ARTÍCULO OCASIONAL

Una beca con Alejandro Lipschütz con proyecciones traslacionales¹

 

Christiane Dosne Pasqualini

Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires, Argentina

 

El libro es el reflejo, más o menos justo, pero
siempre reflejo, del saber de su tiempo…
Alejandro Lipschütz (1883-1980)²

 

Encontré, en el fondo de una estantería, un libro² que merecía pertenecer a la serie de 47 incluida en el reciente Artículo Ocasional, Ciencia y arte³. Se trata de una obra de Alejandro Lipschütz, que lo ubica entre los investigadores que son a su vez escritores, ya que tiene en su haber una veintena de libros. Dicho libro² titulado Tres médicos contemporáneos: Pavlov, Freud, Schweitzer y publicado en Buenos Aires en 1958, es más que una comparación entre los tres médicos ya que aparecen también los grandes pensadores como Aristóteles, Bacon, y especialmente Marx, encontrando el autor continuidades inesperadas en las aparentemente distintas formas de pensar.
Pero aquí no se trata solamente de añadir un libro a mi colección anterior sino que el encontrarlo coincidió, por pura casualidad, con la invitación que me hizo Carlos Davio, presidente de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, SAIC 2013, para presidir la Conferencia Alfredo Lanari dictada por Claudia Lanari, mi discípula. Esta doble casualidad despertó agudos recuerdos de Alejandro Lipschütz, no solamente como su becaria, en Santiago de Chile en 1943, sino con la repercusión de la larga conversación que tuvo en aquel entonces con Alfredo Lanari, punto de partida de los experimentos que Claudia va a relatar. Al no poder concurrir -muy a pesar mío- a la reunión de la SAIC, mandé un Prólogo que leyó Edith Kordon, discípula mía y de Claudia Lanari. Las anécdotas sui generis reflejan el ambiente de los años 1943 en Chile, 1944 en la Universidad de Yale y su contraste con el actual "mundo del investigador".

¿Cómo lo conocí a Alejandro Lipschütz?

En junio de 1942, una semana antes de embarcarme hacia Buenos Aires -con una Beca con Bernardo Houssay- asistí al Meeting of Internal Secretions en Atlantic City. Allí me presentaron a Alejandro Lipschütz como un endocrinólogo de Letonia, radicado en Chile desde hace mucho. Ahí mismo, on the spur of the moment, me ofreció una beca de la Fundación Rockefeller si, al terminar mi año en Buenos Aires, quería ir a trabajar con él. Además, junto a su esposa, me invitaron a instalarme en su casa en Santiago cuando estuviese de paso hacia Buenos Aires y mientras ellos proseguían con su viaje. También le escribirían a un amigo en Valparaíso para que me recibiera a la llegada del barco (con mis 22 años, quedé asombrada). Efectivamente, todo eso se cumplió y pasé una semana en Santiago, y un año después de mi estadía en Buenos Aires, trabajé seis meses en Santiago de Chile con una beca dirigida por Lipschütz.
Esa primera semana en Santiago, en 1942, fue movida y de lo más interesante. La secretaria Dagmar me llevó al laboratorio del Prof, como lo llamaban, y de aquella experiencia escribí a mi madre³: "El laboratorio se encuentra en una vieja casona, muy pobre, muy venida a menos, en cuyo jardín los cobayos se encuentran en jaulas al aire libre debajo de un techo de zinc. Pero los estudiantes son de lo más entusiastas". Allí conocí a Rigoberto Iglesias, la mano derecha del Prof, pero no entendí mucho de lo que contaba, pues él no sabía inglés y mi castellano todavía era insuficiente. Me presentaron a la mayoría de los investigadores biomédicos y pude apreciar que lo que hacían en neurofisiología era muy original.
Un año después, en julio de 1943, llegaba de Buenos Aires para iniciar la Beca Rockefeller bajo la dirección del Prof, y escribía lo siguiente⁴, "El domingo a mediodía almorcé en la casa del Dr. Lipschütz, en Los Guindos, un chalet en medio de un amplio jardín, a 30 minutos de ómnibus, en las afueras de Santiago. Con su señora, me recibieron con mucho cariño. Lipschütz tenía el aspecto de un viejo rabino, con el pelo y la larga barba totalmente blancos. Además, estaba bastante encorvado". Sin embargo, era apenas cuatro años mayor que Houssay, (60 y 56 años, respectivamente): eran muy distintos (ver foto).

