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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.74 no.6 Ciudad Autónoma de Buenos Aires dic. 2014

 

ARTÍCULO ESPECIAL

Tiroiditis no-autoinmunes

 

Leonardo F. L. Rizzo1, Daniela L. Mana1, Oscar D. Bruno2

1Dirección Médica Química Montpellier SA, Buenos Aires Argentina.
2Estudios Metabólicos y Endocrinos, Buenos Aires, Argentina
Dirección Postal: Dr. Leonardo F.L. Rizzo, Maza 578, 1220 Buenos Aires, Argentina
Fax: (5411) 4127-0137 e-mail: lrizzo@montpellier.com.ar

Recibido: 7-III-2014
Aceptado: 21-VIII-2014


Resumen

El término tiroiditis comprende un grupo de enfermedades de la glándula tiroides caracterizado por la presencia de inflamación, abarcando entidades autoinmunes y no-autoinmunes. Pueden manifestarse como enfermedades agudas con dolor tiroideo severo (tiroiditis subaguda y tiroiditis infecciosas), y condiciones en las cuales la inflamación no es clínicamente evidente, cursando sin dolor y presentando disfunción tiroidea y/o bocio (tiroiditis inducida por fármacos y tiroiditis de Riedel). El objetivo de esta revisión es aportar un enfoque actualizado sobre las tiroiditis no-autoinmunes cubriendo sus aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos.

Palabras clave: Tiroiditis subaguda; Tiroiditis de Riedel; Tiroiditis por amiodarona.

Abstract

Non-autoimmune thyroiditis. The term thyroiditis comprises a group of thyroid diseases characterized by the presence of inflammation, including autoimmune and non-autoimmune entities. It may manifest as an acute illness with severe thyroid pain (subacute thyroiditis and infectious thyroiditis), and conditions in which the inflammation is not clinically evident evolving without pain and presenting primarily thyroid dysfunction and/or goiter (drug-induced thyroiditis and Riedel thyroiditis). The aim of this review is to provide an updated approach on non-autoimmune thyroiditis and its clinical, diagnostic and therapeutic aspects.

Key words: Subacute thyroiditis; Riedel thyroiditis; Amiodarone-induced thyroiditis.


 

Si bien la tiroiditis más frecuente es la de Hashimoto de naturaleza autoinmune, existe una variedad de tiroiditis no-autoinmunes de distinta etiología que pueden presentarse bajo dos formas diferentes: a) un grupo de patologías caracterizado por la presencia de inflamación, que cursan como procesos agudos con dolor tiroideo severo (tiroiditis subaguda y tiroiditis infecciosas) y, b) condiciones en las cuales la inflamación no es clínicamente evidente, cursando sin dolor y manifestándose primariamente con disfunción tiroidea o por la presencia de bocio (tiroiditis inducida por fármacos y tiroiditis de Riedel). En la Tabla 1 se clasifican los distintos tipos de tiroiditis.

Tabla 1. Clasificación de las tiroiditis

Tiroiditis subaguda granulomatosa (TSG)

Esta entidad posee varias denominaciones, a saber: tiroiditis subaguda granulomatosa (término que aplicaremos de aquí en adelante), tiroiditis subaguda, tiroiditis subaguda no supurativa, tiroiditis de células gigantes, tiroiditis pseudogranulomatosa o enfermedad de de Quervain.
Fue descripta inicialmente por el médico danés Holger Mygind en 1895, quien presentó 18 casos de "tiroiditis akuta simplex". Sin embargo, las publicaciones del cirujano suizo Fritz de Quervain (Fig. 1) en 1904 y 1936, en las que describió las características patológicas de esta entidad (presencia de células gigantes multinucleadas y granulomas), motivaron la adopción del nombre de esta patología.


Fig. 1
. Fritz de Quervain (1868 Sion-1940 Berna)

Epidemiología
La TSG es una causa infrecuente de tirotoxicosis, con una relación respecto a la enfermedad de Graves de 1 caso cada 5 a 101. Sin embargo, es probable que las formas leves y atípicas no sean reconocidas o bien, confundidas con otras entidades nosológicas como la faringitis. Afecta preponderantemente al sexo femenino, entre los 30 y 60 años2, 3. En la Tabla 2 se detallan las características más salientes encontradas en la serie del Hospital Kuma en Kobe, Japón (852 casos)3.

