ARTÍCULO ORIGINAL

Citarabina y reacciones cutáneas en leucemia aguda mieloide

 

Sofía Grille, Regina Guadagna, Matilde Boada, Victoria Irigoin, Mariana Stevenazzi, Cecilia Guillermo, Lilián Díaz

Cátedra de Hematología, Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay

Dirección postal: Dra. Sofía Grille, Cátedra de Hematología, Hospital de Clínicas, Av. Italia s/n, 11600 Montevideo, Uruguay
Fax: (598-2) 4875842 e-mail: sofiagrille@gmail.com

 

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Resumen
La citarabina es un antimetabolito utilizado en el tratamiento de las leucemias agudas mieloides (LAM). Esta droga presenta numerosos efectos adversos (mielosupresión, toxicidad en sistema nervioso central, hepática, gastrointestinal, ocular y cutánea). La toxicidad dermatológica es habitualmente descrita como rara, sin embargo existen diferencias en la incidencia comunicada. Se realizó un estudio retrospectivo donde se incluyeron todas las LAM tratadas con quimioterapia que incluía citarabina, entre el 1º de julio 2006 y el 1° de julio 2012. Se incluyeron 46 pacientes con una mediana de edad de 55 años. La incidencia global de reacciones cutáneas fue de 39% (n = 18). La presencia de lesiones cutáneas no se asoció con sexo, edad, antecedentes de atopía, de reacciones medicamentosas, tipo de LAM ni dosis de citarabina utilizada. Las lesiones se observaron entre 2 a 8 días de iniciado el tratamiento. En cuanto al grado lesional, 27.8% presentaron grado 1, 38.9% grado 2 y 33.3% grado 3. No existieron lesiones grado 4 ni muerte vinculada a toxicidad cutánea. En cuanto al tipo de lesiones, 55.6% se presentaban con máculas, 22.2% con pápulas y 22.2% con eritema. Con respecto a la distribución de las lesiones, 52% de los pacientes presentaron una distribución difusa, 39.3% acral y 8.7% a nivel flexural. Las reacciones adversas cutáneas con la administración de citarabina son frecuentes en nuestro medio, en algunos casos con afectación grave. Si bien suelen resolverse espontáneamente, pueden determinar mayor riesgo de infección, así como comprometer la calidad de vida.

Palabras clave: Citarabina; Lesiones cutáneas; Leucemia aguda mieloide

Abstract
Cytarabine and skin reactions in acute myeloid leukemia. Cytarabine is an antimetabolite used in the treatment of acute myeloid leukemia (AML). It has many adverse effects as: myelosuppression, toxic reactions involving central nervous system, liver, gastrointestinal tract, eyes or skin. Dermatologic toxicity is often described as rare; nevertheless there are differences in the reported frequency. We performed a retrospective study including all AML treated with chemotherapy that involved cytarabine between 1st July of 2006 and 1st July of 2012; 46 patients were included with a median age of 55 years. The overall incidence of skin reactions was 39% (n = 18). Sex, age, history of atopy, history of drug reactions, or dose of cytarabine used, were not associated with them. Skin reactions were observed from 2 to 8 days after treatment started. Considering injury degree: 27.8% had grade 1, 38.9% grade 2 and 33.3% grade 3. We did not find any injury grade 4 or death associated with skin toxicity. As for the type of injury: 55.6% presented macules, 22.2% papules and 22.2% erythema. Lesions distribution was diffuse in 52% of patients, acral in 39.3%, and at flexural level in 8.7%. Adverse cutaneous reactions secondary to the administration of cytarabine are frequent in our service and include some cases with severe involvement. Although these reactions usually resolve spontaneously, they determine an increased risk of infection and a compromise of the patient quality of life.

Key words: Cytarabine; Skin lesion; Acute myeloid leukemia

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La citarabina o arabinósido de citocina (ARA-C) es un antimetabolito utilizado en el tratamiento de las leucemias agudas mieloides (LAM) y otros neoplasmas hematológicos¹. Este fármaco es utilizado tanto en el tratamiento de inducción como en el de consolidación, habitualmente a dosis mayores¹.
Presenta numerosos efectos adversos: mielosupresión grave, toxicidad gastrointestinal, hepática, del sistema nervioso central, ocular, cutánea, entre otros. Existen escasas comunicaciones en la literatura a cerca de la toxicidad dermatológica de la citarabina. La toxicidad dermatológica es habitualmente descrita como rara u ocasional; sin embargo, hay diferencias en la incidencia informada en la literatura, desde 2 a 72%².
El objetivo de nuestro trabajo fue evaluar la incidencia y gravedad de las reacciones adversas cutáneas en pacientes con LAM, tratados con esquemas de quimioterapia que incluyen citarabina.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio retrospectivo-descriptivo donde se incluyeron todos los pacientes mayores de edad con diagnóstico de LAM, tratados con quimioterapia que incluía citarabina, en el Servicio de Hematología del Hospital de Clínicas, Montevideo-Uruguay, entre el 1° de julio de 2006 y el 1° de julio 2012.
Se incluyeron 46 pacientes (23 hombres y 23 mujeres) con una edad mediana de 55 años (rango: 18-84). En la Tabla 1 se muestra la distribución de las LAM incluidas en el estudio según la clasificación de la OMS³. Los protocolos de quimioterapias evaluados fueron: daunorrubicina y citarabina en el esquema clásico 3+7 (100-200 mg/m² citarabina por 7 días)^{4, 5} y 2+5 (100 mg/m² citarabina por 5 días)⁶, altas dosis de citarabina (HiDAC, 3000 mg/m² de citarabina cada 12 h por un total de 6 dosis)⁷ y FLAG (2000 mg/m²/día de citarabina por 5 días en combinación con fludarabina y G-CSF)⁸ y el protocolo de quimioterapia IC-APL para leucemia promielocítica aguda de alto riesgo que incluye ácido trans-retinoico y antraciclinas, además de citarabina⁹.

