-esofágico que mostró dilatación grave de raíz aórtica y aorta ascendente, insuficiencia aórtica grave y disección tipo A constatándose en el falso lumen presencia de trombos.
Se procedió a suspender la terapia anticoagulante y a colocar un filtro de Greenfield en vena cava inferior. Se continúo tratamiento con losartán, furosemida, espironolactona y ß-bloqueantes a dosis convencionales.
Para completar la evaluación, se solicitó angiorresonancia tóraco-abdominal que confirmó la disección tipo A, encontrando además en aorta abdominal, por encima de los vasos renales, dilatación aneurismática sacular de 29 mm de diámetro.
Se realizó posteriormente intervención quirúrgica, efectuándose reemplazo valvular y de aorta ascendente.
Evolucionó favorablemente, se la medicó con losartán, ß-bloqueantes, diuréticos y espironolactona y se reinició la anticoagulación con acenocumarol.
Finalmente, la hiperhomocisteimenia se medicó con ácido fólico y vitamina B12.
La trombosis de la confluente axilo-yugulo-subclavia izquierda y las trombosis superficiales y profundas de MII evolucionaron favorablemente con el tratamiento anticoagulante.

Discusión

En nuestro caso se realizó diagnóstico de síndrome de Marfan aplicando los nuevos criterios de Ghent6. Se constató disección aórtica tipo A crónica, con insuficiencia aórtica grave, sin poder precisar el inicio de la misma. Generalmente la disección aórtica cursa en la mayoría de los casos con sintomatología dolorosa típica, aunque en el 10% es indolora, sin conocerse con exactitud los mecanismos por los cuales existe ausencia de dolor7.
En los pacientes con SM el diámetro aórtico aumenta con la edad, disminuye su distensibilidad y aumenta su índice de rigidez y la velocidad pico flujo, lo que produce disrupción y separación de las fibras de elastina en las paredes de la aorta. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que las alteraciones de las propiedades elásticas preceden a la dilatación8.
Se ha sugerido que la disección aórtica en el síndrome de Marfan se asocia a la hiperhomocisteinemia, ya que la misma provoca la descomposición prematura de las fibras elásticas mediante el incremento de las actividades elastolíticas. En efecto, Giusti y col. sugieren que los pacientes con SM con los cambios vasculares más graves, tienen niveles significativamente más altos de homocisteina que los pacientes con cambios leves o controles normales. La elevación de la homocisteina plasmática en el SM puede indicar una mayor utilización de la misma para la síntesis de glicosaminoglicanos de la matriz extracelular de la aorta. Este depósito de matriz anormal puede afectar a la integridad de las láminas elásticas de la aorta5.
La hiperhomocisteinemia se considera actualmente un factor de riesgo trombofílico moderado para tromboembolismo venoso4. No se encuentran elucidadas las causas por las cuales es un factor de riesgo trombogénico, diversos autores coinciden en que la hiperhomocisteinemia es un factor citotóxico que daña el endotelio vascular. La administración de ácido fólico, vitamina B6 y B12 parecería disminuir la frecuencia de episodios tromboembólicos aunque no existen estudios prospectivos9.
En nuestra paciente llamó la atención el compromiso simultáneo de dos territorios venosos, el territorio de la confluencia axilo-yugulo-subclavia izquierda y del territorio femoral superficial y profundo de miembro inferior homónimo, asociado a embolia de pulmón que produjo compromiso hemodinámico grave.
Si bien existían otros factores de riesgo para tromboembolismo venoso, inmovilización prolongada, insuficiencia cardiaca congestiva, presencia de várices, la edad de la paciente y el compromiso simultáneo de dos territorios venosos obligó a realizar posteriormente un estudio de trombofilia.
No se midió vitamina B12. Se ha informado alta frecuencia de déficit de vitamina B12 en pacientes asintomáticos, asociada al polimorfismo homocigota C667T de la MTHFR que produce disfunción endotelial10.
No existe una correlación directa entre los niveles de homocisteina en plasma y la gravedad de las manifestaciones tromboembólicas4.
Luego de haber superado con éxito el tratamiento quirúrgico de la disección tipo A y aun teniendo colocado un filtro en vena cava inferior, se decidió anticoagulación permanente con acenocumarol.

Conflictos de interés: los autores no tienen conflictos de interés para declarar.

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Recibido: 9-1-2012
Aceptado: 25-6-2012

^rND^sFaivre^nL^rND^sCollod-Beroud^nG^rND^sLoeys^nL^rND^sBolineau^nC^rND^sJondeau^nG^rND^sMizuguchi^nT^rND^sNeptune^nE^rND^sFrinchmeyer^nPA^rND^sArking^nDE^rND^sden Heijer^nM^rND^sLewintong^nS^rND^sClarke^nR^rND^sGiusti^nB^rND^sPorciani^nM^rND^sBrunelli^nT^rND^sLoeys^nB^rND^sDietz^nH^rND^sBraverman^nA^rND^nHiroshi^sMatsuo^rND^sJeremy^nRW^rND^sHuang^nH^rND^sHwa^nJ^rND^sStanger^nO^rND^sHerman^nW^rND^sPietrzik^nK^rND^sZittan^nE^rND^sPreis^nM^rND^sAsmir^nI^rND^1A01 A05^nAlejandro^sAvilés-Salas^rND^1A01^nJuan^sÁlvarez-Reyes^rND^1A02^nMaría de Lourdes^sPeña-Torres^rND^1A03^nMyrna^sCandelaria-Hernández^rND^1A04^nTeresa^sVega-González^rND^1A01 A05^nAlejandro^sAvilés-Salas^rND^1A01^nJuan^sÁlvarez-Reyes^rND^1A02^nMaría de Lourdes^sPeña-Torres^rND^1A03^nMyrna^sCandelaria-Hernández^rND^1A04^nTeresa^sVega-González^rND^1A01 A05^nAlejandro^sAvilés-Salas^rND^1A01^nJuan^sÁlvarez-Reyes^rND^1A02^nMaría de Lourdes^sPeña-Torres^rND^1A03^nMyrna^sCandelaria-Hernández^rND^1A04^nTeresa^sVega-González

CASUÍSTICA

Hialohifomicosis cutánea en un paciente con leucemia linfoblástica

 

Alejandro Avilés-Salas1,5, Juan Álvarez-Reyes1, María de Lourdes Peña-Torres2, Myrna Candelaria-Hernández3, Teresa Vega-González4

1Departamento de Patología,
2Laboratorio de Patología Molecular e Inmunopatología,
3Departamento de Hematología,
4Departamento de Piel y Partes Blandas, Instituto Nacional de Cancerología,
5Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, México

Dirección postal: Dr. Alejandro Avilés Salas, Departamento de Patología, Instituto Nacional de Cancerología, Av. San Fernando 22, Sección XVI, Tlalpan, CP 14080 México, D.F.
Fax: (52-55) 56 28 04 21 e-mail: alejandroaviles2001@yahoo.com

 


Resumen
Las infecciones fúngicas causadas por Aspergillus sp. y Candida sp. son causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes gravemente inmunodeficientes, especialmente en aquellos con neutropenia o receptores de trasplante de médula ósea o de órganos sólidos. Informamos sobre una hialohifomicosis cutánea en una mujer de 24 años de edad con leucemia linfoblástica.

Palabras clave: Hialohifomicosis cutánea; Aspergillus; Aspergilosis invasora; Leucemia linfoblástica

Abstract
Cutaneous hyalohyphomycosis in a patient with acute lymphoblastic leukemia
. Invasive fungal infections most frequently caused by Aspergillus sp. and Candida sp. are significant causes of morbidity and mortality in severely immunocompromised patients, especially those who are neutropenic or who have undergone bone marrow or solid-organ transplant. We report a case of cutaneous hyalohyphomycosis in a 24-year-old female with acute lymphoblastic leukemia.

Key words: Cutaneous hyalohyphomycosis; Aspergillus; Invasive aspergillosis; Acute lymphoblastic leukemia


 

Las infecciones fúngicas invasoras son causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes hemato-oncológicos y pacientes trasplantados con precursores hematopoyéticos u órganos sólidos. En estos casos, el 80% al 90% de las infecciones fúngicas son debidas a Candida sp. y a Aspergillus sp., el resto son producidos por hongos causantes de infecciones emergentes tales como Fusarium sp., Scedosporium sp., Trichosporon sp., Rhodotorula sp., Alternaria sp., Bipolaris sp. y Curvularia sp.1, 2.
La aspergilosis es una infección causada por hongos miceliales, que provocan diferentes cuadros clínicos, desde una enfermedad broncopulmonar alérgica hasta una enfermedad invasora y diseminada3. La afección extrapulmonar habitualmente ocurre como resultado de un foco pulmonar; sin embargo, el compromiso cutáneo es extremadamente raro. La aspergilosis cutánea (AC) ha sido descrita como primaria o secundaria en pacientes inmunocomprometidos4, 5. Informamos un caso de hialohifomicosis cutánea en una paciente de 24 años de edad con diagnóstico de leucemia linfoblástica.

Caso clínico

Mujer de 24 años de edad que inició su padecimiento en el último trimestre del embarazo con astenia, disnea de moderados esfuerzos, hematuria y fiebre no cuantificada, motivo por el cual recibió tratamiento con antibióticos, sin mejoría. Los exámenes de laboratorio inicialmente mostraron hemoglobina: 9.5 g/dl, hematocrito: 27%, VCM: 89, leucocitos: 222 300/mm3, plaquetas: 32 000/mm3, LDH: 1 310 UI/l y creatinina: 1.5. La paciente recibió múltiples transfusiones y se decidió terminar el embarazo de 34.2 semanas con cesárea; así como referirla al Instituto Nacional de Cancerología para su valoración y manejo. A su ingreso, los estudios de laboratorio informaron: leucocitos 38 000/mm3, hemoglobina: 8.9 g/dl, hematocrito: 26.8%, plaquetas 14 000/mm3 y LDH: 462 UI/l. La impresión diagnóstica inicial fue de leucemia aguda y en el aspirado de médula ósea se observaron 96% de blastos linfoides con inmunofenotipo CD45: 90.9%, CD10: 90%, CD19: 76.9%, CD34: 45%, CD20: 22%, CD22: 44.4% y CD79a: 39.6% que concluyó el diagnóstico de leucemia aguda linfoide L2. Se realizó biopsia de médula ósea que corroboró el diagnóstico y se inició tratamiento con ciclofosfamida, metotrexate, citarabina, vincristina, doxorrubicina y dexametasona (Hiper-CVAD) a dosis convencionales. En abril del 2011 se documentó en el aspirado de médula ósea falla a la primera inducción con persistencia de blastos linfoides, así como neumonía basal izquierda con derrame pleural ipsilateral, por lo que se decidió manejo con Hiper-CVAD fase IB y anfotericina B a dosis de 1 mg/kg en infusión intravenosa. Posteriormente, la paciente desarrolló lesión verrugosa de base eritematosa de 1 cm de diámetro en la cara anterior del antebrazo izquierdo (Fig. 1), de la cual se tomó biopsia. En el estudio histológico se observó infiltración de la dermis y tejido subcutáneo por células de tamaño intermedio de núcleos hendidos, cromatina blástica, nucléolo poco aparente y citoplasma escaso. Se realizaron reacciones de inmunohistoquímica resultando positivas las células neoplásicas para CD10 y TdT (Fig. 2). En otros campos se identificó necrosis e infiltrado inflamatorio constituido por linfocitos, células plasmáticas e histiocitos epitelioides. En estas zonas había estructuras filamentosas con ramificación en ángulos de 45°, las que se tiñeron de rojo con PAS y de marrón oscuro con metenamina-plata de Grocott (Fig. 3), con lo cual se estableció el diagnóstico de piel infiltrada por leucemia aguda linfoide coexistente con hialohifomicosis cutánea. Finalmente, la paciente desarrollo falla orgánica múltiple y falleció.


Fig. 1.- Lesión cutánea de aspecto verrugoso y base eritematosa en cara interna de antebrazo izquierdo.


Fig. 2.- Corte histológico de la piel que muestra dermis y tejido subcutáneo infiltrados por blastos linfoides. Las células neoplásicas fueron intensamente positivas para TdT (técnica de inmunohistoquímica, 400x).


Fig. 3.- Hongos filamentosos con hifas de tamaño variable y separados (tinción de metenamina-plata de Grocott 400x).

Discusión

El género Aspergillus comprende aproximadamente 180 especies, de las cuales 34 se han asociado con un espectro amplio de manifestaciones clínicas; la forma "alérgica" local sintomática se puede manifestar como asma, aspergilosis broncopulmonar alérgica y sinusitis alérgica. La enfermedad saprofítica local, también conocida como aspergilomas, son bolas de micelios que crecen en áreas de pulmón desvitalizadas de pacientes con enfermedad pulmonar cavitaria. Aspergillus es el género más frecuentemente identificado como agente responsable de enfermedad fúngica invasora en pacientes hemato-oncológicos y en pacientes receptores de trasplante de células precursoras hematopoyéticas y órganos sólidos; así como una de las principales causas de morbi-mortalidad en pacientes inmunocomprometidos1, 6, 7.
La incidencia de aspergilosis invasora (AI) varía de acuerdo a la población estudiada y al grado de exposición a las esporas, fluctuando entre 1.5% y 14%. La afección cutánea es rara y puede ocurrir como infección primaria o secundaria. La AC primaria es causada por inoculación directa en relación a trauma local, y clínicamente se caracteriza por pápulas, máculas violáceas, bulas hemorrágicas, úlceras con necrosis central y pústulas o abscesos subcutáneos. Su diagnóstico requiere de cultivo y estudio histopatológico de la lesión cutánea5, 8, 9.
En la forma secundaria hay varios factores que la predisponen, como neoplasias hematológicas, quimioterapia, trasplante de médula ósea y órganos sólidos, neutropenia (< 100 neutrófilos/mm3 durante más de tres semanas o < 500 neutrófilos/mm3 durante más de cinco semanas), enfermedad injerto contra huésped, tratamiento con esteroides y otros inmunosupresores, diabetes mellitus, tratamiento antimicrobiano prolongado, aumento de la concentración de conidios en el ambiente, infección por citomegalovirus, cirugía cardiovascular, quemaduras de más del 50% de la superficie corporal y estancia en unidades de cuidados intensivos3.
Se han informado casos aislados y series pequeñas de AC en pacientes con leucemia aguda linfoide10, 11. En el caso informado, la paciente desarrolló una lesión cutánea en la cara anterior del antebrazo, cuyo estudio histopatológico mostró la coexistencia de leucemia aguda linfoide como enfermedad de base y hialohifomicosis cutánea.
El diagnóstico de AI se basa en la combinación de factores de riesgo, signos y síntomas, cultivo, estudio histopatológico y detección de componentes del hongo como el antígeno galactomanano. El cultivo de Aspergillus se ha vuelto relevante, dada la emergencia de especies resistentes a antimicóticos, y de otros hongos causales de enfermedad invasora1, 2. La sensibilidad de los cultivos de expectoración alcanza solo 12% a 33%, con un valor predictivo positivo del 14% a 72%3, 12. La detección del antígeno galactomanano y la reacción en cadena de la polimerasa en muestras de expectoración o sangre ayudan al diagnóstico temprano3, 13. Consideramos que el caso informado puede corresponder a una AC, por ser la micosis que con mayor frecuencia produce el cuadro histopatológico antes mencionado en pacientes hematooncológicos; sin embargo, no podemos hacer esta afirmación ante la falta de confirmación con cultivo, por este motivo se emplea el término hialohifomicosis.
El manejo de la AI tiene tres aspectos fundamentales: revertir la condición predisponente, tratamiento médico y tratamiento quirúrgico. El tratamiento médico se basa principalmente en el uso de anfotericina B, itraconazol, voriconazol y equinocandinas. Se ha informado mayor efectividad del voriconazol que de la anfotericina B en el tratamiento de AI, con mejor supervivencia y menores efectos secundarios3; por otro lado, el itraconazol se ha usado satisfactoriamente como primera línea de tratamiento para la forma nodular de la AC primaria14. En pacientes con infección progresiva y resistente al tratamiento convencional se ha utilizado la caspofungina como agente de rescate3. El tratamiento quirúrgico solo es útil para resecar tejido necrótico o infectado.
La mortalidad de la AI oscila entre 45% y 94%; la enfermedad es fatal cuando existe compromiso del sistema nervioso central y/o cuando la neoplasia subyacente no está en remisión1, 2. En el caso informado, la paciente se manejó con anfotericina B; sin embargo el proceso neoplásico subyacente nunca remitió, lo cual contribuyó al desenlace fatal.
En conclusión, cualquier lesión cutánea en un paciente inmunocomprometido debe ser cuidadosamente examinada por la posibilidad de infecciones fúngicas, y de esta manera realizar un diagnóstico precoz y proporcionar el tratamiento oportuno. La AC debe tomarse en cuenta en el diagnóstico diferencial de una lesión cutánea de rápido crecimiento con un área central de necrosis en un paciente inmunocomprometido, ya que estas lesiones puede ser la primera manifestación de una enfermedad invasora.

Conflictos de interés: Los autores no tienen conflictos de interés para declarar.

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Recibido: 8-3-2012
Aceptado: 3-7-2012

^rND^sRabagliati^nR^rND^sFuentes^nLG^rND^sGuzmán^nAM^rND^sPagano^nL^rND^sCaira^nM^rND^sCandoni^nA^rND^sBarnes^nPD^rND^sMarr^nKA^rND^sGalimberti^nR^rND^sKowalczuk^nA^rND^sHidalgo Parra^nI^rND^sGonzalez Ramos^nG^rND^sFlores^nV^rND^sNakashima^nK^rND^sYamada^nN^rND^sYoshida^nY^rND^sYamamoto^nO^rND^sNucci^nM^rND^sAnaissie^nE^rND^sMartinez^nR^rND^sCastro^nG^rND^sMachado^nAA^rND^sMoya^nMJ^rND^sZhang^nQQ^rND^sLi^nL^rND^sZhu^nM^rND^sZhang^nCY^rND^sWang^nJJ^rND^sYuanjie^nZ^rND^sJingxia^nD^rND^sHai^nW^rND^sJianghan^nC^rND^sJulin^nG^rND^sAbbasi^nS^rND^sShenep^nJL^rND^sHughes^nWT^rND^sFlynn^nPM^rND^sGrossman^nME^rND^sFithian^nEC^rND^sBehrens^nC^rND^sBissinger^nJ^rND^sFracaro^nM^rND^sNeu^nHC^rND^sHorvath^nJA^rND^sDummer^nS^rND^sWheat^nLJ^rND^sTunccan^nÖG^rND^sAki^nSZ^rND^sAkyürek^nN^rND^sSucak^nG^rND^sSenol^nE^rND^1A01^nGustavo^sLopardo^rND^1A01^nAníbal^sCalmaggi^rND^1A01^nLiliana^sClara^rND^1A01^nGabriel^sLevy Hara^rND^1A01^nAnalía^sMykietiuk^rND^1A01^nDaniel^sPryluka^rND^1A01^nSilvina^sRuvinsky^rND^1A01^nClaudia^sVujacich^rND^1A01^nDiego^sYahni^rND^1A02^nElizabeth^sBogdanowicz^rND^1A03^nManuel^sKlein^rND^1A01^nMaría J.^sLópez Furst^rND^1A01^nClaudia^sPensotti^rND^1A04^nMaria J.^sRial^rND^1A01^nPablo^sScapellato^rND^1A01^nGustavo^sLopardo^rND^1A01^nAníbal^sCalmaggi^rND^1A01^nLiliana^sClara^rND^1A01^nGabriel^sLevy Hara^rND^1A01^nAnalía^sMykietiuk^rND^1A01^nDaniel^sPryluka^rND^1A01^nSilvina^sRuvinsky^rND^1A01^nClaudia^sVujacich^rND^1A01^nDiego^sYahni^rND^1A02^nElizabeth^sBogdanowicz^rND^1A03^nManuel^sKlein^rND^1A01^nMaría J.^sLópez Furst^rND^1A01^nClaudia^sPensotti^rND^1A04^nMaria J.^sRial^rND^1A01^nPablo^sScapellato^rND^1A01^nGustavo^sLopardo^rND^1A01^nAníbal^sCalmaggi^rND^1A01^nLiliana^sClara^rND^1A01^nGabriel^sLevy Hara^rND^1A01^nAnalía^sMykietiuk^rND^1A01^nDaniel^sPryluka^rND^1A01^nSilvina^sRuvinsky^rND^1A01^nClaudia^sVujacich^rND^1A01^nDiego^sYahni^rND^1A02^nElizabeth^sBogdanowicz^rND^1A03^nManuel^sKlein^rND^1A01^nMaría J^sLópez Furst^rND^1A01^nClaudia^sPensotti^rND^1A04^nMaria J^sRial^rND^1A01^nPablo^sScapellato

ARTÍCULO ESPECIAL

Consenso sobre diagnóstico y tratamiento de infecciones de vías respiratorias altas

 

Gustavo Lopardo1, Aníbal Calmaggi1, Liliana Clara1, Gabriel Levy Hara1, Analía Mykietiuk1, Daniel Pryluka1, Silvina Ruvinsky1, Claudia Vujacich1, Diego Yahni1, Elizabeth Bogdanowicz2, Manuel Klein3, María J. López Furst1, Claudia Pensotti1, Maria J. Rial4, Pablo Scapellato1

1Sociedad Argentina de Infectología (SADI),
2Sociedad Argentina de Pediatría (SAP),
3Sociedad Argentina de Medicina (SAM),
4Sociedad Argentina de Bacteriología, Micología y Parasitología Clínica (SADEBAC)

Dirección postal: Dr. Gustavo Lopardo, French 3085, 1425 Buenos Aires, Argentina
e-mail: glopardo@intramed.net

 


Resumen
Las infecciones respiratorias altas son la primera causa de prescripción de antibióticos. La faringitis aguda es de origen viral en la mayoría de los casos; los episodios virales pueden diferenciarse de los de origen bacteriano producidos por Streptococcus pyogenes por criterios clínico-epidemiológicos (criterios de Centor), por pruebas diagnósticas rápidas o por el cultivo de fauces. Cuando la etiología es estreptocócica, la droga de elección es penicilina V (cada 12 horas). La otitis media aguda (OMA) es una de las causas más frecuentes de prescripción de antibióticos en niños. Los patógenos principales son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae no tipable y Moraxella catarrhalis. Los antecedentes, la evaluación clínica junto con la otoscopía permiten establecer el diagnóstico. En niños menores de 2 años se recomienda tratamiento antibiótico precoz al igual que en niños mayores de 2 años con otitis bilateral, otorrea, presencia de comorbilidad o cuadro clínico grave. En la Argentina, debido a los bajos niveles de resistencia de S. pneumoniae a penicilina la droga de elección es amoxicilina; ante falta de respuesta al tratamiento puede utilizarse amoxicilina/clavulánico para cubrir cepas de H. influenzae y de M. catarrhalis productoras de betalactamasas. Las rinosinusitis son virales en la mayoría de los casos y menos del 5% se complican con sinusitis bacteriana. El diagnóstico es clínico y en general no se requieren estudios complementarios. Los patógenos bacterianos implicados son los mismos que causan OMA, por esta razón también se recomienda la amoxicilina como droga de elección.

Palabras clave: Faringitis; Otitis media aguda; Sinusitis

Abstract
Consensus guidelines for the management of upper respiratory tract infections. Upper respiratory tract infections are the most common source of antibiotic prescriptions. Acute pharyngitis is caused mainly by viruses, viral cases can be distinguished from acute streptococcal pharyngitis using Centor clinical epidemiological criteria, by rapid antigen tests or throat culture. Treatment of choice for streptococcal infection is penicillin V given in two daily doses. In children, acute otitis media (AOM) is the infection for which antibiotics are most often prescribed. Predominant causative pathogens include Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae non-type b and Moraxella catarrhalis. Diagnosis is based on history, physical examination and otoscopic exam. Antibiotic treatment should be initiated promptly in all children < 2 years of age, and in older children presenting bilateral AOM, otorrhoea, co-morbidities or severe illness. In Argentina, amoxicillin is the drug of choice given the low penicillin resistance rates for S. pneumoniae. In children who fail amoxicillin therapy, amoxicillin/clavulanate provides better coverage against beta-lactamase producing H. influenzae and M. catarrhalis. Rhinosinusitis is caused mainly by viruses, secondary bacterial complication occurs in less than 5% of cases. Diagnosis is based on physical examination and additional studies are not usually required. Acute bacterial sinusitis is caused by the same pathogens that cause AOM and amoxicillin is the drug of choice.

Key words: Pharyngitis; Acute otitis media; Rhinosinusitis


 

Las enfermedades del sistema respiratorio representan una de las primeras causas de atención médica en todo el mundo. La rinitis, la faringitis y la otitis media aguda son los cuadros más frecuentes y en su mayoría son de origen viral. Sin embargo, las infecciones respiratorias constituyen la primera causa de prescripción de antibióticos1.
El aumento de la resistencia bacteriana es considerado actualmente como una emergencia sanitaria. Uno de los principales factores implicados en el aumento de la resistencia es el uso irracional de los antimicrobianos por parte de los médicos prescriptores. De igual o mayor
importancia es el fácil acceso de la población a estas drogas, ya que frecuentemente se dispensan sin una prescripción médica.
La adecuada evaluación y valoración de los signos de infección respiratoria aguda es clave para evitar la inapropiada y excesiva prescripción de antibióticos. Este documento tiene como objetivo presentar estrategias para racionalizar el uso de antimicrobianos en las infecciones respiratorias altas en la atención primaria de la salud.
La Sociedad Argentina de Infectología (SADI), a través de su comisión de uso racional de los recursos convocó a otras sociedades científicas: la Sociedad Argentina de Pediatría (SAP), la Sociedad Argentina de Medicina (SAM) y la Sociedad Argentina de Bacteriología, Micología y Parasitología Clínica (SADEBAC) para elaborar en forma conjunta un consenso para el manejo de infecciones respiratorias altas. Participaron los 11 miembros de la comisión de SADI, uno de ellos como coordinador y un representante de cada una de las sociedades científicas invitadas; todos tuvieron un rol activo en la elaboración, discusión y corrección de los documentos. Inicialmente se nombraron responsables para elaborar borradores sobre el manejo de faringitis aguda, sinusitis aguda y otitis media aguda; estos materiales luego fueron distribuidos entre los demás participantes. Posteriormente se realizó una reunión plenaria de discusión abierta a todos los miembros de las sociedades científicas participantes, se elaboraron las conclusiones de esta sesión, y éstas fueron sometidas a una revisión interna. Finalmente se redactó el documento que constituye el cuerpo de este manuscrito.
Las recomendaciones están basadas en la calidad y la fortaleza de la evidencia.
La calidad de la evidencia se clasificó en I cuando proviene de uno o más ensayos aleatorizados y controlados, II cuando proviene de uno a más ensayos clínicos bien diseñados pero sin aleatorización, de ensayos analíticos de cohortes o caso-controles, o de múltiples series de casos, y III cuando proviene de opiniones de expertos, están basadas en experiencia clínica, estudios descriptivos o comunicaciones de comités de expertos.
La fuerza de las recomendaciones se clasificó en A, B, C, D o E según si los miembros del panel consideraron que existe buena evidencia para recomendar (A), moderada evidencia para recomendar (B), pobre evidencia para recomendar (C), moderada evidencia para no recomendar (D) o buena evidencia para no recomendar (E) (Tabla 1)2.

TABLA 1.- Fortalezas de la recomendación y grados de calidad de la evidencia, considerados en este consenso2

Faringitis aguda

La faringitis aguda es una de las causas más frecuentes de consulta médica3, 4. En un estudio realizado en 2004 en la Ciudad de Buenos Aires y el conurbano bonaerense, las faringitis causadas por Streptococcus pyogenes o estreptococo beta hemolítico del Grupo A (EBHGA) representaron el 19.4% de los cuadros agudos, el estreptococo beta hemolítico del Grupo C el 1.1% y el estreptococo beta hemolítico del Grupo G el 3.2%5. A pesar de que un bajo porcentaje de los casos es producido por bacterias, más del 70% de los pacientes con faringitis aguda reciben antibióticos como parte del tratamiento y en más del 60% de los casos éstos son de mayor espectro al indicado en las guías de práctica clínica6.

