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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.74 no.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires abr. 2014

 

ARTÍCULO ESPECIAL

Expresión del factor de transcripción SOX11. Su implicancia en el linfoma de células del manto

 

Alejandro Roisman, Irma Slavutsky

Laboratorio de Genética de Neoplasias Linfoides; Instituto de Medicina Experimental, CONICET - Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Dra. Irma Slavutsky, Laboratorio de Genética de Neoplasias Linfoides, Instituto de Medicina Experimental, CONICET - Academia Nacional de Medicina, Pacheco de Melo 3081, 1425 Buenos Aires, Argentina
e-mail: islavutsky@hematologia.anm.edu.ar

 


Resumen
El gen SOX11, perteneciente a la familia de genes SOXC, es un factor de transcripción involucrado en la neurogénesis embrionaria y el remodelado tisular, participando asimismo en el control de la proliferación celular. Su rol en la linfomagénesis es desconocido. Estudios recientes han mostrado expresión proteica nuclear aberrante y sobreexpresión de los niveles de transcripto de SOX11 en pacientes con linfoma de células del manto (LCM). Si bien la mayoría de estos linfomas presentan un curso clínico agresivo, existe un subgrupo de pacientes con enfermedad indolente, sugiriendo una mayor heterogeneidad de esta patología. Actualmente, existen contradicciones respecto de la asociación entre la expresión del gen SOX11 y la evolución clínica del LCM; mientras algunos autores relacionan la ausencia de expresión de SOX11 con buen pronóstico, otros lo encuentran asociado a un curso clínico adverso. Esta diferencia en la expresión estaría relacionada a mecanismos epigenéticos, metilación del ADN y modificaciones a nivel de histonas, que permitirían la expresión aberrante de este gen en algunas neoplasias linfoides, incluyendo LCM. La profundización del conocimiento del gen SOX11 en LCM hará factible, sin duda, lograr una mayor comprensión de los mecanismos involucrados en la patogénesis y/o progresión de este linfoma, así como del rol de SOX11 en estos procesos.

Palabras clave: Gen SOX11; Linfoma de células de manto; Expresión génica; Epigenética

Abstract
Expression of SOX11 transcription factor. Its implication in mantle cell lymphoma. SOX11, belonging to the family of genes SOXC, is a transcript factor involved in the embryonic neurogenesis and tissue remodeling, also participating in the control of cell proliferation. Its role in lymphomagenesis still remains unknown. Recent studies have shown aberrant SOX11 nuclear protein expression as well as mRNA levels in patients with mantle cell lymphoma (MCL). Although the majority of these lymphomas have an aggressive clinical course, there is a subgroup of patients with an indolent clinical evolution, suggesting a greater heterogeneity of this disease. Currently, there are contradictions regarding the association of SOX11 gene expression and outcome in MCL, while some authors have related the lack of SOX11 expression with good prognosis, others find it associated with an adverse clinical course. This difference in the gene expression could be associated to epigenetic mechanisms such as modifications at the histone level and DNA methylation that would allow the aberrant expression of this gene in some lymphoid neoplasias, including LCM. More knowledge of gene SOX11 in LCM will lead to a greater understanding of those mechanisms involved in the pathogenesis and progression of this lymphoma, also the involvement of SOX11 in these processes.

Key words: SOX11 gene; Mantle cell lymphoma; Gene expression; Epigenetics


 

