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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.74 no.4 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Aug. 2014

 

ARTÍCULO ESPECIAL

Disfunción tiroidea en adultos infectados por el virus de inmunodeficiencia humana

 

Erika Abelleira, Graciela A. De Cross, Fabián Pitoia

División Endocrinología, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Erika Abelleira, Hospital de Clínicas José de San Martín, Av. Córdoba 2351, 1120 Buenos Aires, Argentina
Fax: (53-11) 5950-8828 e-mail: erikaabelleira@hotmail.com


Resumen

Los pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) tienen una mayor prevalencia de disfunción tiroidea cuando se los compara con la población general. Las manifestaciones más frecuentemente observadas son: el síndrome del eutiroideo enfermo, la enfermedad de Graves y el hipotiroidismo subclínico. La relación entre el uso de la terapia antirretroviral y el incremento en la prevalencia de alteraciones tiroideas fue demostrada en varias series de pacientes. La enfermedad de Graves se reconoce claramente como una consecuencia del síndrome de restitución inmune. Además, existen estudios que sugieren una relación entre hipotiroidismo y el uso de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, en particular estavudina y el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa efavirenz. Nuevos estudios podrán aportar evidencia adicional sobre la necesidad de evaluaciones rutinarias de la función tiroidea en pacientes infectados por HIV.

Palabras clave: HIV; Tiroides; Terapia antirretroviral; Hipotiroidismo; Hipertiroidismo.

Abstract

Thyroid dysfunction in adults infected by human immunodeficiency virus. Patients infected with human immunodeficiency virus (HIV) have a higher prevalence of thyroid dysfunction when compared with the general population. The most frequently observed manifestations are euthyroid sick syndrome, Graves´ disease and subclinical hypothyroidism. The relationship between the use of highly active antiretroviral therapy and the increased prevalence of thyroid dysfunction has been demonstrated in several series of patients. Grave's disease is recognized as a consequence of immune restitution syndrome. Besides, several studies have suggested an association between hypothyroidism and the use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors, particularly stavudine and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors such as efavirenz. Further studies could provide additional evidence of the need for routine assessment of thyroid function in HIV-infected patients.

Key words: HIV; Thyroid; Antiretroviral therapy; Hypothyroidism; Hyperthyroidism.


 

La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) causa una enfermedad sistémica crónica que lleva al compromiso multiorgánico, lo que puede determinar también la afectación del sistema endocrino. Sus células huésped son los linfocitos CD4+, los macrófagos, las células nerviosas de la microglía y las células dendríticas residentes en mucosas (células de Langerhans). La respuesta inmunitaria del huésped, liderada por los linfocitos T CD8, controla pero no elimina la replicación del virus, haciendo persistente la viremia. A pesar de que la copia viral permanezca estable, los linfocitos T CD4+ comienzan a descender con la consecuente disminución de la función inmune. Sumado a esto, la estimulación inmunológica continua por las proteínas virales resulta en inflamación sistémica que se correlaciona con progresión de la enfermedad1, 2.
Antes de la disponibilidad de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), el HIV se encontraba entre las fuentes más importantes de morbilidad y mortalidad en el mundo entero. Desde la introducción de esta modalidad terapéutica en la década del 90, la mortalidad disminuyó en más del 60%, lo que mejoró notablemente la esperanza de vida entre las personas infectadas. Se describieron varios efectos secundarios que pueden limitar a largo plazo la tolerabilidad y eficacia de la terapia antirretroviral; entre ellos se encuentran las alteraciones del metabolismo de los lípidos, de la glucosa y del hueso (dislipemia, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, síndrome de lipodistrofia y disminución de la densidad mineral ósea). Se pueden observar diversos trastornos endocrinos, entre ellos disfunción tiroidea, suprarrenal y gonadal. Estas alteraciones pueden ser consecuencia del compromiso directo de las glándulas por el propio virus, infecciones oportunistas o neoplasias asociadas. También pueden observarse como consecuencia de algunas drogas utilizadas en el tratamiento, malnutrición, y/o mediadores de respuesta inflamatoria sistémica3-6.
Los pacientes infectados por HIV suelen tener una mayor frecuencia de enfermedades autoinmunes. Esta situación podría ocurrir como consecuencia de la pérdida de la inmunocompetencia, o posterior al inicio de la terapia antirretroviral asociada a la recuperación de la inmunidad. Estos pacientes, bajo tratamiento, logran la restauración de su función inmune, lo que determina una disminución de la mortalidad y morbilidad por infecciones oportunistas. Sin embargo, una minoría puede sufrir un deterioro clínico paradójico debido a la restauración de la capacidad de respuesta inflamatoria frente a antígenos, tanto infecciosos como no infecciosos, conocido como síndrome de reconstitución inmune (SRI). Esta alteración está asociada al desarrollo de enfermedades autoinmunes que son precipitadas o exacerbadas por los cambios inmunológicos que ocurren luego de la supresión de la replicación del HIV7.
Estos pacientes tendrían una mayor prevalencia de trastornos tiroideos, cuando se los compara con la población general. Entre ellos se describen: síndrome de eutiroideo enfermo, hipotiroidismo subclínico, hipotiroxinemia libre aislada y enfermedad de Graves.
Síndrome de eutiroideo enfermo y HIV
Antes de la introducción de la terapia antirretroviral se reportaban alteraciones de la función tiroidea como consecuencia de infecciones oportunistas, neoplasias locales y/o enfermedad sistémica grave. Estos pacientes tenían ciertas características, como aumento del gasto energético en reposo, ingesta oral deficiente, mayor prevalencia de pérdida de peso y emaciación. El síndrome de eutiroideo enfermo era frecuente en pacientes con sida, con una prevalencia de hasta el 16%. Considerado como un mecanismo de adaptación normal, por lo que no era necesario el reemplazo hormonal, sólo control estricto para asegurar que el paciente no tuviese una afección subyacente8-12.