Tabla 2. Características clínicas de la tiroiditis subaguda granulomatosa3

Patogenia
La TSG se debería a una infección viral o tal vez a un proceso inflamatorio post-viral. En la mayoría de los casos existe historia previa de infección de las vías aéreas superiores, 2 a 8 semanas antes del compromiso tiroideo.
Fraser y Harrison describieron por primera vez la probable asociación de la TSG con una infección viral4, aunque las evidencias que la sustentan son indirectas5, ya que si bien se han encontrado títulos elevados de anticuerpos anti-virales, excepcionalmente se han aislado cuerpos de inclusión viral en tejido tiroideo6. El virus de la parotiditis pareciera ser un factor etiológico importante e incluso se han observado parotiditis u orquitis asociadas a TSG.
Otros virus que han sido implicados con el desarrollo de TSG son coxsackie, sarampión, mononucleosis7, adenovirus, echovirus, citomegalovirus e influenza8. Se ha descripto, a su vez, algún caso de TSG post-vacunación antigripal9 y hepatitis B10.
Gérmenes como el Plasmodium spp, Bartonella henselae y Coxiella burnetti11 fueron relacionados como posibles agentes etiológicos de cuadros similares a TSG.
Un hecho particular es la estrecha asociación que existe entre la TSG con los HLA-B35 en varios grupos étnicos (60 al 70% de los casos versus 10 al 15% en los controles)12.
La hipótesis sugerida es que la TSG resultaría de una infección viral que provee de antígenos, ya sea de origen viral o del daño tisular resultante, que se unen a moléculas de HLA-B35 en los macrófagos. Este complejo antígeno-HLA-B35 activa a los linfocitos T citotóxicos con la consiguiente agresión a las células tiroideas. A diferencia de la enfermedad tiroidea autoinmune, esta reacción inmunológica no se auto-perpetúa, con resolución ad integrum del proceso patológico13.

Fisiopatología
El proceso inflamatorio daña a las células foliculares resultando en liberación masiva de hormonas tiroideas a la circulación, con el correspondiente cuadro de tirotoxicosis. Este estado perdura hasta que los depósitos de tiroglobulina se agotan, ya que la síntesis hormonal se interrumpe no sólo por el daño celular, sino también por la inhibición de la TSH producto de los niveles circulantes elevados de T4 y T3. Una vez superado el proceso inflamatorio, se regeneran los folículos tiroideos, reinstaurándose la síntesis y secreción hormonal. Puede haber un período transitorio de hipotiroidismo antes que se normalice por completo el estado funcional de la glándula13.

Anatomía patológica
Macroscópicamente la tiroides está moderadamente aumentada de tamaño y edematosa. Microscópicamente se observa una gran infiltración de neutrófilos, linfocitos,
histiocitos y células gigantes, con ruptura, colapso folicular y necrosis celular. En general la recuperación glandular es total.

Clínica de la forma clásica de la TSG
Frecuentemente el comienzo es súbito, con presencia de dolor intenso en la región tiroidea, o bien con irradiación cervical, maxilar y auricular. Es común también la presencia de fiebre, anorexia, mialgias y mal estado general. El 50 al 60% de los pacientes presentan tirotoxicosis manifiesta. El proceso inflamatorio puede afectar toda la tiroides, o solamente a un lóbulo (y luego al otro -tiroiditis migratoria-) y con menor frecuencia puede presentarse como un nódulo doloroso (strumitis). Muy raramente la TSG puede evolucionar a una crisis tirotóxica14 o presentarse con complicaciones cardiovasculares severas tales como taquicardia ventricular15. Ocasionalmente puede asociarse y enmascarar a un carcinoma papilar ya que la hipoecogenicidad ecográfica, producto del proceso inflamatorio tiroideo, puede dificultar la visualización de un nódulo tiroideo16.

Evolución
La inflamación tiroidea y la tirotoxicosis remiten en 2 a 6 semanas, aún sin tratamiento. Puede continuarse con un período transitorio de hipotiroidismo leve durante 2 a 8 semanas, lo que se observa en alrededor del 25% de los casos. El hipotiroidismo definitivo se describe en menos del 10% de los casos. Algunos pacientes pueden persistir varios meses con dolor en cuello.
El 10% de los pacientes presentan recurrencia temprana (6 a 12 meses), mientras que la recidiva tardía se estima en alrededor del 2 al 4% de acuerdo a distintas series3.

Diagnóstico
Es fundamentalmente clínico, por lo que no debe retardarse el tratamiento para su confirmación. La presencia de dolor exquisito en cuello con irradiación maxilar y/o auricular, mal estado general y bocio difuso, es suficiente para establecer el diagnóstico. Los síntomas y signos de tirotoxicosis pueden o no estar presentes.
Los exámenes de laboratorio revelan eritrosedimentación alta, usualmente mayor de 50 mm/h, leucocitosis leve, T4 y T3 altas y TSH suprimida. Las enzimas hepáticas pueden estar elevadas, en especial al comienzo de la afección, lo que correspondería aparentemente más a la infección viral que al compromiso tiroideo17. Otra característica de la TSG es la presencia de una curva de captación de radioyodo baja (usualmente <1%). La ecografía muestra hipoecogenicidad en el área más afectada (55% bilateral) y el doppler color muestra un flujo disminuido durante la fase de tirotoxicosis a diferencia de la enfermedad de Graves donde se observa un aumento del flujo vascular18, 19.

Asociación con otras entidades
Se han descripto casos de TSG asociados con síndrome de Sweet o dermatosis neutrofílica febril aguda20, arteritis de Takayasu, colitis ulcerosa21, y a otras tiroideopatías.