Familia de genes SOX

Los genes de la familia SOX [SRY (sex-determining region Y) related HMG box] se caracterizan por presentar un dominio HMG (High Mobility Group) identificado originalmente en el gen SRY (sex determining region in chromosome Y), involucrado en la determinación sexual. Al presente, se han identificado alrededor de 30 genes SOX, la mayoría de los cuales exhiben por lo menos un 50% de identidad en la secuencia de aminoácidos del dominio HMG. En humanos se han descripto aproximadamente 20 genes integrantes de esta familia, encontrándose divididos en ocho grupos (A-H), de acuerdo al grado de homología1, 2 (Tabla 1). El dominio HMG, de aproximadamente 80 aminoácidos, se encuentra conformado por tres a-hélices en forma de L y una cadena β N-terminal3. El mismo posee la capacidad de producir numerosos cambios conformacionales, mecanismo que permite aumentar la interacción con diferentes estructuras proteicas, otorgando de esta manera propiedades únicas en el ensamblado de diversos promotores2. Asimismo, participa en la selección de moléculas que interaccionan selectivamente con proteínas específicas para promotores de SOX4. Los genes de la familia SOX codifican para un grupo de factores de transcripción que tienen la capacidad de unirse al ADN, presentando una elevada homología de secuencia entre las diversas especies5, participando en el control de la función y diferenciación celular en múltiples procesos, tales como determinación sexual, formación del esqueleto y neurogénesis2.

TABLA 1.- Subgrupos de genes SOX

Adaptado de Xu and Li 64

Características de la familia SOXC

La familia SOXC"se encuentra constituida por tres genes: SOX4, SOX11 y SOX12, ubicados a nivel de 6p22.3, 2p25.3 y 20p13, respectivamente. Este grupo de genes se caracteriza por presentar un único exón, encontrándose altamente conservados a lo largo de la evolución6. La proteína generada por SOX11 presenta 441 aminoácidos y 46,7 kDa (kilo Daltons) de peso molecular y cuenta con dos dominios funcionales: la región HMG de unión al ADN, localizada en la mitad amino terminal, y un dominio de transactivación (TAD), ubicado en la porción carboxilo terminal de la misma6, 7 (Fig. 1). Por su parte, SOX4 y SOX12 presentan productos proteicos de 474 y 315 aminoácidos7 siendo sus pesos moleculares de 47.3 kDa8 y 34.3 kDa9, respectivamente. El gen SOX11 tiene la capacidad de activar la transcripción de manera mucho más eficiente que SOX4 y SOX12 debido, posiblemente, a una estructura a-hélice más estable de su dominio TAD7, 10.


Fig. 1.- Diagramas correspondientes a las proteínas pertenecientes al subgrupo SOXC, mostrando los dominios funcionales HMG (high mobility group) y de transactivación (TAD). Los números indican las posiciones de los aminoácidos al comienzo y al final de cada dominio (Adaptado de Penzo-Méndez10

Estos tres genes se encuentran co-expresados en progenitores neuronales, así como en células mesenquimáticas de diferentes órganos durante el desarrollo embrionario7, 10. Particularmente, SOX11 se observa extensamente expresado durante la organogénesis en el sistema nervioso central y periférico, pulmones, tracto gastrointestinal, páncreas e hígado11, 12, 13, no detectándose en los tejidos normales del adulto11. Este gen presenta un rol importante en el desarrollo del sistema nervioso central14, 15, siendo necesario para la supervivencia de las neuronas y el crecimiento de neuritas16, participando asimismo en el control de la proliferación celular17. En modelos murinos se observó asociación entre la inhibición de SOX11 y la aparición de diversas malformaciones, indicando un rol de este gen en el remodelado tisular12. Asimismo, estudios en líneas celulares de neuroblastoma mediante el empleo de siRNA (small interference RNA) han demostrado que la disminución de la expresión de SOX11 modulaba los niveles de transcripto de diversos genes relacionados a la supervivencia y muerte celular16. Por su parte, SOX12 se encuentra involucrado en la diferenciación y mantenimiento de numerosos tipos celulares durante la embriogénesis7, 18, observándose expresado de manera uniforme en tejido neural y mesenquimático durante el desarrollo embrionario, como así también en el corazón, hígado, timo, bazo y páncreas del adulto8. Ambos genes no se expresan en las células linfoides normales, pero muestran expresión aberrante en linfoma de células del manto (LCM)19, lo que sugeriría su participación en la patogénesis de esta entidad, particularmente SOX1120, que podría tener valor diagnóstico y/o pronóstico en ella. Asimismo, SOX11 presenta expresión aberrante en algunos subtipos de leucemia linfoblástica aguda T y en el 33%-50% de los linfomas de Burkitt21, 22. En cuanto a SOX4, se encuentra normalmente expresado en progenitores neuronales embrionarios, así como en el timo, corazón, páncreas y en la médula ósea del adulto14, 23-25. Este gen es el único miembro de la familia SOXC que presenta un rol importante en la hematopoyesis, participando en el desarrollo temprano de linfocitos B y T24, y actuando como un factor de transcripción crucial en la linfomagénesis26. Se lo observa altamente expresado en el timo y en linfocitos pro-B y durante la diferenciación de linfocitos T26. Estudios en ratones deficientes para SOX4 muestran un bloqueo de los linfocitos B en estadios tempranos de su desarrollo27. En cuanto a su relación con las neoplasias hematológicas, datos recientes muestran sobreexpresión de SOX4 en la leucemia/linfoma T del adulto28. Si bien SOX11 y SOX4 presentan un alto grado de homología, 55% de identidad de aminoácidos en su dominio TAD y 86% en su dominio HMG7, SOX11 no presenta una función conocida en la linfopoyesis y no se expresa en los progenitores linfoides ni en células B maduras normales. Asimismo, tanto SOX11 como SOX4 se observan altamente expresados en la mayoría de los meduloblastomas, oligodedrogliomas y glioblastomas13, 29, en tanto que SOX11 ha sido propuesto como un nuevo marcador molecular en pacientes que padecen cáncer epitelial ovárico de alto grado30, 31.

