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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.73 no.6 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Dec. 2013

 

ARTÍCULO ESPECIAL

El corazón endocrino y el proceso inflamatorio

 

Tsuneo Ogawa, Adolfo J. De Bold

University of Ottawa Heart Institute, Canadá

Dirección postal: Dr. Adolfo J. de Bold, Cardiovascular Endocrinology Laboratory, University of Ottawa Heart Institute, 40 Ruskin St., Ottawa, Ontario K1Y 4W7, Canada
Fax: (1-613) 761-4265 e-mail: adebold@ottawaheart.ca

 


Resumen
El corazón endocrino, a través de sus hormonas polipéptidas atrial natriuretic factor (ANF o ANP) y brain natriuretic peptide (BNP), contribuye a regular la precarga y la poscarga cardiacas. Otras importantes funciones se han descubierto recientemente incluyendo interacciones con el sistema inmunológico. Los niveles plasmáticos de BNP, no así los de ANF, aumentan durante un episodio de rechazo agudo del corazón alotransplantado pero retornan a niveles anteriores al episodio de rechazo después de un tratamiento exitoso del tal rechazo. Este fue el primer indicio que involucró el BNP y el sistema inmunológico. Otras patologías que tienen componentes inflamatorios también se ven acompañadas con cambios en la producción del BNP. El aumento del BNP tiene como base el aumento de la actividad transcripcional del gen inducida por citoquinas y substancias relacionadas. In vitro se puede demostrar que este aumento tiende a modular la actividad inmunológica. Inflamación y cambios hemodinámicos co-existen en la mayoría de las enfermedades cardiovasculares y por ende, es posible que sea beneficioso medir las dos hormonas como biomarcadores de cambios de volumen intravascular (ANF) y de estos cambios más inflamación (BNP). Cambios en plasma de ANF relativamente más grandes que aquellos de BNP podrían indicar un deterioro hemodinámico, mientras que cambios importantes en BNP podrían ser indicativos de recrudecimiento del proceso inflamatorio.

Palabras clave: Corazón endocrino; ANF; BNP; Inflamación

Abstract
The endocrine heart and inflammation. The endocrine heart produces the polypeptide hormones Atrial Natriuretic Factor (ANF or ANP) and Brain Natriuretic Peptide (BNP). Through the peripheral actions of these hormones the heart contributes to the regulation of the cardiac preload and afterload. More recently, new functions for these hormones have been described including the modulation of the immune response. Plasma levels of BNP but not those of ANF, increase following an acute rejection episode of a cardiac allotransplant but return to levels pre-rejection with successful treatment. This observation constitutes the first observation leading to characterizing the interactions of BNP with the immune response. Several other pathologies with an inflammatory component are now known to be associated with an increase in the production of BNP. Such an increase is due to an increase in the transcriptional activity of the BNP gene induced by cytokines and related substances. In vitro investigations have shown that an increase in BNP directly modulates immunological activity. Inflammation and hemodynamic changes co-exist in several cardiovascular diseases and therefore it may be beneficial to measure circulating levels of both ANF and BNP as biomarkers of changes in intravascular volume and of changes in intravascular volume plus inflammation, respectively. Changes in plasma ANF, that are relatively larger than those of BNP, might be an indication of hemodynamic deterioration while important changes in circulating BNP could indicate a worsening of the inflammatory process.

Key words: Endocrine heart; ANF; BNP; Inflammation


 

Los péptidos natriuréticos (PNs) asociados con el corazón endocrino son hormonas polipéptidas producidas mayormente por los cardiomiocitos del atrio del corazón en mamíferos y por los cardiomiocitos del atrio y ventrículos del feto mamífero y de vertebrados no mamíferos. Los PNs comparten un anillo de 17 aminoácidos formado por un puente disulfuro. Los PNs llamados factor natriurético atrial (ANF o ANP) y brain natriuretic peptide (BNP) son los productos endocrinos principales cardiacos (cNPs). Un tercer péptido que conforma con la estructura de los cNPs: CNP, carece de la propiedad natriurética y se produce en forma constitutiva en varios tejidos periféricos y en el sistema nervioso central.
Desde el punto de vista hemodinámico clásico, el corazón endocrino regula la precarga y la poscarga cardíaca dada su influencia en la regulación del fluido extracelular a través de acciones en sus blancos fisiológicos que incluyen los riñones, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y los tonos simpáticos y parasimpáticos. Sin embargo, otros importantes blancos de acción se han descubierto desde la descripción del descubrimiento del corazón endocrino1, 2.