Diagnóstico diferencial
Incluye a la tiroiditis infecciosa (pensar en esta entidad de no haber respuesta rápida a los glucocorticoides) y a la hemorragia intranodular. Ambas entidades cursan con dolor severo, pero son afecciones predominantemente unilaterales y con función tiroidea generalmente conservada. Otros diagnósticos diferenciales incluyen: crecimiento rápido de un carcinoma tiroideo, tiroiditis de Hashimoto dolorosa, quiste tirogloso infectado o quiste branquial y celulitis anterior del cuello.

Tratamiento
La terapia está dirigida a calmar el proceso doloroso y controlar los signos de excesos de hormonas tiroideas, si están presentes. Dependiendo de la intensidad del cuadro, pueden utilizarse antiinflamatorios no esteroideos o glucocorticoides, aunque estos últimos son preferibles por su mayor eficacia. Se recomienda metilprednisona en dosis de 20 a 40 mg/día, durante 2 a 4 semanas. La mejoría es notable dentro de las primeras 24 a 48 horas. En caso de presencia de síntomas importantes de hipertiroidismo, se indicarán beta-bloqueantes (propranolol 40 a 120 mg/día o atenolol 25 a 50 mg/día) durante algunas semanas. El tratamiento con glucocorticoides aumenta el riesgo de hipotiroidismo transitorio4, pero disminuye el tiempo de evolución de la enfermedad22. En una serie reciente se sugiere el empleo de dosis menores de prednisolona (15 mg/día) para el inicio del tratamiento de la TSG23. Los antitiroideos no ofrecen beneficio alguno ya que la tirotoxicosis no se debe a una mayor síntesis hormonal. En aquellos pacientes que evolucionan al hipotiroidismo en el curso de la enfermedad, si los síntomas del mismo son leves y transitorios, en general no requiere reemplazo hormonal.

Tiroiditis subaguda granulomatosa atípica
Se caracteriza por ser también de naturaleza post-viral y cursar con tirotoxicosis pero sin dolor. Puede presentar dificultades diagnósticas, en particular en las variantes que cursan con tirotoxicosis subclínica. La expresión clínica puede semejarse a un síndrome febril de origen desconocido24, un nódulo tiroideo indoloro25 o una tirotoxicosis apática26. El diagnóstico diferencial se establece con la tiroiditis silente, requiriéndose en ocasiones punción aspiración con aguja fina y examen citológico, para establecer el diagnóstico de TSG mediante la presencia de las células gigantes multinucleadas27, 28. En la Tabla 3 se establecen las claves diagnósticas de la TSG atípica para diferenciarla de una tiroiditis silente29. El tratamiento, de ser necesario, puede requerir glucocorticoides, pero en dosis menores a las empleadas usualmente en las formas clásicas29.

Tabla 3. Tiroiditis subaguda granulomatosa atípica. Claves diagnósticas29

Tiroiditis infecciosas

La tiroides es un órgano con relativa resistencia a las infecciones, producto de sus características anatómicas y fisiológicas. Desde la óptica anatómica, la tiroides asienta en un plano profundo, protegida por la fascia y músculos cervicales. Además, consta de una cápsula gruesa y de importante flujo sanguíneo y drenaje linfático. A su vez, el alto contenido intratiroideo de yodo y la generación de agua oxigenada constituyen un microambiente desfavorable para el asentamiento y la proliferación de distintos microorganismos.
Las tiroiditis infecciosas son infrecuentes y afectan fundamentalmente a individuos inmunodeprimidos. Aproximadamente el 80% de las tiroiditis infecciosas son bacterianas (incluyendo micobacterias y sífilis), 15% micóticas y 5% parasitarias30-32.

Clasificación
En la Tabla 4 se detalla la clasificación de las tiroiditis infecciosas. Las formas agudas bacterianas se engloban en la llamada tiroiditis aguda supurativa. Se trata de una verdadera emergencia endocrina con elevada morbilidad y mortalidad33. La evolución de esta entidad varía desde la resolución completa con eutiroidismo a un cuadro severo con alta mortalidad (10 al 15% sin una intervención inmediata)33.

Tabla 4. Clasificación de las tiroiditis infecciosas

Fisiopatología
La infección llega a la tiroides a través de una fístula desde el seno piriforme, o desde el seno del 4° arco branquial, o bien mediante una fístula de un conducto tirogloso persistente. Otras vías de entrada son la vía hemática a partir de infecciones del tracto respiratorio superior o inferior, una endocarditis, un absceso molar periapical, etc., o la vía linfática. Asimismo, las tiroiditis infecciosas pueden desarrollarse como complicación posterior a una cirugía de cuello, post-traumatismo cervical, post-cateterismo venoso, uso endovenoso de drogas, deglución de cuerpo extraño, o de ciertos procedimientos diagnósticos como la fibroendoscopia de la vía digestiva superior y la punción aspiración con aguja fina (PAAF) de tiroides5, 34-36, 39.
La fístula desde el seno piriforme es la forma más común de tiroiditis supurativa y se observa en los niños, aunque en raras ocasiones también en adultos34, 38.
Las tiroiditis agudas comprometen predominantemente el lóbulo izquierdo. Esto se debe a que el cuerpo último-
branquial derecho es a menudo atrófico y no se desarrolla en el ser humano. Con respecto a las tiroiditis agudas de aparición post-PAAF37, 39, 40, 41 esto puede ocurrir en el contexto de una técnica inadecuada o falta de condiciones de asepsia, en inmunosuprimidos y en presencia de dermatitis atópica sobre el sitio de punción37. La dermatitis atópica favorece la colonización del estafilococo aureus en la piel, lo que explica la puerta de entrada a través de una PAAF.