Microbiología

Aproximadamente la mitad de las faringitis agudas son de origen viral, el virus más frecuente es el rinovirus (20%) seguido de virus de influenza, parainfluenza, coronavirus, adenovirus, enterovirus, virus sincicial respiratorio, virus herpes, metapneumovirus, virus Epstein- Barr y el virus de la inmunodeficiencia humana. Dentro de las causas bacterianas, el EBHGA es el principal patógeno (15-20%) y con menor frecuencia: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, estreptococo beta hemolítico del grupo C, estreptococo beta hemolítico del grupo G, Arcanobacterium haemolyticum y Corynebacterium diphteriae. En aproximadamente un 30% de las faringitis agudas, no es posible identificar al agente causante del cuadro7.

Características clínicas

La odinofagia es el síntoma cardinal. Otros síntomas inespecíficos con frecuencia acompañan al cuadro, como fiebre o febrícula, cefalea, astenia y mialgias; en los niños son más frecuentes los síntomas abdominales y gastrointestinales. Existen pocas características clínicas que permitan identificar a los agentes causales. Algunos de los signos y síntomas que ayudan a diferenciar la etiología viral de los cuadros debido a EBHGA se muestran en la Tabla 2. Algunos microorganismos presentan cuadros clínicos específicos. El virus Coxsackie se presenta con máculas, pápulas, úlceras en sacabocados en la pared posterior de faringe, cuadro conocido como herpangina, o con pequeños nódulos blanco-amarillentos, faringitis linfo-nodular o pequeñas vesículas, que en los niños también se presentan en palmas y plantas, cuadro conocido como "síndrome pie-mano-boca". El virus influenza se caracteriza por congestión nasal, odinofagia leve y repercusión sistémica de inicio brusco con fiebre elevada, mialgias y cefalea. El virus herpes se manifiesta con úlceras en la mucosa yugal, bucal o paladar anterior, en los niños pequeños cursa con fiebre alta y estomatitis. Las infecciones por virus Epstein-Barr se acompañan de importante hipertrofia amigdalina con exudado, linfadenitis cervical, hepato-esplenomegalia y fatiga. La infección aguda por HIV produce faringitis con aftas orales sin exudados, adenopatías generalizadas, rash cutáneo y pérdida de peso.

TABLA 2.- Características clínicas y epidemiológicas de las faringitis aguda por estreptococo beta hemolítico grupo A y viral

*EBHGA estreptococo beta hemolítico grupo A

En cuanto a las faringitis de etiología bacteriana, Neisseria gonorrhoeae causa faringitis leve en adultos sexualmente activos. Su aislamiento requiere técnicas de cultivos especiales7. En la Argentina no se han notificado casos de infección por Corynebacterium diphteriae en las últimas décadas. Debe sospecharse en adultos no vacunados o con un esquema de vacunación incompleto, provenientes de áreas con brote de la enfermedad, que presenten fiebre de bajo grado, odinofagia y pseudomembranas que se despegan dejando áreas de hemorragias. La epidemiología y el estudio microbiológico de las membranas permiten hacer el diagnóstico. La angina de Vincent, causada por una asociación fusoespirilar (espiroquetas y gérmenes anaerobios) cursa con fiebre de bajo grado, exudados purulentos malolientes y odinofagia intensa. El Arcanobacterium haemolyticum es un patógeno infrecuente, produce un rash similar al de la escarlatina, principalmente en adolescentes. Chlamydophila sp y Mycoplasma pneumoniae raramente causan faringitis y pueden presentarse en la evolución de un episodio de bronquitis aguda. Se diagnostican mediante pruebas serológicas (IgM e IgG) para M. pneumoniae, Chlamydophila psittaccii y Chlamydophila pneumoniae7.

Diagnóstico clínico

La experiencia clínica no es suficiente para definir de forma acertada el diagnóstico de faringitis por EBHGA. Un estudio demostró que profesionales con gran experiencia tuvieron una sensibilidad de 55 a 74% y una especificidad de 58 a 76% para predecir un cultivo positivo a EBHGA8. Los criterios de Centor validados por las guías NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) son una herramienta de predicción clínica útil para identificar individuos con faringitis por EBHGA (Tabla 3) 9,10. La fiebre mayor a 38 °C, la ausencia de tos, las adenopatías cervicales anteriores dolorosas, la presencia de exudados amigdalinos y la edad entre 3 y 14 años se asocian con etiología estreptocócica.

TABLA 3.- Criterios diagnósticos de Centor para faringitis por EBHGA*

*EBHGA estreptococo beta hemolítico grupo A
La probabilidad de infección estreptocócica con 0 puntos es 1 a 2.5%, con 1 punto 5 a 10%, con 2 puntos 11 a 17%, con 3 puntos 28 a 35% y con 4 puntos o más 51 a 53%

Si el paciente cumple con 3 o 4 criterios, el valor predictivo positivo de la regla para determinar la presencia de EBHGA es de 40 a 60%. La ausencia de 3 o 4 criterios establece un valor predictivo negativo del 80%10.
El cultivo es el "gold standard" para el diagnóstico de faringitis aguda por EBHGA. Tiene una sensibilidad de 90% y una especificidad entre 95-99%11. Se debe hisopar
la zona posterior de las amígdalas y faringe evitando que el hisopo entre en contacto con otras partes de la cavidad oral, y debe ser tomado antes del inicio del tratamiento antibiótico. El resultado demora entre 24 y 48 horas, por lo que no es útil para decidir el tratamiento en forma inmediata12. Con respecto a la detección rápida de antígenos, la mayoría de los métodos comerciales utilizados actualmente tienen una sensibilidad entre 70 y 90% y una especificidad entre 90 y 100%, el resultado se obtiene en 30 a 60 minutos13, 14.
El dosaje de antiestreptolisina O (ASTO) no es útil para el diagnóstico de faringitis aguda.

Estrategia diagnóstica y decisiones terapéuticas

El cultivo de fauces para todos los pacientes con faringitis o para aquellos que cumplan determinados criterios clínicos tiene la sensibilidad y especificidad más alta. Las pruebas antigénicas rápidas son una alternativa costo-efectiva15. La identificación del EBHGA permite definir la indicación del tratamiento antibiótico, logrando así balancear los riesgos del subtratamiento con los del sobretratamiento. Las razones que justifican el tratamiento con antibióticos incluyen disminuir la duración del cuadro y la intensidad de los síntomas16; prevenir las complicaciones supurativas tales como otitis media aguda, sinusitis, absceso periamigdalino o retrofaríngeo16; disminuir en un 80% la incidencia de fiebre reumática, aun cuando se inicie el tratamiento hasta 9 días después del comienzo de la enfermedad; prevenir la transmisión, de especial importancia en los niños17. La glomerulonefritis postestreptocócica no es prevenida por el tratamiento antibiótico.
No habiendo una única estrategia válida y existiendo aún áreas de incertidumbre en este tema, la conducta que sugerimos frente a un paciente con faringitis aguda es evaluar siempre los criterios de Centor (A). Con un puntaje de 0 o 1: no indicar antibióticos (A). Cuando es de 2 o 3: realizar test rápido y tratar con antibióticos solo a los positivos (B). Si el puntaje es 4 o 5: puede optarse por realizar el test rápido y tratar con antibióticos solo a los positivos (A), o no realizar un test rápido y tratar con antibióticos a todos (A)18.
En los centros donde no hay disponibilidad de test rápidos para el diagnóstico, limitar el tratamiento antibiótico a pacientes con 3 o más criterios (B). Si solo se dispone del cultivo, éste puede reemplazar al test rápido. Dado que los resultados demoran 24 horas, puede iniciarse el tratamiento antibiótico en casos de alta sospecha de infección estreptocócica y suspenderlo si el cultivo es negativo, o diferir el inicio de la antibioticoterapia hasta conocer el resultado del mismo (BII).

Tratamiento

Sintomático

Analgésicos sistémicos: los antiinflamatorios no-esteroides (AINES) y el paracetamol demostraron rápido alivio de la odinofagia en la faringitis aguda. No hay evidencia de superioridad de una droga sobre otra (BII)19.
Corticoides sistémicos: si bien existen algunos trabajos aleatorizados y controlados y dos revisiones sistemáticas que muestran un beneficio sintomático con el uso de los corticoides en la faringitis aguda, hay limitaciones en la interpretación de los datos por la heterogeneidad de los mismos que dificultan realizar una recomendación fuerte al respecto (BII)20, 21.
Anestésicos tópicos: existen trabajos con una base de evidencia no muy fuerte, que demuestran un ligero beneficio sintomático de la faringitis aguda no bacteriana con tratamientos locales como pastillas o tabletas de lidocaína o benzocaína (BII)22, 23.
El exceso de utilización de tratamiento sintomático puede asociarse a efectos adversos.

Tratamiento antibiótico de la faringitis aguda por EBHGA

La penicilina es la principal droga para el tratamiento efectivo y para erradicar al EBHGA de la faringe. No se han notificado cepas de EBHGA resistentes a penicilina. Debe indicarse dos veces por día por 10 días, a pesar de que los pacientes manifiestan una rápida mejoría sintomática luego de iniciado el tratamiento. La penicilina benzatínica por vía intramuscular en única dosis se puede indicar en aquellos casos en los que la vía oral no pueda utilizarse o cuando la continuidad del tratamiento resulte improbable24.
Una alternativa al tratamiento de primera línea es la amoxicilina, que en un régimen de una sola toma diaria
demostró ser tan eficaz como la penicilina en doble toma25,26 (Tabla 4)6.

TABLA 4.- Tratamiento antibiótico de la faringitis aguda por EBHGA*

*EBHGA estreptococo beta hemolítico grupo A; VO: vía oral; IM: Intramuscular

Profilaxis

Hasta un 20% de los niños en edad escolar y hasta un 25% de los convivientes de pacientes con faringitis aguda por EBHGA pueden ser portadores de EBHGA. No está indicado el tratamiento de los portadores asintomáticos.
En los contactos de pacientes con faringitis aguda la profilaxis antibiótica no está indicada de forma universal. Solo deben tratarse los contactos con test positivo para EBHGA en personas con antecedentes de fiebre reumática, en brotes de cepas de EBHGA productoras de fiebre reumática, shock tóxico estreptocócico o glomerulonefritis y en los casos de diseminación de EBHGA entre varios miembros de una familia27, 28.

Seguimiento

No está indicado realizar un cultivo de fauces ni test rápido luego de completar el esquema, salvo en las situaciones mencionadas en la profilaxis antibiótica.

Recurrencia

Se define como la reaparición de los síntomas entre 2 y 7 días posteriores a la finalización del tratamiento antibiótico. Las infecciones recurrentes con test diagnóstico positivo pueden deberse a la portación de EBHGA en el contexto de una infección viral, a una nueva infección por EBHGA adquirida desde contactos domiciliarios o comunitarios, o a una falla del tratamiento.
En estos casos las opciones de tratamiento recomendadas son29, 30 amoxicilina/clavulánico VO, 40 mg/kg/día en 3 dosis por 10 días (BII); penicilina benzatínica IM en dosis única + rifampicina 10 mg/kg cada 12 h por 4 días (dosis máxima 300 mg c/12 h) (BII) o clindamicina VO, 15-25 mg/kg/día en 3 dosis por 10 días.

Tratamiento antibiótico de las faringitis No-EBHGA

- Fusobacterium spp: amoxicilina/clavulánico, metronidazol o clindamicina.
- Corynebacterium diphteriae: penicilina V, eritromicina u otros macrólidos.
- Arcanobacterium haemolyticum: macrólidos o betalactámicos.
- Neisseria gonorrhoeae: ceftriaxona 125-250 mg IM o cefixima 400 mg VO, dosis única31.

La erradicación faríngea es más difícil que la genital. Luego del tratamiento se debe realizar el cultivo para confirmar la erradicación. No deben utilizarse fluoroquinolonas porque la resistencia a ciprofloxacina en nuestro país es superior a 20%32.

Otitis media aguda

La infección del oído medio es la enfermedad infecciosa de origen bacteriano más frecuente en pediatría. El pico de incidencia ocurre entre los 6 y los 24 meses de edad y disminuye después de los cinco años. La otitis media es una de las causas más frecuentes de prescripción de antibióticos en niños33.

Definiciones

La otitis media es la inflamación del oído medio, puede ser aguda o crónica y ocurrir con o sin síntomas. La otitis media aguda (OMA) y la otitis media con efusión (OME) deben considerarse como estadios relacionados a una misma patogernia; la distinción entre ambas entidades es difícil de establecer.
Otitis media aguda: inflamación de comienzo rápido con presencia de líquido en el oído medio acompañado de signos y síntomas locales como dolor de oído, tímpano eritematoso y abombado, en ocasiones perforación timpánica con drenaje de material purulento y síntomas sistémicos como fiebre, irritabilidad o dificultad en el sueño. Puede estar precedida por una infección de vías aéreas superiores.
Otitis media con efusión: presencia de líquido en el oído medio sin signos ni síntomas de infección aguda del oído. La persistencia de efusión posterior a un episodio de OMA se observa en el 70% de los casos a las 2 semanas, 40% al mes, 20% a los dos meses, y 10% a los 3 meses. Por lo general resuelve espontáneamente sin intervención33-35. El manejo de la OME se encuentra fuera del alcance de las recomendaciones de este consenso.
Los factores predisponentes de OMA incluyen sexo masculino, primer episodio antes de los seis meses, asistencia a guardería, lactancia artificial, tabaquismo pasivo, inmunodeficiencias y anomalías craneofaciales36.

Microbiología

Se aíslan bacterias del oído medio en el 50% a 70% de las OMA37. Los patógenos principales son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae no tipable, aislado con frecuencia creciente38 y Moraxella catarrhalis. El Streptococcus pyogenes y el Staphylococcus aureus son infrecuentes, con mayor incidencia en neonatos y su presentación clínica suele ser más agresiva. Los virus respiratorios se aíslan hasta en un tercio de los casos de OMA. La remisión espontánea es del 80% en M. catarrhalis, 50% en H. influenzae no tipable y 20 % en S. pneumoniae.

Clínica y diagnóstico

Los antecedentes y la evaluación clínica son insuficientes para diagnosticar OMA. La otalgia intensa puede remitir después de la perforación del tímpano, persistiendo la infección. Fiebre, irritabilidad, vómitos, llanto y diarrea son síntomas inespecíficos, por esa razón resulta imprescindible realizar una otoscopia. Es necesario un adecuado entrenamiento, al igual que un otoscopio de buena calidad e iluminación. La sensibilidad de la otoscopia para diagnosticar el compromiso del oído medio aumenta con la utilización de la otoscopía neumática39.
En los lactantes pequeños la otoscopia es más dificultosa, requiriendo en ciertos casos realizar otomicroscopia.
Es difícil diferenciar la OMA de OME, especialmente en niños menores de 2 años. Los signos otoscópicos deben ser consistentes con una efusión purulenta del oído medio para el diagnóstico. En una revisión sistemática los signos más útiles para predecir OMA fueron: abombamiento, opacificación y disminución de la motilidad del tímpano y presencia de otorrea con perforación timpánica40. La otoscopia neumática permite confirmar la presencia de líquido en el oído medio manifestada por la disminución de la movilidad del tímpano.
En general, no se recomienda cultivar la secreción ótica, solo se indica realizar una timpanocentesis en situaciones especiales: falta de respuesta al tratamiento antibiótico después de 72 horas con toxicidad sistémica, complicaciones tales como mastoiditis o parálisis facial, en los recién nacidos o en casos de otitis intrahospitalaria.

Tratamiento

Sintomático

Se recomienda tratamiento analgésico con ibuprofeno o paracetamol. No se recomienda el uso de corticoides, descongestivos ni antihistamínicos en forma sistemática (AI)41.

Tratamiento antibiótico

La tasa de prescripción de antibióticos en OMA difiere desde 31% en Holanda a 98% en EE.UU. Existen pocos estudios clínicos bien diseñados y con número suficiente de casos que evalúen el beneficio del tratamiento antibiótico en OMA42.
El rol del antibiótico en el tratamiento de la OMA es limitado. Aproximadamente un 80% de los episodios resuelven en forma espontánea sin mayor riesgo de complicaciones supuradas como la mastoiditis, lo cual permite la posibilidad de observar al paciente y prescribir el antibiótico en forma diferida según la evolución clínica, siempre que se asegure el control del paciente dentro de las 48 horas. Esta estrategia reduce el consumo de antibióticos en un 63% respecto al tratamiento inmediato42, 43.
Los beneficios del tratamiento deben evaluarse considerando los posibles efectos adversos y la emergencia de resistencia bacteriana en el paciente y la comunidad.
Las revisiones sistemáticas y los estudios controlados han demostrado beneficio en el uso de antibióticos en los niños menores de 2 años con OMA confirmada, reducción de los síntomas y de la persistencia de signos de infección aguda en la otoscopia en los pacientes con supuración y en aquellos con enfermedad grave, entendiéndose como tal la otalgia moderada a grave o fiebre ≥39° en las últimas 24 horas44-46.

Recomendaciones

En los niños menores de 2 años se recomienda tratamiento antibiótico precoz (AI).
No se recomienda el uso rutinario de antibióticos como tratamiento inicial en los niños mayores de 2 años.
En los mayores de 2 años con otitis bilateral, otorrea, comorbilidad, cuadro clínico grave o en cuadros recurrentes se recomienda el tratamiento antibiótico (AI).
En niños mayores de 2 años con cuadro leve a moderado, unilateral y sin perforación se sugiere iniciar tratamiento sintomático con analgésicos y diferir el tratamiento antibiótico a las 72 horas si no presenta mejoría clínica (AI).
Esta estrategia de esperar y observar se aplica solamente en pacientes mayores de 2 años, sin comorbilidad asociada y en los que se asegure un seguimiento adecuado.

Elección del antibiótico y duración del tratamiento

El antibiótico de elección para el tratamiento empírico inicial de la mayoría de los casos de OMA es la amoxicilina debido a su buena actividad antimicrobiana y bajo costo39, 44. Existen factores que se asocian con mayor riesgo de infección por cepas resistentes de S. pneumoniae, tales como tratamiento antibiótico reciente, OMA recurrente o asistencia a guardería. El incremento de la dosis de amoxicilina logra una buena cobertura frente a las cepas de S. pneumoniae con resistencia aumentada a penicilina que se aíslan en la Argentina47. La dosis de amoxicilina recomendada es de 80-100 mg/ kg/día, vía oral administrada en dos dosis diarias48. La dosis recomendada en adultos es 1000 mg cada 8 h (BIII). En pacientes alérgicos a la penicilina puede utilizarse acetil- cefuroxima, claritromicina o azitromicina aunque estas opciones pueden ser de menor efectividad45. En los lactantes y niños pequeños con compromiso del estado general, la ceftriaxona intramuscular a 50 mg/kg/día es una alternativa de tratamiento.
La duración del tratamiento antibiótico es controvertida48, 49. En los niños menores de 2 años y en aquellos con enfermedad grave es de 10 días. En los mayores de 2 años con enfermedad leve a moderada, 5 días (A)
La mayoría de los pacientes mejora en 72 horas de tratamiento. Si los signos y síntomas de infección progresan durante el tratamiento, se sugiere reevaluar para descartar complicaciones supurativas. Ante el fallo del tratamiento con amoxicilina se debe considerar la presencia de cepas productoras de betalactamasas de H. influenzae no tipable o M catarrhalis; en estos casos el tratamiento de elección es amoxicilina- clavulánico (90 mg/kg/día de amoxicilina, y 6.4 mg/kg/día de clavulanato), en dos dosis diarias. Esta combinación puede considerarse de primera elección en pacientes con OMA recurrente, entendiéndose como recurrente a 3 o más episodios en 6 meses o más de 4 en un año.
Si hubiera falta de respuesta a las drogas de segunda línea o intolerancia al tratamiento oral, considerar el uso de ceftriaxona intramuscular a 50 mg/ kg /día durante tres días.
En algunos casos la persistencia o reaparición del dolor o la fiebre durante el tratamiento puede señalar la necesidad de realizar una timpanocentesis y miringotomía para identificar el microorganismo, determinar la sensibilidad antibiótica y optimizar el tratamiento según los resultados.
Todos los pacientes deben ser reexaminados a las dos semanas de terminado el tratamiento. La persistencia de derrame debe llevar a una reevaluación posterior.

Sinusitis bacteriana aguda

Se denomina sinusitis a la inflamación de la mucosa de los senos paranasales, sea ésta de etiología infecciosa o no infecciosa. La rinosinusitis viral aguda es 20 a 200 veces más frecuente que la rinosinusitis bacteriana aguda (SBA). Solo el 0.5% al 5% de los resfríos presenta como complicación una otitis media y/o sinusitis, siendo el evento precipitante más frecuente para una SBA una infección viral de la vía aérea superior (IVVAS)50. Los senos paranasales son estériles en condiciones normales, las bacterias que colonizan las vías aéreas superiores pueden invadirlos por factores no bien conocidos. Se ha demostrado que la obstrucción del ostium de los senos ocurre en aproximadamente el 80% de los casos de sinusitis, frecuentemente con mal funcionamiento del aclaramiento mucociliar. La obstrucción del drenaje de los senos crea un medio ambiente propicio para el crecimiento bacteriano.
En un 25% de los casos de IVVAS la obstrucción nasal, la rinorrea, y el compromiso radiológico de los senos paranasales (engrosamiento de la mucosa, nivel hidroaéreo y oclusión infundibular) pueden persistir hasta 14 días luego del episodio agudo51. La persistencia de estos elementos clínicos más allá de los 7 a 10 días indicaría complicación bacteriana.
El sobre-diagnóstico de sinusitis aguda es frecuente51.
Según su duración la sinusitis infecciosa se clasifica en: aguda (menos de 30 días), subaguda (30 a 90 días) y crónica (más de 90 días)52, 53.La forma recurrente se caracteriza por episodios agudos de 1 a 4 semanas de duración, separados por intervalos asintomáticos, con una frecuencia mayor a 4 episodios por año.

Microbiología

Los agentes etiológicos más frecuentemente implicados en la sinusitis bacteriana son S. pneumoniae (30 a 66%), H. influenzae no tipable (20%), Moraxella catarrhalis (20%) y anaerobios en los casos crónicos o de origen odontogénico (10%)54, 55.

Clínica y diagnóstico

El diagnóstico de la SBA es fundamentalmente clínico y debe sospecharse cuando durante la evolución de una IVVAS el paciente presenta elementos clínicos sugestivos de infección bacteriana luego de 7 a 10 días de iniciado el cuadro50, 51, 56-62. Estos signos clínicos comprenden persistencia de la rinorrea purulenta o no, anterior o posterior; tos persistente con componente diurno, el nocturno es más inespecífico; reaparición de la fiebre, aun de bajo grado, o su persistencia más allá del quinto día; falta de mejoría o empeoramiento del cuadro clínico.
La rinorrea purulenta y la presencia de signos radiológicos de compromiso de los senos paranasales no son diagnósticos de etiología bacteriana.
También debe sospecharse una SBA cuando, desde el inicio del cuadro clínico, el paciente presenta signos y síntomas de compromiso local y/o sistémico graves. Los signos y síntomas sugestivos de gravedad son fiebre > 39 °C, cefalea intensa, dolor facial o sobre los senos paranasales, edema de cara, signos de compromiso orbitario o periorbitario, rinorrea unilateral, u odontalgia franca.
La coexistencia de fiebre mayor de 39 °C, dolor sobre el seno paranasal y rinorrea unilateral guarda una correlación de 87% con SBA. La aparición de odontalgia franca en este contexto es diagnóstica de sinusitis odontogénica, que es siempre de etiología bacteriana.
A pesar de que anteriormente se utilizaron combinaciones de criterios mayores y menores para distinguir una infección viral de una bacteriana, en la actualidad, dado el bajo valor predictivo de la mayoría de ellos, se recomienda utilizar los criterios arriba sintetizados que se basan en la persistencia o empeoramiento de los síntomas respiratorios después de los 10 a 14 días de iniciado el cuadro.

Diagnóstico

Habitualmente se realiza sobre bases clínicas, sin necesidad de realizar estudios complementarios (AI)52, 53, 63.
Los estudios por imágenes no son considerados necesarios en casos no complicados y solamente son útiles para determinar complicaciones en casos graves, o en pacientes con sinusitis crónica o recurrente (DII).
La radiografía de senos paranasales se indica en episodios recurrentes, definidos como la aparición de al menos cuatro episodios sintomáticos al año separados por intervalos asintomáticos, y frente a la persistencia de los síntomas a pesar del tratamiento antibiótico (AII).
Los hallazgos radiológicos consistentes con infección aguda incluyen la presencia de un nivel hidroaéreo, la opacidad completa del seno (aunque en cuadros recurrentes este signo pierde valor) y el engrosamiento de la mucosa > 5 mm (en niños > 4 mm).
Una radiografía normal aleja el diagnóstico de SBA con una probabilidad del 80 a 90%.
La tomografía computarizada y la resonancia nuclear magnética de senos paranasales, macizo facial y/o cerebro se indican ante la sospecha de complicaciones supuradas intracraneales, sospecha de factores predisponentes locales y previo a una cirugía de los senos paranasales (AII).
En estas situaciones se recomienda derivar al paciente para evaluación por el otorrinolaringólogo.

Estudios microbiológicos

La bacteriología de la sinusitis aguda de la comunidad es predecible53, 55, 56, 64, por lo cual no es necesaria la toma rutinaria de muestras microbiológicas (DI).

Tratamiento

En general, la mayoría de las rinosinusitis agudas se resuelven sin necesidad de utilizar antibióticos, y éstos solo deben indicarse cuando la gravedad del cuadro lo justifica.
A pesar de la aparición de nuevos antimicrobianos ocurrida en los últimos años, no existe hasta el momento evidencia de que las nuevas drogas, más costosas y en general con un espectro más amplio, tengan ventajas respecto de los fármacos clásicos.

Síntesis de los fundamentos para la elección adecuada del antibiótico en el tratamiento de las sinusitis bacterianas agudas

Una reciente revisión sistemática de la Biblioteca Cochrane analizó los resultados de 57 estudios, seis estudios controlados con placebo y 51 estudios que compararon diferentes tipos de antibióticos65. Los resultados del metaanálisis mostraron una pequeña diferencia estadística a favor del tratamiento antibiótico de los episodios de SBA comparados con placebo, con un RR agrupado de 0.66 (IC 95%: 0.44-0.98). Sin embargo, la relevancia clínica de estos resultados se diluye si se considera que la tasa de curación o de mejoría fue alta tanto en el grupo tratado con placebo (80%) como en el grupo tratado con antibióticos (90%). En los estudios evaluados ningún antibiótico demostró superioridad sobre el resto.
Las guías NICE de Gran Bretaña, basadas en los resultados del metaanálisis Cochrane y en un metaanálisis realizado por Young en 2008 que no mostró beneficios significativos con el uso de antibióticos, recomiendan manejar los episodios de SBA del mismo modo que otras infecciones respiratorias altas, mediante la estrategia de no prescribir o prescribir tardíamente antibióticos cuando el cuadro dura más de 7-10 días, en pacientes que por su cuadro clínico y sus antecedentes no presentan un riesgo incrementado de desarrollar complicaciones66, 67. Esta estrategia es también recomendada por la Academia Americana de Otorrinolaringología53.
Este Consenso recomienda observar a los pacientes sin comorbilidades que presentan cuadros clínicos de SBA leves, siempre y cuando puedan ser adecuadamente
seguidos, para comenzar tratamiento antibiótico si no mejoran luego de 7 días de establecido el diagnóstico de SBA. Es importante recalcar que nos referimos al episodio de SBA, y no al cuadro inespecífico previo de una a dos semanas de duración (AI).

Recomendaciones para el tratamiento antibiótico de la sinusitis bacteriana aguda no recurrente.