Alejandro Lipschütz y Bernardo A. Houssay

Lipschütz era judío, nativo de Riga, Letonia, se había recibido de médico en Alemania y se encontraba establecido en Chile desde hacía diecisiete años. Su mujer era suiza y tenía la misma edad que él, pese a que parecía más joven. Mi primera impresión, como la contaba a mi madre⁴, "al verlos en su casa, dan la sensación de ser dos viejos retirados, viviendo su vida con su casa, jardín, perro y gato, totalmente fuera del mundo". Sin embargo, tenían una conversación muy interesante que denotaba una cultura general fuera de lo común. Hablaban siempre francés entre ellos y, naturalmente, conmigo. En español tenían un acento extranjero más fuerte incluso que el mío. Cuando Lipschütz se entusiasmaba con algún tema, y lo hacía a poco de empezada cualquier conversación, sus ojitos comenzaban a brillar y discutía enérgicamente. Por otra parte, era un reconocido orador del Partido Comunista local, aunque esto no coincidía con su modo de vivir. En aquel primer almuerzo habló conmigo de sus experimentos y de sus proyectos con vehemencia y entusiasmo, lo que me reconfortó después de haber experimentado el frío y el desierto de su laboratorio el día anterior. Me decía que creía que una vez que estuviese establecida aquí, me iba a gustar, a pesar que por ahora extrañara mucho a Buenos Aires y a mis amigos argentinos.
El lunes por la mañana fui al Departamento de Medicina Experimental, Avenida Portugal 517, y lo encontré más venido a menos que el año anterior y sin animales para trabajar. Los cobayos (cuis, aquí) que vivían al aire libre se habían muerto de frío. Sólo se encontraban las dos secretarias y recién alrededor de las dos de la tarde llegaron los investigadores, lo que me pareció un horario novedoso para comenzar el día laboral. Entonces me reencontré con Rigoberto Iglesias y recordamos que el año anterior no habíamos conseguido cruzar una palabra en español. Era un hombre gordito de aspecto indio y tranquilo en todo sentido. Fue muy amable y me invitó a cenar esa noche. Como estaba por mudarme de pensión, le propuse que nos encontráramos delante del Correo Central a las nueve. Allí estuve puntualmente, pero Rigoberto nunca apareció. Di mil vueltas al edificio, donde mucha gente me miraba, aunque no de un modo tan intenso como solían hacerlo en Buenos Aires. Sin embargo, algunos hombres daban miedo y, finalmente, a las diez volví a la pensión, donde no quedaba más cena y hacía mucho frío. Pese al ayuno, me dormí enseguida. Al día siguiente, como Rigoberto no decía nada, le pregunté si no recordaba que teníamos una cita la noche anterior. Me respondió con mucha naturalidad:
- Es cierto, pero fíjese que me acosté a dormir un rato, puse el despertador, pero no lo oí y recién me desperté esta mañana a las diez… Pero no se disculpó.
Entonces le pregunté:
Tengo unas ronchas en los brazos ¿qué será eso?
Me miró y dijo:
- No puedo creer que no lo sepa. Son picaduras de chinches. Pregúntele a la dueña de la pensión.
Efectivamente, cuando la interpelé, ella me respondió:
- Es muy posible que sean chinches porque el pensionista anterior tenía ronchas, deben estar en el colchón.
Entonces yo le dije:
- ¿No pretenderá que duerma sobre ese colchón esta noche?
Sin embargo, ella respondió:
¿No durmió ahí ayer?
Pero no lo sabía, y ahora lo sé -le dije.