Hipotiroidismo subclínico y HIV

La tasa de hipotiroidismo subclínico en pacientes infectados por HIV no tratados (pre TARGA) oscilaba entre 7.7%14 y 10.6%18, con una mayor predisposición en el sexo masculino. En los pacientes bajo terapia antirretroviral la prevalencia es variable entre 1.2%23 hasta 17.6%20 (mediana 5%), con mayor frecuencia en el sexo masculino. Las tasas de prevalencia más elevadas se observaron en estudios con un número pequeño de pacientes (Tabla 1).

Tabla 1. Prevalencia de hipotiroidismo subclínico en pacientes infectados por HIV.

TARGA: terapia antirretroviral de gran actividad.

Un estudio prospectivo que evaluó a 2347 pacientes en Londres demostró un aumento en la incidencia de hipotiroidismo de 0.9 casos a 10.7 casos (IC 95%: 6.9 a 15.8) por 10 000 personas/año, antes y después de la introducción de la terapia antirretroviral, respectivamente13-24. Aún hoy se discute si existe asociación entre la terapia antirretroviral y el desarrollo de alteraciones tiroideas, sin poder definirse con seguridad su mecanismo causal.
Desde las primeras descripciones se han manejado varias hipótesis, como la relación entre los inhibidores de la proteasa (IP, p.ej. ritonavir) sobre la señalización del ácido retinoico y la regulación de la TSH, así como la asociación entre lipodistrofia y la disminución de los niveles de leptina con inhibición de la producción de glucocorticoides a nivel suprarrenal, y consecuente reducción de los niveles de hormona liberadora de tirotrofina (TRH)25.
En cuanto a los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTRs, ej. estavudina,) se asoció el tiempo de uso con el desarrollo de toxicidad mitocondrial en las células foliculares tiroideas y la aparición de tiroiditis autoinmune, debido a alteración en la regulación y aumento en la producción de IL-2 y del factor de necrosis tumoral a asociado al incremento de receptores para estos mediadores en las células tiroideas14, 16, 17, 19.
Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTRs, ej. efavirenz o nevirapina) se asociaron a incremento de los anticuerpos antitiroideos23, aunque estudios más recientes sugieren que el mecanismo fisiopatológico estaría relacionado con la inhibición de la proliferación, diferenciación y reprogramación de las células tiroideas, como se evidenció en el carcinoma anaplásico de tiroides27. Otras teorías relacionan la co-infección por virus de hepatitis C y el recuento bajo de células T CD4+ como factores de riesgo para el desarrollo de anticuerpos antitiroideos14, 21.
Un estudio italiano demostró que los pacientes no tratados que iniciaban terapia antirretroviral presentaban una mayor prevalencia de hipotiroidismo subclínico en comparación con aquellos que ya estaban con dicha terapia durante al menos 1 año antes del inicio del estudio. Esto sugiere un efecto agudo de la terapia antirretroviral sobre la función tiroidea18.
Como es conocido, la definición y el significado del hipotiroidismo subclínico en la población general son confusos por las controversias sobre el correcto límite superior del rango de referencia para la determinación de TSH sérica. Las diferentes guías consideran como límite superior normal un valor de TSH de 4.5 mUI/l28-30. En la población no infectada por HIV con hipotiroidismo subclínico los niveles de TSH pueden normalizarse hasta en el 60% de los casos cuando estos pacientes son seguidos por alrededor de 5 años. Esta situación depende del valor de TSH y de la presencia de anticuerpos antitiroideos. La frecuencia de recuperación de la función tiroidea podría no ser tan elevada en la población infectada por HIV, por lo que siempre debe reevaluarse la función tiroidea durante el seguimiento a largo plazo de estos pacientes.