Linfoma de células del manto (LCM)

Los linfomas no-Hodgkin (LNH) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias del sistema linfoide que presentan un amplio espectro de variación desde el punto de vista clínico, morfológico, inmunofenotípico, citogenético y molecular. Representan alrededor del 4% de todas las neoplasias, ubicándose como el quinto cáncer más frecuente con igual prevalencia para ambos sexos. El 85% de los mismos tienen su origen en células B, en tanto que el 15% restante corresponde a células T y NK32. Entre los LNH a células B encontramos el LCM, que corresponde a ~6% del total de los LNH33; es una neoplasia agresiva con una supervivencia media de 5-7 años, que presenta características clínicas y patológicas específicas34, 35. La edad media al momento del diagnóstico es de alrededor de 68 años, con mayor prevalencia en el sexo masculino (3:1). Estudios epidemiológicos muestran mayor incidencia en caucásicos en comparación con las demás etnias36. A nivel morfológico se distinguen dos variantes: clásica y blastoide; esta última corresponde al 10% de los casos y presenta un curso más agresivo. Los pacientes comúnmente se encuentran en estadios avanzados, con presencia de linfadenopatías, infiltración de la médula ósea, esplenomegalia, hepatomegalia y linfocitosis en sangre periférica37, 38. A nivel inmunofenotípico, presentan una marcación CD5 y CD20 positiva, CD23 y CD10 negativa. Si bien la intensificación de la primera línea de tratamiento ha mejorado la supervivencia, no existe aún ningún régimen curativo para estos pacientes.
A nivel genético, el 95% de los casos se caracterizan por presentar la t(11;14)(q13;q32) que determina la yuxtaposición del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IGH@) situado a nivel de 14q32, con el gen ciclina D1 (CCND1), ubicado en 11q13, determinando la sobreexpresión de este último39. Dicho gen cumple un rol importante en la regulación del ciclo celular durante la transición de G1 a S40, siendo de relevancia en la proliferación tumoral y la evolución clínica. Paralelamente, existe un 5% de casos ciclina D1 negativos, con sobreexpresión de las ciclinas D2 o D3, que actuarían como sustitutos funcionales de ciclina D1 en el desarrollo de esta neoplasia41, 42, presentando características morfológicas, inmunofenotípicas y patrones de expresión génica similares a los casos CCND1 positivos43. Además de las alteraciones genéticas primarias, el LCM se caracteriza por presentar un perfil característico de alteraciones secundarias que incluyen pérdidas, ganancias y rupturas cromosómicas, asociadas a progresión tumoral44-46.
El comportamiento agresivo de este linfoma ha sido relacionado a diferentes mecanismos genéticos involucrados en el desarrollo de esta patología; entre ellos, la desregulación constitutiva de la proliferación celular, debida a la t(11;14)(q13;q32) y la sobreexpresión de la ciclina D1, un elevado grado de inestabilidad cromosómica asociado a alteraciones en los procesos implicados en respuesta al daño del ADN, y activación de los mecanismos de supervivencia celular39. No obstante, algunos pacientes con LCM presentan un comportamiento indolente de la enfermedad, sin requerimiento terapéutico35, 47, 48, sugiriendo una mayor heterogeneidad en esta patología39 (Tabla 2). Estos casos se caracterizan por bajos índices de proliferación, estadios tempranos y patrón de
crecimiento confinado en la zona del manto39, 49. Algunos estudios de expresión génica han permitido identificar un subgrupo de pacientes con enfermedad indolente caracterizados por linfocitosis sin compromiso ganglionar, ausencia de hepato-esplenomegalia, predominio de genes IGHV (immunoglobulin heavy-chain variable region) mutados, ausencia de cariotipos complejos y un perfil de baja expresión génica que involucra a SOX1150, 51.