A duras penas la convencí que me trajera otro colchón y fumigara la cama. La mañana siguiente visité al representante de la Fundación Rockefeller, el Dr. Jaenney, quien me recibió con amabilidad y solucionó de inmediato la forma en que me iba a entregar, poco a poco, los quinientos dólares de la beca para mi estadía de seis meses. Le expliqué el problema de mi pensión, le dije que era un desastre en todo sentido, pero que el dinero del subsidio no me alcanzaba para un lugar mejor, como lo eran aquellos dirigidos por extranjeros.
- ¿Y qué pasa con sus mañanas? -me preguntó.
Le expliqué que en el laboratorio había aprovechado para leer porque no llegaba nadie hasta la tarde. Él ya se imaginaba esto y me hizo una propuesta interesante. El Instituto Chileno Norteamericano de Cultura tenía una biblioteca, que funcionaba bajo su control, en la que la bibliotecaria pedía licencia por maternidad. Me propuso reemplazarla por seis meses, en el horario de la mañana, de 9 a 13, por un sueldo de cien dólares. Esto me venía muy bien porque me permitía pagar una pensión que tenía en vista, de mil quinientos pesos, es decir, cuarenta y cinco dólares por mes, con todo incluido. Estaba muy bien ubicada, en el Parque Forestal, 508 Plaza Bello, frente al Museo de Artes Plásticas. Tenía una habitación muy amplia, con una vista sobre los Andes nevados a lo lejos y el parque debajo de mi ventana. La dueña era húngara, muy simpática y su comida era suculenta. En cuanto a la biblioteca, contaba con unos cuatro mil libros. Yo debía clasificarlos por el sistema decimal Dewey y además, recibir las cajas que llegaban mensualmente desde los Estados Unidos con las últimas novedades, que resultaban muy interesantes.
El laboratorio, por el momento sin animales, era un desastre. Había muchos jóvenes que se creían investigadores y que, pese a ser lentos e ineficientes, también se creían genios. Al principio me hacían reír con sus divagaciones, y con el tiempo llegué a descubrir que eran buenas personas. Aprendí también que la puntualidad no existía y que la verdad era cuestionable. En cuanto a Lipschütz, se hacía respetar, pero principalmente debido a su mal carácter. Era difícil de tratar y estaba en malos términos con la mitad de sus colaboradores. Ellos, por su parte, eran numerosos y todos los días veía uno nuevo.
El Prof, como lo llamaban, decía que estaba enfermo, cosa que dudo, y que por eso se quedaba las mañanas en su casa donde, por otra parte, se dedicaba a escribir un libro sobre Indoamericanismo, lo cual me parecía poco compatible con su estilo de vida.
Mas tarde supe que llegó a publicar unas veintenas de libros. El 27 de agosto hubo una gran fiesta en el laboratorio, un té, para festejar los sesenta años del Prof. Vinieron una veintena de profesores y directores de centros de investigación, uno más simpático que el otro. Se dieron discursos y el homenajeado dijo unas palabras algo extravagantes.
Al día siguiente, sus colaboradores me comentaron:
- Aquí somos todos tan "rojos" que usted no va escapar al contagio.
Les contesté:
- Con mis fuertes antecedentes anglosajones, no me voy a poner ni "rosada".
No me di cuenta que el Prof había entrado y se encontraba detrás mío. En ese momento sí que me puse colorada, y Lipschütz sólo dijo:
- ¡Qué joven que es usted, señorita!
Al laboratorio llegaba a las catorce horas, operaba mi grupo de cuises, o cobayos, y conversaba con mis compañeros. No había sido fácil comenzar con el trabajo; si bien se compraron los cobayos, se habían enviado a una lavandería los "trapitos de esterilización" y no los traían de vuelta. Hasta que decidí hacer un montón de esos "trapitos" cosiéndolos con la máquina de coser de la dueña de la pensión, lavándolos y, luego, esterilizándolos. No tenía tiempo que perder pues los experimentos que habíamos planeado y discutido con el Prof tenían tres meses de duración. El Prof estaba convencido que yo trabajaba mucho, pero me hubiera encantado hacer más.