Condiciones que predisponen una tiroiditis infecciosa
Distintas entidades y situaciones pueden favorecer o predisponer al desarrollo de una tiroiditis infecciosa (ver Tabla 5). Los pacientes con bocio nodular o multinodular, sobre todo en inmunodeprimidos o ancianos, requieren una máxima precaución cuando son sometidos a una punción de tiroides. Las neoplasias malignas (carcinoma de esófago, carcinoma de colon con formación de absceso tiroideo por clostridium septicum y metástasis de carcinoma de mama33) pueden asociarse también con abscesos tiroideos. La terapia inmunosupresora con glucocorticoides, ciclosporina o azatioprina, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), los trasplantados, y la diabetes mal controlada son otros factores de riesgo predisponentes de tiroiditis infecciosas42.

Tabla 5. Condiciones que predisponen tiroiditis infecciosas

Clínica
Se caracteriza por la aparición súbita de dolor en cuello, unilateral con irradiación a región maxilar, auricular y occipital, que se agrava con la hiperextensión cervical. Suele acompañarse de fiebre alta, escalofríos, adenomegalias y otros signos de infección. Suelen además observarse odinofagia, disfagia, disnea, estridor, ronquera, disfonía y tos. A la inspección se observa una masa unilateral fluctuante con eritema y calor, que con la evolución del proceso puede drenar espontáneamente hacia el exterior (Fig. 2). En caso de tiroiditis supurada recurrente, lo que se ha descripto en un 60% de los casos, se debe sospechar la presencia de fístula del seno piriforme38. Generalmente no se acompaña de disfunción tiroidea. La excepción se observa en tiroiditis diseminadas como ocurren en las formas crónicas fúngicas o a micobacterias. En ocasiones las tiroiditis bacterianas pueden inducir tiroiditis destructivas que eventualmente se acompañan de tirotoxicosis sintomática33, 41.


Fig. 2
. Tiroiditis aguda supurativa con drenaje espontáneo. Gentileza Prof. Dr. O. D. Bruno

Complicaciones
Puede haber extensión del proceso infeccioso a tejidos y/u órganos adyacentes como mediastino, tráquea, esófago, compromiso de los nervios simpáticos regionales y parálisis de cuerdas vocales. Otra complicación grave es la tromboflebitis séptica de la vena yugular interna. Se ha descripto también el desarrollo de fiebre reumática a partir de una tiroiditis por estreptococo beta-hemolítico. Otras complicaciones severas, con alta morbi-mortalidad, son neumonía, obstrucción o perforación traqueal, mediastinitis necrotizante, pericarditis43 y septicemia.

Diagnóstico
El laboratorio revela leucocitosis y eritrosedimentación muy elevada, con perfil tiroideo generalmente normal41, 44. Se debe descartar siempre la presencia de HIV. La punción aspiración del absceso, con cultivo del material, es esencial para la identificación del germen responsable. La presencia de pus fétido sugiere infección a gérmenes anaerobios. La ecografía es muy útil para confirmar la presencia de uno o más abscesos y el centellograma muestra un área con menor captación correspondiente al absceso. La tomografía o la resonancia nuclear magnética de cuello y mediastino superior son también de utilidad para visualizar abscesos y la presencia de aire (gas) en el cuello, lo que sugiere una alta probabilidad de infección a gérmenes anaerobios. El tránsito esofágico con bario o la laringoscopia directa permiten visualizar fístulas y/o divertículos45. En ciertas circunstancias, como es el caso de un síndrome febril de origen desconocido, el centellograma con galio puede ser eficaz para determinar la presencia de un proceso infeccioso en la tiroides49.