Un estudio sobre la prescripción de antibióticos para la SBA realizado en EE.UU. mostró que las drogas de primera línea, amoxicilina, trimetoprima-sulfametoxazol y eritromicina se utilizaban con una frecuencia un poco mayor que las de segunda línea, claritromicina, azitromicina, amoxicilina-clavulánico, cefalosporinas y fluoroquinolonas68. Sobre 29 000 pacientes tratados, el 60% utilizó drogas de primera línea, y el 40% restante de segunda línea. Los resultados terapéuticos mostraron una tasa de curación de un 90% con cualquiera de las drogas utilizadas.
Un reciente metaanálisis concluyó que las nuevas fluoroquinolonas no tienen ventajas sobre los betalactámicos, por lo cual no deberían utilizarse como primera línea en la SBA69.
En razón de las evidencias existentes provenientes de la revisión de la literatura, de los resultados de la revisión Cochrane y de las recomendaciones vigentes elaboradas por distintas sociedades a nivel local e internacional (Sociedad Argentina de Infectología 1998, OPS/OMS, norteamericanas, alemanas, canadienses y españolas)58, 65, 66, 68-75, este Consenso establece las recomendaciones presentadas en la Tabla 5.

TABLA 5.- Antibióticos recomendados para el tratamiento de la sinusitis aguda

AI, BI, CII: ver Tabla 1. *Solo niños mayores de 8 años y adultos. Dosis pediátricas ver Tabla 4.

Un reciente metaanálisis de ensayos aleatorizados y controlados sugiere que un tratamiento antibiótico de 5 días es igualmente efectivo que 7 a 10 días76. Se analizaron doce estudios (10 de los cuales eran doble ciego) que incluían pacientes con SBA confirmada radiológicamente. No hubo diferencias respecto del éxito clínico entre los esquemas cortos de 1 a 5 días comparados con los tratamientos más prolongados de 6 a 10 días. Tampoco se encontraron diferencias respecto de la respuesta microbiológica, recaídas, abandonos ni eventos adversos. En un análisis de sensibilidad que comparó 5 versus 10 días, la respuesta fue similar pero los efectos adversos fueron menores en el tratamiento corto (OR 0.79, IC 95%: 0.63- 0.98).
Con base en esta evidencia, este Consenso recomienda una duración de 5 días para el tratamiento de SBA no complicada (AI).
Cuando se sospechan complicaciones intracraneales u orbitarias, el tratamiento debe iniciarse por vía intravenosa, es recomendable utilizar drogas de mayor espectro y con buena penetración en el LCR tales como ceftriaxona o cefotaxima hasta obtener los resultados microbiológicos. En estos casos la duración del tratamiento es la que corresponde a la complicación.

Tratamiento sintomático

Analgésicos: el alivio del dolor resulta fundamental en las SBA, ya que con frecuencia es el motivo de la consulta. El uso frecuente de analgésicos es muchas veces necesario para que el paciente presente confort y pueda retomar sus actividades normales.
Antihistamínicos: estas drogas, en particular los nuevos fármacos no sedativos - cetirizina, loratadina y fexofenadina- podrían tener un rol beneficioso para el tratamiento de pacientes con atopía.
Descongestivos: los descongestivos tópicos y orales son utilizados frecuentemente para la terapia de la sinusitis aguda. Se considera que podrían mejorar la aireación sinusal mediante la apertura del ostium, y reducir la inflamación. De todos modos, están pendientes estudios definitivos para determinar su utilidad.
Glucocorticoides: una reciente revisión de la biblioteca Cochrane evaluó la administración intranasal de corticosteroides (CSIN) para aliviar los síntomas de la SBA77. Los participantes que recibieron CSIN tuvieron mayor probabilidad de resolver o mejorar los síntomas que los que recibieron placebo (73% versus 66.4%; RR 1.11, IC 95%: 1.04-1.18). El furoato de mometasona 400 µg fue la droga más evaluada.
Los revisores concluyen que en la SBA, aun cuando las pruebas actuales son limitadas, el uso de los CSIN como monoterapia o como un tratamiento coadyuvante de los antibióticos podría aportar mejoría sintomática. Los médicos clínicos deben valorar los beneficios, contra los posibles eventos adversos menores cuando prescriben este tratamiento (BI).

Agradecimientos: A la Dra. Romina Gaglio del Programa REMEDIAR + REDES por sus aportes a los documentos, a la Dra. Cynthia Vartalitis y a Marisa López por su colaboración en la preparación del manuscrito. La publicación de este trabajo fue financiado por Laboratorios Phoenix.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de interés respecto de esta publicación.

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Recibido: 9-5-2012
Aceptado: 19-9-2012

^rND^sGonzales^nR^rND^sSteiner^nJF^rND^sLum^nA^rND^sBarrett^nPH Jr^rND^sGross^nPA^rND^sBarrett^nTL^rND^sDellinger^nP^rND^sSchappert^nSM^rND^sRechtsteiner^nEA^rND^sBisno^nAL^rND^sGerber^nMA^rND^sGwaltney^nJM Jr^rND^sKaplan^nEL^rND^sSchwartz^nRH^rND^sVillar^nH^rND^sJugo^nM^rND^sSantana^nG^rND^sBaserni^nM^rND^sReil^nJ^rND^sSnow^nV^rND^sMottur-Pilson^nC^rND^sCooper^nRJ^rND^sHoffman^nJR^rND^sAlcaide^nML^rND^sBisno^nAL^rND^sCooper^nRJ^rND^sHoffman^nJR^rND^sBartlett^nJG^rND^sMcIsaac^nWJ^rND^sKellner^nJD^rND^sAufricht^nP^rND^sVanjaka^nA^rND^sLow^nDE^rND^sCentor^nRM^rND^sWitherspoon^nJM^rND^sDalton^nHP^rND^sBrody^nCE^rND^sLink^nK^rND^sHalfon^nST^rND^sDavies^nAM^rND^sKaplan^nO^rND^sLazarov^nE^rND^sBergner- Rabinowitz^nS^rND^sBisno^nAL^rND^sGieseker^nKE^rND^sMackenzie^nT^rND^sRoe^nMH^rND^sTodd^nJK^rND^sGerber^nMA^rND^sShulman^nST^rND^sKrober^nMS^rND^sBass^nJW^rND^sMichels^nGN^rND^sDel Mar^nC^rND^sGlasziou^nPP^rND^sSpinks^nAB^rND^sRobertson^nKA^rND^sVolmink^nJA^rND^sMayosi^nBM^rND^sRegoli^nM^rND^sChiappini^nE^rND^sBonsignori^nF^rND^sGalli^nL^rND^sde Martino^nM^rND^sThomas^nM^rND^sDel Mar^nC^rND^sGlasziou^nP^rND^sKorb^nK^rND^sScherer^nM^rND^sChenot^nJF^rND^sHayward^nG^rND^sThompson^nM^rND^sHeneghan^nC^rND^sPerera^nR^rND^sDel Mar^nC^rND^sGlasziou^nP^rND^sSchutz^nA^rND^sGund^nHJ^rND^sPschorn^nU^rND^sFischer^nJ^rND^sPschorn^nU^rND^sVix^nJM^rND^sWessels^nMR^rND^sFeder^nHM Jr^rND^sGerber^nMA^rND^sRandolph^nMF^rND^sStelmach^nPS^rND^sKaplan^nEL^rND^sShvartzman^nP^rND^sTabenkin^nH^rND^sRosentzwaig^nA^rND^sDolginov^nF^rND^sGerber^nMA^rND^sBaltimore^nRS^rND^sEaton^nCB^rND^sPichichero^nME^rND^sKaplan^nEL^rND^sGastanaduy^nAS^rND^sHuwe^nBB^rND^sTanz^nRR^rND^sShulman^nST^rND^sWorkowski^nKA^rND^sBerman^nSM^rND^sGarcía^nS^rND^sCasco^nR^rND^sPerazzi^nB^rND^sDe Mier^nC^rND^sVay^nC^rND^sFamiglietti^nA^rND^sLous^nJ^rND^sBurton^nMJ^rND^sFelding^nJU^rND^sOvesen^nT^rND^sRovers^nMM^rND^sWilliamson^nI^rND^sParadise^nJL^rND^sRockette^nHE^rND^sColborn^nDK^rND^sGould^nJM^rND^sMatz^nPS^rND^sLópez^nE^rND^sVázquez^nM^rND^sOrlando^nN^rND^sCoker^nTR^rND^sChan^nL^rND^sNewberry^nS^rND^sFlynn^nCA^rND^sGriffin^nGH^rND^sSchultz^nJK^rND^sVan Zuijlen^nDA^rND^sSchilder^nAG^rND^sVan Balen^nFA^rND^sHoes^nAW^rND^sBezáková^nN^rND^sDamoiseaux^nRA^rND^sHoes^nAW^rND^sSchilder^nAG^rND^sRovers^nMM^rND^sSanders^nSL^rND^sGlasziou^nPP^rND^sDel Mar^nC^rND^sRovers^nM^rND^sFossati^nS^rND^sGagetti^nP^rND^sReijtman^nV^rND^sDowell^nSF^rND^sButler^nJC^rND^sGiebink^nGS^rND^sKozyrskyj^nA^rND^sKlassen^nTP^rND^sMoffatt^nM^rND^sHarvey^nK^rND^sGwaltney^nJM Jr^rND^sGwaltney^nJ^rND^sHickner^nJM^rND^sBartlett^nJG^rND^sBesser^nRE^rND^sRosenfeld^nRM^rND^sAndes^nD^rND^sBhattacharyya^nN^rND^sBartlett^nJ^rND^sBenninger^nMS^rND^sSegreti^nJ^rND^sGwaltney^nJM^rND^sWiesinger^nB^rND^sPatrie^nJ^rND^sHansen^nJG^rND^sSchmidt^nH^rND^sRosbor^nJ^rND^sLund^nE^rND^sAnon^nJB^rND^sJacobs^nMR^rND^sPoole^nMD^rND^sMeltzer^nEO^rND^sHamilos^nDL^rND^sHadley^nJA^rND^sSlavin^nRG^rND^sSpector^nSL^rND^sBernstein^nIL^rND^sWilliams^nJW Jr^rND^sSimel^nDL^rND^sRoberts^nL^rND^sSamsa^nGP^rND^sLindbaek^nM^rND^sHjortdahl^nP^rND^sBenninger^nMS^rND^sAppelbaum^nPC^rND^sDenneny^nJC^rND^sOsguthorpe^nDJ^rND^sStankiewicz^nJA^rND^sAhovuo-Saloranta^nA^rND^sBorisenko^nOV^rND^sKovanen^nN^rND^sYoung^nJ^rND^sDe Sutter^nA^rND^sMerenstein^nD^rND^sPiccirillo^nJF^rND^sMager^nDE^rND^sFrisse^nME^rND^sBrophy^nRH^rND^sGoggin^nA^rND^sKarageorgopoulos^nDE^rND^sGiannopoulou^nKP^rND^sGrammatikos^nAP^rND^sDimopoulos^nG^rND^sFalagas^nME^rND^sDesrosiers^nM^rND^sFrenkiel^nS^rND^sHamid^nQA^rND^sBenninger^nMS^rND^sDesrosiers^nM^rND^sKlossek^nJM^rND^sWorral^nG^rND^sFalagas^nME^rND^sKarageorgopoulos^nDE^rND^sGrammatikos^nAP^rND^sMatthaiou^nDK^rND^sZalmanovici^nA^rND^sYaphe^nJ^rND^1A01^nSilvia^sCoronato^rND^1A01 A02^nGraciela^sLaguens^rND^1A01 A02^nVanda^sDi Girolamo^rND^1A01^nSilvia^sCoronato^rND^1A01 A02^nGraciela^sLaguens^rND^1A01 A02^nVanda^sDi Girolamo^rND^1A01^nSilvia^sCoronato^rND^1A01 A02^nGraciela^sLaguens^rND^1A01 A02^nVanda^sDi Girolamo

ARTÍCULO ESPECIAL

Rol de las metaloproteinasas y sus inhibidores en patología tumoral

 

Silvia Coronato1, Graciela Laguens1,2, Vanda Di Girolamo1,2

1Cátedra de Patología B,
2Cátedra de Inmunología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Buenos Aires

Dirección postal: Dra. Vanda Di Girolamo, Departamento de Patología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata, Calle 60 y 120, 1900 La Plata, Buenos Aires, Argentina
Fax: (0054-221) 4892525 e-mail: vandadigirolamo@gmail.com

 


Resumen
Las metaloproteinasas (MMPs) intervienen en diversos procesos fisiológicos y patológicos del organismo. Regulan, por ejemplo, las vías de señalización que controlan el crecimiento celular, la inflamación y la angiogénesis. Cumplen funciones moduladoras en el complejo microambiente tumoral interviniendo en las etapas tempranas de la carcinogénesis, en la invasión y la producción de metástasis tumorales. Participan en el procesamiento de moléculas bioactivas como citoquinas, quemoquinas y factores de crecimiento. Las MMPs tienen como substrato a las proteínas de la matriz extracelular (MEC) y su actividad es regulada por inhibidores endógenos (TIMPs). El adecuado balance entre ambas moléculas es fundamental para mantener la homeostasis. Debido al papel que desempeñan en diferentes etapas de la biología del cáncer, son un blanco potencial para futuras estrategias en la terapéutica de esta enfermedad.

Palabras clave: Metaloproteinasas; TIMPs; Cáncer; Matriz extracelular

Abstract
Role of metalloproteinases and their inhibitors in tumors. Metalloproteinases (MMPs) are involved in different physiological and pathological processes. They regulate several signaling pathways in cell growth, inflammation and angiogenesis. The MMPs modulate the complex tumor microenvironment and are involved in the early stages of carcinogenesis, tumor invasion and metastasic processes. MMPs participate in the processing of bioactive molecules such as cytokines, chemokines and growth factors. Their substrates are the extracellular matrix proteins and endogenous inhibitors (TIMPs) regulate their functions. The accurate balance between these two molecules, MMPs and TIMPs, is critical for maintaining homeostasis. Due to their role in cancer biology, MMPs are potential targets for fu ture therapeutic strategies of this malignant disease.

Key words: Metalloproteinases; TIMPs; Cancer; Extracellular matrix


 

La matriz extracelular (MEC) está formada por diversos componentes entre los que se encuentran proteoglicanos, glucosaminoglicanos, proteínas estructurales tales como colágeno y elastina, proteínas de adhesión como fibronectina y laminina y una familia de proteasas denominadas metaloproteasas (MMPs) capaces de degradar las proteínas que forman la MEC y llevar a cabo diferentes funciones biológicas.
La MEC no cumple solo un papel de soporte de los órganos y tejidos, sino que interviene activamente en otras funciones como la regulación del ciclo celular, motilidad, supervivencia o apoptosis de las células1.
En 1962, Gross y Lapierre demostraron la existencia de enzimas difusibles capaces de degradar geles de colágeno fibrilar2. La degradación de proteínas extracelulares es esencial para que las células, en forma individual, puedan interactuar con su microambiente.
Las MMPs pertenecen a una familia de endopeptidasas zinc-dependientes que intervienen en los procesos fisiológicos de organogénesis, cicatrización, involución uterina y también en diversas condiciones patológicas, como la inflamación, enfermedades autoinmunes y carcinogénesis3, 4. Se pueden detectar niveles elevados de MMPs en enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la isquemia cerebral, las infecciones, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple5.
Aunque la primera función bien estudiada de las MMPs fue la degradación de la MEC, actualmente se considera que cumplen un papel importante en el procesamiento de moléculas bioactivas tales como factores de crecimiento, citoquinas y quemoquinas, así como en sus respectivos receptores6. Modulan a los mediadores de la inflamación como citoquinas y quemoquinas, estableciendo los gradientes de quemoquinas necesarias para la quimiotaxis de las células inflamatorias7. Facilitan la migración de células epiteliales interactuando entre éstas y las proteínas de la MEC por proteólisis de la misma matriz o de las proteínas de adhesión tisular, como las E-cadherinas. Intervienen en la remodelación de los tejidos durante la cicatrización de las heridas6. En la vasculatura influencian
la migración, proliferación y apoptosis del músculo liso vascular y de células endoteliales8.
Debido a la capacidad que tienen las MMPs de intervenir en el desarrollo y destino de las células del organismo durante la embriogénesis, están sujetan a un estricto control por inhibidores endógenos. En 1971 Harper y Bloch9, demostraron que estas enzimas podían ser inhibidas por proteínas endógenas denominadas TIMPs (tissue inhibitors of matrix metalloproteinases).

Estructura y clasificación10-12

Las metaloproteasas constituyen una familia de proteasas dependiente del zinc, y en el hombre se conocen hasta el momento 24 MMPs, con una homología entre ellas del 30 al 50%. Se las clasifica, de acuerdo a sus diferencias estructurales, en cinco grupos claramente diferenciados a los que se sumaron una serie de MMPs que no correspondían a ninguna de estas categorías y no podían asociarse entre sí.
1. Colagenasas, MMP-1, MMP-8, MMP-13, MMP-18: son capaces de escindir el colágeno intersticial I, II y III dando lugar a colágeno desnaturalizado o gelatina. También digieren otras moléculas de la MEC.
2. Gelatinasas, MMP-2, MMP-9: degradan el colágeno desnaturalizado o gelatina. MMP-2 también digiere colágenos I, II y III y es expresada en condiciones normales por las células del estroma de la mayoría de los tejidos. La MMP-9, en cambio, está casi ausente en tejidos normales y se encuentra limitada a monocitos y macrófagos.
3. Estromalisinas, MMP-3, MMP-10, MMP-11: digieren diversos componentes de la MEC. Diferentes estudios indican que son elaboradas por fibroblastos del estroma al ser activados por una glicoproteína de membrana llamada EMMPRIN (extracellular matrix metalloproteinase inducer) producida por las células tumorales. Esta interacción lleva a la degradación de la membrana basal y de la MEC. Otra función de la MMP-3 es activar varias proMMPs.
4. Matrilisinas, MMP-7, MMP-26: estructuralmente son las más simples debido a que carecen del dominio hemopexina. Actúan sobre moléculas de la superficie celular y son expresadas específicamente por células tumorales de origen epitelial.
5. Metaloproteasas asociadas a membrana denominadas MT-MMP (membrane-type matrix metalloproteases), forman parte de las membranas basales e intervienen en la actividad proteolítica de otras MMPs. Estas a su vez pueden ser de dos tipos:
- Proteínas transmembrana: unidas a la misma por un sitio hidrófobo: MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-24
- Proteínas que poseen glicofosfatidilinositol (GPI): MMP-17 y MMP-25.
6. MMPs que no están clasificadas en las categorías anteriores:
- MMP-12 es una metalloelastasa, expresada principalmente en macrófagos, e influye en su capacidad migratoria. Su principal sustrato es la elastina.
- MMP-9, detectada solo en hígado humano.
- MMP-20 o enamelisina, digiere a los miembros de la familia de las amelogeninas, proteínas de la matriz extracelular.
- MMP-22, cuya función aún se desconoce.
- MMP-23, se expresa principalmente en tejido reproductor y carece del dominio hemopexina, pero tiene un dominio rico en cisteína seguido de uno de tipo inmunoglobulina.
- MMP-28, se expresa en queratinocitos e interviene en la hemostasis y la cicatrización de heridas.
La estructura de las MMPs comprende varios dominios comunes a la mayoría de ellas10, 11 (Fig. 1).
- Péptido señal o predominio, necesario para el desplazamiento intracelular de la enzima hasta la membrana y que es eliminado después de la secreción de la proteasa
- Dominio propeptídico o prodominio con capacidad enzimática latente. Está formado por una secuencia peptídica con un residuo de cisteína, que interactúa con el sitio catalítico.
- Dominio catalítico carboxiterminal que contiene un átomo de zinc y otros dominios variables.
- Dominio tipo hemopexina, en la posición carboxiloterminal que interviene en la unión a sustratos específicos de las metaloproteasas y con los inhibidores endógenos.
- Dominio transmembrana, en el caso de las MMPs asociadas a la membrana plasmática.


Fig. 1. Estructura básica de las metaloproteasas

Existe otra familia de metaloproteinasas conocidas bajo la sigla de ADAM (desintegrin and metaloproteinase) 12-14. Fueron descriptas en la década del 90 y hasta el momento se conocen en el hombre 25 subtipos. Presentan la particularidad de estar unidas a una molécula de desintegrina, ligando potencial para las integrinas y otros receptores. ADAMs son proteínas de membrana multifuncionales con una organización compleja de dominios que comprende: secuencia señalizadora, dominio metaloproteinasa, dominio tipo desintegrina, región rica en cisterna, dominio tipo receptor del factor de crecimiento epidérmico, región transmembrana, dominio citoplasmático.
Estas moléculas también se han asociado con los procesos de espermatogénesis, neurogénesis, migración de células tumorales, liberación de citoquinas y factores de crecimiento unidos a la membrana celular como el TGFa (factor de crecimiento transformante alfa) y EGF (factor de crecimiento epidérmico)15.
Hay sobreexpresión de ADAMs en diversos tumores malignos y su papel en el crecimiento y diseminación tumoral se relaciona con su actividad proteolítica16, 17.

Actividad biológica

La MEC no es solamente un compartimiento extracelular de sostén, sino también es un reservorio de moléculas biológicamente activas. La degradación de los componentes de la MEC puede alterar el comportamiento y fenotipo celular. Varias MMPs y MT-MMPs ejercen una importante acción activadora sobre otras proMMPs y ellas mismas son activadas por otras proteasas. Estos procesos tienen lugar habitualmente en el espacio extracelular, pero existe un grupo de proteasas (MT-MMPs, MMP-11, MMP-23, MMP-28) que se activan dentro de la célula por medio de una pro-proteína convertasa del tipo furina11.
Las proteasas también actúan como moléculas de señalización y pueden modular, a su vez, otras moléculas de señalización celular. No actúan solas; forman cascadas y circuitos y están interconectadas de manera dinámica en una red de señales. Este proceso es regulado por factores de crecimiento y citoquinas, aunque no se conoce en su totalidad cuáles son los mecanismos moleculares que intervienen.
El PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) produce aumento de expresión de MMP-1 y cuando actúa conjuntamente con TGF-ß produce sobreexpresión de MMP-3 y TIMP-1. Estas moléculas están implicadas en la patogenia del asma bronquial. Su expresión en las células musculares lisas de las vías aéreas produce la degradación de colágeno y migración de estas células, contribuyendo a la remodelación de las vías aéreas que se observa en el asma18.
El EGF (factor de crecimiento epidérmico) induce la expresión de MMP-1 en fibroblastos de piel humana. La cicatrización de las heridas, la migración de queratinocitos y la reepitelialización son favorecidas al ser clivado el colágeno tipo I y III por MMP-1. La actividad colagenolítica se ejerce sobre la fibrilla de colágeno, haciéndole perder su estructura helicoidal y la secuencia de la cadena19. Cuando EGF se une a su receptor EGR-1 inhibe la expresión de MMP-9, debido a que reprime la activación transcripcional de los genes de esta enzima en las células estromales.
VEGF (factor de crecimiento de endotelio vascular) y FGF-2 (factor de crecimiento de fibroblastos), son factores angiogénicos que pueden inducir la expresión de MMPs y facilitar la diseminación metastásica20.
El factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) es una citoquina proinflamatoria liberada por macrófagos, linfocitos T y mastocitos. Provoca sobreexpresión de MMP-2, 3, 7 y 9 en el microambiente tumoral, aumentando la capacidad invasora de las células malignas21.
En la artritis reumatoidea, la MMP-13 tiene un papel importante en la destrucción del cartílago articular. Se ha demostrado que la citoquina proinflamatoria IL-1ß induce la expresión de genes de MMP-13 en los fibroblastos de la sinovial y aumento de la expresión de MMP-122, 23.

Inhibición de MMPs

Los inhibidores específicos de MMPs son los TIMPs. Se unen a las MMPs de manera no covalente en complejos estequeométricos (1:1), formando un complejo reversible y de alta afinidad con dichas proenzimas. La molécula de TIMP consta de 184-194 aminoácidos subdivididos en un subdomino N-terminal y uno C-terminal12.
En el hombre se han reconocido cuatro moléculas con actividad inhibitoria de MMPs4.
Entre las cuatro, inhiben todas las MMPs conocidas hasta el momento difiriendo entre ellas en cuanto a su solubilidad, regulación y en su interacción específica con la proenzima. No actúan con la misma efectividad frente a todas las MMPs. TIMP-1 lo hace preferentemente sobre proMMP-9; TIMP-2 sobre proMMP-2, mientras que TIMP-3 inhibe preferentemente a ADAMs24-26. TIMP-4 ha sido poco estudiado en comparación con los otros tres miembros del grupo pero, según Bourbulia y col.27 inhibiría MMP-1 y 2.
Los TIMPs son proteínas multifactoriales involucradas en varias actividades biológicas independientes
del efecto inhibitorio sobre las MMPs. Intervienen en la inducción de la proliferación celular, inhibición de la apoptosis, migración celular, invasión y angiogénesis28.
Se ha descrito un mecanismo único de regulación de la gelatinasa-A o MMP-2 a nivel de la superficie celular. La forma inactiva de esta MMP se puede unir a la MMP transmembrana, MT1-MMP, formando un complejo trimolecular con TIMP-2 en la superficie de la célula, que permite a una segunda molécula de MT1-MMP clivar el péptido N-terminal de la pro-MMP-2 y activar así la proteasa. En este mecanismo de activación, TIMP-2 juega un papel de activador y no de inhibidor, al actuar como una molécula adaptadora mientras que MT1-MMP juega un doble papel de molécula receptora y activadora11.
El balance entre MMPs y sus inhibidores se ve alterado en el cáncer debido a la pérdida de las condiciones fisiológicas de equilibrio, la MEC se ve remodelada continuamente29. La degradación de la MEC y consecuentemente el potencial invasivo y metastásico de las células tumorales es entonces el resultado de un desbalance entre las actividades de las MMPs y sus inhibidores. Cada una de estas moléculas está involucrada en diferentes pasos de la progresión tumoral30.
Hay inhibidores inespecíficos de MMPs, como la macroglobulina a 2, una glucoproteína presente en plasma y fluidos celulares, o la a1-antitripsina (a1-AT) que es un inhibidor de serinproteasas producida por los hepatocitos, siendo el inhibidor de proteasa más abundante del suero humano y la principal defensa del pulmón en el enfisema. El incremento de MMP-9 en el pulmón durante esta enfermedad está asociado a una disminución de a1-AT. Esta enzima es liberada en el plasma y se une a los sitios activos de una variedad de proteinasas, incrementándose entre 3 y 5 veces en procesos inflamatorios, tumorales e infecciosos31.