Un día, Alfredo Lanari me vino a visitar y lo llevé al laboratorio acompañado por su amigo Joaquín Luco, el único a quien el Prof le permitía hacer chistes y decir cualquier cosa. Ya teníamos los cobayos y alguien estaba operándolos en la sala de operación y tuvo que parar porque llovía y el agua caía sobre la mesa de cirugía. Con el pretexto de que en Santiago nunca llueve, no se arreglaba la gotera.
Lanari solamente dijo:
- Es un gran cambio, pero al fin de cuentas, uno se acostumbra a todo.
Y tenía razón. La cuestión es que el Prof se entusiasmó al contarle sus experimentos y lo interesó tanto que, años después, se acordó de ese episodio y fue el punto de partida de su terapia de las fibromatosis agresivas con progesterona.
Uno nunca sabe lo que el destino le deparará, pero en este caso tengo la suerte de poder contarlo.
Llegó la primavera y desde mi ventana podía ver los cerezos japoneses de un color rosado del Parque Forestal y, a lo lejos, las montañas con nieve y un cielo de un azul impecable. Y con el tiempo llegué a hacer buenos amigos chilenos y pude apreciar la belleza de su país y la creatividad de sus investigadores.
Si bien en el laboratorio el trabajo iba lentamente, después de discutir todo con el Prof, había conseguido hacer experimentos interesantes. Se sabía, por estudios del mismo Lipschütz, que en el cobayo los estrógenos inducen fibromatogénesis abdominal y que la progesterona y la desoxicorticosterona impiden esa acción. Mis experimentos consistían en introducir el pellet de progesterona o de desoxicorticosterona debajo de la cápsula del bazo, para que la hormona llegara al hígado por la circulación portal donde sería inactivada. El objetivo era observar si de esa manera se perdía el efecto antifibromatoso. Era una contraprueba. El proceso tardó unos noventa días, al cabo de los cuales sacrificamos a los animales y pudimos comprobar que los resultados eran los esperados. El hígado inactivaba las dos hormonas y de esta manera no se impedía la fibromatogénesis estrogénica.
Estaba muy contenta, escribí el trabajo en inglés, se lo mostré a Lipschütz, que no me corrigió nada pero le gustó, y me dejó mandarlo -como único autor- a Cancer Research con el título, Inactivation of antifibromatogenic substances (progesterone and desoxycortisone acetate) in the liver⁵. Fue aceptado tal cual, un éxito inesperado. No había perdido tiempo para la investigación, lo que me agradaba mucho y también al representante de la Fundación Rockefeller.
En mi último encuentro con Lipschütz y su señora en Los Guindos, el Prof me despidió en francés con estas palabras:
- ¡Que lástima que no pude convencerla ni un poquito de que el comunismo es tan maravilloso!
Partí de Santiago el 15 de enero de1944 a las cinco de la tarde, la misma hora del terremoto de San Juan. Íbamos en auto a buscar a un compañero que nos recibió blanco de susto, diciéndome:
¡Te diste el gusto de vivir un gran terremoto!
Pero no habíamos sentido nada por estar andando en el auto en caminos en mal estado.
Conservo buenos recuerdos de mi estadía en Chile y creo que, en el fondo, Lipschütz me quería. Eso lo pude comprobar veinte años más tarde cuando le describí el modelo experimental de cáncer inducido por progesterona en ratones; se entusiasmó mucho y hasta llegó a decirme:
- ¡Que lástima que no pueda venir a trabajar conmigo de nuevo!
Era un buen investigador, y un prolífico escritor, aunque definitivamente sui generis.