Tratamiento
La tiroiditis aguda supurativa tiene en la actualidad una evolución más favorable si se implementan precozmente su diagnóstico y tratamiento33, 47. La terapéutica consiste en la punción aspiración del absceso, seguido de drenaje quirúrgico, con cultivo del material y tratamiento antibiótico. Se recomiendan distintos esquemas de antibióticos de acuerdo al germen aislado, entre los que podemos mencionar clindamicina, penicilina asociada a un inhibidor de la beta-lactamasa, carbapenemos, cefalosporinas de tercera generación (cefoperazona, ceftriaxona, ceftizoxima o cefprozil), y metronidazol asociado a un macrólido33. En ocasiones la terapia antibiótica resuelve el cuadro sin necesidad de cirugía48. De confirmarse la presencia de una fístula se indicará la fistulectomía y eventualmente la
lobectomía o tiroidectomía en el caso de ramificación de la fístula o de abscesos múltiples. La quimio-cauterización endoscópica con ácido tricloroacético al 20-40% o nitrato de plata o fibrina son técnicas novedosas que permiten la obliteración de la fístula con menor riesgo de lesión del nervio laríngeo recurrente33, 49, 50.
Es importante evitar el uso de glucocorticoides porque pueden agravar el proceso infeccioso. Además es más frecuente el desarrollo de tirotoxicosis en pacientes tratados erróneamente con glucocorticoides44.
Con respecto a las tiroiditis crónicas producidas por micobacterias atípicas, el tratamiento de elección es con macrólidos (azitromicina o claritromicina). Las tiroiditis por tuberculosis se deben en general a una infección miliar o diseminada. La evolución es más crónica que en la variante aguda supurativa (de 3 a 4 meses), y se caracteriza por presentar menor sintomatología. El tratamiento es el específico de la tuberculosis.
Las tiroiditis micóticas o fúngicas son raras y afectan siempre a pacientes inmunodeprimidos. El hongo más frecuentemente involucrado es el Aspergillus spp. La mayoría de los casos descriptos fueron diagnosticados post-mortem, producto de una aspergillosis diseminada. Para la tiroiditis candidiásica puede emplearse anfotericina B y fluconazol 100 mg/día. En cuanto a la tiroiditis a Pneumocystis jirovecii, se observa con frecuencia en pacientes inmunodeprimidos, especialmente con SIDA. La infección asintomática de la glándula fue encontrada en el 20% de los pacientes con infección diseminada por Pneumocystis jirovecii en autopsias. Se presenta habitualmente como una masa unilateral en cuello, moderadamente dolorosa, fría a la centellografía, acompañada de disfagia y mal estado general, y ocasionalmente asociada con hipotiroidismo. Para la confirmación diagnóstica se requiere la punción aspirativa con aguja fina y tinción de la muestra con la técnica de plata-metenamina de Gomori para confirmar el diagnóstico51. El tratamiento consta de la asociación trimetroprima (15-20 mg/kg/día) - sulfametoxazol (75-100 mg/kg/día) por vía endovenosa, seguido de la administración oral prolongada52, 53.

Tiroiditis fibrosa (de Riedel)

Descripta inicialmente por Semple en 1864 y Bolby en 1888, esta condición fue comunicada por el cirujano alemán Bernhardt Riedel (Fig. 3) como un proceso inflamatorio que afectaba a la tiroides y que denominó "eisenharte strumititis" (estrumitis dura como el hierro) debido a la peculiar consistencia pétrea de la glándula54. De allí también su denominación de tiroiditis leñosa.


Fig. 3. Bernhard Riedel (1846 Techentin-1916 Jena)

Epidemiología
La tiroiditis fibrosa es una patología muy infrecuente55, 56. Afecta a mujeres de 40 a 60 años con una frecuencia tres veces mayor con respecto al sexo masculino54.

Etiopatogenia
Se caracteriza por el reemplazo del parénquima tiroideo por un tejido fibroso denso, que a menudo invade a los tejidos blandos peritiroideos, de aquí surge también la denominación de tiroiditis fibrosa invasiva54, 57. Si bien su etiología ha sido materia de debate y controversia, últimamente se la asocia con la enfermedad sistémica relacionada con inmunoglobulina G4 (IgG4)54, 58. Esta entidad se caracteriza por una reacción inflamatoria difusa o con formación tumoral, única o múltiple, que afecta distintos
órganos presentando un infiltrado linfoplasmocitario rico en células plasmáticas IgG4+ asociado a fibrosclerosis y flebitis obliterativa, y se acompaña frecuentemente con elevación de los niveles séricos de IgG4 (70%)59.
Una serie de la Clínica Mayo describe la asociación entre la presencia de tiroiditis de Riedel con el tabaquismo60.

Formas de presentación
La tiroiditis de Riedel puede presentarse en forma aislada con compromiso tiroideo y peritiroideo en el 60-70% de los casos60. La fibrosis peritiroidea puede comprometer a las paratiroides generando hipoparatiroidismo, a la cadena cervical simpática, a los nervios laríngeos recurrentes e invadir y comprimir la tráquea. La forma sistémica o fibroesclerosis multifocal representa un 30-40% de los casos60 y puede acompañarse de fibrosis retroperitoneal (con obstrucción ureteral), mediastinal (síndrome de vena cava superior), pulmonar (neumonía obstructiva) lagrimal61, parotídea (parotiditis fibrosa bilateral), miocárdica, del tracto biliar (colangitis esclerosante), flebitis oclusiva62 y retroorbitaria con compresión del seno cavernoso anterior y oftalmoplejía dolorosa (síndrome de Tolosa-Hunt)63.