MMPs y cáncer

Las MMPs son las principales mediadoras en las alteraciones observadas en el microambiente tumoral durante la progresión del cáncer32. En el crecimiento tumoral juegan un papel fundamental en la degradación del tejido conectivo y los componentes de la membrana basal, además de activar factores de crecimiento, receptores de superficie para moléculas de adhesión y quemoquinas28. Esta interacción con los componentes de la MEC altera la respuesta celular al microambiente, lo que permite que las células tumorales se tornen menos adherentes y por lo tanto con más posibilidades de migrar y producir metástasis27.
El papel que juegan las MMPs en el cáncer ha sido descripto hace décadas. Desde entonces se han realizado numerosos estudios para la identificación estructural y funcional de las MMPs responsables de la actividad proteolítica durante la progresión tumoral33. Durante la carcinogénesis las células tumorales interaccionan con factores de crecimiento, citoquinas y distintas células, tales como células endoteliales, fibroblastos, macrófagos, mastocitos y pericitos presentes en el microambiente tumoral34. La capacidad que tienen las células tumorales de migrar, invadir, metastatizar y formar sus propios vasos sanguíneos depende de estas interacciones. Las MMPs pueden degradar moléculas de adhesión celular y modular la interacción célula-célula y célula-MEC, liberar, activar o desactivar moléculas señalizadoras autocrinas y paracrinas y alterar receptores de la superficie celular12, 35.
La remodelación de la MEC es un evento activo durante la progresión tumoral que lleva a la formación de un nicho para la supervivencia y proliferación de las células tumorales36.
Las MMPs pueden jugar distintos papeles durante la progresión del cáncer, dependiendo del estadio del tumor. En estadios tempranos, la proteólisis mediada por MMP 3 y 7 de las proteínas específicas que unen factores de crecimiento contribuye a la proliferación celular. Posteriormente, el clivaje de las moléculas de adhesión E-cadherina y CD44 activa la motilidad de las células tumorales y facilita las metástasis37. MMP-8 en cambio, tiene un efecto protector disminuyendo el potencial metastásico de las células del cáncer de mama38. La sobreexpresión de MMP-2 y 9 es índice de un pronóstico desfavorable al degradar el colágeno tipo IV localizado en las membranas basales e inducir la expresión de factores angiogénicos39,40.
La invasión local de los tumores depende de la degradación de las proteínas de las membranas basales, como colágeno tipo IV o V y proteólisis del colágeno intersticial tipo I, II o III presente en el tejido conjuntivo que rodea las células tumorales41.
Se ha comprobado que los niveles de MMPs pueden afectar la conducta invasora del tumor y su habilidad para metastatizar42 .
Las MMPs cumplen un papel complejo en la angiogénesis, promoviendo la migración de células endoteliales, liberando VEGF y otros factores proangiogénicos de la MEC, como FGF-2 y TGFß, que también estimulan la proliferación y migración de células endoteliales36. En modelos animales se ha demostrado que las MMPs regulan la formación y maduración de nuevos vasos sanguíneos, a través del control que ejercen sobre los factores de crecimiento y citoquinas que actúan en el reclutamiento de pericitos43. Sin embargo, algunas MMPs pueden tener un efecto inhibidor sobre la angiogénesis, por ejemplo, la hidrólisis del plasminógeno genera fragmentos de angioestatina44 y la proteólisis del colágeno XVIII da origen a la endostatina45.
La transcripción de las MMPs es inducida por citoquinas inflamatorias como IL-1, IL-6 y TNFa y factores de crecimiento como EGF, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), TGF-ß; por lo tanto, tienen un papel preponderante en la inflamación crónica presente en el microambiente
tumoral14. Otros factores, como TGFa e IL-4 inhiben su expresión y, por este motivo, podrían ser blancos de intervenciones terapéuticas en cáncer.
Hay sobreexpresión de ADAMs en diversos tumores malignos, y su papel en el cáncer y la diseminación a través de metástasis se relaciona con su actividad proteolítica. Se han detectado niveles aumentados de ADAM-12 en una variedad de tumores humanos incluyendo carcinoma de mama, colon, estómago, hepatocarcinoma y glioblastoma. En tumor de mama, ADAM-12 aumenta la capacidad de las células tumorales de modificar la MEC, facilitando la invasión y la metástasis16.
La molécula de ADAM se sintetiza como proADAM y se activa por acción de la furina o de las MMPs. Participa en la liberación de los factores de crecimiento TGFa y EGF, que pueden alterar las señales de membrana de las células tumorales, produciendo un aumento de la proliferación celular. Experimentalmente se ha comprobado que los tumores murinos que sobreexpresan ADAM-12 muestran una disminución de la apoptosis de las células tumorales, mientras que en las células estromales la apoptosis se ve incrementada. Se cree que ADAM-12 interactúa con el proto-oncogén c-src presente en las células tumorales46.
En cáncer de próstata se estudió la expresión de ADAM-17 y el mecanismo que actúa en el proceso de la enfermedad. Los resultados mostraron que esta molécula contribuye a la progresión del cáncer de próstata andrógeno-independiente y que podría usarse como marcador predictivo de la enfermedad17. Mochizuki y col.47 han señalado que ADAM-28 se sobreexpresa en el carcinoma de mama y está involucrado en la proliferación de las células tumorales, probablemente a través del aumento de la disponibilidad de factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1). También ADAM-28 se sobreexpresa en los carcinomas de pulmón de células no pequeñas, mostrando correlación positiva con proliferación celular y metástasis48.

MMPs y cáncer de mama

En condiciones fisiológicas hay un equilibrio entre las MMPs y sus inhibidores TIMPs. Gianelli y col.49 explican que el desequilibrio entre estos componentes sería el responsable de la actividad proteolítica que favorece las metástasis. Sin embargo, los inhibidores tienen otras funciones biológicas como la regulación de las pro- MMPs, angiogénesis, proliferación celular y apoptosis50. En cultivos de líneas celulares de cáncer de mama, la sobreexpresión de estas enzimas y sus inhibidores está asociada con un fenotipo más agresivo51.
Por lo general, cuando las MMPs se sobreexpresan en el tumor primario, lo hacen también en los ganglios linfáticos positivos, lo que indica un fenotipo similar en las células tumorales y las que colonizan en los ganglios linfáticos.
Al estudiar el lugar de expresión de las MMPs y sus inhibidores, se encontró aumento de MMPs-1, 7 y 14 y de TIMPs-1, 2 y 3 en el centro del tumor, comparado con menor expresión en la periferia. Esta diferencia puede deberse a la mayor densidad celular o a diferentes mecanismos de interacción entre células tumorales y la población de fibroblastos y otras células residentes en estas dos áreas del tumor. El contacto célula-célula aumenta la producción y activación de MMPs por las células tumorales y esto promueve la proteólisis peritumoral, la angiogénesis y la invasión29.
Otras investigaciones52 también corroboran que MMP-2 y TIMP-3 se expresan más significativamente en los fibroblastos ubicados en el centro del tumor comparado con los que se hallan en el frente de invasión. No se observa esta expresión en los tejidos mamarios normales. MMP-7 fue expresada positivamente por fibroblastos del frente invasivo, y esta presencia se asoció significativamente con tumores de gran tamaño y poca diferenciación. La MMP-1 se asocia con ganglios linfáticos positivos. MMP-2 se sobreexpresa en estadios tempranos del tumor, mientras que la 9 en estadios más avanzados. MMP-1, 7, 9, 13, 14 y TIMP-1 se han relacionado con parámetros de tumores más agresivos, ganglios positivos, receptores de estrógenos negativos e inflamación peritumoral. MMP-9, 13 y TIMP-3, expresados por fibroblastos del centro del tumor se asocian con la presencia de metástasis a distancia. Estos estudios pueden resultar relevantes para obtener información sobre la conducta del tumor.
Niveles elevados de MMP-7 y 14 y TIMP-3 se hallaron en fibroblastos y células mononucleares de ganglios linfáticos metastásicos. MMPs-2 y 9 están involucradas en el crecimiento y metástasis del cáncer de mama y su sobreexpresión está correlacionada significativamente con tumores más agresivos y de mal pronóstico53.
MMP-7 forma un complejo con la molécula CD44 en la superficie de las células tumorales, posiblemente para facilitar la degradación de la MEC. La sobreexpresión de MMP-7 en líneas de células de cáncer mamario (MCF7) produce activación de pro-MMP-2 y 9. La alta expresión de MMP-7 en cáncer de mama aumenta la probabilidad de metástasis54, 55.
No se han demostrado diferencias significativas en la expresión de MMP-2 y 9 y TIMP 2 entre carcinoma in situ y carcinoma microinvasor56.
MMP-11 se expresa en células estromales peritumorales y está asociada con la progresión del tumor y metástasis. MMP-18 proveniente de fibroblastos, a menudo está asociada con microinvasión y juega un papel esencial durante la transición de lesiones in situ a carcinoma ductal de mama. También se ha encontrado una fuerte asociación entre la expresión de MMP-14 y pronóstico desfavorable de la enfermedad. Esta enzima actúa degradando colágeno tipo III e indirectamente
activa pro-MMP-2 e induce la expresión de VEGF aumentando la vascularización del tumor. Es detectable en las células tumorales y en las células estromales que rodean el tumor. Niveles elevados de MMP 14 y bajos de TIMP-2 son marcadores de mal pronóstico57.
J. M. del Casar y col.58 estudiaron la expresión de MMP-1, 3 y 7 y los inhibidores 1 y 3 en carcinomas mamarios de diferente tipos histológicos: ductales, lobulillares, mucinosos, tubulares, papilares y medulares. La expresión de proteasas e inhibidores se detectó en las células tumorales y en los fibroblastos y células inflamatorias mononucleares de la estroma. En los carcinomas ductales se observó sobreexpresión de estos marcadores, mientras que fue débil en los carcinomas tubulares, lobulillares, papilares, medulares y mucinosos. Este hallazgo sugiere una diferencia en la histogénesis del carcinoma mamario59.
La determinación de MMPs-2 y 9 en suero puede ser utilizada como un factor pronóstico de la enfermedad, siendo particularmente elevadas en pacientes con estadio avanzado del tumor, con ganglios positivos y ausencia de receptores para estrógenos60.
MMP-13 tiene un papel central en la activación de la cascada, incrementando la capacidad invasora de las células malignas61.
Con respecto a los TIMPs, independientemente de su función inhibidora de MMPs, interactúan con proteínas de la superficie celular, modulan señales de transducción y regulan la apoptosis, siendo TIMP-3 proapoptótico y TIMP-1 antiapoptótico, mientras que TIMP-2 y 4 tienen ambas funciones. En cáncer de mama, la expresión de TIMP-1 por las células epiteliales está asociada a mal pronóstico, ya que estimula la carcinogénesis y confiere un fenotipo más agresivo. Se puede considerar como un activador oncogénico por la inhibición de la apoptosis62.
Mylona y col.63 detectaron baja expresión de TIMP-3 en el citoplasma de las células malignas y en los fibroblastos peritumorales. Su presencia fue correlacionada con tumores de alto grado histológico y nuclear. La expresión reducida de TIMP-3 está relacionada con desregulación del ciclo celular y proliferación de células tumorales, mientras que su sobreexpresión es índice de buen pronóstico.

MMPs y otros tumores

En cáncer de colon la expresión de genes de MMPs-1, 2, 3, 7 y 9 se encuentra significativamente aumentada comparada con su expresión en la mucosa normal o en adenomas64. Este hallazgo se asocia a mal pronóstico de la enfermedad. En trabajos recientes se ha demostrado que hay mayor expresión de MMPs en los bordes del tumor que en la zona central65. Altos niveles epiteliales de MMP-2 en cáncer gástrico están asociados a una supervivencia corta, mientras que la sobreexpresión de TIMP-2 se asocia a tumores gástricos más diferenciados, con un fenotipo menos agresivo66.
Publicaciones recientes67 consideran que la MMP-9 en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas puede ser considerada un biomarcador confiable, y junto a otros factores pronósticos predice su capacidad biológica.
En conclusión, las MMPs no solo degradan la MEC y las membranas basales. Sus acciones son múltiples: modulan la angiogénesis, regulan el curso del proceso inflamatorio y facilitan el reclutamiento de células inflamatorias a través de su acción sobre quemoquinas y citoquinas. El balance entre la actividad de las MMPs y sus inhibidores es esencial en la degradación de la MEC. Cuando se altera, da origen a numerosas patologías, como la destrucción de tejidos, inflamación crónica (artritis reumatoidea y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), desórdenes neurológicos, progresión tumoral y establecimiento de metástasis68, 69.
Las MMps están asociadas a numerosos cánceres en humanos y pueden ser consideradas como blancos en el tratamiento de los mismos. Un avance importante ha sido la obtención de inhibidores sintéticos de MMPs, que han dado resultados promisorios en el tratamiento de tumores en modelos animales.
Su importancia en la terapia antitumoral reside en la comprobación de que su administración es capaz de bloquear la invasión tumoral en experimentos in vitro e in vivo70. La mayoría de los inhibidores obtenidos hasta el momento son derivados pseudopeptídicos con un grupo quelante capaz de inactivarlos.
La primera generación de inhibidores de estas características son Batimastat y Marimastat. Otros inhibidores como minociclina o doxiciclina, inhiben tanto la actividad enzimática de MMPs como su síntesis, por bloqueo de la transcripción. La última generación de inhibidores sintéticos incluye bifosfonatos que son capaces de alterar el balance de MMPs/TIMPs en tumores de mama71.
Estas nuevas moléculas se utilizan ya en ensayos clínicos para el tratamiento de diversos tumores, aunque su uso se ve limitado debido a sus efectos tóxicos y la falta de especificidad para determinadas MMPs. Otro factor que complica el aspecto terapéutico es la dualidad de la acción de varias MMPs. Por ejemplo, ADAMs tienen actividad de desintegrina con presencia de trombospondina, que bloquea la activación de la angiogénesis inducida por VEGF72.
Entre las metaloproteasas estudiadas, MT1-MMP con dominio hemopexina, es una molécula con posibilidades de ser utilizada como blanco para tratar distintas neoplasias. Los estudios de Remacle y col.73 estudian la utilización terapéutica de un inhibidor de esta enzima que se une específicamente al dominio hemopexina. Este inhibidor detiene el crecimiento tumoral in vivo provocando la aparición de pequeños tumores fibróticos. Estos hallazgos sugieren un rol importante del dominio hemopexina en el crecimiento tumoral.

Marimastat es un inhibidor sintético que ha sido evaluado clínicamente en los últimos años. En varios modelos in vitro se han demostrado sus propiedades antiangiogénicas, al bloquear la migración y proliferación de células endoteliales en la matriz extracelular74.
La inhibición de MMPs puede realizarse indirectamente, por ejemplo a través del bloqueo de distintas moléculas activadoras. En ensayos con células de fibrosarcoma humano se utilizó la droga capsaicina, con capacidad para inhibir EGF, activador de MMPs. Se observó inhibición de MMP-9 y MT1-MMP sin alterar su expresión, e inhibición de la migración celular75.
La detección de diferentes patrones de MMPs expresados en células tumorales de pacientes con cáncer, podría facilitar el uso racional de una terapéutica basada en inhibidores de MMPs y quimioterapia, contribuyendo a disminuir los efectos colaterales de esta última.

Conflictos de interés: Los autores declaramos no tener conflictos de interés

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Recibido: 20-4-2012
Aceptado: 3-8-2012

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ARTÍCULO ESPECIAL

Cáncer de tiroides. En búsqueda del tratamiento individualizado

 

Fabián Pitoia1, Andrea Cavallo2

1Sección Tiroides, División Endocrinología, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires,
2Servicio de Endocrinología, Hospital Alta Complejidad Juan Domingo Perón, Formosa

Dirección postal: Dr. Fabián Pitoia, Esmeralda 961 PB "J", 1007 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4312-9365 e-mail: e-mail:fpitoia@intramed.net

 


Resumen
La incidencia de cáncer de tiroides, principalmente carcinoma papilar, aumentó exponencialmente en todo el mundo. Este incremento podría reflejar los efectos combinados de las prácticas de detección , sumados a cambios en los factores de riesgo. A pesar de este aumento, la mortalidad específica se mantuvo estable en las últimas tres décadas. Dado que los pacientes con carcinoma papilar de tiroides a menudo tienen un muy buen pronóstico, con elevada supervivencia en el seguimiento a largo plazo en comparación con otro tipo de carcinomas, no ha habido una necesidad de cambiar el tratamiento convencional por mucho tiempo. Los pilares del tratamiento, cirugía (tiroidectomía total o casi total) y la terapia con radioyodo (131I), se encuentran en este momento en el centro de discusión en los foros mundiales. La tendencia actual es garantizar el tratamiento más eficaz y menos deletéreo para el paciente. En este momento lo más importante es individualizar el enfoque terapéutico considerando cuál es el estadio tumoral y el riesgo de recurrencia, para determinar qué pacientes se beneficiarán de una terapia más agresiva y cuáles podrán ser tratados con un enfoque más conservador.

Palabras clave: Cáncer; Tiroides; Ablación; RhTSH; Recurrencia

Abstract
Thyroid cancer. In search of individualized treatment. The incidence of thyroid cancer has increased exponentially around the world (mostly papillary thyroid carcinoma). This growth may reflect the combined effects of increased screening practices, together with changes in risk factors for thyroid cancer. In spite of this, disease specific mortality remained stable in the last three decades. Due to the fact that patients with papillary thyroid carcinoma often have a very good prognosis, with high survival in the long term follow-up compared with other types of carcinomas, there has been no need to change the standard treatment. The mainstays of thyroid cancer treatment are surgery (total or near-total thyroidectomy) with or without the additional administration of radioiodine (131I). These approaches are now in the center of discussion in all global forums. The current trend is to ensure the most effective and less harmful treatment and the most important issue at this point is to individualize patients according to tumor stage and risk of recurrence, to define which patients will benefit of more aggressive therapy and who could be handled with a more conservative approach.

Key words: Cancer; Thyroid; Ablation; RhTSH; Recurrence


 

La incidencia de cáncer de tiroides aumentó exponencialmente en todo el mundo1. Esto fue a expensas principalmente de pequeños tumores de estirpe papilar. Las causas de estas tendencias no están claras, pero pueden reflejar los efectos combinados de las prácticas de detección sumados a cambios en los factores de riesgo de cáncer de tiroides, como por ejemplo: el incremento en la prevalencia de insulino-resistencia y la exposición a radiaciones ionizantes, entre otros2-11. A pesar del aumento en la incidencia, la mortalidad se mantuvo estable en las últimas tres décadas2. Dado que los pacientes con carcinoma papilar de tiroides a menudo tienen un muy buen pronóstico, con elevada supervivencia en el seguimiento a largo plazo en comparación con otro tipo de carcinomas, no ha habido una necesidad de cambiar el tratamiento convencional por mucho tiempo12. Los pilares del tratamiento que son la cirugía y la terapia con yodo131 (131I) se encuentran en este momento en el centro de discusión en todos los foros mundiales13-15. La tendencia es garantizar el tratamiento más eficaz y menos deletéreo para el paciente. Actualmente se intenta individualizar frente a qué tipo de tumor, estadio, y riesgo de recurrencia nos encontramos, para determinar qué pacientes se beneficiarán de una terapia más agresiva y cuáles serán candidatos a un tratamiento más conservador.

Epidemiología

El cáncer de tiroides ocupa actualmente el quinto lugar en incidencia anual en las mujeres de EE.UU., en los hombres ocupa alrededor del décimo quinto lugar12. La Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) estimó que durante el año 2008 en la Argentina se produjeron 1163 casos en mujeres. Esto representa el 2.2 por ciento de todos los cánceres que ocurrieron anualmente en mujeres en nuestro país (n = 52 422), y ubicó al cáncer de tiroides en el décimo lugar de frecuencia relativa16. En los varones, el IARC estimó una detección de 256 casos, representando apenas el 0.5 por ciento del total de casos detectados (n = 52 437), lo que significó el vigésimo lugar en cuanto a frecuencia relativa16.
El cáncer de tiroides es una neoplasia relativamente poco frecuente en todo el mundo, lo que representa aproximadamente el 1-5% de todos los cánceres en las mujeres y menos del 2% en los hombres1. Aunque la prevalencia del cáncer de tiroides es relativamente poco frecuente, es el tumor endocrino más común en todo el mundo1. Las tendencias en la incidencia de cáncer de tiroides en cinco continentes, registradas durante un período de 30 años (1973-2002) mostraron un incremento promedio de 58.1% (48% entre los varones y 66.7% entre las mujeres)1. En un estudio retrospectivo realizado en EE.UU. por Davies y Welch, donde examinaron las tendencias en la incidencia de cáncer de tiroides, considerando la histología, el tamaño tumoral y la mortalidad, basados en los datos del programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional de Cáncer (INC), se determinó que la incidencia de cáncer de tiroides aumentó de 3.6 por 100 000 en 1973 a 8.7 por 100 000 habitantes en 2002; lo que representa 2.4 veces más (IC:2.2-2.6), p < 0.001 para la tendencia2. No hubo cambios significativos entre incidencia de carcinoma folicular, medular, y anaplásico (p > 0.2 para la tendencia). La observación más importante fue que prácticamente todo el aumento fue atribuible a una mayor incidencia de carcinoma papilar que avanzó de 2.7 a 7.7 por millón, lo que representó un aumento de 2.9 veces (IC 95%: 2.6-3.2 p < 0.001 para la tendencia)2. Por otra parte, al analizar el tamaño, el 40% de las tasas de aumento (IC 95%: 47-51%) se atribuyeron a microcarcinomas (tumores menores de un centímetro de diámetro) y 87% (IC 95%:85-89%) a tumores menores de 2 cm2. En un trabajo argentino se estimó que la prevalencia de cáncer para la Ciudad Autónoma de Buenos Aires y Gran Buenos Aires sería de 6.51 casos/100 000 habitantes/año, habiendo duplicado su prevalencia (período 2003-2011)17.
Por otro lado, la mortalidad por cáncer de tiroides en EE.UU. se mantuvo estable (1978-2002), 0.5 muertes por 100 000 habitantes2. En otro trabajo argentino donde se analizó mortalidad durante el período 2005-2009, ésta también fue estable, poco frecuente y a franco predominio femenino, coincidente con los datos de los EE.UU.18. Davis y Welch, al no observar aumento de la mortalidad durante el intervalo de tiempo analizado, concluyeron que el incremento observado se debió a mayores tasas de detección en las últimas décadas y no a un aumento real en la incidencia2. A favor de esta hipótesis hay publicaciones sobre el casi rutinario hallazgo de cáncer papilar en autopsias de personas fallecidas por causas no relacionadas con su glándula tiroides. La literatura aporta cifras de hallazgos de carcinoma papilar "latente" que oscilan entre el 4.2 al 35.6%19-24. Una de esas investigaciones fue realizada en la Argentina, donde se encontró una incidencia del 11% de carcinoma de tiroides en autopsias en el año 198924. En otro trabajo realizado en Finlandia con un argentino entre los autores, el hallazgo incidental fue del 35.6%23.
Otros investigadores desafían las conclusiones de Davies y Welch, y concluyen que la mayor detección por vigilancia médica y los procedimientos de diagnóstico más sensibles no podrían explicar completamente los aumentos observados en la incidencia de microcarcinomas, y que debieran explorarse otras posibles explicaciones para este incremento2-4.
A pesar del aumento en la incidencia, la mortalidad ha disminuido en las últimas tres décadas. Según registros de la Sociedad Americana de Cáncer, la tasa de supervivencia a 5 años con respecto a todos los pacientes con cáncer de tiroides fue del 97%12-18, 25. Es claro que la supervivencia depende del estadio TNM del Joint Committee on Cancer/International Union against Cancer (AJCC/UICC), de la edad al momento del diagnóstico y de la estirpe histológica26. Esta llega al 100 % a 5 años para la enfermedad localizada, al 97 % para la enfermedad en la etapa regional y al 56 % para la enfermedad diseminada a distancia. Para todas las etapas combinadas, la supervivencia es mayor en los pacientes menores de 45 años de edad (casi el 100%), y disminuye progresivamente hasta el 82% de las personas de 75 años o más12.

Tratamiento quirúrgico del cáncer de tiroides: ¿Cuándo ser menos agresivos?

La cirugía es aceptada como el pilar fundamental del tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides2, 13-15. Existe una gran controversia en cuanto a si los pacientes con tumores pequeños intra-tiroideos se pueden tratar con lobectomía tiroidea solamente27-31. Durante la última década, varios autores aportaron elementos que prueban que la lobectomía tiroidea podría ser equivalente a la tiroidectomía total en términos de supervivencia y recurrencia27- 31. Otros estudios, sin embargo, han informado aumento de recurrencia en aquellos pacientes tratados solo con lobectomía32, 33. Además, un análisis realizado por Bilimoria y col, basado en el estudio SEER del INC que analizó a 52 173 pacientes durante el período 1985- 1998, encontró un aumento de recurrencias en pacientes tratados solo con lobectomía cuando los tumores eran mayores de 1 cm34. En efecto, todos estos datos fueron tomados en cuenta cuando la Asociación Americana de la Tiroides (ATA) publicó sus últimas guías13. La ATA recomienda la tiroidectomía total para todos los tumores diferenciados mayores de 1 cm. Los procedimientos quirúrgicos menos extensos podrían ser aceptados en el caso de carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) unifocal, intratiroideo, en ausencia de antecedentes de radiación de cabeza y cuello, y sin signos clínicos o radiológicos de compromiso linfático13.
Las guías de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides (SLAT)14, teniendo en cuenta factores étnicos/sociales y económicos regionales, recomiendan la tiroidectomía total cuando el diagnóstico es pre-quirúrgico, sin importar el tamaño del tumor. Las justificaciones para esta recomendación se basan en el hecho de la posibilidad de utilización de la tiroglobulina como marcador de persistencia. Los autores sugieren, por ejemplo, que no todos los países de Latinoamérica cuentan con profesionales especializados para la realización de la ecografía en el seguimiento (elemento fundamental para la detección de recurrencias ganglionares), por lo cual la tiroglobulina (Tg) pasa a ser el pilar fundamental para definir el estatus de enfermedad de los pacientes35. Coinciden en sugerir solo lobectomía cuando el diagnóstico de microcarcinoma es retrospectivo, o cuando las características socioculturales del paciente podrían interferir en los controles posteriores. Las justificaciones para esta recomendación están basadas en aquellos casos especiales donde el paciente vive lejos de los centros médicos o se presume que no podría regresar para un seguimiento regular. Estas circunstancias son muy características de algunas regiones de Latinoamérica y esta recomendación considera que el riesgo de muerte o recurrencia tumoral podría ser inferior al riesgo que conlleva un hipotiroidismo grave crónico35.
Los puntos a favor para los defensores de la tiroidectomía total son: la alta incidencia de bilateralidad y multicentricidad tumoral (observada en aproximadamente el 40-60% de los CPT)36, 37; evitar re-intervenciones, que consecuentemente aumentan la morbilidad frente al nuevo acto quirúrgico y los costos38; si se deja tejido tiroideo en el lecho quirúrgico, esto impediría la posibilidad de utilizar los niveles de tiroglobulina como un indicador de recurrencia de la enfermedad, lo que hace necesario utilizar procedimientos de vigilancia más costosos, tales como los estudios por imágenes y las punciones con aguja fina. También puede impedir la utilización con éxito del 131I luego de la cirugía o la necesidad de varias dosis para lograr una correcta ablación del remanente, lo que aumentaría los costos, así como la ansiedad del paciente38; algunos autores han mostrado que la tiroidectomía total está asociada a una tasa de recurrencia y mortalidad más baja comparada con la lobectomía32-33.
Los defensores de la lobectomía argumentan que es posible realizar un abordaje quirúrgico menos extenso, para tumores menores de 4 cm intra-tiroideos de estirpe papilar clásico, papilar variante folicular o folicular mínimamente invasor, sin compromiso ganglionar, sin evidencia de enfermedad en el lóbulo contralateral, sin invasión local ya que esto no demostró diferencias en cuanto a supervivencia o recurrencia13, 27-31; cerca del 50% de los pacientes no requerirían la sustitución con levotiroxina14. Las complicaciones quirúrgicas son menores y la recuperación post quirúrgica más rápida38.

Abordaje quirúrgico de los ganglios de cuello

Dentro de la evaluación inicial de un paciente con carcinoma papilar de tiroides (CPT), la exploración minuciosa del cuello mediante ecografía es obligatoria para evaluar la situación de las cadenas ganglionares13-15. Las metástasis clínicamente evidentes en los ganglios linfáticos se encuentran aproximadamente en un tercio de los pacientes con CPT al momento del diagnóstico, mientras que la presencia de metástasis microscópicas halladas incidentalmente, estarían presentes en más de la mitad de los casos13-15. El valor pronóstico de las metástasis ganglionares es controvertido y algunos autores consideran que su presencia es predictiva de recurrencia local de la enfermedad33, 39, 40. El sitio más común de afectación ganglionar es el compartimento central (ganglios pretraqueales o nivel VI). Las cadenas linfáticas laterales (niveles II, III y IV) le siguen en frecuencia. Los ganglios linfáticos en el triángulo posterior del cuello (nivel V) suelen afectarse mucho menos frecuentemente41, 42 (Fig. 1).