Repercusión de mis experimentos

Pasaron 70 años y en la reunión de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, SAIC2013, en la Conferencia "Alfredo Lanari", Claudia Lanari, su hija y mi discípula, presentó sus experimentos bajo el apropiado título, Del serendipismo a un proyecto de aplicación clínica en cáncer de mama⁶ que describen la evolución del tema.
El Presidente de la SAIC me invitó a presentar a la conferencista, pero al no poder concurrir escribí un Prólogo¹ que resumo a continuación.
El "modelo del cilindro de vidrio"^{7, 8} consiste en introducir debajo de la piel de un ratón un trozo de tubo de vidrio: este cuerpo extraño se llena de plasma y se recubre muy pronto de una membrana de fibrosis, muy apropiada para estudiar el efecto antifibromatogénico de la progesterona que había observado años antes en el laboratorio de Lipschütz en Chile y que había impresionado a Alfredo Lanari cuando me visitó en 1943. Alrededor de 1984, Lanari empleó la progesterona para tratar pacientes con fibromatosis agresiva y obtuvo buenos resultados⁹. Con su hija Claudia, que estaba terminando su Licenciatura de Biología, nos propusimos dilucidar el mecanismo involucrado.
Utilizando un análogo sintético de la progesterona, el acetato de medroxiprogesterona, se consiguió una disminución de la capa de fibrosis alrededor del cilindro de vidrio, confirmando el efecto antifibromatogénico, especialmente cuando los pellets se implantaban cerca del cuerpo extraño y no en el flanco contralateral. Además, la administración subcutánea continuada de la hormona disminuyó significativamente la incidencia de fibrosarcomas por cuerpo extraño¹⁰.
Pero, ¡oh sorpresa!: todas las hembras tratadas con la hormona desarrollaron un tumor de mama, un adenocarcinoma¹¹ .
Es de hacer notar que este descubrimiento, o breakthrough, pudo lograrse por tener un bioterio propio y facilidad para mantener ratones durante un largo tiempo: los primeros tumores de mama tenían una latencia de un año, más de la mitad de la vida del animal.
Esta inducción de cáncer de mama por un progestágeno, aun en ausencia del cilindro de vidrio -como se comprobó muy pronto- abrió una nueva línea de trabajo, totalmente inesperada ya que dentro de las hormonas, los considerados carcinogénicos son los estrógenos, en general inhibidos por la progesterona: era un resultado anti-dogmático.
Por serendipismo o azar, estábamos en presencia de un nuevo modelo experimental que Claudia Lanari y Alfredo Molinolo han desarrollado, primero conmigo y luego con Eduardo Charreau -co-director de su tesis de doctorado- quien luego los recibió en el IByME (Instituto de Biología y Medicina Experimental) donde hoy Claudia dirige un importante grupo de investigadores.
En el resumen de su presentación en la SAIC2013, Claudia¹¹ concluye que:
...Estos hallazgos nos llevaron a diseñar con el Hospital de General Pacheco un ensayo clínico de neoadyuvancia proponiendo que ciertas pacientes con alto niveles de RP (receptor de progesterona) y con mayores niveles de isoforma A que de isoforma B, se traten con antiprogestágenos durante 14 días antes de la cirugía. Hoy está ya establecido en la comunidad científica la participación de la progesterona y sus receptores en la etiología del cáncer de mama. Los resultados obtenidos del WHI y del Million Study en el 2001 y 2002 respectivamente demostraron con sorpresa que pacientes con terapia de reemplazo hormonal combinada de estrógenos más progestágenos desarrollaron mayor incidencia de cáncer de mama. Sigue siendo un desafío cómo elegir aquellos pacientes en los cuales se puede proponer al receptor de progesterona, RP, como blanco terapéutico en cáncer de mama.

Contraste entre la investigación de aquel tiempo y la actual

Rememorar mi estadía de seis meses en Santiago de Chile en 1943, me lleva a reflexionar sobre la investigación de hace 70 años comparada con la actual.
El laboratorio en Santiago de Chile era destartalado y venido a menos, se empezaba a trabajar a los dos de la tarde y el ambiente era politizado. Los cobayos vivían al aire libre, llovía sobre una improvisada mesa de operación y tuve que arreglármelas para asegurarme una mínima esterilización fabricando "trapitos" para las operaciones. El experimento consistió en introducir un pellet de hormona debajo de la cápsula del bazo. Todo salió bien y se consiguieron los resultados esperados. Era una contraprueba de la inhibición de la fibromatogenis estrogénica con la progesterona. El trabajo fue aceptado sin críticas en Cancer Research⁵, y además es el prototipo de un experimento traslacional, la última moda del momento¹².