TABLA 2.- Principales características de las dos variantes clínicas de linfoma de células del manto

LCM: linfoma de células del manto; IGHV: immunoglobulin heavy chain variable region

SOX11 en LCM

Como se mencionó precedentemente, diferentes autores observaron expresión aberrante de la proteína SOX11 en LCM50, 52. Los primeros análisis en neoplasias linfoides mediante inmunohistoquímica permitieron observar expresión nuclear en las células de los LCM, siendo negativo en otros tipos de linfomas52, excepto un porcentaje de casos con linfoma de Burkitt21, 22. Asimismo, no se observó expresión en pacientes con mieloma múltiple que presentaban la t(11,14), en tanto que se detectó expresión aberrante de la proteína SOX11 en los casos con leucemia de células vellosas que mostraban sobre-expresión de ciclina D1, lo que sugeriría una asociación entre ambos genes en esta patología53. Cabe señalar que estos datos provienen de análisis realizados con anticuerpos policlonales que pueden presentar limitaciones, incluyendo variaciones inespecíficas, así como diferencias entre lotes comerciales, situación que ha dificultado la implementación de estos estudios en el diagnóstico clínico de rutina20. Recientemente, se han desarrollado anticuerpos monoclonales anti-SOX11, como el SOX11-C1, que ofrece alta sensibilidad y especificidad en cortes incluidos en parafina, citometría de flujo e inmunofluorescencia54, así como otros (anti-SOX11MRQ-58 y anti-SOX11143), que muestran una buena correlación con los niveles de expresión génica55, que muy posiblemente permitirán optimizar el diagnóstico y seguimiento clínico de los pacientes con LCM.
A nivel molecular, el análisis de los perfiles de expresión génica demostraron elevados niveles de transcripto en el 88% de los pacientes con LCM y en el 33% de los casos con linfoma de Burkitt, no encontrándose expresión en ningún otro tipo de linfoma B21. Estos hallazgos fueron confirmados mediante estudios de microarrays que mostraron sobreexpresión de SOX11 en LCM56. Estudios recientes sugieren a este gen como un buen marcador de enfermedad mínima residual (EMR) en esta patología20.
En este aspecto, Hamborg et al57 han propuesto un ensayo de qPCR de alta sensibilidad y especificidad basado en el diseño de sondas de hidrólisis modificadas, que permiten una eficiente amplificación y detección del gen SOX11 disminuyendo posibles riesgos de contaminación, que podría ser de utilidad en la detección de EMR. En nuestra experiencia, hemos efectuado el estudio de los perfiles de expresión de SOX11 mediante PCR en tiempo real (qPCR) en 30 pacientes con LCM, observando aumento de los niveles de transcripto en el 87% de los casos (Fig. 2). El análisis de la expresión génica mostró amplia heterogeneidad, pudiendo diferenciarse dos grupos de pacientes: con alta (4.7 ± 1.5) y baja (0.22 ± 0.04) expresión, observándose en el primero un 50% de casos con alto índice de proliferación.