cNPs y el rechazo agudo del corazón alotrasplantado human

Mientras investigábamos los niveles en sangre de los cNPs en humanos que habían recibido un trasplante cardíaco, encontramos que durante un episodio de rechazo agudo, los niveles en sangre de BNP pero no los del ANF3 aumentaban significativamente por sobre los niveles observados antes de que se produjera el episodio de rechazo agudo. Esta fue la primera vez que se observaba una regulación descoordinada del ANF y el BNP. Un tratamiento exitoso de tal episodio resultaba en un retorno de los niveles plasmáticos de BNP a los observados antes del rechazo.
En un estudio4 donde investigamos 69 pacientes trasplantados, encontramos que los niveles plasmáticos de BNP y amino-terminal proBNP (NT-proBNP) eran significativamente más altos en aquellos pacientes con biopsias de endocardio grado 3 de acuerdo con la clasificación de la International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) que aquellos con biopsias de ISHLT grados 0-2. En esta investigación también se vio que los valores plasmáticos de ANF no cambiaban. Otros estudios han señalado una asociación entre los niveles plasmáticos de BNP y el grado de rechazo celular5-11. No así otros estudios que intentaron encontrar niveles absolutos de BNP plasmático indicativos de rechazo12-16. Muy posiblemente, la explicación sobre esta discrepancia resida en que en nuestras investigaciones3 el incremento de BNP durante un episodio de rechazo agudo se comparaba con los valores correspondientes antes del episodio en el mismo paciente y de allí que se podía visualizar la influencia del rechazo sobre los niveles plasmáticos individuales de BNP. Otro estudio ha confirmado este punto de vista17 y significa que para que los niveles de BNP sean útiles para diagnosticar y pronosticar rechazo del corazón trasplantado, la historia y evolución de los niveles plasmáticos de BNP en el paciente individual debe ser conocidas y determinadas en visitas de evaluación.
Teniendo en cuenta que el tratamiento exitoso de rechazos agudos que se obtuvo usando el anticuerpo monoclonal OKT3 que es dirigido contra linfocitos T y que tal tratamiento llevaba los niveles plasmáticos de BNP a niveles pre-rechazo3, adelantamos la hipótesis que la activación de citoquinas era responsable por el aumento especifico del BNP plasmático durante tal episodio de rechazo. En efecto, experimentos in vitro usando cardiomiocitos ventriculares de corazón neonatal de ratas demostraron que las citoquinas pro-inflamatorias factor de necrosis alfa (TNFα) y la interleuquina-1 beta (IL-1β) inducen un incremento significativo en el BNP mRNA y en su secreción, lo cual no ocurría con el ANF.
La inhibición de señales por la quinasa p38 MAP usando SB203580 abolió totalmente el incremento de BNP mRNA, la actividad del promotor del gen de BNP y la secreción que era inducida por la IL-1β- y el TNF-α. Además, el medio condicionad obtenido de la reacción unidireccional de linfocitos (MLR) mezclados, la cual es un modelo in vitro de inmunidad del trasplante, también incrementó la expresión y secreción del BNP pero no la del ANF18.
En el estudio de trasplantados mencionado anteriormente4 no detectamos que los niveles plasmáticos de IL-1β o TNF-α aumentaran como lo hacía el BNP durante los episodios de rechazo agudo y tampoco tenía el medio condicionado de la reacción MLR niveles detectables de estas citoquinas, lo que sugería que había otras sustancias responsables por el aumento de la expresión del BNP. Sin embargo, estudios llevados a cabo en biopsias de endocardio durante episodios de rechazo agudo han demostrado que la expresión genética de la IL-1β y del TNF-α está incrementada, lo que sugiere que los niveles plasmáticos de estas citoquinas no reflejan los niveles existentes in situ19, 20.
En un estudio llevado a cabo para investigar si otras citoquinas o factores estaban relacionados con la regulación del BNP durante el rechazo agudo del corazón trasplantado, analizamos por array de citoquinas plasmas de pacientes con y sin rechazo. Encontramos que Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted (RANTES), Neutrophil Activating Protein-2 (NAP-2), and Insulin Growth Factor Binding Protein-1 (IGFBP-1) tenían correlaciones significativas con el BNP pero no con el ANF. Estas observaciones se pudieron repetir in vitro21.
En un estudio por PCR22 en el que se usaron 316 biopsias endocárdicas, se encontró un incremento de RANTES relacionado con rechazo ISHLT grados 2 y 3 que retornó a valores normales después de tratamiento con esteroides. En otro estudio10 la expresión de 5000 genes fue estudiada por array y se relacionó la expresión elevada de BNP asociada con genes involucrados en el remodelado cardíaco, injuria vascular, inflamación y procesos relacionados con el alotransplante.