Fig. 1.- Diagrama del cuello mostrando los niveles y subniveles ganglionares.
Nivel IA (submentoniana): línea media, entre la sínfisis de la mandíbula por arriba y el vientre anterior del músculo digástrico a ambos lados nivelIB (submandibular): triángulo submandibular, limitado por el borde inferior del cuerpo de la mandíbula y ambos vientres del digástrico, nivel IIA: línea horizontal del hioides hasta la mandíbula, por delante del nervio espinal accesorio; nivel IIB: línea horizontal del hioides hasta el músculo digástrico, por detrás del nervio espinal accesorio; nivel III: a lo largo de la yugular, entre el plano horizontal del borde inferior del hueso hiodes y el borde inferior del cartílago cricoides; nivel IV: A lo largo de la yugular, debajo del plano horizontal del borde inferior del cartílago cricoides y encima de la clavícula.; nivelV: compartimento posterior y supraclavicular del cuello; entre el borde posterior del esternocleidomastoideo y el borde anterior del trapecio. Nivel VA: triángulo posterior, arriba del plano horizontal del borde inferior del cartílago cricoides; incluye ganglios a lo largo del nervio espinal accesorio nivel VB: triángulo posterior, debajo del plano horizontal del borde inferior del cartílago cricoides, nivel VI (compartimiento central): región limitada lateralmente por las vainas mediales de las carótidas, por el hueso hioides superiormente y el manubrio esternal por debajo. Incluye los ganglios pretraqueales, paratraqueales, precricoideos (délficos) y peritiroideos. (Reproducido con permiso: N GopalakrishnaIyer; Ashok R. Shaha Tratamiento del cuello en el cáncer papilar de tiroides. En: Carcinoma Papilar de Tiroides Luiz Paulo Kowalski, José Luis Novelli (Editores), Rosario: UNR Editora, 2010: 158)

El beneficio de la disección ganglionar profiláctica central en ausencia de evidencia de enfermedad ganglionar es también controvertido. No existe evidencia clara de que la disección profiláctica del compartimiento central pueda mejorar la recurrencia o la tasa de mortalidad, aunque podría permitir una estadificación correcta de la enfermedad que puede servir de guía posterior para el tratamiento y seguimiento13-15.
La disección de la cadena ganglionar del compartimiento central debería realizarse solo en casos de sospecha o confirmación preoperatoria de enfermedad metastásica, confirmación durante la operación (biopsia por congelación) o en tumores mayores a 4 cm de diámetro o con invasión macroscópica extratiroidea13-15. Entonces, la disección profiláctica del compartimento central (VI) no está indicada, a pesar de que en manos expertas las complicaciones quirúrgicas tales como la
parálisis del nervio recurrente e hipoparatiroidismo son extremadamente infrecuentes (<1 a 2%)13-15.

Estadificación: buscando predecir recurrencia

Luego de la cirugía, solíamos estadificar a nuestros pacientes usando solamente el clásico TNM del Joint Committee on Cancer/International Union against Cancer (AJCC/UICC)26 (Tablas 1 y 2). Este sistema de estadificación post-operatorio nos permite una buena estratificación del riesgo de mortalidad, aunque es débil para establecer el riesgo de recurrencia32. Entonces, surge aquí un concepto novedoso, y es el hecho de que un paciente con bajo riesgo de mortalidad, puede tener un riesgo elevado de recurrencia de la enfermedad43. Es por esto que, tanto la ATA como la SLAT crearon una manera de evaluar el riesgo de recurrencia, considerando algunas características de la anatomía patológica y de la clínica post-quirúrgica13, 14.

TABLA 1.- Clasificación TNM del cáncer diferenciado de tiroides

TNM: tumor, lymph nodes, metastasis
Fuente: Joint Committee on Cancer/International Union against Cancer (AJCC/UICC)26

TABLA 2.- Estadificación del paciente con cáncer diferenciado de tiroides, considerando tamaño tumoral (T), metástasis ganglionares (N) y metástasis a distancia

Fuente: Joint Committee on Cancer/International Union against Cancer (AJCC/UICC)26

Consideremos inicialmente a la clasificación de la SLAT14, que tiene en cuenta las siguientes categorías en relación a recurrencia o persistencia:

1. Muy bajo riesgo: son aquellos pacientes con microcarcinomas uni o multifocales (tumores menores al cm de diámetro) sin extensión más allá de la cápsula tiroidea, sin metástasis ganglionares demostradas ni a distancia (N0 M0).
2. Bajo riesgo: Son pacientes con tumores uni o multifocales (T1> 1 cm, o T2), sin presencia de metástasis ganglionares conocidas, o metástasis a distancia (N0 M0) en los cuales se eliminó todo el tumor desde el punto de vista macroscópico, que no tengan invasión de tejidos locorregionales, no se evidencie invasión vascular, con variantes histológicas no agresivas (carcinomas papilares clásicos y variedad folicular, carcinomas foliculares con invasión mínima) y ausencia de captación fuera del lecho tiroideo luego de la dosis ablativa (rastreo post-dosis realizado 5 a 7 días después de administrada la dosis).
3. Alto riesgo de recurrencia: en general pacientes mayores de 45 años, con tumores grandes o que han invadido estructuras vecinas (T3 y T4), o pacientes que presenten cualquier tamaño tumoral pero con metástasis ganglionares (N1), pacientes en los que se conozca la persistencia de cáncer residual luego de la cirugía (ya sea local y/o a distancia), o enfermedad metastásica a distancia (M1) en un paciente de cualquier edad, o pacientes con tumores de histología agresiva (células altas, insular, células claras, etc.).

La ATA clasifica de la siguiente manera: bajo riesgo (incluye a los tumores de muy bajo y bajo riesgo de recurrencia de la SLAT), riesgo intermedio (aquellos con características intermedias de posibilidad de recurrencia, como presencia de metástasis ganglionares, invasión microscópica extratiroidea (T3), invasión vascular o histología agresiva) y alto riesgo (en general, pacientes con invasión grosera extratiroidea o metástasis a distancia) 13. Esta nueva modalidad de estadificación parecería permitir una correcta clasificación del paciente de acuerdo a la probabilidad de recurrencia. Dos publicaciones recientes evalúan esta clasificación de riesgo de recurrencia (ATA) y demuestran claramente la aplicabilidad de la misma44, 45. En estas experiencias se encontró que solo un 13-14% de los pacientes de bajo riesgo presentaron recurrencia en el seguimiento a largo plazo (20% para nuestra base de datos, Pitoia y col., datos no publicados). Cuando se consideró riesgo intermedio, el porcentaje de recurrencia fue de alrededor del 40%, mientras que para los pacientes de alto riesgo de recurrencia el porcentaje ascendió al 70-86% (69% para nuestra base de datos, Pitoia y col. datos no publicados)44, 45.

Ablación de remanentes tiroideos

La ablación de los remanentes tiroideos que suelen quedar luego de la tiroidectomía tiene, al menos, tres propósitos precisos. Uno de esos objetivos es eliminar tejido tumoral que pudiera haber quedado luego de la cirugía46. El segundo, y probablemente el más importante, es la eliminación de tejido tiroideo normal que usualmente queda como remanente en el lecho tiroideo luego del tratamiento quirúrgico, para evitar que este produzca tiroglobulina (Tg) y capte radioyodo, marcadores fundamentales para el seguimiento y definición de que el paciente se encuentra libre de enfermedad. Por último, la dosis ablativa, más precisamente el rastreo corporal total (RCT) post-dosis, puede ayudarnos a re-estadificar a nuestro paciente de acuerdo a la localización de esa captación, si esta ocurriera fuera del lecho tiroideo 33, 46-48.
La ATA recomienda un enfoque selectivo para la ablación con radioyodo. La indicación absoluta es para aquellos pacientes con alto riesgo de recurrencia, dudosa para los pacientes de riesgo intermedio menores de 45 años de edad y prácticamente no indicada para los pacientes de bajo riesgo13. La única utilidad en estos casos sería facilitar el seguimiento y poder definir al paciente como libre de enfermedad luego de la medición de una Tg estimulada en el seguimiento. La SLAT es un poco más amplia en la recomendación, coincidiendo en que la dosis de radioyodo post-quirúrgica debe administrarse en todos los pacientes de alto riesgo, podría beneficiar a los pacientes de bajo riesgo y no es obligatoria en los pacientes de muy bajo riesgo, dejando la decisión en manos de los centros de acuerdo a la propia experiencia14, 35.

La actual controversia sobre ablación en pacientes de bajo riesgo

El punto más controvertido actualmente es la ablación en pacientes de bajo riesgo de recurrencia, debido a que la efectividad del radioyodo para mejorar el pronóstico en este subgrupo de pacientes no es nada clara, principalmente en aquellos tumores intratiroideos menores a 4 cm de diámetro49, 50. Se sabe muy poco al momento sobre el beneficio de la ablación en pacientes operados por estos tumores, que en la mayoría de los casos son asintomáticos y no palpables, y cuya incidencia está incrementándose exponencialmente, en parte, como hemos visto, a la mayor detección incidental2. Por otro lado, existe evidencia cada vez más creciente sobre la posibilidad de efectos adversos del radioyodo, que no solo incluye el daño de glándulas salivales o lagrimales, sino también el desarrollo de tumores secundarios, lo que agrega más argumentos en contra en este debate51-56. Iyer y col. demostraron recientemente en un análisis de más de 37 000 pacientes, que hubo un incremento en el 18% en la incidencia de cánceres secundarios en pacientes de bajo riesgo (T1N0) que recibieron una única dosis de radioyodo, comparados con los que no recibieron (principalmente tumores salivales: aumento en 4 veces, riñón: aumento en 2.5 veces y leucemia: duplicado en pacientes menores de 45 años)54.
La literatura médica sobre ablación tiene múltiples deficiencias: primero, la falta de estudios aleatorios prospectivos que evalúen recurrencias en el seguimiento comparados con pacientes no ablacionados, segundo, la falta de consenso para definir alto o bajo riesgo de acuerdo a las diferentes sociedades y estudios13, 14. La mayoría de las investigaciones demuestran claramente que la administración de una dosis ablativa en pacientes de bajo riesgo no se asocia con una mejora estadísticamente significativa en la mortalidad o en la supervivencia específica por enfermedad 29, 32, 57-60.
En cuanto al efecto del radioyodo sobre la recurrencia en pacientes de bajo riesgo, en un análisis de la bibliografía publicada se demostró la presencia de resultados variables61. Por ejemplo, Cooper y col. encontraron que para los pacientes de bajo riesgo de mortalidad (estadios TNM I y II), la administración de radioyodo no es un factor predictivo que defina progresión de enfermedad. Por el contrario, otro gran estudio de pacientes con tumores pequeños (menores a 1.5 cm de diámetro, sin invasión extratiroidea y sin metástasis a distancia) demostró menores cifras de recurrencias en los pacientes ablacionados62. De la misma manera, Mazzaferri y Kloos demostraron que el tratamiento con radioyodo se vinculó con una disminución en la recurrencia general luego de ser ajustado por factores demográficos, tumorales y variantes terapéuticas63. En siete estudios que consideraron principalmente a pacientes de bajo riesgo, no se encontró una relación estadísticamente significativa entre administración de radioyodo y recurrencia de la enfermedad57-59, 64-67. De la misma manera, una revisión sistemática que evaluó los efectos de la ablación en pacientes de bajo riesgo sobre la mortalidad y recurrencia realizada por Sawka y col., no encontró un beneficio de la ablación en la disminución de la mortalidad específica por enfermedad y/o recurrencia para este grupo de pacientes68. Recientemente, Vaisman y col. compararon la frecuencia de recurrencias en pacientes de bajo riesgo, evaluando 289 pacientes que recibieron como tratamiento quirúrgico inicial una lobectomía (n = 72) o tiroidectomía total como único tratamiento (n = 217). Luego de un promedio de seguimiento de 5 años, se identificó recurrencia estructural de la enfermedad en 2.3% de los pacientes tratados con tiroidectomía total que no fueron ablacionados y en 4.2% de los pacientes que recibieron una lobectomía, con diferencias estadísticamente no significativas45.
La preponderancia de la evidencia sugiere que la ablación con radioyodo no está asociada con una mayor supervivencia en los pacientes de bajo riesgo. Los datos relacionados con las cifras de recurrencia parecen también apoyar esta afirmación, aunque pueden ser considerados como menos concluyentes. La falta de estudios aleatorios y controlados y la variabilidad en la calidad de estos estudios, hacen que tengamos que ser cautos en la interpretación de los diferentes resultados encontrados en la bibliografía. Queda claro que sería de gran beneficio contar con un estudio prospectivo multicéntrico que evalúe los efectos de la ablación con radioyodo sobre la mortalidad, pero principalmente sobre la recurrencia, que parece ser uno de los puntos más controvertidos hasta el momento, y que hace que las recomendaciones para ablación con radioyodo en pacientes de bajo riesgo sea tan variable en todo el mundo.

TSH recombinante para ablación de remanentes tiroideos

La ablación post quirúrgica puede realizarse con la clásica no iniciación de la terapia hormonal (o suspensión de la misma) durante aproximadamente 4 semanas, que coloca al paciente en un estado de hipotiroidismo grave, o puede realizarse con igual efectividad evitando los efectos deletéreos del estado hipotiroideo, tras la administración exógena de TSH (TSH recombinante humana, rhTSH)69-82.
El uso de TSH recombinante para ablación de remanentes tiroideos post quirúrgicos, comenzó a plantearse inmediatamente luego de que la rhTSH fuera autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) para su comercialización en EE.UU.69, 70. Desde ese entonces y hasta el momento, más de 10 publicaciones evaluaron la eficacia del uso de rhTSH para ablación post quirúrgica69-82. Una de las primeras, fue la de Robbins y col., quienes hicieron una revisión retrospectiva de la eficacia de la ablación, comparando a 42 pacientes que lo hicieron luego del estado hipotiroideo con 45 que lo hicieron luego del uso de rhTSH, usando dosis de radioyodo (131I) superiores a 100 mCi70. Los resultados, basados en el RCT post dosis diagnóstica, aproximadamente 6 a 8 meses luego de la ablación, revelaron idéntico porcentaje de éxito, cercano al 85%, en ambos grupos de pacientes. Inmediatamente posterior a esta investigación, se publicó el primer ensayo prospectivo de Pacini y col.71. En este estudio, en vez de usar una dosis de 100 mCi de 131I, se utilizó una dosis de 30 mCi de 131I y, cuando se evaluaron los resultados comparando a 50 pacientes ablacionados luego de hipotiroidismo vs. 70 pacientes ablacionados luego de rhTSH, se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, 84% vs. 54%, p < 0.0001, respectivamente. Una de las explicaciones probables para esta diferencia, podría haber sido el hecho de que los pacientes ablacionados con rhTSH se encontraban eutiroideos, con una depuración de radioyodo seguramente mayor que la de los sujetos hipotiroideos. Como consecuencia, la acción del radioyodo podría haber sido menor en este grupo de pacientes. Luego de que saliera publicado este artículo, nuestro grupo envió una carta al editor, proponiendo otra probable causa de esta diferencia notable en los porcentajes: estos pacientes se encontraban recibiendo hormona tiroidea (levotiroxina), y sabemos que la levotiroxina contiene un 60% de su peso molecular compuesto por yodo orgánico72. Esta presencia de yodo orgánico, podría haber sido un factor deletéreo para lograr la correcta ablación de los remanentes, por la competencia con el yodo radioactivo. Nuestra propuesta fue que una manera de evitar esta competencia podría ser sustituir levotiroxina por triiodotironina, por su menor contenido en yodo orgánico, al menos 15 días previos a la ablación72.
Siguiendo este mismo razonamiento, Barbaro y col. decidieron emplear 30 mCi 131I para ablacionar a pacientes de bajo riesgo, pero tras la breve suspensión de la dosis de levotiroxina durante 4 días al comienzo del protocolo para ablación. Los resultados demostraron porcentajes similares de ablación, cercanos al 85% en pacientes que recibieron este protocolo y los pacientes que suspendieron la hormona tiroidea73.
En el año 2005, la European Medicines Agency (EMEA), aprobó la rhTSH para ser usada para ablación, tras la administración de 100 mCi de 131I en pacientes de bajo riesgo. Inmediatamente después se publicó el trabajo que determinó esta autorización, en donde se demostró idéntica eficacia en el porcentaje de ablación de remanentes tiroideos utilizando una dosis fija de 100 mCi de 131I, considerando como criterios de ablación exitosa a la ausencia de captación, o si presente, menor al 0,1% luego de la administración de 4 mCi de 131I post rhTSH, 8 a 12 meses después de la ablación, al igual que niveles de Tg estimulados menores a 2 ng/ml. Estos resultados fueron observados en porcentajes similares de ambos grupos de pacientes (ablacionados post rhTSH y post hipotiroidismo)74. Con esto la FDA, al igual que en nuestro país la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), terminó aprobando el uso de rhTSH para ablación de remanentes tiroideos en pacientes con antecedentes de cáncer de tiroides y tiroidectomía total, sin presencia de metástasis y siempre con el uso de una dosis de 100 mCi de 131I. En el año 2006, nosotros también publicamos nuestra primera experiencia retrospectiva, demostrando la eficacia de rhTSH para ablación75.
Posteriormente, en Europa, la EMEA dio la autorización para uso de rhTSH en ablación de remanentes en cualquier paciente que no tenga, al momento del diagnóstico, metástasis a distancia. Es decir, hablando de clasificación TNM, cualquier T, cualquier N, pero M0.
Algunas publicaciones posteriores demostraron que la mínima dosis de radioyodo (131I) para lograr un efecto exitoso fue de 50 mCi76, 77. Así quedó consolidada la recomendación de la SLAT, que consideró que la ablación de los remanentes tiroideos puede hacerse de idéntica manera tras el estado hipotiroideo o post rhTSH, que el uso de esta medicación evita la mala calidad de vida generada por el estado hipotiroideo, y que cualquier dosis superior a 50 mCi de 131I es suficiente para ablacionar correctamente los remanentes luego del uso de rhTSH y que no es necesario, utilizando estas dosis, realizar ningún cambio a T3 ni suspensión breve de levotiroxina14.
En el año 2009 publicamos nuestro primer trabajo prospectivo, incluyendo a 20 pacientes con carcinoma papilar de bajo riesgo, que fueron ablacionados luego de la implementación de un protocolo especial, que podía incluir la realización de una curva de captación del remanente (para determinar la extensión de la tiroidectomía cuando se desconociera quién había realizado el procedimiento quirúrgico), utilizando un solo kit (2 ampollas) de rhTSH78. En este trabajo pudimos demostrar la utilidad de este protocolo utilizando una pequeña dosis de 100 µCi de 131I post segunda ampolla de rhTSH, seguido de una curva de captación en el tercer día. Si la captación superaba el 5-6%, y existía un gran remanente, esto permitía disminuir la dosis de radioyodo empíricamente planeada para evitar la aparición de una radiotiroiditis. Con este protocolo, y usando dosis de radioyodo de 100 mCi de 131I en todos, excepto un paciente en el que se usó 50 mCi de 131I por el gran remantente post-quirúrgico demostrado por nuestro protocolo, se logró la correcta ablación, incluido el caso en donde solo usamos la mitad de la dosis78.

Radiotoxicidad luego de la ablación con rhTSH

Luego de que fuera claramente demostrado que la eficacia para ablación de remanentes tiroideos era idéntica tras rhTSH que luego del estado hipotiroideo, y que la calidad de vida se mantenía en los pacientes ablacionados con rhTSH, surgieron algunos puntos interesantes en relación a la menor radiotoxicidad observada luego de la ablación con rhTSH74. Ya habíamos visto previamente que el estado de eutiroidismo hacía que el radioyodo probablemente se eliminara más rápido del organismo. Esto fue lo que quedó demostrado en el trabajo de Hanscheid y col., quienes probaron que la radiación recibida en la sangre en los pacientes del trabajo original de Pacini y col. era menor en los sujetos que habían sido ablacionados con rhTSH que los que lo habían hecho post hipotiroidismo, mientras que el tiempo efectivo del radioyodo en el remanente había sido similar en ambos grupos de enfermos74, 79. Esto abrió nuevas ideas de investigación, en relación a la menor toxicidad del radioyodo cuando un paciente fuera ablacionado con rhTSH. En este sentido, Rosario y col. demostraron, comparando pacientes ablacionados post rhTSH e hipotiroidismo luego de 100 mCi de 131I, que los pacientes presentaron diferencias estadísticamente significativas cuando se consideraron diferentes órganos blanco de los efectos deletéreos del radioyodo80. Así hubo mayor porcentaje de elevación de los niveles de FSH en hombres (indicador inequívoco del daño testicular), 6 meses luego de la administración de la dosis de yodo radioactivo, y mayor impacto a nivel de glándulas salivales, medidas a través de la hiperamilasemia y los síntomas de sialoadenitis aguda47. La menor radiotoxicidad observada luego de la administración de radioyodo con rhTSH, ya demostrada en estudios dosimétricos, se confirmó con este estudio prospectivo, en donde, además, volvió a reafirmarse la idéntica eficacia en la ablación de los remanentes tiroideos posquirúrgicos. Estos primeros conceptos de radiotoxicidad, llevaron a buscar cómo minimizar los efectos secundarios, considerando el uso de bajas dosis de radioyodo (30 mCi 131I) para la ablación. Si bien los trabajos iniciales habían arrojado resultados dispares con el uso de esta dosis, se idearon 2 estudios prospectivos, recientemente publicados, denominados HiLo (Reino Unido) y ESTIMABL (Francia)81, 82. Ambos estudios fueron publicados en el mismo número de la revista New England Journal of Medicine, con un editorial que cuestionaba un hecho crucial, que también surge luego de leer todo este análisis sobre ablación en pacientes de bajo riesgo: "radioyodo para el cáncer de tiroides - ¿menos es más?"83. Ambos estudios compararon de manera prospectiva y aleatoria la eficacia de 30 mCi vs. 100 mCi de 131I, con la idea de demostrar que estas actividades menores de radioyodo no eran inferiores que las dosis más altas, y que la eficacia podía ser similar comparando las 2 maneras posibles de preparación del paciente (hipotiroidismo vs. administración de rhTSH). El diseño de ambos estudios fue similar, 684 pacientes fueron evaluados en el estudio francés y 421 en el estudio inglés81,82. Estos dos estudios prospectivos mostraron los mismos resultados, que la menor dosis de radioyodo (30 mCi) logró la misma cifra de ablación (cercanas al 90%) que en el grupo de ablacionados con mayores dosis (100 mCi 131I), cualquiera hubiera sido el modo de preparación (hipotiroidismo o rhTSH). Entonces, estos dos estudios reconfirman los datos iniciales publicados por Barbaro y col., pero sin la necesidad de realizar ningún cambio con la dosis de levotiroxina antes de la ablación73. La ventaja principal del uso de estas bajas dosis es la menor cifra de efectos adversos a corto plazo, que también quedó claramente demostrada en estos dos estudios prospectivos (el estudio HiLo demostró menor ocurrencia (p < 0,001) de sialoadenitis, dolor cervical y gastritis en el grupo ablacionado luego de 30 mCi y rhTSH que en el grupo ablacionado post 100 mCi 131I e hipotiroidismo), más allá de la preservación de la calidad de vida cuando la ablación se realizó luego de la administración de rhTSH81, 82.
En conclusión, el incremento en la incidencia mundial de cáncer de tiroides es un hecho innegable. Las causas de este incremento se deben principalmente a un efecto secundario por el descenso en el umbral de detección con la sofisticación tecnológica, sumado a cambios en los factores de riesgo de cáncer. La cirugía sigue siendo el pilar fundamental en el tratamiento del cáncer de tiroides. La tiroidectomía total o casi total es aconsejada para el tratamiento en nuestro medio cuando el diagnóstico es pre-quirúrgico. La estadificación luego de la cirugía de acuerdo a riesgos de recurrencia, forma parte del gran cambio actual en cuanto al enfoque del paciente con CDT; esta situación parece predecir con elevada certeza la probabilidad de recurrencia en el seguimiento a largo plazo. El uso de radioyodo en pacientes de bajo riesgo no ha demostrado beneficios certeros en disminuir la mortalidad, y todavía sigue siendo controvertido su efecto sobre la reducción en las recurrencias. Hasta que este punto se aclare, parece ser una buena opción el uso de dosis bajas de radioyodo (30 mCi 131I), tras el uso de rhTSH o suspensión hormonal, ya que esta opción demostró claramente tener idéntico beneficio que las dosis más elevadas con menores efectos adversos.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés.

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Recibido: 8-8-2012
Aceptado: 10-10-2012

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ARTÍCULO ESPECIAL

La tuberculosis zoonótica en la Argentina

 

Isabel N. de Kantor§, Pedro M. Torres1, Nora Morcillo2, María S. Imaz3, María D. Sequeira3

1Programa de Control de Tuberculosis, Servicio Nacional de Sanidad y Calidad Agroalimentaria (SENASA),
2Laboratorio de Referencia, Programa de Control de TB, Provincia de Buenos Aires (Hospital Cetrángolo, Vicente López),
3Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Emilio Coni (ANLIS C.G.Malbrán), Santa Fe,
§Consultora en Tuberculosis, Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Dra. Isabel N. de Kantor, Av. Libertador 7504, 1429, Buenos Aires, Argentina.
Fax: (54-11) 4701 7731 e-mail: isabel.kantor@gmail.com

 


Resumen
Existen importantes logros en el control de la tuberculosis (TB) animal en la Argentina. Los porcentajes de bovinos con lesiones TB halladas en mataderos disminuyeron de 6.7% a 0.7% entre 1969 y 2011. En salud pública, el porcentaje promedio de TB por M. bovis sobre el total de los casos confirmados bacteriológicamente, fue en Santa Fe -provincia agro industrial- 2.3% en el período 1977-2001 y 1.6% entre 2002 y 2011. En Buenos Aires, en el Hospital Cetrángolo, ese porcentaje fue 0.34% (2001-2005) y 0.36% (2006-2011). En el Hospital Muñiz disminuyó de 1.75% en 1971 a 0.22% en 2006. La frecuencia de HIV entre los casos de M. bovis varió de 5.9% en Santa Fe a 11.1% y 20.5% respectivamente en los Hospitales Cetrángolo y Muñiz de Buenos Aires. En conjunto, la infección por M. bovis es más importante en las zonas rurales/ agro industriales, con un lento descenso, también observado en Buenos Aires. La coinfección por HIV es más frecuente en pacientes con M. bovis que en el conjunto de los casos de TB. Comparando la situación de la Argentina con la de EE.UU. y países de Europa y América Latina, se observa que las tendencias de la TB en el ganado, en humanos y la frecuencia relativa del M. bovis en salud pública, no siempre siguen una relación estrecha. Para avanzar hacia la meta común de erradicación de la TB, el empleo de estrategias adecuadas y el fortalecimiento de las medidas de control son fundamentales para ambos programas.

Palabras clave: Tuberculosis zoonótica; Mycobacterium bovis; Tuberculosis bovina en humanos

Abstract
Zoonotic tuberculosis in Argentina. There are significant achievements in the control of animal tuberculosis (TB) in Argentina. The percentage of bovines with apparent TB lesions at the slaughterhouse inspection decreased from 6.7% to 0.6% between 1969 and 2011. On the other hand, the mean percentage of human TB cases due to M. bovis among all those bacteriologically confirmed, was in Santa Fe, an agro-industrial province, 2.3% in the period 1977-2001. It fell to 1.6% by 2011. In the Cetrángolo Hospital (Buenos Aires), it was 0.34% in the period 2001-2005, and 0.36% in 2006-2011. At the Muñiz Hospital, these percentages decreased from 1.75% in 1971 to 0.22% in 2006. Frequency of HIV infection among M. bovis cases varied from 5.9% in Santa Fe to 11.1% and 20.5% respectively, in Cetrángolo and Muñiz Hospitals (a reference institution for aids) in Buenos Aires. According to these data M. bovis infection predominates in agro- industrial/ rural areas, showing a slow decrease there as well as in Buenos Aires. Co-infection with HIV is more frequent among patients with M. bovis that in all cases of TB. The situation of M. bovis in Argentina is here compared with that in USA and in several European and Latin American countries. Trends followed by TB in cattle, in humans, and the percentages of M. bovis among them, are not always closely related. To move towards the common goal of eradicating TB, the employment of appropriate strategies and the strengthening of control measures are critical in both programs.