Todo salió bien y hoy me parece un milagro

Un año después, en 1944, tuve una beca en la Universidad de Yale dirigida por Hugh Long, un endocrinólogo especializado en suprarrenales. El contraste salta a la vista, sin necesidad de muchos comentarios: todo limpio, todo organizado, etc. Sin embargo tuve con Hugh Long la misma relación que con el Prof, con toda seriedad y amabilidad planeamos lo que iba hacer. Ambos eran lo que se puede considerar un armchair investigator, no salían del escritorio, ahí se planeaban los experimentos, se me daba toda libertad de ejecución y luego se discutían los resultados. Este estilo contrasta con el de mis dos primeros maestros, Hans Selye y Bernardo Houssay, quienes estaban siempre al lado de uno y hasta operando con uno, tanto sapos como ratas y perros.
En Yale, también trabajé con cobayos y tuve que fabricar un "modelo de shock hemorrágico" para ensayar un tratamiento con ácido ascórbico. Igual que en Chile, tuve que fabricar "trapitos" para suspender a los cobayos y tuve buenos resultados que se publicaron, sin críticas y como solo autor, en el American Journal of Physiology^{12, 13} y que pueden también catalogarse de traslacionales¹² ya que se llegó a emplear el ácido ascórbico en el campo de batalla. Al terminar la guerra no se prosiguió con el tema, que merecería más estudio.
El contraste con lo actual es obvio, y lo he discutido varias veces^15-17.
Se puede concluir que en cualquier ambiente o laboratorio es posible hacer buena investigación publicable a nivel internacional.
Hoy da la impresión que hacer investigación pasó de lo artesanal a lo empresarial: los investigadores son más numerosos, especialmente las mujeres, la computación tiende a eliminar el calor humano entre director y becario, se favorece la globalización y se privilegia la relación con empresas comerciales; los avances tecnológicos introducen equipos cada vez más costosos y al aumentar los gastos se necesitan administradores, secretarios, etc. Prevalece Poderoso don Dinero.
En homenaje a mis cuatro maestros, termino con palabras de Bernardo Houssay, Los laboratorios valen esencialmente por los que los dirigen, deben tener buenos hombres, que es lo principal, luego suficientes recursos; no basta tener palacios o grandes instalaciones, como se cree entre nosotros.

Bibliografía

1. Pasqualini CD. Prólogo a la Conferencia "Alfredo Lanari" SAIC 2013, inédito        [ Links ]

2. Lipschütz A. Tres médicos contemporáneos: Pavlov, Freud, Schweitzer. Buenos Aires: Losada, 1958, 326 pp.         [ Links ]

3. Pasqualini CD. Ciencia y arte en homenaje a François Jacob. Medicina (B Aires) 2013; 73: 547-51.         [ Links ]

4. Pasqualini CD. Quise lo que hice. Autobiografía de una investigadora científica. Buenos Aires: Editorial Leviatán, 2007, 414 pp.         [ Links ]

5. Dosne C. Inactivation of antifibromatogenic substances (progesterone and desoxycortisone acetate) in the liver. Cancer Res 1944; 4: 512-4.         [ Links ]

6. Lanari C. Del serendipismo a un proyecto de aplicación clínica en cáncer de mama. Conferencia Alfredo Lanari SAIC2013. Medicina (B Aires) 2013; 73: Supl III, p 21.         [ Links ]

7. Pasqualini CD, Ruggiero RA, Bustuoabad OD, Nepomnaschy I, Piazzon I. Experimental onco-immunology revisited. CCTR (Current Cancer Therapy Reviews) 2005;1: 289-98.         [ Links ]

8. Filippa DA. Pasqualini CD. Morphologic study of allogeneic tumor growth in mice bearing a glass cylinder. Medicina (B Aires) 1975; 35: 29-36.         [ Links ]

9. Lanari A. Effect of progesterone on Desmond tumors (aggressive fibromatosis). N Engl J Med 1983; 309: 1523.         [ Links ]

10. Lanari C, Molinolo AA, Pasqualini CD. Inhibitory effect of medroxyprogesterone acetate on foreign body tumorigenesis in mice. JNCI 1986; 77: 157-64.         [ Links ]

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13. Pasqualini CD: Standardized hemorrhagic shock in the guinea pig. Am J Physiol 1946; 147: 591-7.         [ Links ]

14. Pasqualini CD. The effect of ascorbic acid on hemorrhagic shock in the guinea pig. Am J Physiol 1946; 147: 598-1004.         [ Links ]

15. Pasqualini CD. El precio del progreso. Administradores en la Universidad. Medicina (B Aires) 2012; 72: 177-8.         [ Links ]

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