BNP y el sistema inmune

Las observaciones descritas en los párrafos anteriores nos llevaron a preguntar si el BNP tendría un efecto sobre el proceso inflamatorio. Para comprobar si este era el caso estudiamos el fenómeno usando la reacción MLR23. Primero se encontró que la expresión del receptor de PNs tipo A era mayor en la mezcla de linfocitos (MLR) de ratas Brown Norway y Lewis que en los linfocitos de las ratas individuales. La adición de ANF o BNP a la reacción MLR condujo a una disminución significativa de la proliferación que normalmente se ve en este tipo de reacción. Observaciones de otros laboratorios también están en línea con un papel inmumodulatorio para los cPNs. BNP es sintetizado y segregado por macrófagos y células T que se encuentran infiltrando el miocardio en la insuficiencia cardíaca y se encontró que tiene propiedades inmunomodulatorias sobre una línea de células derivadas de monocitos humanos demostradas en la producción de oxígeno y nitrógeno reactivos, leucotrieno B4, prostaglandina E2, IL-10 y movilidad celular24. Además, el BNP induce apoptosis vía mecanismos asociados con capasa 3 de células CD8+T obtenidas de pacientes trasplantados25. Estos estudios demuestran que, si bien el ANF y el BNP pueden modular la respuesta inmunológica -algo que es de esperar ya que estas dos hormonas comparten el receptor de PN tipo A-, es el BNP el que lleva a cabo esta modulación en virtud de su regulación por varias especies neurohumorales involucradas en la respuesta inmune.
Estudios sobre el BNP circulante en artritis reumatoide (AR) han demostrado altos niveles plasmáticos de amino terminal (NT)-proBNP, proteína C reactiva y TNFα en pacientes sin insuficiencia cardíaca, lo que sugiere que el aumento de NT-proBNP es debido al proceso inflamatorio26. En otro estudio, pacientes con AR sin historia de enfermedad cardíaca mostraron niveles de BNP plasmático más altos que controles27.
En conjunto, los estudios citados implican sin duda alguna a los cPNs con el sistema inmune.

Regulación del gen del BNP a nivel transcripcional en inflamación

El hecho de que el incremento de expresión del BNP en cultivos de cardiomiocitos por el TNF-α y la IL-1β puede ser bloqueado por la actinomicina D18 sugiere que el efecto de las citoquinas ocurre a nivel transcripcional. En experimentos en los que se usaron cultivos primarios de cardiomiocitos, transfección de un segmento del promotor de 2.2 kb acoplado a un reportador luciferasa seguido de incubación con TNF-α y IL-1β resultó en la activación del reportador. El inhibidor SB 203580 de la MAP quinasa p38 inhibió completamente la activación28. En este estudio, mutación de un elemento M-CAT localizado a -97 bp redujo la estimulación por IL-1β del promotor en solo 60%, lo que sugiere que hay otros elementos involucrados en la estimulación por esta citoquina. La mutación de elementos tales como GATA, situado a -87 bp y M-CATA a -124 bp no afectó la actividad inducida por IL-1β. La citoquina pro-inflamatoria IL-6 también estimuló la síntesis y secreción de BNP in vitro las que fueron inhibidas por actinomicina D29.