Aunque algunos de los estudios previamente descriptos en pacientes infectados por HIV muestran que la prevalencia de hipotiroidismo subclínico sería más elevada, esto no parece ser tan relevante cuando es comparada con los grandes estudios que evaluaron dicha prevalencia
en la población general como el NHANES III (n = 16 533) que lo estima en 4.3%, el Whickham (n = 2779) en 7.5% en mujeres y 2.8% en varones, y el estudio Colorado (n = 25 862) en 9.5%31-34. Las guías actuales sugieren un beneficio del tratamiento hormonal de reemplazo con levotiroxina en pacientes con valores de TSH > 10 mUI/l, mientras que existe escasa evidencia sobre el beneficio de tratar a los pacientes con valores de TSH entre 4.5 y 10 mUI/l. El tratamiento debe ser individualizado basado en los riesgos y beneficios de la terapia hormonal. Se necesitan más estudios para evaluar los beneficios del tratamiento del hipotiroidismo subclínico en pacientes infectados por HIV, sin embargo se podría recomendar un enfoque similar que para los individuos no infectados28.

Hipotiroxinemia libre aislada y HIV

El hallazgo de un nivel bajo de T4Libre con TSH normal se ha demostrado con frecuencia en infectados por HIV.
La prevalencia encontrada osciló entre 1.3 y 6.8% en diferentes estudios. Existe asociación entre hipotiroxinemia libre aislada con un recuento bajo de células T CD4+ y el uso de estavudina. No hay estudios que demuestren beneficio del tratamiento hormonal de reemplazo en estos pacientes asintomáticos. Sería razonable un seguimiento periódico con reevaluación de la función tiroidea cada 6 a 12 meses14, 17, 21.

Síndrome de reconstitución inmune (SRI)

Dentro de la primera semana de iniciada la terapia antirretroviral hay una reducción importante de la carga viral, con un incremento bifásico en el número de células T CD4+ circulantes. En la primera fase, se produce una redistribución del tejido linfoide, y en la segunda fase se observa un incremento de las células CD4 y CD8 tímicas no expuestas a antígenos. Simultáneamente, la producción de citoquinas se incrementa y ocurre un cambio del patrón inmunológico con mayor producción de IL-2 e interferón gamma. La disfunción ocasionada por la infección viral del timo y el inicio de la terapia antirretroviral lleva a un incremento sostenido y rápido en la liberación de células T, ocasionando en algunos casos la hiperplasia de este órgano. El intervalo de tiempo entre el inicio de la terapia y la instalación del SRI es muy variable, con ocurrencia de la mayoría de los eventos dentro de las primeras 8 semanas luego del inicio de la terapia antirretroviral35-45.

Síndrome de reconstitución inmune (SRI) y enfermedad de Graves

Las primeras publicaciones de asociación entre enfermedad de Graves y SRI datan del año 199846. La mayoría de los estudios publicados en la literatura no estimaron la prevalencia ni la incidencia de esta entidad debido a que solo son informes de casos aislados, por lo que se puede inferir que la enfermedad de Graves asociada al SRI secundario a la terapia antirretroviral sería probablemente sub diagnosticada.