Clínica
Los pacientes se quejan de sensación de pesadez en cuello, acompañada en ocasiones de disfagia, ronquera (por compromiso del nervio laríngeo recurrente) o disnea y estridor (por compresión traqueal) e incluso signos y síntomas de hipocalcemia por el hipoparatiroidismo. Puede también haber compromiso de la cadena simpática con síndrome de Horner64. Al examen se palpa un bocio difuso de consistencia pétrea con fijación a los tejidos adyacentes comprometiendo los músculos del cuello, lo que puede confundirse con un carcinoma anaplásico.
Se ha descripto que el 30 al 40% de los pacientes desarrollan hipotiroidismo55, 57, cifra que puede ser mayor según algunas series. Sólo el 4% presentan tirotoxicosis asociada, típicamente con ausencia de captación de radioyodo65.
La tiroiditis de Riedel puede asociarse a otras tiroideopatías como tiroiditis crónica autoinmune66, enfermedad de Graves67, tiroiditis infecciosa68, bocio multinodular69 y tiroiditis subaguda70.

Diagnóstico
Debe evaluarse perfil tiroideo para establecer la presencia de disfunción tiroidea y es importante descartar un hipoparatiroidismo coexistente. Los anticuerpos antitiroideos están a menudo elevados (en el 40 al 70% de los casos). La histología puede confundirse con la variante fibrosa de la tiroiditis autoinmune. En la Tabla 6 se detallan las diferencias entre la tiroiditis de Riedel y la variante fibrosa de la tiroiditis autoinmune 62, 71. El diagnóstico se establece por biopsia tisular, preferentemente con aguja Tru-Cut para descartar carcinoma anaplásico72, carcinoma invasivo, sarcoma o linfoma54. La PAAF es en general dificultosa dada la consistencia pétrea del tejido tiroideo; esto hace que el material que pueda obtenerse sea en general inadecuado para el diagnóstico70. La centellografía con radioisótopos muestra una captación heterogénea o muy baja por el reemplazo del parénquima tiroideo por la fibrosis. La ecografía puede demostrar lesiones focales o diseminadas, hipoecoicas con infiltración de los músculos peritiroideos y el doppler-color revelar la ausencia de flujo vascular en las áreas afectadas. Por su parte, la elastografía evidencia la rigidez del tejido afectado73. El empleo del 18F FDG-PET scan puede ser útil en ciertos casos con fines diagnósticos, para el seguimiento de la enfermedad y para establecer el grado de extensión de la fibroesclerosis74.

Tabla 6. Características de la tiroiditis de Riedel que la diferencian de la variante fibrosa de la tiroiditis autoinmune

Evolución
La tiroiditis de Riedel es una entidad de evolución lentamente progresiva que puede estabilizarse e incluso remitir espontáneamente sin tratamiento57. Muy raramente se han descripto complicaciones como trombosis del seno venoso cerebral75, neumonía recurrente por compresión bronquial, laringoespasmo y compresión traqueal, que pueden demandar una conducta quirúrgica urgente para evitar la asfixia (vide infra).

Tratamiento
Los objetivos son corregir el hipotiroidismo (y el hipoparatiroidismo, de estar presente) y controlar las consecuencias de la fibroesclerosis. El tratamiento de la fibroesclerosis es empírico y está indicado en aquellos casos que cursen con infiltración peritiroidea progresiva, fibrosis severa y compromiso de estructuras locales. Los glucocorticoides pueden aliviar los síntomas de compresión y reducir el agrandamiento tiroideo en ocasiones, aunque la recidiva
post-suspensión es frecuente. Se han empleado dosis de 15 a 60 mg de metilprednisona diarios61. En años más recientes se ha introducido al tamoxifeno, un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM) con algunos resultados favorables76, 77. El tamoxifeno estimula la producción del TGF (factor de crecimiento transformante) beta el cual inhibe la proliferación fibroblástica y epitelial. Las dosis sugeridas son de 40 mg/día. Se postula también el uso combinado de esteroides y tamoxifeno, con respuestas parciales a uno u otro tratamiento. Otros tratamientos aislados que se han empleado en la tiroiditis de Riedel refractaria son el micofenolato mofetil asociado a prednisona78 y más recientemente el rituximab79. Excepcionalmente se ha utilizado la radioterapia en bajas dosis en casos refractarios a los distintos tratamientos médicos54.
La tiroidectomía no es recomendable debido a la ausencia de planos de resección y al riesgo de injuria de estructuras adyacentes. La cirugía está indicada en caso de obstrucción traqueal o esofágica y para descartar una neoplasia maligna. En los casos de compresión traqueal se practicará la istmectomía, y en casos muy severos puede ser necesaria la traqueostomía54, 60. Finalmente y aunque nunca haya sido empleada en este tipo de patología, procede recordar la posibilidad del uso de la progesterona como terapia médica, basada en los trabajos de Lanari y col. sobre su efecto en otros tipos de fibrosis sistémicas80, 81.

