EDITORIAL

El virus del tumor de mama humano (HMTV) en 2014

 

Varios de los cánceres humanos son producidos por virus. Hay varios ejemplos confirmados de cáncer con etiología viral, como el carcinoma de cérvix y algunos cánceres anogenitales producido por el virus de papiloma; el linfoma de Burkitt por el virus de Epstein-Barr, los linfomas/leucemias de adultos a células T por el virus que lleva ese nombre y el carcinoma hepatocelular producido por los virus de la hepatitis B y C. Aunque se han buscado virus en otros tumores como el de próstata, mama y pulmón, no se han logrado obtener evidencias definitivas al respecto.
Cuando John Joseph Bittner (1904-1961), describió que el cáncer de mama en el ratón era producido por un virus¹, virus de Bittner, milk factor, ahora conocido como MMTV (MouseMammaryTumorVirus), numerosos estudios trataron de probar que un virus semejante existía en los casos humanos. El MMTV es un retrovirus, virus ARN con transcriptasa reversa, enzima que invierte el flujo usual de información genética de ADN→ARN, a ARN→ADN, que los transcribe como ADN y se incorporan al genoma del huésped. La presencia de elementos virales endógenos con cierta homología al virus del ratón en el genoma humano, los retrovirus endógenos humanos (HumanEndogenousRetroVirus), y las contradicciones observadas en los resultados de estudios utilizando anticuerpos para detectarlo, determinaron que el proyecto se suspendiera.
En los años noventa, utilizando nuevas tecnologías, nuestro grupo inició la búsqueda de secuencias específicas homólogas al virus del ratón que no existían en el genoma humano normal.
Nuestros resultados indicaron que alrededor del 40% de los tumores humanos contenían secuencias virales². Estos resultados fueron confirmados por varios otros grupos^3-7. Denominamos las secuencias halladas virus de mama humano HMTV (HumanMammaryTumorVirus). Encontramos homología con las secuencias de los retrovirus endógenos solamente en algunas partes del genoma viral como los genes de la transcriptasa reversa y la necesaria e imprescindible proteasa.
Durante las últimas dos décadas hemos tratado de establecer el rol de estas secuencias virales cuyo origen es exógeno porque están solamente presentes en los tumores y no en el tejido normal de la mama del mismo paciente⁸. Las similitudes (homología) de estas secuencias humanas con las del virus del ratón son notables.
La demostración de que un virus es la causa de un cáncer es un complejo proceso y a veces se llega a resultados poco concluyentes. Los postulados de Koch que se utilizan para determinar que un agente infeccioso es la causa de una enfermedad no se pueden usar en humanos. Además, la presencia de un virus en un tumor no significa que éste sea la causa del mismo. Para simplificar el proceso de determinación de causa se han propuesto varios requerimientos epidemiológicos y virológicos basados en los arcaicos principios de Hill modificados por Evans y Mueller⁹. El requerimiento epidemiológico más importante es la correlación de la aparición de la enfermedad con la presencia de anticuerpos en los sueros de los pacientes portadores de tumores que contienen las secuencias virales. Existen bancos de sueros de mujeres que han sido controladas por largos periodos de tiempo con excelentes historias clínicas y que son accesibles para estos estudios. Lo importante es contar con un test inmunológico que sea consistente. Nuestro grupo está trabajando en lograr un test que sea reproducible y se pueda aplicar al estudio de esos bancos de sueros.
Con respecto a los requerimientos virológicos, uno de los más importantes es la demostración de que el virus humano es capaz de infectar y transformar células normales en malignas en experimentos in vitro e in vivo. Este aspecto también es objeto de activa investigación en nuestro laboratorio.
En 1997 publicamos un trabajo en Medicina (B Aires)¹⁰ en el cual se demostraba la presencia y expresión de HMTV en tumores de mama, como parte del Simposio Internacional de Nuevas Perspectivas para el Cáncer de mama a partir de modelos experimentales, organizado por la Dra. Christiane Dosne Pasqualini en la Academia de Medicina. A partir de entonces hemos descripto la estructura pro-viral completa^11, aislado y caracterizado partículas virales de cultivos primarios de células cancerosas directamente obtenidas de pacientes con metástasis en fluidos de pleura o ascíticos¹². También demostramos que las proteínas virales se expresan en células tumorales¹³. Tenemos evidencias de que estas partículas son infecciosas¹⁴ y de que la incidencia de las secuencias virales se correlaciona con la prevalencia de la enfermedad en diferentes lugares geográficos¹⁵. En 2002 publicamos en Medicina (B Aires) la presencia de secuencias virales en muestras de cáncer de mama de pacientes argentinas¹⁶. Más recientemente hemos detectado secuencias virales en leche de mujeres aparentemente sanas, otra similitud con la enfermedad del ratón que se transmite por la leche materna¹⁷. Aunque los requerimientos para probar que el HMTV está involucrado en la etiología del cáncer de mama son difíciles de lograr, se espera que más trabajo de investigación haga posible arribar a resultados concluyentes.
El desafortunado episodio del virus de ratón XMRV que fue encontrado en el cáncer de próstata y en los linfocitos de pacientes con el síndrome de fatiga crónica y resultó ser una contaminación de laboratorio, ha repercutido negativamente en la aceptación de nuestros resultados y el progreso de nuestro proyecto. Para convencer a la comunidad científica de que nuestros resultados no son el producto de una contaminación hemos utilizado diferentes tecnologías. Así, la saga del HMTV continúa en 2014. Pero si se lograra probar que este virus está relacionado con la causa de los tumores de mama, las implicancias en la prevención (vacunas) y el tratamiento (antivirales) revestirían gran importancia y justificarían el esfuerzo continuo.
Se han detectado otros virus en el cáncer de mama humano¹⁸. Sin embargo, ninguno de ellos produce una enfermedad semejante en animales como ocurre con el MMTV/HMTV; algunos son ubicuos y se encuentran en tejidos normales como HPV (HumanPapillomaVirus) y EBV (EpsteinBarrVirus). Otra similitud con el virus del ratón es la presencia de secuencias virales responsables de la respuesta a las hormonas¹⁹. La participación de hormonas en la carcinogénesis de la mama en el ratón está bien demostrada.
…Y finalmente, no sabemos aún si los virus son conductores o pasajeros que aprovechan las condiciones metabólicas de los tumores para expresarse…

Beatriz GT Pogo

Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York
E-mail: beatriz.pogo@mssm.edu

Agradecimientos: Estos trabajos se comenzaron con el auspicio del Dr. Holland cuando era el Chairman del Departamento de Enfermedades Neoplásicas y es todavía un entusiasta promotor y colaborador del proyecto. Yue Wang y Stella Melana fueron los primeros investigadores que trabajaron en el tema. Stella Melana continúa contribuyendo al mismo. Dos distinguidas científicas argentinas que visitaron nuestro laboratorio ayudaron al desarrollo del proyecto: Mariana Fernández Cobo e Irene Nepomnanschy. Colaboraron en muchos y diferentes aspectos: Ira Bleiweiss, Paul Levine, Samuel Dales, Kathleen Arcaro y Michael Sakalian. Recientemente Polly Etkind, quien ha contribuido al tema independientemente, se ha incorporado a nuestro grupo. Mi reconocimiento especial a Christiane Dosne Pasqualini, Irene Nepomnanschy, Isabel Kantor y Juan Antonio Barcat por su ayuda en la preparación de este Editorial.
Se agradece también la contribución de numerosos y capaces técnicos de laboratorio.

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