Características de la enfermedad de Graves en el contexto del SRI

Cuando consideramos los casos presentados en la bibliografía hasta el momento, pudimos observar que la media de edad al momento del diagnóstico fue de 39 años (rango 24-55 años), con igual relación entre hombres y mujeres. La media de tiempo desde el comienzo de la terapia antirretroviral al diagnóstico de enfermedad de Graves fue de 19 meses (rango 15-58 meses). El recuento de células T CD4+ demostró ser un 75% mayor en el grupo de pacientes que desarrolló el hipertiroidismo cuando se lo comparó con el grupo eutiroideo en uno de los estudios analizados, demostrando indirectamente el efecto fisiopatológico que tendría el SRI. Los casos de hipertiroidismo se presentaron generalmente en pacientes con sida46-56.

Prevalencia e incidencia estimada de enfermedad de Graves en contexto del SRI

La prevalencia estimada de hipertiroidismo en la población general en EE.UU. es de alrededor del 0.5%, mientras que la observada en pacientes infectados por HIV en diferentes estudios retrospectivos realizados en Londres, Hong Kong y el Noroeste de Europa fue de 1.01, 1.1 y 1.5%, respectivamente. Esto sugiere una probable asociación entre hipertiroidismo y terapia antirretroviral23, 50, 57-60.
En cuanto a la incidencia, una investigación británica reportó un aumento de hipertiroidismo de 0.4/10 000 en la fase pre-TARGA a 3.4 por cada 10 000 personas/año (CI 95%, 1.5-6.8) en el período post-TARGA, asociado con el uso de inhibidores de proteasa23.
Por lo tanto, la mayoría de los estudios argumentan que el desarrollo de enfermedad de Graves sería una consecuencia de la reconstitución inmunológica.

¿Existen otras situaciones similares de desarrollo de enfermedad de Graves en contexto de reconstitución inmune en pacientes no infectados por HIV?

Esta situación de enfermedad de Graves en el contexto de SRI sería similar a lo que ocurre en otros grupos de pacientes en los que una respuesta inmune alterada conduce a la autoinmunidad, entre ellos la ocurrida luego de la resolución del Síndrome de Cushing, el postparto inmediato y post tratamiento con yodo radiactivo para nódulos tóxicos o bocios multinodulares62-71. También podría observarse una situación similar en pacientes bajo tratamiento con interferón para hepatitis viral o anticuerpos monoclonales humanizados anti-CD52 (alemtuzumab) para esclerosis múltiple, en los que la incidencia de enfermedad de Graves es mayor que en la población general. De estos ejemplos, el más destacable fue el desarrollo de EG en pacientes tratados con anticuerpos monoclonales humanizados anti-CD52. El CD52 se expresa en linfocitos y monocitos, y cuando se administra alemtuzumab conduce a una profunda lisis de las células CD52+, con eliminación de las células T CD4+ y CD8+ circulante. La aparición de enfermedad de Graves es coincidente con la segunda fase de repoblación de células T, lo que sugiere que las células T primitivas son importantes en este fenómeno, similar a lo que sucede en la enfermedad de Graves en el contexto del SRI en pacientes infectados por HIV72-76.
En conclusión, la prevalencia de hipotiroidismo subclínico en pacientes infectados por HIV sería similar a la de la población general y la fisiopatología probablemente aún no esté bien dilucidada, por lo que se necesitan más estudios para evaluar la epidemiología y las consecuencias de la disfunción tiroidea observada en estos pacientes. El tratamiento hormonal de reemplazo con levotiroxina debe ser individualizado, al igual que en la población no infectada por HIV. Por otro lado, los médicos deben estar alertas frente a la posibilidad de desarrollo de hipertiroidismo como manifestación del síndrome de restitución inmune en pacientes que se encuentran bajo terapia antirretroviral. La pérdida de peso puede ser la única característica evidente de hipertiroidismo en estos pacientes, por lo que es fundamental conocer esta situación y descartarla con la solicitud de un simple perfil tiroideo.

Conflicto de intereses: Nada que declarar.

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Recibido: 4-IX-2013
Aceptado: 5-V-2014

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