Fig. 2.- Niveles de expresión de SOX11 en pacientes con linfoma de células del manto (LCM) y controles normales (CN).

En la actualidad, el rol de SOX11 en la patogénesis del LCM no se encuentra bien definido. Estudios iniciales sugieren que SOX11 podría contribuir al desarrollo y progresión de esta neoplasia mediante la regulación de genes involucrados en proliferación celular y apoptosis58. Datos más recientes59 muestran que SOX11 promueve el desarrollo tumoral mediante la represión de PAX5, un factor de transcripción esencial en la regulación temprana y la diferenciación terminal de las células B, hallazgo que aporta perspectivas de interés con implicancias clínicas y en el diseño de nuevas estrategias terapéuticas.
Actualmente existen discrepancias con respecto a la relación existente entre SOX11 y la supervivencia en pacientes con LCM. Algunos estudios permitieron evidenciar una mejor evolución en los casos negativos para SOX1150. Asimismo, la ausencia de expresión de SOX11 en los casos positivos para la ciclina D1 hizo posible identificar un subgrupo de pacientes con un comportamiento biológico diferente de aquellos que presentaban expresión de dicho gen. Los mismos se caracterizan por una presentación no-nodal, perfil de IGVH mutado y ausencia de alteraciones genómicas complejas, asociados a una mayor supervivencia respecto de los casos que presentaban expresión de SOX1148, 50, 56. Por el contrario, otros autores observaron que la supervivencia global se reducía considerablemente en pacientes SOX11 negativos60, 61. No obstante, esta discordancia estaría asociada a la presencia en estos pacientes de deleciones o mutaciones de TP53 y/o de cariotipos complejos, indicando la necesidad de combinar los datos de SOX11 con las características genéticas de la enfermedad48. También existe controversia respecto de la asociación entre la expresión de SOX11 y CCND1, mientras algunos estudios encuentran sobreexpresión de ambos genes, otros observan que la expresión de SOX11 es independiente de la de ciclina D121, 22, 52, 53.
Diferentes factores, como la presencia de anomalías cromosómicas, mutaciones génicas y desregulación de genes relacionados con la supervivencia celular se encuentran asociados a comportamientos más agresivos de este linfoma. Sin embargo, el análisis de anomalías cromosómicas en LCM muestra muy baja frecuencia de alteraciones a nivel de la ubicación de SOX1162, por lo que este mecanismo no sería el responsable de su desregulación.En los últimos años se ha planteado la participación de cambios epigenéticos, como la metilación del ADN o la modificación de histonas en la expresión aberrante de SOX11 en estas patologías. Estudios recientes en líneas celulares de LCM permitieron detectar ausencia de metilación del promotor de SOX11 asociado a patrones de expresión génica y proteica, indicando la participación de este mecanismo epigenético en la regulación transcripcional de este gen17. De igual manera, se ha demostrado una asociación entre la desregulación de SOX11 y modificaciones a nivel de histonas, particularmente H3K4me3 y H3K9-714Ac, que permitirían la expresión aberrante de este gen en algunas neoplasias linfoides, incluyendo LCM63. Esto indicaría una función de gen supresor de tumor para SOX11 en neoplasias linfoides, pudiendo actuar como un importante regulador del crecimiento tumoral. Este mecanismo le conferiría a las células de LCM un comportamiento agresivo, siendo el silenciamiento génico un abordaje adecuado como estrategia terapéutica64. Lo precedentemente expuesto indicaría la importancia de profundizar estos estudios, tendiente a lograr una mayor comprensión de los mecanismos involucrados en la patogénesis y/o progresión de este linfoma, así como del rol de SOX11 en estos procesos.

Agradecimientos: El presente estudio se efectuó con subsidios provenientes del CONICET, Agencia Nacional de Promoción Científica y Técnica (ANPCyT) y Fundación "Alberto J. Roemmers".

Conflicto de intereses: Los autores no presentan conflicto de intereses.

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Recibido: 17-10-2013
Aceptado: 21-V-2014

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