TABLA 1.- Distribución de la leucemia aguda mieloide según la clasificación de la OMS³

Se revisaron las historias clínicas y los datos fueron recolectados en una planilla de SPSS (paquete estadístico SPSS versión 20.0) previamente diseñada. Para definir el grado de afectación cutánea se utilizaron los criterios de toxicidad del National Cancer Institute (NCI) http://www.cancer.gov (Tabla 2).

TABLA 2.- Criterios de toxicidad del National Cancer Institute (NCI)

Se realizó un análisis descriptivo de los datos utilizando medidas de resumen y dispersión. Para el análisis de las diferencias entre grupos se utilizó el test estadístico de Chi cuadrado y el test no paramétrico de Mann Whitney para las variables continuas. Se consideró significativo un valor de p < 0.05. Para el procesamiento de las variables en estudio, se empleó el paquete estadístico SPSS versión 20.0 para Windows.

Resultados

La incidencia global de reacciones cutáneas fue de 39% (18 de 46 pacientes). La presencia de lesiones cutáneas no se asoció con sexo, edad, antecedentes de atopía, antecedente de reacciones medicamentosas, previas, con el tipo de LAM, el plan de quimioterapia utilizado ni dosis de citarabina.
Las lesiones se observaron entre el día 2 al 8 de iniciado el tratamiento quimioterápico con citarabina (mediana 5 días), con resolución espontánea o con corticoides sistémicos (3 casos) entre 2 a 10 días de iniciada la sintomatología (mediana 4 días).
De los 18 pacientes que presentaron reacciones cutáneas, 5 lo hicieron en la quimioterapia de inducción y reiteraron las lesiones en la quimioterapia de consolidación.
En cuanto al grado de lesiones, 27.8% presentaron grado 1, 38.9% grado 2 y 33.3% grado 3. No existieron lesiones grado 4 (Tabla 3) ni muertes vinculadas a la toxicidad cutánea. 61% de los pacientes con reacciones cutáneas asociaban prurito. En 4 pacientes las lesiones cutáneas se acompañaron de fiebre en ausencia de infección. En cuanto al tipo de lesiones, como se observa en la Tabla 3, 55.6% se presentaban con máculas, 22.2% con pápulas y 22.2% con eritema. Con respecto a la distribución de las lesiones, 52% de los pacientes presentaron una distribución difusa, 39.3% acral y 8.7% flexural (Tabla 3).

TABLA 3.- Características clínicas de la afectación cutánea inducida por citarabina (n:46).

Discusión

La citarabina forma parte de los protocolos de tratamiento estándar de la LAM tanto en el tratamiento quimioterápico de inducción (combinada con antraciclinas) como en el de consolidación^{1, 10}.
Las complicaciones mucocutáneas de las drogas antineoplásicas son ampliamente observadas en hemato-oncología, pero los médicos y trabajadores de la salud subestiman estas reacciones, probablemente debido a la gravedad de la enfermedad de base que cursa el paciente. Existen escasos reportes en la literatura a cerca de la toxicidad dermatológica de la citarabina, muchos de ellos en forma de informes de casos. Ha sido descrita como rara u ocasional, sin embargo hay diferencias en la incidencia reportada en la literatura, desde 2 a 72%². En este sentido, nuestro estudio apunta a conocer la incidencia y gravedad de este efecto adverso de la citarabina en nuestro medio. Hemos observado que es un hecho frecuente (39%) y no hemos encontrado ningún factor de riesgo: edad, antecedentes de atopia o reacciones medicamentosas previas, tipo LAM, tipo de esquema de quimioterapia, dosis de citarabina, entre otros. Sería interesante conocer si la variabilidad en los genes involucrados en el metabolismo de la citarabina (deoxicitidina quinasa, 5' nucleotidasa, citidina deaminasa, transportadores de citarabina, ribonucleóotido reductasa, entre otros) se vincula al desarrollo de toxicidad cutánea¹¹.
Similar a lo previamente comunicado, solo en un 27% de los pacientes que presentaron lesiones cutáneas con la quimioterapia de inducción, se reiteraron las lesiones en la siguiente exposición a la citarabina (consolidación)¹².
En nuestro trabajo, la toxicidad cutánea ha sido en numerosos casos moderada-grave (38.9% grado 2 y 33.3% grado 3), y ha requerido la utilización de corticoides sistémicos en algunos pacientes. Si bien no hemos presentado ningún caso con afectación grado 4 ni mortalidad vinculada a toxicidad dermatológica, ésta ha determinado elevada morbilidad.
En cuanto a la presentación clínica, hemos observado que al menos la mitad de los pacientes se presentan con lesiones de tipo maculares, siguiendo en orden de frecuencia las lesiones tipo pápulas y el eritema. Adicionalmente, más de la mitad asociaron prurito en forma concomitante. Una revisión de la literatura describe que la toxicidad a la citarabina se inicia como eritema y puede progresar posteriormente con formación de bullas y descamación². Existen en la literatura una gran gama de presentaciones clínicas (mayormente como comunicación de casos) que incluyen eritema acral, rash morbiliforme, hidradenitis écrina neutrofílica, necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas e incluso vasculitis^13-18.
En conclusión, las reacciones adversas cutáneas con la administración de citarabina sones un hecho frecuente (39%) en nuestro medio, en algunos casos con afectación difusa y grave que requirió tratamiento con corticoides. Si bien suelen resolverse espontáneamente, pueden determinar mayor riesgo de infección, así como comprometer la calidad de vida del paciente.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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Recibido: 3-VI-2013
Aceptado: 28-VIII-2013