Tiroiditis traumáticas

Pueden deberse a la palpación glandular vigorosa o persistente durante el examen físico, post-cirugía de cuello, en especial de la cirugía paratiroidea, post-biopsia tiroidea, post-accidente automovilístico (cinturón de seguridad) o post-traumatismo cervical anterior de cualquier naturaleza. En ocasiones, cursan con tirotoxicosis transitoria y dolor tiroideo leve a moderado. Se han descripto también tiroiditis por ingesta accidental de cuerpo extraño, que pueden posteriormente evolucionar con infección. En estos casos la tomografía computarizada es el método más sensible de detección, aunque la radiografía cervical puede detectar el cuerpo extraño con una sensibilidad mayor al 70%. La endoscopia es limitada cuando el cuerpo extraño se desplaza extra-luminalmente, siendo en estos casos el tratamiento quirúrgico82.

Tiroiditis por radiación

Pueden suceder a la terapia con radioyodo o a la radioterapia externa convencional. Se observa en menos del 1% de los pacientes tratados con 131I, particularmente cuando se emplean dosis altas y en bocios grandes o restos tiroideos importantes. Suele aparecer a los 5 a 10 días de administrado el radioyodo y se caracteriza por tumefacción y dolor en cuello con irradiación auricular, odinofagia y tirotoxicosis leve que en general remite espontáneamente en pocos días. De ser necesario un tratamiento, se optará por algún antiinflamatorio no esteroideo o glucocorticoides.

Tiroiditis inducidas por fármacos
Las tiroiditis inducidas por fármacos se caracterizan por la ausencia de dolor. Existen básicamente dos mecanismos fisiopatológicos:
- Mecanismo no-autoinmune: la tiroiditis surge por citotoxicidad directa de la droga sobre el epitelio folicular tiroideo. Esto se traduce en una tiroiditis destructiva con lesión folicular y liberación de hormonas tiroideas a la circulación. En consecuencia, cursan con una fase inicial de tirotoxicosis (clínica o subclínica) con curva de captación de 131I inhibida, seguida de hipotiroidismo transitorio o en ocasiones definitivo. Ejemplos de este mecanismo son la amiodarona y los inhibidores de la tirosina-kinasa.
- Mecanismo autoinmune: algunos fármacos tienen la capacidad de inducir autoinmunidad tiroidea o agravar un proceso autoinmune subyacente. Las consecuencias clínicas serán un hipotiroidismo (tiroiditis autoinmune) o un hipertiroidismo (enfermedad de Graves).
Hay medicamentos que tienen efectos mixtos (no autoinmune y autoinmune) como el litio, los inmunomoduladores y los inhibidores de la tirosina-kinasa.

Tiroiditis inducida por amiodarona
La tiroiditis inducida por amiodarona, también llamada tirotoxicosis inducida por amiodarona de tipo 2, se produce debido al daño citotóxico inducido directamente por la amiodarona, lo que resulta en una liberación de yodotironinas a la circulación83. La microscopía electrónica muestra como características del daño celular, inclusiones lisosomales y de glucógeno, y un cuadro morfológico de hiperfunción tirocítica84.
Las manifestaciones clínicas incluyen arritmias (en especial fibrilación auricular), exacerbación de una cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, o bien pérdida de peso inexplicable84. Es frecuente la observación de formas leves de tirotoxicosis inducida por amiodarona que suelen diagnosticarse a partir de la presencia de una TSH sérica suprimida en un análisis de rutina con ausencia de signos clínicos de tirotoxicosis. En estos casos suele ser suficiente la observación sin tratamiento ya que suelen resolverse espontáneamente85, 86. El diagnóstico diferencial se debe realizar con la llamada tirotoxicosis inducida por amiodarona de tipo 1 producida por sobrecarga de yodo (en pacientes con bocio multinodular o con enfermedad de Graves). La ausencia de patología tiroidea subyacente, una curva de captación
invariablemente < 1% debido a la tiroiditis destructiva, y un ecodoppler color con ausencia de vascularidad (patrón 0) sugieren la variante tipo 2. Con respecto al tratamiento, se obtiene generalmente una buena respuesta con glucocorticoides en dosis iniciales de prednisona de 0.5-0.7 mg/kg/día durante 2 a 3 meses87. Si la amiodarona es interrumpida, en muchos casos se recupera el eutiroidismo entre los 3 a 5 meses de la suspensión. Una vez normalizada la función tiroidea es importante el control periódico por la posible progresión al hipotiroidismo. La suspensión de la amiodarona en estos casos puede no ser necesaria. Se ha descripto remisión y mantenimiento del eutiroidismo luego del tratamiento con glucocorticoides pese a la continuación de la amiodarona87.