Key words: Zoonotic tuberculosis; Mycobacterium bovis; Bovine tuberculosis in man


 

La tuberculosis (TB) denominada "zoonótica" se refiere en especial a la TB bovina transmitida al hombre. El Mycobacterium avium también puede transmitirse de las aves al hombre por vía aerógena y causar enfermedad pulmonar en sujetos inmunocompetentes1, por lo que tendría carácter zoonótico, pero esa transmisión prácticamente ha desaparecido junto con la cría doméstica de aves. En cambio, sigue vigente en todo el mundo, asociada a diversas causas de inmunosupresión y en especial al sida2.
Por lo tanto, esta revisión se concentra en la TB bovina como zoonosis y su evolución de la endemia en la Argentina, que se compara con la situación en otros países y continentes.

El control de la TB en el ganado bovino

Las medidas de control de la TB en el ganado, basadas en la vigilancia epidemiológica en faena en mataderos y frigoríficos, las pruebas tuberculínicas seguidas del sacrificio de los animales reactores y la notificación de la enfermedad, se han intensificado en las últimas dos décadas en la Argentina y en otros países de Sudamérica, donde se encuentran dos de los principales países exportadores de carne en el mundo: Brasil y Argentina. La trazabilidad del ganado, con nuevas tecnologías de bajo costo, permite controlar el movimiento de los animales, rastrear a los que hayan presentado lesiones en la inspección de mataderos hasta el rebaño de origen, y así tomar allí las medidas de control necesarias. Los reglamentos y controles aplicados a la pasteurización y a la industria lechera en general contribuyen a mejorar su calidad en beneficio de la salud de la población. La producción de leche y derivados, en la que se sigue los requerimientos del Codex Alimentarius, constituye una de las actividades agro-industriales más importantes de la Argentina3.
El Plan Nacional de Control y Erradicación de la TB Bovina (PNCETB) fue implementado por el Servicio Nacional de Sanidad Animal y Calidad Agro-Alimentaria (SENASA) en 1998, y actualizado en 2012 (SENASA, Resolución 128/2012). Su principal objetivo es la erradicación de la TB en el ganado lechero, para lo que trabaja en coordinación con las plantas pasteurizadoras. Desde 2012 se incluyen en el plan al ganado lechero caprino y ovino, además del bovino, y a las cabañas de ganado de cría bovina y caprina, con carácter de obligatorio. Las acciones de control deben realizarse hasta lograr la certificación de libres de TB. Las Universidades Nacionales colaboran con el Programa. Entre 1994 y 2011 SENASA realizó en sus Facultades de Ciencias Veterinarias 406 cursos de acreditación para 7336 veterinarios. La provincia de Tierra del Fuego fue la primera en ser declarada oficialmente libre de TB en bovinos y ovinos, en 2011.
Hay actualmente en el país dos millones de vacas en lactancia, en 11 500 establecimientos, con tres millones de hectáreas. El total de ganado bovino lechero alcanza las 3 400 000 cabezas, distribuidas en las provincias de Buenos Aires (26%), Córdoba (36%), Entre Ríos (5%), La Pampa (2%) y Santa Fe (30%). El número de rebaños oficialmente libres de TB, con certificación de SENASA, alcanzó 6948 entre 1995-2011. El 90% de los animales en estos rebaños libres se halla en estas cinco provincias: 1.8 millones de bovinos.
El diagnóstico de infección se realiza in vivo por la prueba tuberculínica intradérmica simple caudal, con PPD bovino. Los estudios comparativos sobre la eficacia y eficiencia de esta prueba frente a la del ?-interferon (?-IFN) en establecimientos de ganado lechero mostraron que la prueba tuberculínica constituye una estrategia costo efectiva, mientras que la del ?-IFN tiene limitaciones tanto económicas como logísticas para su adopción en el Programa4, 5.
En el período 1969-2011, sobre un total de 9 millones de bovinos sacrificados anualmente en mataderos y frigoríficos, el porcentaje de animales con aparentes lesiones TB disminuyó de 6.7% a 0.6% (Fig. 1) . En porcinos, sobre una media anual de 3 millones de animales sacrificados entre 1969 y 2011, los porcentajes de condena parcial o total decrecieron de 8.4% a 0.2%.


Fig. 1.- Argentina: Porcentajes de bovinos con decomisos por TB en frigoríficos. Inspección veterinaria oficial, SENASA, 1969-2011. Barras: Reses bovinas sometidas a inspección (en millones), que variaron entre 6 y 14 millones (valores aproximados). La línea con cuadrados indica la prevalencia de animales con decomisos por TB, en porcentaje del total sometido a inspección. La línea recta descendente indica la tendencia.

Actualmente 165 frigoríficos y plantas procesadoras de carne bovina, incluidos en la Inspección Federal, transmiten diariamente a SENASA sus datos sobre resultados de la inspección, junto con los de origen y traslados intermedios de cada animal, mediante una red computarizada, facilitando así las acciones de control local. Se han desarrollado modelos epidemiológicos para analizar la probabilidad de éxito de este Programa Nacional. Los resultados sugieren que es financieramente factible en el largo plazo. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los costos están a cargo del productor, lo que constituye una limitación. Se espera que los planes regionales, con diferentes estrategias, actualmente en desarrollo, aumenten las probabilidades de éxito6.

El diagnóstico de la TB bovina en el hombre

La importancia del M.bovis en el hombre es difícil de determinar, en especial en los países donde la endemia tuberculosa es relevante, lo que coincide generalmente con recursos limitados en el área de salud. Allí, los programas de control de la TB tienen como prioridad detectar y tratar los casos pulmonares con examen microscópico directo del esputo (ED) positivo para BAAR (bacilos ácido alcohol resistentes), que constituyen las fuentes de infección más importantes en la comunidad. La técnica del cultivo se emplea solo para la confirmación diagnóstica de casos con lesiones radiológicas y ED negativo, en extrapulmonares (EP), TB infantil, pacientes inmunosuprimidos, y para efectuar las pruebas de sensibilidad a las drogas antituberculosas en pacientes con sospecha de TB resistente o multirresistente (MR), a fin de guiar la farmacoterapia. La única diferencia práctica para el tratamiento de la TB, según sea debida a M. tuberculosis o a M. bovis, es la resistencia natural de este último a la pirazinamida (PZA). Sin embargo, como el tratamiento estándar de la TB emplea 4 drogas en los primeros dos meses (isoniazida, rifampicina, PZA y etambutol), el efecto de la resistencia a una de ellas es poco relevante.
Cuando se hacen cultivos, los medios más difundidos en los laboratorios de América Latina y en los de muchos otros países, son los de LÖwenstein Jensen (LJ) y Ogawa, con glicerol, en los que M. bovis muy difícilmente desarrolla. Por esta razón, la importancia relativa del M. bovis con respecto al M. tuberculosis como causa de enfermedad humana ha sido en general subvalorada. Solo los estudios efectuados por laboratorios de referencia, en los que se incluyen medios de cultivo sólidos con piruvato en lugar de glicerol y otros medios especiales de mayor sensibilidad diagnóstica, permiten obtener información confiable.

La TB bovina en humanos en la Argentina

La población de la Argentina alcanzaba 41 millones en 2011. Entre 1990 y ese año la incidencia notificada de TB bajó de 38/ 100 000, con 19000 casos (rango: 13-28 000), a 24/ 100 000, con 9610 casos diagnosticados7. El 83% de los casos fueron pulmonares y cerca del 70% de ellos presentaban ED del esputo positivo para BAAR. El cultivo confirmó bacteriológicamente un 17% de los restantes casos pulmonares con ED (-). El resto se diagnosticó en base a la clínica y la radiología7, 8. Se realizaron 3128 pruebas de sensibilidad a las drogas antituberculosas, en casos con ED (+)9. Se detectaron 98 nuevos casos de MR, todos debidos a M. tuberculosis (ANLIS C.G.Malbrán, Ministerio de Salud, Vigilancia de la Resistencia, 2011).
La capacidad técnica de la Red Nacional de Laboratorios se ha incrementado en los últimos años. Existen 741 laboratorios que realizan ED, es decir cerca de 20 por millón de habitantes (rango entre provincias: 9.5-68) y 110 laboratorios que además efectúan cultivos (2.8 por millón de habitantes). La OMS recomienda un mínimo de 10 laboratorios para ED y uno para cultivo, por millón de habitantes. En 19 laboratorios se efectúan pruebas de sensibilidad a las drogas antituberculosas y, en 14 de ellos, técnicas de identificación feno y genotípicas. Al menos en tres de estos laboratorios se emplea regularmente el medio de Stonebrink, semejante al LJ, pero con piruvato en lugar de glicerol, lo que permite el desarrollo del M. bovis 9.
Uno de estos laboratorios, el Instituto E. Coni (Laboratorio de Referencia Nacional) está situado en Santa Fe, donde la cría de ganado, los frigoríficos, y la industria lechera en general son actividades productivas muy importantes. Los otros dos se encuentran en Buenos Aires y su conurbano (Hospital Muñiz, Buenos Aires, y Hospital Cetrángolo, Vicente López). El laboratorio del INEI C.G.Malbrán en Buenos Aires ejerce las funciones normativas y de referencia de la Red Nacional y es también uno de los Laboratorios de Referencia internacionales designados por la OMS.

La situación en Santa Fe

En el Instituto Coni, en el período 1977-2001, el porcentaje medio de aislamientos de M. bovis con respecto al total de casos de TB confirmados por cultivo, fue 2.3%10, mientras que en la última década (2002-2011) bajó hasta 1.6% (Imaz y Sequeira, 2012, datos no publicados)11 (Tabla 1). Por otra parte, entre 1980 y 2010 el total de casos de TB humana notificados por año en la Provincia de Santa Fe disminuyó de 1202 a 521 casos y la incidencia anual de 48.1 a 15.9/100 0007. Esto indica cierto paralelismo entre la disminución de la incidencia total de TB y la frecuencia de casos de TB bovina.

TABLA 1.- Casos de tuberculosis (TB) debida a Mycobacterium bovis en relación al total de casos de TB diagnosticados

NR: No registrado. aDe estos 17 casos, uno EP resultó positivo para HIV (5.9%). b33 pulmonares y 31 EP. cDe los 9 casos de M.bovis, 1 era HIV(+) (11.1%). dTodos casos pulmonares. eOcho de los 39 casos (20.5%) eran HIV(+), dos de ellos con resistencia a drogas, uno a rifampicina (RAMP), y otro a RAMP y a isoniazida.
Fuentes:
fImaz MS, Sequeira MD. Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas, ANLIS E. Coni, Santa Fe, 2012. gMorcillo N, Imperiale B. Laboratorio de Referencia, Programa de Control de TB, Provincia de Buenos Aires (Hospital Cetrángolo, Vicente López), 2012. hReferencias 10-13.

En el período 2002-2011 la edad (media) de los 17 casos debidos a M. bovis diagnosticados, fue 44 años (rango: 18-75). Once de ellos (65%) eran hombres, en los que se comprobó relación directa de trabajo con ganado bovino (rural, frigorífico o matadero, carnicería u otras tareas relacionadas). Tres casos fueron EP: una TB cutánea; una meningitis y una linfadenitis, estas dos últimas también con lesiones pulmonares. En cinco casos (29.4%) existía inmunodepresión, en cuatro de ellos diabetes mellitus tipo II y en uno coinfección por HIV. Esta proporción es mayor que el 12% hallado en pacientes de TB pulmonar con ED positivo que también presentaban inmunodepresión (HIV, diabetes, cáncer, EPOC) en la ciudad de Santa Fe (2000-2011) (Imaz MS, 2012, datos no publicados).

La situación en Buenos Aires.

En el Hospital Cetrángolo, de los casos de TB diagnosticados en el período 2001-2005, 0.34% fueron debidos a M. bovis. Un porcentaje muy similar (0.36%) se halló en el período 2006-11 (Tabla 1). Los casos fueron siempre HIV negativos o no investigados en el primer período, pero en el segundo, 64 de los 2485 pacientes TB diagnosticados (2.6%) fueron HIV positivos (33 pulmonares y 31 EP). Uno de esos 64 casos debía su enfermedad al M. bovis (1.6%) (NS, p: 0.23).
En el Hospital Muñiz, la frecuencia relativa de M. bovis sobre el total de los casos de TB se ha documentado para diferentes períodos, entre 1971 y 2008. Los porcentajes decrecieron desde 1.8% en 1971 a 0.22% en 2006, tanto para TB pulmonar como para EP (Tabla 1). De 1981 en adelante, la frecuencia de la infección por M. bovis se clasificó por separado para pacientes HIV positivos: fue 0.83% (2/240) para el período 1981-1991 y 0.58% (8/1391) entre 2000 y 2006 (NS, p: 0.45)11,12.
La frecuencia de la coinfección por HIV entre los casos debidos a M. bovis varió de 5.9% (1/17) en Santa Fe a 11.1 (1/9) y 20.5% (8/39) respectivamente en los Hospitales Cetrángolo y Muñiz, en Buenos Aires, para distintos períodos entre 1996 y 2011 (Tabla 1)10-13. Este último hospital es un centro de referencia para sida. La mayor frecuencia de coinfección de HIV con M. bovis que con M. tuberculosis parece más evidente en la última década.
En conjunto, la infección por M. bovis predomina en zonas rurales y agro-industriales como Santa Fe, con una disminución lenta en su magnitud. El porcentaje de casos debidos a M. bovis ha ido disminuyendo tanto allí como en Buenos Aires. No obstante, la infección sigue presente. Una alta proporción de pacientes con TB debida a M. bovis presentan antecedentes de exposición ocupacional, con infección adquirida por vía aerógena.

Situación de la TB humana por M. bovis en el mundo

Estados Unidos de América, Europa Occidental y Australia

En EE.UU., en una encuesta nacional reciente, 165 casos de TB de un total de 11 860 (1.4%) fueron debidos al M. bovis14. Estos casos no se hallaban distribuidos homogéneamente, sino localizados en poblaciones de origen mexicano, de San Diego, CA y de la ciudad de New York, donde hasta el 7% de los casos infantiles se debían a M.bovis, adquiridos aparentemente por ingesta de productos lácteos no pasteurizados y contaminados, provenientes de México15,16. También se comprobó infección por M. bovis en un 80% de los pacientes HIV positivos con TB diagnosticados en San Diego entre 2000 y 200717.
La incidencia de la TB disminuyó en EE.UU., en el período 1995-2010, de 9.8 a 4.1/100 0009. Con respecto a la TB en el ganado, los Servicios de Inspección Animal detectaron, entre los años 2003 y 2009, una media anual de 8.3 (4-12) bovinos con lesiones TB en mataderos y frigoríficos, lo que significó un 0.000001% del total de animales sacrificados18.
En Gran Bretaña, entre 2005 y 2008 se notificaron 129 casos humanos de M. bovis, un 1.5% del total de la TB. La mayoría de los pacientes eran nativos de ese país19.
En Irlanda M. bovis fue causa del 3% de los casos de TB humana, entre 1998 y 2006, concentrados en especial en la región ganadera del S.O. del país20. El número total de casos de TB disminuyó en algo más del 50% entre 1990 y 2010 (de 730 a 360 casos, de 21 a 8.1/100 000)9. Estos datos sugerirían que, mientras la incidencia total disminuye, el número de casos por M. bovis se mantienen en plateau, lo que a su vez podría deberse a la persistencia de la infección en el ganado, y/o a reactivaciones de antiguas infecciones por M. bovis, en adultos mayores. Cuando estos casos son bacilíferos, podrían también infectar a otros humanos, manteniendo la cadena de infección debida a M. bovis en la población.
En Gran Bretaña, Irlanda del Norte y la República de Irlanda, en 2009-2010, la incidencia anual de TB en el ganado (medida por el número de nuevos rebaños bovinos con TB detectados en un año, dividido por el total de rebaños testados) alcanzó respectivamente 6.9%, 9.17% y 5.72%, excediendo largamente al resto de países de la Unión Europea, en que esa incidencia fue igual o menor al 1% (ej: Francia: 0.03%; Alemania: 0.01%; Italia: 0.62%; España: 1.1%)21. Está en discusión si esto se debe a la presencia de reservorios de la infección, el tejón (badger) especialmente, o si también contribuye la baja eficacia de las estrategias hasta ahora empleadas en el control22.
En Holanda los casos humanos de M.bovis constituyen 1.4% del total, muy similar al 1.5% de Alemania, aunque allí se han hallado "bolsones" de mayor incidencia, hasta 3.9% en el área de Dresde23, 24.
En Francia la TB bovina en humanos es de hallazgo excepcional en la población autóctona, por reactivación endógena de antiguas infecciones, pero ocasionalmente se halla en inmigrantes de origen africano25.
En Australia actualmente el M. bovis sería responsable del 0.2% de los casos de TB26. En estos países la TB en el ganado bovino está prácticamente erradicada.
En España la situación parece más compleja, ya que M. caprae, una especie muy semejante al M. bovis, también es responsable de enfermedad humana, respectivamente 0.3 y 1.9% de los casos de TB27.

La importancia de la TB humana por M. bovis en países de América Latina

En México hasta el 6% de los casos de TB son debidos a M. bovis, con alta proporción de TB EP, por ingestión de productos lácteos no pasteurizados. También se hallan casos pulmonares, por infección respiratoria, entre trabajadores de mataderos y de establecimientos ganaderos. Si bien la prevalencia de TB en el ganado de carne es menor que 0.5% en 66% del territorio del país y 12 Estados se hallan ya en la fase de erradicación, la TB continúa siendo endémica en el ganado lechero28.
La situación parece diferente en Sudamérica, en especial en el cono Sur. En Brasil, en dos estudios recientes, que analizaron en total cerca de 3500 aislamientos de pacientes TB, no se halló un solo caso de M. bovis, lo que permite afirmar a los autores que la importancia de la TB bovina en humanos en Brasil sería solo marginal29, 30.
En Uruguay, pese a que a cada paciente con sospecha de TB se le efectúa cultivo en medios adecuados para el desarrollo del M. bovis, no se hallaron casos de TB bovina en humanos entre los años 2000 y 2012. Pero en este último año se han informado los tres primeros, uno de ellos con historia de contacto con animales en un zoológico, otro, HIV positivo, que había trabajado con bovinos, y el tercero que ingería habitualmente leche cruda31. Aun así, la frecuencia estimada de la TB bovina en humanos en Uruguay es extremadamente baja, lo que está de acuerdo con los avances obtenidos en la erradicación en el ganado y en la calidad sanitaria de los productos lácteos. El programa de control de TB bovina de Uruguay, con algo más de 11 millones de cabezas de ganado, es uno de los más antiguos del mundo. En 2011 solo se registraron 2 rodeos infectados con 4 animales reactores positivos32.
Tanto Brasil como Chile, donde tampoco se han registrado casos de TB humana debida al M. bovis, cuentan con programas de control de la TB en el ganado bovino bien organizados, que han incrementado sus recursos y eficacia en los últimos años33, 34.

La transmisión interhumana del M. bovis

Esta transmisión solo se ha podido documentar a partir del empleo de pruebas genéticas de biología molecular que permiten determinar la identidad de una cepa aislada de dos o más pacientes TB. Pero como también esto podría deberse a la transmisión desde una misma fuente animal a dos o más contactos humanos, son muy escasas las comunicaciones que demuestren con certeza el contagio interhumano. Hasta ahora, se debe destacar la publicada por Evans y col.35, en Gran Bretaña, que afectó 6 personas, nativos de ese país, uno de ellos HIV positivo. La cepa de M. bovis fue identificada por las técnicas de MIRU-VNTR y spoligotyping. También se han observado casos en Francia, con una fuente de infección originaria de África36. En la Argentina una misma cepa de M. bovis fue aislada de dos casos de TB, epidemiológicamente relacionados (padre e hija), con un patrón de MR similar, que presentó la misma identidad genética, analizada por spoligotyping y VNTR37.
En España se comunicaron brotes de TB debida a M. bovis MR en hospitales, en pacientes HIV/sida, en los que pudo también existir transmisión interhumana. Se ha especulado sobre la posibilidad de reinfección del ganado bovino a partir de humanos con cepas de M. bovis que lleven agregada la MR38, 39.

Discusión

La Argentina ha sido uno de los países del mundo con mayores porcentajes de TB de origen bovino en humanos. Ello se debió a que la industria ganadera, de gran importancia en el país, convivía con un alto nivel de infección TB en el ganado, como lo documentaban los decomisos realizados por una efectiva inspección veterinaria en mataderos y frigoríficos. También las investigaciones bacteriológicas en humanos fueron demostrando los casos de TB debidos a M. bovis, en especial en Buenos Aires y Santa Fe.
Actualmente, estos mismos elementos permiten comprobar que la TB ha ido disminuyendo en el ganado y además desciende paralelamente la TB bovina en el hombre, a lo que han contribuido las medidas y controles higiénico- sanitarios, la pasteurización de la leche y las acciones del Programa de Control de TB bovina. También la TB humana en conjunto ha ido disminuyendo. Sin embargo, como lo indican ejemplos de otros países, la evolución de la TB en el hombre, básicamente debida al M. tuberculosis, de la TB en el ganado y de los casos de TB bovina en el hombre, no siempre mantienen una relación estrecha.
La continuidad y el afianzamiento del control de la TB animal en el país hasta su erradicación traerá consigo ventajas económicas: aumento de la producción de alimentos, más mercados para exportación de carne y productos derivados de la ganadería. En Salud Pública, seguirá siendo fundamental la aplicación de medidas para el control eficaz de la TB: búsqueda de casos entre los sintomáticos respiratorios por el ED, seguida del tratamiento gratuito y directamente observado hasta la curación de los casos detectados. Todo ello junto con la disponibilidad de medicamentos de calidad con cobertura nacional y la atención de problemas especiales, como la TB relacionada al HIV y la farmacorresistencia40, 41.

Agradecimientos: A la Dra. Belen Imperiale, Laboratorio de Referencia, Programa de Control de TB, Provincia de Buenos Aires, Hospital Cetrángolo, Vicente López.
A las Dras. Marcela Lopez y Rosana Lorenz, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Emilio Coni, Santa Fe.

Conflictos de Interés: Ninguno a declarar.

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Recibido: 3-10-2012
Aceptado: 17-10-2012

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REUNIÓN ANATOMOCLÍNICA

Shock séptico con foco en enteritis infecciosa por cocos Gram positivos y amiloidosis sistémica senil

 

Reunión anatomoclínica efectuada en el Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari el 9 de septiembre de 2011.

Editores: Pablo Landi, Gisell A. Fernández Torrejón, Leonardo Paz

Palabras clave: Shock; Falla multiorgánica; Enteritis infecciosa; Amiloidosis

Key words: Shock; Infectious enteritis; Amiloidosis; Multiorgan failure

 

Varón, 85 años. Fecha de ingreso: 25/03/10. Fallece el 26 /03/2010.
Motivo de ingreso: Disnea, diarrea, oliguria.
Antecedentes: Hipertensión arterial desde el 2005; SPECT miocárdico con dipiridamol (isquemia inferoapical e inferomedial) (agosto 2009). Insuficiencia renal crónica (IRC) de causa desconocida, quizás de etiología obstructiva. Uretrografía retrógrada (12/05/06) que muestra opacidad irregular de uretra peneana y prostática de fino calibre, en relación a hipertrofia glandular. Vejiga con imagen endofítica sobre pared lateral y posterior izquierda con defecto de relleno. Ecografía renal (agosto 2009): Riñón derecho 99 × 46 × 52 mm, riñón izquierdo: 103 × 47 × 50 mm, vía excretora no dilatada (Centro privado). Canal estrecho lumbar (espondilolistesis L4-L5). Antecedentes familiares: padre fallecido por cáncer gástrico.
Consultorios externos: Dermatología: queratosis actínica en cuero cabelludo y prurito generalizado que responde a loratadina (19/10/09). Cardiología: Sin síntomas. Tensión arterial 150/80 mm Hg (12/08/09). En septiembre de 2008 se le realizó un bloqueo medular por canal estrecho lumbar (espondilolistesis L4-L5) sin mejoría del dolor. Se deriva a kinesiología y cuidados paliativos para tratamiento conjunto. Cuidados paliativos: Se indicó tramadol sin buena respuesta. Refiere control parcial con AINES. Se indica ketorolac (26/11/09).
Medicacion habitual: Atenolol 25 mg/12 horas, enalapril 10 mg/12 h; hidroclorotiazida 12.5mg /día.
Internaciones previas: 10/01/08-23/01/08: Cirugía programada de próstata. Resección vía anterior. Diagnóstico: hiperplasia nodular benigna y prostatitis crónica activa. Por antecedentes cardiovasculares cursa 24 h posoperatorias en UTI sin intercurrencias.
Enfermedad actual: Comienza 12 h previas a la consulta con disnea progresiva hasta clase funcional IV asociada a diarrea sin sangre, moco o pus (3-4 episodios diarios), dolor abdominal generalizado mal caracterizado, de intensidad moderada. Además refiere reducción del volumen miccional. Niega palpitaciones, dolor precordial, fiebre y equivalentes.
Examen físico: TA 140/90 mm Hg, FC: 100/min; FR 22 ciclos/min; temperatura axilar 36 °C. Mala perfusión periférica, frialdad distal y livideces generalizadas. Miembros inferiores simétricos. Ruidos cardíacos normofónicos, sin ruidos agregados. Regular mecánica ventilatoria, taquipnea, uso de músculos accesorios, hipoventilación generalizada, escasos rales crepitantes bibasales. Abdomen tenso, globoso, timpánico. Vigilia, lúcido, sin déficit neurológico.
Laboratorio: Hto 37%, leucocitos 9 400/mm3, KPTT:51 seg; TP 51%; RIN 1.66. Glucemia 0.97 mg/dl; urea 1.1 mg/dl; creatinina 4.3 mg/dl; Na 126 mEq/l; K:5.6 mEq/l; Cl: 92meq/l. TGO 61 UI/l, TGP 42 UI/l, LDH 1050 UI/l, CPK 735 UI/l; troponina: indeterminada; amilasa 51 UI/l. FIO2: indeterminada; PO2: 76 mm Hg, PCO2 42 mm Hg; pH 7.15, HCO3 14 meq/l; Láctico: 7 mMol/l.
Radiografía de tórax: partes blandas y óseas sin hallazgos patológicos, mediastino de forma y tamaño conservados. Índice cardiotorácico < 0.5. Senos costo y cardiofrénicos libres. Campos pulmonares libres de infiltrados.
ECG: ritmo sinusal, 100/min, Eje 45° QRS 0.08 seg, P: 0.08 seg. PR: 0.12 seg. Infradesnivel del segmento ST < 0.1 mV en DII, V5 - V6, supradesnivel del segmento ST < 0.1 mV aVR, V2-V3. Onda T plana en DIII, AVL, V1. Onda T negativas V5-V6. QTc 0.42.
Evolución: Se considera una insuficiencia renal aguda. Evoluciona con hipotensión arterial. Se mide presión intraabdominal (30 cm H2O). Se inicia infusión de inotrópico: noradrenalina; se decide intubación orotraqueal y conexión a ARM. Evoluciona desfavorablemente con aumento de livideces, con dosis crecientes de inotrópicos (hasta 1.47 gammas de noradrenalina). Se constata descenso de 7 puntos de hematocrito (de 37% a 30%), plaquetopenia (50 000/mm3) y leucocitosis (15 900/mm3), tinte ictérico en escleróticas, alteración de coagulación (TP 50%, KPTT 51"), aumento LDH y Coombs +++. Se realizan hemocultivos.
Tratamiento instaurado: Infusión de cristaloides, noradrenalina, ceftriaxona.
TAC de tórax, abdomen y pelvis: Sin hallazgos significativos.
Ecodoppler de miembros inferiores: Negativo para tromboembolismo pulmonar. Presenta bradicardia, en ECG se observan complejos anchos. Se constata ausencia de pulso, en ECG ritmo de fibrilación ventricular. Se inician maniobras de reanimación, sin respuesta. Fallece 26/03/10 a las 2.10 horas.
Hemocultivos: 3/3 positivos Staphylococcus aureus meticilino sensible.
Diagnóstico de sala: Shock séptico.