El BNP en la miocarditis autoinmune

La inmunización de ratas con cadena pesada de la miosina produce una respuesta aguda autoinmune que tiene características histopatológicas en común con la miocarditis de células gigantes en humanos. En este modelo de miocarditis, macrófagos y células T CD4+ son componentes claves en el desarrollo de la enfermedad30.
En este modelo experimental, TNF-α y IL-1β mRNA son inducidos en los ventrículos 19 días después de la inmunización y el cociente de peso de corazón a peso corporal se incrementa. Microscópicamente se ve un infiltrado mononuclear y necrosis31.
Usando este modelo de miocarditis autoinmune encontramos que los niveles de BNP en plasma incrementan pero no así los de ANF, en una manera reminiscente de lo observado en casos de rechazo agudo de corazón en humanos y sugiriendo que un incremento de los niveles de BNP en plasma sin cambios en los niveles de ANF es indicativo de inflamación in vivo32.

El BNP en la sepsis y después de la administración de lipopolisacárido (LPS)

Varias publicaciones indican que los niveles plasmáticos de ANF o BNP incrementan en sepsis o en shock séptico33-36. El incremento en cNPs circulantes se debe en parte a disfunción cardíaca, ya que estos niveles están inversamente relacionados a la función cardíaca37-39. Sin embargo, se encuentran niveles elevados de BNP en plasma incluso cuando la función cardíaca está preservada35, 40, 41.
Administración de LPS, que es el principal componente bacteriano responsable por la respuesta inmune a la infección por bacterias Gram negativas, a humanos sanos, incrementa el NT-proBNP sin cambios simultáneos en el pulso o la presión arterial42 y, en el paciente séptico sin disfunción sistólica, los niveles en BNP plasmático correlacionan con los niveles de CRP e IL-135. Estos hallazgos son indicaciones adicionales que muestran que los niveles elevados de BNP se encuentran asociados con el proceso inflamatorio con o sin disfunción cardíaca.
Como índice pronóstico de muerte cardíaca, el BNP plasmático fue mejor que el 43. NT-pro BNP plasmático predice aquellos que no sobreviven a una sepsis grave44.
En nuestro laboratorio investigamos el mecanismo por el cual el LPS afecta los niveles de expresión de los cNPs usando ratas que fueron inyectadas con esta toxina45. Las ratas tratadas de esta manera mostraron un incremento de los niveles en sangre de BNP y de ANF, aunque el aumento de BNP fue mayor que el de ANF. La expresión de BNP en tejido cardíaco aumentó notablemente mientras que la del ANF no lo hizo y no hubo correlación ente los valores del ANF y el BNP. La expresión de MCP-1, MMP-8, TIMP-1 CINC-1, TNFα, ICAM-1 and MIP-3 se correlacionó con la expresión del BNP pero no con la del ANF.
Finalmente, la activación transcripcional del BNP por LPS es mediada por elementos GATA46.

Influencia de la inflamación en el uso de los cNPs como biomarcadores

Aunque el ANF y el BNP son regulados diferencialmente en enfermedades que se acompañan con inflamación, estas hormonas son reguladas en forma coordinada en otras afecciones cardiovasculares tales como la insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia cardíaca y en la enfermedad cardíaca hipertensiva47. En la insuficiencia cardíaca congestiva, TNF-α, IL-1β y IL-6 aumentan en sangre junto al aumento de la clasificación funcional de la NYHA48 lo que indica que la inflamación está involucrada en la mayoría de estas entidades cardiovasculares que se acompañan con cambios hemodinámicos y hormonales. El hecho que BNP sea más influenciado por el proceso inflamatorio que el ANF puede que sea la razón por la que en muchos estudios los niveles de BNP plasmático son marginalmente mejores biomarcadores de pronóstico y diagnóstico que los niveles de ANF. Este concepto se debe tener en cuenta, porque inflamación y cambios hemodinámicos coexisten en la mayoría de las enfermedades cardiovasculares y por ende, es posible que sea beneficioso medir las dos hormonas. Los cambios en plasma de ANF relativamente más grandes que aquellos de BNP podrían indicar un deterioro hemodinámico, mientras que cambios importantes en BNP podrían ser indicativos de recrudecimiento del proceso inflamatorio. Debido a que las intervenciones terapéuticas en estas dos condiciones son diferentes, parecería que la medición simultánea de cNPs está indicada para evaluar al paciente más precisamente.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar.

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Recibido: 21-V-2013
Aceptado: 10-VII-2013

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