Tiroiditis inducida por inmunomoduladores
Las citokinas, y en particular el Interferón (IFN) alfa, pueden inducir la aparición de tiroiditis e hipertiroidismo a través de dos mecanismos88.
- No-autoinmune: es el más frecuente y se manifiesta como una tiroiditis destructiva. Es un proceso inflamatorio autolimitado de la tiroides que se caracteriza por una fase de tirotoxicosis inicial, producto de la liberación de hormonas preformadas al torrente circulatorio, seguida de una fase tardía de hipotiroidismo, con resolución ad integrum en la mayoría de los casos. El hipotiroidismo permanente se describe en menos del 5% de los pacientes88. Las características diagnósticas de esta entidad son la ausencia de anticuerpos contra el receptor de TSH (TRAb) y curva de captación de radioyodo baja. La tiroiditis destructiva puede recurrir con la reiteración del tratamiento, por lo que el monitoreo de la función tiroidea debe realizarse periódicamente si se reinicia el tratamiento con IFN alfa. Si bien la mayoría de los casos se resuelven espontáneamente, algunos pacientes pueden ser sintomáticos, con lo que se les puede indicar beta bloqueantes.
Los glucocorticoides, de gran utilidad en otras tiroiditis, están generalmente contraindicados en pacientes con hepatitis C que desarrollen tiroiditis inducida por IFN alfa89. La presencia de anticuerpos antitiroideos, antes del tratamiento con IFN alfa, es un factor de riesgo de desarrollar hipotiroidismo permanente.
- Autoinmune: se caracteriza por el desarrollo de enfermedad de Graves88, 89. La enfermedad de Graves secundaria a IFN alfa es menos común que la tiroiditis destructiva. La presencia de anticuerpos TRAb positivos y una captación elevada de radioyodo determinarán el diagnóstico de enfermedad de Graves. De ser sintomáticamente grave y/o recurrente deberá optarse por el radioyodo o la cirugía. El uso de antitiroideos no es recomendable porque pueden empeorar la disfunción hepática de los pacientes89.
Se describen también como forma de presentación la autoinmunidad tiroidea pura y la tiroiditis de Hashimoto.
Otros inmunomoduladores: interleukina-2, interferón beta, denileukin diftitox y etanercept se han asociado también a tiroiditis con tirotoxicosis90.

Tiroiditis inducida por inhibidores tirosina-kinasa (ITK)
Los ITK pueden provocar frecuentemente hipotiroidismo cuya incidencia se ha descripto en más del 50% de los casos91. Entre los ITK implicados en distintos casos publicados cabe mencionarse al sunitinib (el más frecuentemente referido), imatinib, sorafenib, axitinib, gefitinib y motasenib.
Los mecanismos propuestos responsables de inducir hipotiroidismo son:
- Mayor metabolismo de las hormonas tiroideas por inducción de enzimas microsomales hepáticas.
- Alteración de la absorción intestinal y de la reabsorción enterohepática de levotiroxina.
- Inhibición de la síntesis de hormonas tiroideas por inhibición de la peroxidasa.
- Inhibición del VEGFR (receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular) lo cual pudiera inducir atrofia tiroidea.
- Inhibición de la captación de yodo.
- Secundario a tiroiditis destructiva.
Los ITK pueden promover una tiroiditis destructiva con tirotoxicosis inicial seguida de hipotiroidismo. Los mecanismos propuestos son:
- Autoinmune: tiroiditis linfocitaria similar a una tiroiditis silente92.
- No-autoinmune: tiroiditis destructiva por citotoxicidad sobre las células foliculares tiroideas con liberación de hormonas preformadas a la circulación93.
El tratamiento de la tirotoxicosis se hará con beta-bloqueantes y el hipotiroidismo requerirá terapia de reemplazo en los casos más severos (usualmente con niveles de TSH mayores a 10 uUI/ml).

Tiroiditis inducida por litio
En estudios retrospectivos se observó que la incidencia de hipertiroidismo en pacientes tratados con litio es 2 a 3 veces mayor que en la población general, siendo la tiroiditis la forma más frecuente94. El litio podría, en estas circunstancias, inducir o exacerbar una tiroiditis autoinmune, o alternativamente ocasionar un daño directo sobre las células tiroideas, con la consecuente liberación de hormonas preformadas al torrente circulatorio; un mecanismo similar al de la tiroiditis inducida por amiodarona.
El tratamiento es también sintomático con beta-bloqueantes de ser necesario. Un número apreciable de los pacientes desarrollan subsecuentemente hipotiroidismo95.
En conclusión, las tiroiditis comprenden un grupo diverso de trastornos caracterizados por la inflamación de la tiroides. El patrón clásico de la disfunción tiroidea resultante en la tiroiditis subaguda y la inducida por fármacos y radiación es la tirotoxicosis, seguida de hipotiroidismo y en muchos casos con recuperación funcional posterior. Las tiroiditis que cursan con dolor son típicamente la tiroiditis subaguda, las tiroiditis infecciosas, la radiotiroiditis y las traumáticas.
Drogas como la amiodarona, interferón alfa, litio e inhibidores tirosina-kinasa pueden inducir tiroiditis indoloras mediadas por mecanismos autoinmunes y/o por daño tisular directo sobre la tiroides.

Conflicto de intereses: El Dr. Leonardo F. L. Rizzo es Director Médico de Química Montpellier S.A. La Dra. Daniela Mana es Asesora Médica de Química Montpellier S.A.

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