Discusión radiológica

Dr. Ricardo Re: Los estudios fueron realizados el día 25/3 a las 23 h mientras estaba intubado y con sonda vesical. No hay hallazgos significativos. El parénquima pulmonar y la pleura son normales en apariencia, la silueta cardíaca está mínimamente aumentada en su tamaño, y en las estructuras vasculares se observan algunas imágenes cálcicas en el cayado de la aorta. No hay adenomegalias en mediastino. El hígado está mínimamente aumentado de tamaño a expensas del lóbulo derecho. Bazo y páncreas normales, se observa el desplazamiento del riñón izquierdo hacia la región anterior, sin causa obvia. El tamaño y forma de los riñones es normal. No se observan adenopatías retroperitoneales. La ampolla rectal tiene escaso contenido, la próstata está aumentada levemente de tamaño y las vesículas seminales son de aspecto normal.

Discusión clínica

Dra. Paula Monti: Es un caso de enfermedad vascular conocida de claudicación vascular intermitente y soplos femorales en el examen físico y de enfermedad coronaria asintomática, con SPECT (single photon emission computed tomography scan) que mostró isquemia en territorio de la coronaria derecha. En el 2005 se le diagnosticó una hipertensión arterial y tiene una IRC con un filtrado glomerular calculado en 40 ml/min/24 h, a partir de la creatinina sérica con la fórmula de Cockcroft-Gault. Desde el 2009 se observa alteración en los hemogramas con anemia leve normocítica y normocrómica con ferritina normal, y leucocitosis con predominio linfocitario del 62% en tres exámenes sucesivos. Tuvo una internación corta, ingresó a las 19.30 h y falleció 6 horas después. Consultó por disnea, dolor abdominal y diarrea de presentación aguda. Se constata al ingreso taquipnea y taquicardia, empleo de músculos accesorios de la respiración con uso de la prensa abdominal y abdomen distendido no doloroso, sin reacción peritoneal y ruidos hidroaéreos disminuidos. Se observa ictericia en escleróticas. Evoluciona rápidamente con hipotensión, acrocianosis, tiempo de llenado capilar mayor a 2" y livideces en miembros inferiores que justifican la intubación orotraqueal y ARM. Los 3 hemocultivos realizados al ingreso dieron positivos 3/3 para Staphylococcus aureus meticilino sensible, dato conocido posterior al fallecimiento del paciente. Ingresa con hematocrito normal que desciende 7 puntos en las horas siguientes, lo que se explica por varios mecanismos, como la dilución propia de la reanimación con líquidos, la insuficiencia renal aguda (IRA), el estado inflamatorio propio de la sepsis, hemolisis de mecanismo poco claro y por cuadro de coagulación intravascular diseminada (CID). Pensar en esta alternativa se justifica por la combinación de plaquetopenia (50 000 plaquetas) y alteración en la coagulación, con sospecha de shock séptico y falla multiorgánica. La IRA sería consecuencia de una NTA (necrosis tubular aguda) por sepsis e hipotensión. No descarto la microangiopatía trombótica debida a la CID. El aumento de la CK de origen muscular también obedece a un mecanismo multicausal, sin olvidarnos del síndrome de shock tóxico por estafilococo. La troponina T negativa aleja el origen miocárdico. La isquemia intestinal es otro diagnóstico a considerar, en especial en un anciano con factores de riesgo cardiovasculares, con diarrea aguda, dolor abdominal, shock y elevación de CK, LDH, ácido láctico y acidosis. El estado ácido-base me genera dudas. Antes de ser intubado presentaba acidemia (pH 7.15) por acidosis metabólica con anion gap elevado, con ?Gap/?Bicarbonato ~ 1, y acidosis respiratoria aguda. Los valores de gases arteriales y el ionograma que le sigue son muy distintos al previo, donde mostró desarrollo de acidosis hiperclorémica pura. Deberíamos discutir el origen de la bacteriemia por estafilococo, donde no hay un foco de origen claro. La presencia de 3 hemocultivos positivos para el mismo germen, orienta a pensar en un foco endovascular como la endocarditis infecciosa, que también podría explicar el cuadro de isquemia intestinal ya comentada. Creo que el desenlace rápido fue consecuencia de sepsis con FMO (falla multiorgánica).

Dr. Alfredo Zuchini: Se comportó como un shock séptico con FMO, debido a un estafilococo adquirido en la comunidad. Todo lo actuado fue en relación a la pesquisa precoz de todos los parámetros inflamatorios que suelen verse en la sepsis y su manejo hemodinámico, en donde se incluye también el inicio precoz de tratamiento antibiótico empírico, orientado a las causas más probables. En un anciano con estos antecedentes, los focos infecciosos más comunes son el pulmonar y el urinario, siendo esperable encontrar sepsis por gérmenes gram negativos, no habiendo sido así en nuestro paciente. Debo destacar que los 3 hemocultivos fueron obtenidos cercanos uno del otro. De todos modos, debemos asumir que se trata de una bacteriemia continua, coincidiendo con la Dra. Monti en que debemos pensar en una endocarditis infecciosa. Ésta podría explicar el cuadro intestinal ya comentado, cuando se produce la embolización de la vegetación, con la consiguiente isquemia mesentérica. Por definición es una bacteriemia complicada y es probable el hallazgo de infecciones metastásicas en hígado, bazo, riñón y médula ósea. El shock tóxico mediado por la toxina T1st (superantígeno) es un diagnóstico atractivo, aunque tenemos la falta de fiebre, lesiones en piel, el grupo etario, y la ausencia de cirugía abdominal o urológica reciente. Suele cursar con hemocultivos negativos. No tenemos predictores de mortalidad por el corto período de internación, puesto que se requieren al menos 48 horas para observar la evolución y respuesta al tratamiento antibiótico empírico y por supuesto la persistencia o no de los hemocultivos intra-tratamiento. Otro predictor pronóstico, que desconocemos, sería la bacteriuria por el mismo microorganismo en el contexto de bacteriemia, que aumentaría tres veces la mortalidad.

Dr. Fernando Ingallina: Tenía una cardiopatía hipertensiva hipertrófica sumada a una cardiopatía isquémica. Ninguna de ellas sería grave al no existir historia compatible con insuficiencia cardíaca, angina crónica estable ni haber presentado síndromes coronarios agudos que motivaran la consulta o internación. En el consultorio se observaron cambios electrocardiográficos consistentes en cambios en la onda T en cara inferior y anterolateral, que motivaron el pedido del SPECT. La calidad del estudio en base a las fotos enviadas fue mala y dudo que tuviera isquemia o al menos no tendría enfermedad crítica de múltiples vasos. Debemos tener en cuenta que la troponina T indeterminada en pacientes con IRC sería más un marcador de enfermedad cardiovascular asociada que de isquemia miocárdica aguda. Están descriptos en la historia clínica cambios en el ST difusos, que sí podrían sugerir fenómenos miocárdicos debidos a isquemia o a miocarditis bacteriana metastásica, en un paciente con bacteriemia persistente. La endocarditis por estafilococo lleva a un deterioro muy rápido, con destrucción valvular, y signos clínicos y radiográficos floridos de insuficiencia cardiaca, que no tuvo, y por eso parece improbable el diagnóstico de endocarditis infecciosa.

Dr. Enrique Dorado: Se sabe que la mortalidad por sepsis es del 20 al 30%. Sin embargo, cuando desarrolla IRA y FMO la mortalidad es cercana al 80%. La sepsis explica en parte la IRA al producir vasoconstricción y una redistribución del flujo intra-renal, generando NTA isquémica secundaria, siendo la causa más frecuente de insuficiencia renal aguda parenquimatosa, y el mecanismo descrito con mayor frecuencia en el shock séptico. El aumento de la presión intra-abdominal puede haber agravado la IRA por sepsis (su valor registrado en la historia clínica fue 30 cm de agua), si bien no se conoce con certeza el valor de corte a partir del cual el aumento de presión intra-abdominal genera insuficiencia renal aguda. Para que tenga validez y pueda interpretarse, se requieren varias determinaciones en un lapso de 4 a 6 horas, y no una sola como en este caso. De todas maneras, es un predictor independiente de IRA de mucho valor, siendo un mecanismo principalmente hemodinámico, con aumento de la presión intra-torácica que conduce a una disminución de la distensibilidad del ventrículo izquierdo y del gasto cardíaco, asociado a la compresión venosa que genera la presión abdominal aumentada, conduciendo finalmente al aumento de la resistencia vascular intra-renal, precipitando o agravando el filtrado. No es condición suficiente la presencia de un foco infeccioso gastrointestinal, que también está descrito en sepsis de otro origen. Hay dos factores adicionales que pueden haber tenido un papel menor en el fallo renal, como la rabdomiolisis y la hemólisis. La primera es difícil de justificar con los valores de CK descritos y el otro factor, salvo que se trate de sangre incompatible, solo excepcionalmente genera daño tubular. El estafilococo puede producir daño renal por varios mecanismos, siendo uno de ellos la glomerulonefritis aguda que se manifiesta como un cuadro nefrítico. Otra alternativa es la glomerulonefritis membrano-proliferativa, también asociada a sepsis por estafilococo. Una tercera alternativa es la posibilidad del papel del super-antígeno que se acompaña de un fallo renal agudo grave en cuadros sépticos graves. Al no contar con un valor de sedimento de orina compatible con síndrome nefrítico me parece que, si bien al estafilococo debemos considerarlo como un factor etiológico, la sepsis parece la causa más probable del deterioro agudo de la función renal.

Dra. Patricia Vasallu: En el 2006 tenía un hemograma normal; en el 2007, cuando se interna para ser operado de próstata, tenía un hematocrito de 37% y 13 600 glóbulos blancos, con formula normal. En el año 2008 presentaba una discreta leucocitosis, entre 10 000 y 12 000/mm3, con fórmula normal. A partir del 2009 las cifras de leucocitos tenían un rango de 13 000-17 600, con linfocitosis. El resto de los valores del hemograma e índices hematimétricos fueron normales. No encontré en la historia descripción morfológica de los linfocitos por lo que asumo que eran de apariencia normal, como generalmente suelen ser los linfocitos de leucemia linfática crónica (LLC). No tenemos un frotis de sangre periférica, donde hubieran podido observarse las sombras de Gumprecht, que son restos nucleares por la ruptura de los linfocitos, que se producen al realizar el extendido. Es probable que tuviera una LLC, por su prevalencia en este grupo etario, aunque desconocemos la presencia o no de adenopatías y/o de esplenomegalia. El diagnóstico de LLC se basa en datos morfológicos del frotis de sangre periférica, y la confirmación del inmunofenotipo. Nada de esto sabemos. Desconozco si fue o no condición necesaria para el desarrollo del cuadro infeccioso, y es muy probable que haya desarrollado una CID en el contexto de una sepsis.

Dr. Eduardo De Vito: ¿Cómo se puede explicar la variación de los gases en el paciente? Es claro que en las segundas mediciones, la acidosis metabólica con anion gap normal e hiperclorémica podría ser explicada por la resucitación con líquidos. Pero también tiene el ácido láctico alto. La pregunta que hago es ¿cuántos trastornos del ácido base hay?.

Dr. Roberto Freue: Si consideramos que todos los valores son reales, le subió 30 mEq/l el cloro en las primeras 2 horas, orientándonos a que fue expandido con cloruro de sodio, conducta correcta, dado que si se le hubiésemos dado Ringer Lactato a un paciente en shock con 7 mM de ácido láctico, es poco probable que pudiera metabolizar el lactato, empeorando la acidosis. Cuando se expande con solución fisiológica, le aportamos la misma cantidad de sodio que de cloro, sabiendo que el cloro tiene una concentración menor en plasma, es decir que si le damos 150 mEq/l de sodio y de cloro, le estamos dando un 50% más de este último. Los cambios tienen que ver más con la expansión que con la mala utilización del oxígeno, ya que el lactato no varió significativamente. La pregunta que me hago es ¿por qué no se refleja en el anion gap el aumento del ácido láctico? El análisis de los trastornos ácido base triples o cuádruples como este es complejo. En 1981 Peter A. Stewart publicó un libro y dos años más tarde un trabajo describiendo el concepto de Strong Ion Difference como una alternativa en la evaluación de los disturbios acido-base en la práctica clínica. Hubiese sido más fácil tener el valor de albúmina, sabiendo que la equivalencia aniónica de la albúmina es igual a 0.25 mEq/l por cada gramo de albúmina por litro, puede calcularse en forma rápida multiplicando los mEq/l de albumina que faltan para llegar al valor normal de 4 mEq/l, por 2.5 mEq/l. De esta manera podríamos corregir el anion gap al valor de la albúmina, y desenmascarar un ácido orgánico que estaría consumiendo bicarbonato, probablemente el ácido láctico. Si conociéramos el valor de la albúmina, podríamos llegar al diagnóstico del trastorno ácido-base.

Dr. De Vito: Conociendo la evolución podemos localizar el inicio del problema en el abdomen, no pudiéndose descartar la trombosis mesentérica. ¿Qué nos aportan las imágenes sobre este diagnóstico?

Dr. Re: No se observa distensión intestinal ni alteración de la grasa del mesenterio, como tampoco líquido libre en la cavidad ni derrame pleural, haciendo poco probable el diagnóstico de trombosis mesentérica, ni otra lesión significativa en el abdomen.

Dr. Juan Bautista Palmitano: Creo que es poco probable que el abdomen sea el foco de origen de la sepsis, por tratarse de un estafilococo, pero no sería raro encontrar evidencias anatomopatológicas de infarto mesentérico por embolia séptica o debido a hipoflujo. Que no tenga imágenes representativas podría ser debido al corto tiempo de evolución.

Dra. Silvia Predari: Es probable que haya tenido un cuadro de toxiinfección alimentaria grave con una cepa de estafilococo enterotoxigénica. Hay varias toxinas descriptas de la A hasta la J, que se comportan como poderosos superantígenos, activando a linfocitos T y produciendo daño citopático directo del enterocito con ruptura de la membrana y desencadenando el cuadro de sepsis y FMO.

Dr. De Vito: El paciente tuvo una sepsis, con FMO, siendo probable encontrar en la anatomía patológica evidencias de necrosis tubular aguda y de CID. No queda claro el foco. Lo recién comentado por la Dra. Predari es una posibilidad. Por lo expuesto se desestima la isquemia intestinal y el diagnóstico de LLC es altamente probable.

Discusión anatomopatológica

Dr. Leonardo Paz: Los hallazgos anatómicos en la autopsia fueron los de un shock séptico. En la macroscopía, los pulmones tenían congestión en base izquierda y lóbulo superior derecho. En el estudio histológico se encontraron embolias sépticas que comprometían vasos subsegmentarios, arteriolas y capilares del pulmón; estaban formados por fibrina, polimorfonucleares y colonias de gérmenes, esto constituye un trombo séptico (Fig. 1). No se acompañaban de infarto ni edema de pulmón y había enfisema centrolobulillar de grado leve que afectaba 10 a 20 % del parénquima pulmonar. El único lugar donde se encontraron las embolias sépticas fue en los pulmones. El foco probable del origen de las embolias, encontrado en la autopsia y en coincidencia con los síntomas digestivos, fue el intestino delgado, macroscópicamente la mucosa estaba congestiva con erosiones e histológicamente tenía una enteritis infecciosa con ulceración (Fig. 2 A) y presencia de gérmenes, cocos gram positivos en la superficie mucosa y trombos hialinos en submucosa (Fig. 2 B). Coincido con la Dra. Predari en que el foco probable sea el intestino.


Fig. 1.- A. Pulmón. Vaso subsegmentario con trombo séptico. La flecha indica colonias de gérmenes. HyE 100X B. Capilar pulmonar con trombo séptico. Masson 400X.


Fig. 2.- A. Intestino delgado, flecha ulceración. HyE 40X. B. Detalle de mucosa con gérmenes (flecha corta) y trombos fibrinosos en capilares (cabeza de flecha).

El corazón estaba aumentado de tamaño, pesaba 480 gramos. Las arterias coronarias estaban permeables, con una aterosclerosis moderada, la más afectada era la arteria coronaria descendente anterior, con obstrucción de la luz de 60 a 70%. La circulación de la cara posterior era mixta y estaba dada por la arteria coronaria circunfleja y la coronaria derecha. Al corte el corazón presentaba hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo, con un grosor máximo de 18 mm y calcificación del anillo de la válvula mitral. Tenía hipertrofia de las fibras musculares cardiacas, no habría gran fibrosis intramiocardica, era focal en la pared lateral y llamó la atención la descripción ecográfica de hipoquinesia grave en cara posterior, esto no tenía correlación anatómica.
Tenía una amiloidosis senil, sistémica tipo del adulto y en las coronarias, en su trayecto intramiocárdico se veían depósitos de material eosinofílico resquebrajado en la hematoxilina y eosina, celeste con la técnica de Masson (Fig. 3 B) y naranja con la coloración de Rojo Congo (Fig. 3 C) los cuales presentaban refringencia verde manzana con la luz polarizada. Otros vasos comprometidos por la amiloidosis eran los del tubo digestivo, estómago, intestino delgado y colon, afectando vasos submucosos (Fig. 3). Hay que tener en cuenta la localización de los vasos afectados, ya que la submucosa no es incluida generalmente en una biopsia endoscópica en la que se investigan depósitos amiloides. La amiloidosis también afectaba los vasos de las glándulas suprarrenales y páncreas.


Fig. 3.- A. Estómago. Vasos en submucosa con amiloidosis (flecha) HyE 40X. B. Arteriola con depósito amiloide parietal; Masson 400X. C. Coloración de Rojo Congo 400X.

El hígado pesaba 1975 gramos, estaba aumentado de tamaño, tenía signos de congestión centrolobulillar, con transformación grasa macro y microvacuolar localizada en el centro del lobulillo, de grado leve. Además tenía fibrosis expansiva en los espacios porta con infiltrado inflamatorio que se introduce entre los hepatocitos lesionándolos, estos hallazgos corresponden a una hepatitis crónica con actividad leve, probablemente de causa viral, pero no hay antecedentes serológicos registrados. El bazo estaba aumentado de tamaño, pesaba 320 gramos y tenía congestión. La medula ósea era hipercelular para la edad del paciente, de tipo activa con elementos de las 3 progenies con presencia de formas maduras, y aislados acúmulos linfoides, sin las características de una leucemia linfática.
La aorta tenía ateroesclerosis leve a moderada predominando en la proximidad de su bifurcación. Los riñones pesaban 130 g el riñón derecho y 125 g el riñón izquierdo; microscópicamente tenían necrosis tubular aguda con dilatación de los túbulos y nefroangioesclerosis. El uréter derecho estaba levemente dilatado.
El cerebro pesaba 1120 gramos, al realizar los cortes presentaba una marcada atrofia del lóbulo frontal con surcos ensanchados y finas circunvoluciones (Fig. 4 A) e imágenes lacunares en los núcleos de la base (Fig. 4 B) con engrosamiento y hialinización de las arteriolas y macrófagos con hemosiderina, todas estas alteraciones relacionadas con la edad.


Fig. 4.- A. Cerebro: Atrofia de lóbulo frontal (flechas). B. Cerebro: Estadio lacunar a nivel de núcleos de base (flecha).

Diagnósticos anatómicos: A - 3401

Varón de 85 años con antecedentes de HTA y enfermedad coronaria asintomática:
1. Shock séptico con foco en enteritis infecciosa por Cocos Gram +. Embolias sépticas pulmonares con Cocos Gram positivos. Congestión centrolobulillar hepática, esteatosis macro y microvacuolar. Congestión esplénica. NTA.
2. Amiloidosis sistémica senil con depósitos en vasos intramiocárdicos, tubo digestivo, adrenales y páncreas.
3. Aterosclerosis leve a moderada de aorta y ramas. Cardiomegalia, 480g. HCVI (18mm). Calcificación de anillo mitral. Nefroangioesclerosis. Atrofia cortical cerebral frontal. Estadio lacunar en núcleos de la base.
Enfisema centrolobulillar en 20% del parénquima pulmonar. Hepatitis crónica con leve actividad.

^rND^nJuan Antonio^sBarcat^rND^nJuan Antonio^sBarcat^rND^nJuan Antonio^sBarcat

EDITORIAL

Enfermedades raras. El síndrome de Morgagni Stewart Morel

 

Una autorizada definición dice: "El síndrome [de Morgagni-Stewart-Morel] es una condición caracterizada por engrosamiento del hueso frontal del cráneo (hiperostosis frontal interna) como así también por obesidad e hipertricosis en algunos individuos. Otros signos y síntomas pueden incluir convulsiones, dolores de cabeza, diabetes insípida, y trastornos de las glándulas sexuales. La causa del síndrome de Morgagni-Stewart-Morel no se entiende por completo. Se han comunicado algunos casos de herencia dominante, pero no se sabe si autosómica dominante o ligada al cromosoma X"1. Hay una página creada por Victor McKusick en Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) centrada en la genética2.
El síndrome predomina en mujeres mayores de 35 años; es una enfermedad rara o huérfana, porque afecta a un porcentaje pequeño de la población [Ver p 471]. Pero, como resalta uno de los sitios que de ellas se ocupan: "las enfermedades raras son raras, pero los pacientes con enfermedades raras son numerosos" (Orphanet).
Esta nota, en principio, recordará cual fue la contribución de cada uno de los contribuyentes al epónimo en la identificación de los signos y síntomas que forman el conjunto del síndrome.
El primero es Giovanni Battista Morgagni (1682-1771) que, en 1719, describió la lesión del hueso frontal asociada a obesidad y virilismo [¿hipertricosis?]. Años después, en su obra mayor que es de1761, repitió la descripción. De esta última, de la versión en inglés del latín original, traducimos al castellano la historia clínica:

2. Una mujer de 75 años de edad, de aspecto masculino y muy gorda, habiendo sido delgada hasta sus 45 años, fue en los últimos años de su vida una inválida, nunca se quejó de dolores de cabeza, mucho menos de indisposiciones violentas a las que referirse, pero más bien se quejaba de otras cosas entre sus conocidos, los que, poco acostumbrados a atender con minuciosidad estas lamentaciones de una vieja quejosa, particularmente mencionan una especie de desmayos y otros trastornos de este tipo que ella misma no sabía cómo explicar de otra manera, y acostumbraba expresar con una palabra que, como dije antes, era común entre los habitantes de su ciudad, esta es flato o vientos. Estas quejas en general se exacerbaron en los últimos meses de su vida. Finalmente, habiendo bebido unos vasos de vino (había pasado la mitad de octubre) y habiendo empeorado desde entonces, dijo que de repente, mientras atendía atentamente sus tareas domésticas, sintió que dentro de ella una cosa se movía hacia arriba y hacia abajo y, simultáneamente, que la casa se tambaleaba; muy poco después, con un corto estertor, murió3.

Morgagni, asistido por "el celebrado" Santorini (Giovanni Domenico Santorini (1681-1737), realiza la autopsia al día siguiente de la muerte. Resumimos los hallazgos: Obesidad extrema; aterosclerosis grave de aorta y ramas (coronarias, viscerales, ilíacas, cerebrales) con calcificaciones, osificaciones, ulceraciones y estenosis; calcificación y osificación de válvulas aórtica y mitral. Rotura del ventrículo izquierdo, del tamaño de una lenteja, cara posterior, cercana al ápice, con hemopericardio y taponamiento cardíaco (causa de la muerte). Nefroesclerosis. Quistes simples renales. Litiasis vesicular. Morgagni describe al final de la autopsia los cambios en el cráneo y dice:

[...]El hueso frontal era prominente en esa parte [la superficie interna del cráneo] en la forma de muy frecuentes tuberosidades; y también el mismo tipo de aspecto se encontraba en la base del cráneo, especialmente en los procesos petrosos, pero menos, con mayor distancia entre ellas y no tan altas. Y todas estas tuberosidades estaban formadas por una sustancia más blanca que los huesos de otra parte del cráneo, de manera que parecían consistir en una nueva acreción, y como si fueran una nueva efusión de materia ósea. La superficie de cada una de estas prominencias era muy lisa y brillante, aunque muy desiguales y el estado exuberante de todas ellas no podría sino en extremo comprimir el cerebro, que parecía no tener al respecto ninguna clase de injuria en las partes correspondientes a estas tuberosidades.3

El comentario de Morgagni sobre este caso está centrado en la ruptura del corazón. Sobre las tuberosidades del cráneo sostiene que son distintas a lesiones parecidas descriptas por otros autores, e insiste en que la enferma nunca tuvo dolores ni "desórdenes" de la cabeza. "Y como se deben entender estas circunstancias y lo que puede deducirse de ellas no tiene sentido repetir aquí, porque ya he hablado suficiente de estas cosas en la sexta Adversaria [1719]", dice Morgagni. Consultada una edición de 1740, nada agrega a lo dicho4.
Seguimos con R. M. Stewart (1860-1930), neurólogo y psiquiatra británico del Leavesden Mental Hospital, cercano a Londres, ahora un parque. En 1928 señaló los trastornos mentales asociados a la hiperostosis en un artículo titulado Localized cranial hyperostosis in the insane5. Stewart incluye en su artículo tres casos estudiados personalmente, con autopsia, y dos cráneos del museo del lugar. Los tres primeros son mujeres de 60, 61 y 72 años, insanas internadas por largos años, obesas y con hipertricosis. En la de 60 años, Stewart menciona que en sus últimos meses tuvo una marcada poliuria; la de 61 años padeció de síncopes; la de 72 años murió "con síntomas de uremia". En todas se estudió la histología de la hipófisis, en todas el lóbulo anterior estaba agrandado y con fibrosis intersticial. Los cráneos del museo eran de dos hombres, uno de 49 años y otro de 60, ambos de insanos obesos por la historia, con muchos años de internación. En la discusión, Stewart especula con distintas hipótesis etiopatogénicas, que sin culpa podemos pasar por alto; sostiene que la obesidad, en las tres mujeres, era del "tipo pituitario", y se pregunta si ésta tiene relación causal con los cambios "de un tipo inusual" encontrados en la hipófisis anterior. Stewart no menciona a Morgagni.
El tercer contribuyente al epónimo es Ferdinand Morel (1888-1957), neurólogo y psiquiatra suizo. A Morel se le atribuye haber acuñado el término hiperostosis frontal interna y diagnosticado el primer caso en vida, suponemos que por una radiografía del cráneo. No pudimos llegar a la publicación original, tuvimos que conformarnos con fuentes secundarias6, 7. Morel, del Asile-clinique psychiatrique Bel-Air de Ginebra, en 1930 escribió una tesis titulada L'hyperostose frontale interne. Syndrome de l'hyperostose frontale interne avec adipose et troubles cérébraux. La tesis se basa en el estudio de una enferma viva de 81 años, cuatro casos personales con autopsia y 11 casos del archivo8.
Después de esta incursión al pasado, regresamos a nuestros días y a jardines ajenos. En 1999 la hiperostosis frontal interna se considera desde "una perspectiva antropológica" y un vasto trabajo estudia colecciones de cráneos de poblaciones modernas (EE. UU., siglo XX) y de poblaciones históricas: pueblos nativos de América del Norte (siglos XVI y XVII), beduinos del desierto de Negev (siglos XVIII-XX), de sitios arqueológicos del Israel histórico (4 000 a.C-700 d.C), y de Hungría ("de los últimos siglos") y autopsias actuales. Son 3 725 cráneos y 72 autopsias. Señalamos solo una de sus conclusiones: "La hiperostosis frontal interna es un fenómeno moderno (siglos XIX y XX), rara vez vista en las poblaciones históricas, cualquiera sea su origen geográfico. El momento decisivo (turning point) en la frecuencia es probablemente la Revolución Industrial"9. En 2011 el estudio de "una colección osteológica reciente" de cráneos y cadáveres embalsamados en formol del siglo XX encuentra hiperostosis frontal interna en el 12.3% de 204 cráneos, tres de hombres mayores de 60 años, y en el 12.5% de los 40 cadáveres embalsamados, todas mujeres, el 85% de las hiperostosis graves en mayores de 65 años. El título
del trabajo es Ethiopathogenesis of hyperostosis frontalis interna: A mystery still10. En efecto, sobre la etiopatogenia la discusión es interminable y se aducen como causas la predisposición genética y las epigenéticas ("la genética propone, la epigénesis dispone"): alteraciones endocrinas, el envejecimiento, la dieta, tratamientos. Del mismo año es otro artículo que afirma que la hiperostosis frontal interna es más frecuente, y en mujeres más jóvenes, fallecidas entre 1997 y 2010 (autopsias), que en las fallecidas entre 1910 y 1940 (cráneos)11.
Para terminar, en la antigua ciudad de Qadna, en Siria, debajo de las ruinas de un palacio real de la Edad del Bronce (2 700 a.C.), se encontró una tumba con fragmentos de cráneos con hiperostosis frontal interna. Por la rareza de indicadores de estrés, los ricos objetos encontrados junto con los huesos, el entierro ubicado en las cercanías del palacio, los descubridores sugieren que los enterrados tenían un status social elevado y una favorable situación económica12.
Los cuatro últimos artículos que citamos repiten hasta abrumar al desprevenido lector, cuanto se sabe de esta condición cuya causa "no se entiende por completo", la etiopatogenia "aún es un misterio", y que Morgagni describió hace 293 años.

Juan Antonio Barcat
jabarcat@yahoo.com.ar

 

1. NIH Office of Rare Diseases Research (ORDR). Morgagni- Stewart-Morel syndrome. En: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/Disease.aspx?PageID=4&diseaseID=8593;consultado el 17-8-2012.

2. McKusick V. Hyperostosis frontalis interna. Alternative titles; symbols. MORGAGNI-STEWART-MOREL SYNDROME. En: www.omim.org/entry/144800; consultado el 17-8-2012.         [ Links ]

3. Morgagni GB: The seat and causes of diseases investigated by anatomy. Traducción inglesa de De sedibus et causis morborum per anatomem indagatis (1761) de Benjamin Alexander. London: Millar, 1769. Book II, Letter XXVII, Article 2. p 832-5.         [ Links ]

4. Morgagni GB. Adversaria anatomica sexta. Leyden: Langerak, 1740. Animadversio LXXXIV, p 109-10. En: http://books.google.com.ar; consultado el 20-8-2012.         [ Links ]

5. Stewart RM. Localized cranial hyperostosis in insane. J Neurol Psycopath 1928, 8: 321.         [ Links ]

6. Perkins OC, Biglan AM. Hyperostosis frontalis interna. Review of the literature. Psychiatr Q 1938; 12: 341-50.         [ Links ]

7. Bassetti CL. Swiss neurological eponyms. Schweiz Arch Neurol Psychiatr 2008: 159: 232-46. (Morel p 244).         [ Links ]

8. Morel F. L'hyperostose frontale interne. Syndrome de l'hyperostose frontale interne avec adipose et troubles cérébraux. Paris: Doin, 1930 (citado por 6 y 7).         [ Links ]

9. Hershkovitz I, Greewald C, Rothschild BM, et al. Hyperostosis Frontalis Interna: An Anthropological Perspective. Am J Physic Anthrop 1999; 109: 303-25.         [ Links ]

10. Raikos A, Paraskevas GF, Yusuf F, et al. Ethiopathogenesis of hyperostosis frontalis interna: A mystery still. Ann Anat 2011: 193: 453-8.         [ Links ]

11. May H, Peled N, Gali D, Janan A, Hershkovitz I. Hyperostosis Frontalis Interna: What Does it Tell Us About our Health? Am J Human Biol 2011; 23: 392-7.         [ Links ]

12. Flohr S, Witzel C. Hyperostosis frontalis interna. A marker of social status? Evidence from the Bronze- Age "high society" of Qatna, Syria. Homo 2011; 62: 30-43.         [ Links ]

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EDITORIAL

Oncología experimental. Volviendo a Boveri y Virchow

Son of man
You cannot say or guess,
For you only know
A heap of broken images
T.S. ELIOT (1888-1965)

 

La causa del cáncer es la pregunta del millón. Desde los tiempos de Hipócrates el cáncer ha intrigado a los médicos y son innumerables los textos científicos y de divulgación que intentaron explicaciones. Un libro de reciente publicación llama la atención tanto por su título El emperador de todos los males. Una biografía del cáncer1, como por sus 704 páginas; mereció el Premio Pulitzer proyectándolo como bestseller. El autor, Siddhartha Muskherjee, médico oncólogo e investigador formado en la Universidad de Harvard, consigue contar la historia de la oncología clínica y experimental en forma amena. Intercala casos de leucemia y otros cánceres en pacientes que atiende personalmente mientras explica los descubrimientos clave que ocasionaron cambios de paradigmas y eventualmente dieron origen a nuevos tratamientos. Con las 82 páginas finales entre glosario, notas y citas bibliográficas, el libro, muy bien traducido, es un verdadero tour de force y un éxito no solo para el gran público sino como libro de referencia para los oncólogos tanto clínicos como experimentales. ¡Chapeau!

Después de 55 años en oncología experimental2-4, encontré en este libro una reivindicación de dos pioneros -Boveri y Virchow- que se adelantaron a su tiempo ofreciendo una respuesta a las dos preguntas que siguen intrigándonos:
¿Por qué se transforma una célula normal en una neoplásica?
¿Por qué crece un tumor si el sistema inmune es capaz de impedirlo?

En cuanto a la primera pregunta, se debe reivindicar a Theodor Boveri (1862-1915), un zoólogo alemán formado en la Universidad de Munich y asistente de Virchow. Estudió los huevos de erizo de mar con el fin de entender la separación cromosómica que resulta de la fertilización del óvulo. Experimentó con una fecundación múltiple, de más de un espermatozoide, y observó combinaciones tan erróneas que concluyó, por una parte, que los cromosomas debían tener una información vital para el desarrollo normal y, por otra parte, que su alteración podría estar asociada con la transformación neoplásica, una audaz conclusión, anticipándose a su tiempo. Al final de su vida, en 1914, Boveri publicó un elegante folleto en el que lanzaba una audaz teoría del cáncer, Zur Frage der Enstehung Malignen Tumori (Acerca de los tumores malignos)1.
Esta teoría chocó con un problema imprevisto, una dura realidad contradictoria. En 1911, Peyton Rous había demostrado desde el Instituto Rockefeller que en las gallinas, el cáncer podía ser causado por un virus que pronto se llamaría virus del sarcoma de Rous o RSV, descubrimiento que le valió el Premio Nobel 55 años más tarde, en 1966. La teoría de Boveri fue arrinconada mientras se cambiaba de un paradigma a otro5. Llegaron años de intensa investigación en cáncer pasando de la teoría viral, al oncogen, al gen supresor para llegar de nuevo a la teoría génica que resucita la de Boveri.

En 2008, Henry Harris reinvindica a Boveri en un Editorial del Journal of Cell Science6, titulado Standing on Boveri´s shoulders que precede a un Suplemento7 de 82 páginas con la traducción, del propio Harris, de la Teoría génica del cáncer propuesta por Boveri. Harris considera este folleto:
"...a masterpiece of astonishing originality and foresight. It was Boveri who first proposed that malignancy is due to a disorder in the chromosome constitution of the cell, that kariological disorder is initiated most commonly by abnormalities of mitosis and that centriolar malfunction might sometimes be involved. He argued that malignant tumours are clonal outgrowths; that the intrinsic nature of cells is such that they multiply exponentially unless they are restrained; that the restraint is imposed by the process of differentiation; and that malignancy arises when this restraint is impaired. And his discussion of the significance of aneuploidy seems to me to be more profound than some of the views put forward today. The new translation bears a heavy load of annotations. The aim is to draw attention to the cogency of Boveri's ideas to problems that are still being argued about in today's cancer research literature; and, at the same time, to remind readers that if they see further it is by standing on the shoulders of giants".
Actualmente, la teoría génica ha sido ampliada por Vogelstein8 y otros que consideran que un cáncer surge como consecuencia de una cascada de eventos en el ADN genómico que involucra tanto activación de oncogenes como deleción de genes supresores de tumor lo que, por ejemplo, convertiría paso a paso a un pólipo en adenoma colorrectal y luego en un carcinoma, y así hasta la aparición de metástasis.
En palabras de Michael Bishop9 -Premio Nobel 1989- "the seemingly countless causes of cancer -tobacco, sunlight, asbestos, chemicals, viruses, etc. -all these may work in a single way, by playing on a genetic keyboard, by damaging a few of our genes in our DNA". Se llega así a la noción de que la transformación neoplásica es consecuencia de una serie de eventos mutagénicos. ¡Boveri tenía razón!
En cuanto a la segunda pregunta, se debe reivindicar a Rudolf Virchow (1821-1902) un patólogo que en 1863 relacionó el cáncer con la inflamación. Consideraba a la inflamación como una irritación del estroma en el cual surge una célula neoplásica. Sugirió que alteraciones en el tejido conectivo provocaban sitios de "inflamación crónica" capaz de influenciar sobre el desarrollo tumoral. Balkwill y Mantovani10, en su artículo titulado Inflammation and cancer: back to Virchow, presentan una ingeniosa metáfora: "If genetic damage is "the match that lights the fire" of cancer, inflammation provides "the fuel that feeds the flames". Vale decir que hace falta una "estimulación inflamatoria" del estroma para "despertar" el clon neoplásico y provocar -o no- su proliferación ¡Virchow tenía razón!
De mis experimentos en oncología experimental, hay uno que recuerdo con especial placer y que hace a un sitio inflamatorio: el llamado "modelo del cilindro de vidrio". Consiste en trasplantar un trozo de tumor en la vecindad del cuerpo extraño implantado subcutáneamente en el flanco del ratón, lo que permite el crecimiento progresivo de un tumor alogeneico (de otra cepa), lo que nunca ocurre en ausencia del artefacto. Este modelo se convirtió pronto en un sistema de balanza que permite el estudio de factores tanto de rechazo como de exacerbación tumoral11. Al estudiar histológicamente, día a día, con Daniel Filippa, el tumor alogeneico implantado dentro del cilindro, demostramos que todos los tumores crecen en forma homogénea hasta el día 14, momento clave a partir del cual el 50% van al rechazo mientras que el otro 50% crecen rápidamente12. Llama mucho la atención que un mismo tumor alogeneico (AKR) trasplantado en huéspedes que son singeneicos (BALB/c) no dé un resultado de todo o nada, sino que lleva a un resultado del 50%, como si se tratara de un fenómeno librado al azar. Estos resultados nos llevaron a postular que el sistema inmune responsable del rechazo tumoral es también el responsable de su proliferación11. Esto implica una llamativa bivalencia con un fino equilibrio, ya que la adición de linfocitos alogeneicos (AKR) al implante tumoral conduce al 100% de rechazo, mientras que linfocitos singeneicos (BALB/c), o el pretratamiento con extractos acelulares del tumor, lleva al 100% de crecimiento tumoral. Se recalca así la importancia del microambiente (el terreno) para "despertar" un clon de células transformadas (la semilla).

Esta interpretación de un sistema inmune bivalente, activando tanto el rechazo como la exacerbación tumoral, tiene cada vez más adeptos. A raiz de los 40 años de la Guerra contra el Cáncer13, en Science, Schreiber et al14 publican un artículo titulado Cancer immunoediting: integrating immunity´s roles in cancer suppression and promotion, acompañado por otro trabajo de Hanahan y Weinberg15, titulado Hallmarks of cancer: the next generation: ambos trabajos hacen énfasis en la co-existencia de una "inflamación" necesaria para la progresión tumoral y una inmunosurveillance, definiendose el toto como una "inmunoedición".
Para terminar, y coincidiendo con Henry Harris6: "...you may occasionally find that your bright idea was someone else's half a century ago, and that arguments in which you are currently engaged were raging long before you were born, and sometimes with greater acuity. That can be an embarrassment when someone else draws the fact to your attention...".
Como conclusión, quiero enfatizar el papel que cumplen los innumerables investigadores que tratan de dilucidar la causa del cáncer y que muchas veces hacen experimentos similares, en la misma línea de pensamiento, pero que no son "plagios". Cada investigador aporta su grano de arena con el fin de seguir construyendo la "catedral del conocimiento".

Christiane Dosne Pasqualini

e-mail: chdosne@hotmail.com

1. Mukherjee S. El emperador de todos los males. Una biografía del cáncer. Buenos Aires: Taurus, 2010, 706 pp.         [ Links ]

2. Pasqualini CD, Ruggiero RA, Bustuoabad OD, Nepomnaschy I, Piazzon I. Experimental onco-immunology revisited. CCTR (Current Cancer Therapy Reviews) 2005; 1: 289-98.         [ Links ]

3. Pasqualini CD, Acevedo S. Investigación en cáncer y citogenética. Buenos Aires: EUDEBA, Ciencia Joven, 2007, 100 pp.         [ Links ]

4. Pasqualini CD. Etiología del cáncer: del ratón al hombre. Medicina (B Aires) 1985; 45: 65-76.         [ Links ]

5. Pasqualini CD. La etiología del cáncer. Vigencia de cinco paradigmas sucesivos. Medicina (B Aires) 2003; 63: 757-60.         [ Links ]

6. Harris H. Standing on Boveri's Shoulders. J Cell Sci 2008; 121: 3. doi: 10.1242/jcs.017483.         [ Links ]

7. Boveri T. Concerning the Origin of Malignant Tumours. Translated and annotated by Henry Harris. J Cell Sci 2008; 121: (Suppl.1):1-84; doi:10.1242/jcs.025742.         [ Links ]

8 Vogelstein B, Kinzler KW. Cancer genes and the pathways they control. Nature Med 2004; 10: 789-99.         [ Links ]

9. Bishop JM. Cancer: the rise of the genetic paradigm. Genes Develop 1995; 9: 1309-15.         [ Links ]

10. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow. Lancet 2001: 357: 539-45.         [ Links ]

11. Pasqualini CD. Papel bivalente del sistema inmune en el crecimiento tumoral. Medicina (B Aires) 2004; 64: 277-80.         [ Links ]

12. Filippa DA, Pasqualini CD. Morphological study of allogeneic tumor growth in mice bearing a glass cylinder. Medicina (B Aires) 1975; 35: 29-36.         [ Links ]

13. Pasqualini CD. La guerra contra el cáncer. Medicina (B Aires) 2011; 71: 496-99.         [ Links ]

14. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity´s roles in cancer suppression and promotion. Science 2011; 331: 1565-70.         [ Links ]

15. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Science 2011; 144: 646-54.         [ Links ]

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EDITORIAL

Premio Nobel en Fisiología o Medicina 2012. La osada aventura de reprogramar las células

 

La demostración de que las células maduras no necesariamente permanecen especializadas de manera definitiva sino que pueden recuperar su condición de pluripotencia mediante diversas estrategias de reprogramación, modificó radicalmente nuestras concepciones sobre el desarrollo y la diferenciación celulares. Los hallazgos de los científicos que recibieron el Premio Nobel en Fisiología o Medicina 2012 no solo obligaron a reescribir los libros de texto de biología sino que han abierto nuevos campos de investigación, generando oportunidades para el estudio de la fisiopatología de varias enfermedades así como para el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico y tratamiento.
En un ser humano adulto hay casi 60 trillones de células, entre las que se han identificado alrededor de 200 tipos diferentes. Pero todas ellas tienen su origen en una única célula huevo, resultante de la unión del óvulo con el espermatozoide. En el ADN de esa célula está, pues, contenido el programa genético con las instrucciones que permiten generar un individuo completo con órganos muy diferentes entre sí y que cumplen funciones específicas. Puesto que en una célula de mamífero hay alrededor de 30 000 genes, puede imaginarse a la célula huevo como poseedora de un manual de instrucciones de 30 000 páginas. Lo importante es que se trata de una célula pluripotente porque al multiplicarse puede ir dando origen a todos esos tipos diferentes que se especializan para cumplir determinadas funciones. Aún en el adulto, algunas células, las células madre, conservan esa capacidad de diferenciarse en otros tipos.
¿Cómo transmite la célula huevo a sus hijas las instrucciones en sus sucesivas divisiones? Desde el punto de vista teórico hay dos alternativas: que cada célula hija reciba solo las páginas necesarias que le indican cómo especializarse o, por el contrario, que todas hereden el manual completo y luego, de alguna manera, cada una reciba señales que la lleven a leer sólo ciertas páginas de ese manual. En términos más apropiados, a transcribir ciertos genes.
Hasta mediados del siglo pasado se sostenía que las células germinales -los ovocitos femeninos y los espermatozoides masculinos- poseían una copia de las instrucciones completas, mientras que la gran mayoría de las demás células solo recibían aquellas páginas que requerían para diferenciarse. A mediados del siglo 20, Conrad Waddington proponía, como metáfora del desarrollo, un panorama de montañas y valles en el que las células indiferenciadas ocupaban los picos y, durante el proceso de diferenciación, descendían hacia los valles energéticamente más estables donde terminaban reposando como células diferenciadas. Se suponía que era muy difícil lograr que esas células volvieran al estado indiferenciado en la cima de la montaña1. Sin embargo, Hans Spemann, Premio Nobel en Medicina 1935, imaginaba la posibilidad de trasplantar núcleos de células diferenciadas al medio proporcionado por un citoplasma inmaduro y así estudiar su potencial de desarrollo, experimento al que consideraba "fantástico".
Dos respetados científicos británicos, Robert Briggs y Thomas King, intentaron ese experimento a comienzos de la década de 1950 trasplantando un núcleo de una célula de rana a un huevo fertilizado de la misma especie, desprovisto de su núcleo. Consiguieron obtener renacuajos solo cuando empleaban núcleos de células de embriones en las etapas iniciales de desarrollo, pero no cuando trasplantaban núcleos de células más maduras2. De modo que no pudieron concluir si las células maduras habían perdido las instrucciones o éstas se habían vuelto ilegibles.
Cuando tenía quince años, John Gurdon fue disuadido por su profesor de biología de embarcarse en una carrera científica, interés que consideró ridículo. Por eso, el joven se dedicó a estudiar latín y
griego aunque, al intentar ingresar en Oxford, fue también desalentado. Regresó a la zoología y, por casualidad, terminó en el laboratorio del embriólogo Michael Fischberg quien le sugirió repetir los estudios de Briggs y King utilizando otra rana, la Xenopus. Fue entonces que logró concretar en 1962 el "experimento fantástico" de Spemann el que, con justicia, rápidamente adquirió la condición de clásico3. Gurdon demostró que si se aislaba el núcleo de una célula madura del intestino de un renacuajo y se lo inyectaba en un ovocito de rana -al que previamente se había privado de su propio núcleo mediante radiación ultravioleta- se desarrollaba un renacuajo completo. Es decir, que la célula intestinal, aunque estaba diferenciada, conservaba la copia de todas las instrucciones necesarias para desarrollar un individuo completo. Se postuló entonces la existencia de moléculas específicas que indican a cada tipo celular qué instrucciones debe leer, es decir, qué genes debe transcribir o expresar puesto que, con cada división, la célula transmite a sus hijas el libro completo. En el citoplasma del ovocito receptor del núcleo de la célula intestinal adulta, deben estar presentes esas señales capaces de "reprogramar" los genes de manera tal que todos ellos puedan ser nuevamente leídos.
Estos hallazgos iniciales, que fueron recibidos con gran escepticismo por la comunidad científica, especialmente porque los resultados de un joven inexperto contradecían los obtenidos por respetadas figuras de la embriología, se confirmaron luego utilizando el trasplante del núcleo de células intestinales de ranas adultas. La intensa actividad de investigación que generaron los estudios de Gurdon culminó con la demostración de la posibilidad de repetirlos en mamíferos. El ejemplo más conocido de la clonación, que de eso se trata el proceso descripto de transferencia de núcleos de células somáticas, fue el aportado en 1997 por Sir Ian Wilmut, quien logró el nacimiento de una oveja, la famosa Dolly, mediante la introducción en una célula huevo de oveja del núcleo de otra proveniente de la glándula mamaria de un animal adulto4. Además, esta experiencia demostró que el producto de la clonación era fértil ya que Dolly tuvo cría. En algunos medios se comentó que Wilmut debería haber compartido el Premio Nobel otorgado este año. Lo que es evidente es que la demostración original de Gurdon revolucionó la biología y lo único llamativo a propósito del Premio Nobel en Fisiología o Medicina que acaba de recibir es que le fuera concedido casi medio siglo después de haber realizado esos experimentos.
Tampoco sorprende que haya compartido esa distinción con el japonés Shinya Yamanaka, nacido el mismo año en que Gurdon publicó sus resultados fundamentales. Tras una accidentada carrera que él mismo ha descripto en numerosas ocasiones -descubrió precozmente que no estaba dotado para la cirugía ortopédica que fue su primera actividad- Yamanaka se interesó por el estudio de las células madre embrionarias. Estas células son las de los primeros estadios del embrión, cuando la célula huevo pluripotente, como se ha dicho, comienza a dividirse. Durante un cierto tiempo las células producto de esas divisiones conservan las dos propiedades características de la célula huevo: la de proliferar dividiéndose activamente y la capacidad de dar origen a cualquier célula del organismo, es decir, su pluripotencia.
Sir Martin Evans logró identificar y aislar las células madre de embriones de ratón en estadios precoces, lo que le valió el Premio Nobel en 20075. Un hallazgo fundamental en esta serie de experimentos fue el aislamiento de células madre a partir de embriones humanos en 1998 por James Thomson y su grupo en la Universidad de Wisconsin6, otro científico considerado como posible merecedor del Premio Nobel en este campo7. Ya por entonces, a nadie escapaba el enorme potencial de ese resultado para la medicina. Sin embargo, surgieron de inmediato dos problemas de índole muy diferente: el cuestionamiento ético que suponía el empleo de embriones humanos, que tuvo amplia repercusión social y política recogida en la prensa internacional, y la dificultad de utilizar esas células en un individuo porque, al provenir de otro diferente, experimentarían el rechazo inmunológico.
Yamanaka pensó que estas cuestiones podrían resolverse si conseguía producir células que se comportaran como las células madre embrionarias pero partiendo de células especializadas del mismo individuo adulto. Se superarían así ambos problemas: no se requerían embriones y tampoco se generaba
rechazo. Gurdon había logrado reprogramar el núcleo de una célula adulta aislándolo e introduciéndolo con una micropipeta en un ovocito previamente enucleado. ¿Sería posible simplificar ese procedimiento y hacer que una célula adulta regresara hacia atrás en el tiempo, es decir, que volviera a ser pluripotente? Ese fue el desafío que se propuso Yamanaka: "reprogramar" las células adultas, en su caso las de la piel, revirtiéndolas a un estado en el que pusieran de manifiesto propiedades similares a las de las células madre embrionarias. Como los experimentos de Gurdon demostraron que el núcleo de cada célula adulta contiene las instrucciones para generar todo un organismo y que, de alguna manera, las señales provenientes del citoplasma de la célula huevo lograban reprogramarlo para que expresara esas instrucciones, Yamanaka pensó que tal vez resultaría posible influir sobre el núcleo de una célula adulta diferenciada para conseguir esa reprogramación. Para intentarlo, se propuso identificar el mecanismo molecular que hacía que esas células se mantuvieran inmaduras. Cuando logró identificar varios de los genes responsables de la síntesis de esos factores de transcripción -proteínas que controlan la expresión de los genes-, se dedicó a investigar si alguno de ellos era capaz de reprogramar a las células maduras convirtiéndolas en pluripotentes.
El grupo de Yamanaka seleccionó un conjunto de 24 factores de transcripción presentes en las células madre embrionarias como posibles candidatos para revertir a la pluripotencialidad a las células somáticas maduras. En un experimento muy osado, se introdujeron mediante vectores virales los 24 genes que codifican para esos factores de transcripción en fibroblastos de la piel, células maduras del tejido conectivo mantenidos en cultivo, y se examinaron esas células bajo el microscopio. Sorprendentemente, algunas generaron colonias muy similares a las células madre embrionarias. Reduciendo uno a uno esos factores de transcripción, en 2006 se logró identificar un grupo de cuatro (inicialmente Myc, Oct3/4, Sox2 y Klf4) que bastaban para convertir a los fibroblastos en células pluripotentes, es decir, llevarlos a un estado similar al de las células madre embrionarias. Surgieron así las células iPS (células madre pluripotentes inducidas) caracterizadas por la capacidad de multiplicarse y por la potencialidad de generar todos los tipos celulares como, por ejemplo, fibroblastos, neuronas y células intestinales8. Se lanzó entonces una competencia entre varios laboratorios para lograr el mismo objetivo pero utilizando células humanas, que culminó con la publicación simultánea de resultados positivos por parte de los grupos de Yamanaka y de Thomson (ver detalle en9).
Esta posibilidad de obtener en el laboratorio células de distinto tipo a partir de células adultas de un individuo mediante estos procedimientos que permiten volver inmaduras a las células diferenciadas, está brindando alternativas insospechadas para lograr una mejor caracterización de muchas enfermedades que afectan al ser humano así como para intentar su tratamiento. En los escasos seis años transcurridos desde la publicación de los hallazgos de Yamanaka confirmando que la diferenciación celular es un "viaje de ida y vuelta" se ha producido una explosión en nuestros conocimientos sobre distintas alternativas para reprogramar células adultas, expandiendo la que hoy se conoce como "medicina regenerativa", disciplina que ofrece posibilidades hasta hace poco no imaginadas10.
Tanto Sir John Gurdon, nacido en 1933 en Dippenhall, Reino Unido, y que actualmente trabaja en la Universidad de Cambridge -donde estableció una estrecha relación de amistad personal con César Milstein- como Shinya Yamanaka, quien nació en 1962 en Osaka, Japón, y que se desempeña como profesor en la Universidad de Kyoto y en el Instituto Gladstone de San Francisco, EE.UU., han recibido las más importantes distinciones científicas en todo el mundo, en muchos casos compartidas entre ambos, como sucedió en 2009 con el Premio Lasker en investigación médica básica. En esa oportunidad ambos resumieron sus trabajos fundamentales realizados hasta esa fecha, conferencias que han sido publicadas11, 12.
Precisamente, al recibir esa distinción Yamanaka señaló: "la ciencia es un proceso que nos permite descorrer los múltiples velos que cubren la verdad. Cuando los científicos levantan un velo, a menudo terminan por encontrar uno nuevo. Sin embargo, cuando uno de ellos es afortunado, al quitar un velo a
veces puede entrever la verdad. Pero es preciso ser consciente de que cada velo que se descorre es igualmente importante por lo que no es justo que solo el afortunado sea reconocido".
En su primera reacción ante la noticia de haber sido galardonado con el Nobel, Sir John Gurdon declaró: "Resulta particularmente alentador advertir que una investigación puramente básica, destinada inicialmente a demostrar la identidad genética de los diferentes tipos de células del organismo, termina por brindar posibilidades concretas de mejorar la salud humana".

Guillermo Jaim Etcheverry

e-mail: jaimet@retina.ar

1. Waddington CH. The strategy of the genes; a discussion of some aspects of theoretical biology. London: Allen& Unwin, 1957.         [ Links ]

2. King TJ, Briggs R. Changes in the nuclei of differentiating gastrula cells, as demonstrated by nuclear transplantation. Proc Natl Acad Sci USA 1955; 41: 321-5.         [ Links ]

3. Gurdon JB. The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. Journal of Embryology and Experimental Morphology 1962; 10: 622-40.         [ Links ]

4. Wilmut I, Schnieke AE, McWhir J, Kind AJ, Campbell KHS. Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature 1997; 385: 810-3        [ Links ]

5. Jaim Etcheverry G. Premio Nobel en Fisiología o Medicina 2007: Diseñando genomas de ratón. Medicina (B Aires) 2008; 68: 93-6.         [ Links ]

6. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, et al. Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 1998; 282: 1145-7.         [ Links ]

7. Bardin J. Was anyone snubbed in Monday's Nobel Prize announcement? Los Angeles Times. October 8, 2012         [ Links ]

8. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 2006; 126: 663-76.         [ Links ]

9. Pasqualini CD. Reprogramación de fibroblastos humanos a células madre pluripotentes. Nuevo paradigma en medicina regenerativa. Medicina (B Aires) 2008; 68: 181-3.         [ Links ]

10. Semeniuk G. Células madre. Vida más allá de la muerte. Medicina (B Aires) 2012; 72: 43-4.         [ Links ]

11. Gurdon J. Nuclear reprogramming in eggs. Nature Medicine 2009; 15: vii-x.         [ Links ]

12. Yamanaka S. Ekiden to iPS cells. Nature Medicine 2009; 15: xi-xiv.         [ Links ]