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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680

Medicina (B. Aires) vol.75 no.5 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Oct. 2015

 

ARTÍCULO ORIGINAL

Neuronopatía sensitiva. Su reconocimiento y tratamiento temprano

 

Paz Zuberbuhler1, Pablo Young2, Luciana V. León Cejas3, Bárbara C. Finn2, Julio E. Bruetman2, Cristian R. Calandra4, Ernesto Fulgenzi5, Manuel Pérez Akly6, Alejandro Rodríguez7, Ana Pardal3, Ricardo Reisin3

1Servicio de Neurología Hospital Teodoro Álvarez,
2Servicio de Clínica Médica, Hospital Británico de Buenos Aires,
3Servicio de Neurología Hospital Británico de Buenos Aires,
4Programa de Parkinson y Movimientos Anormales, Hospital de Clínicas José de San Martin,
5Servicio de Neurología, Hospital Tornú,
6Servicio de Neurología, Hospital Dr. César Milstein,
7Instituto de Neurociencias Buenos Aires (INEBA) Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Dra. Paz Zuberbuhler, Departamento de Neurología, Hospital Teodoro Álvarez, Juan Felipe Aranguren 2701, 1406 Buenos Aires, Argentina
e-mail: pachizuber@gmail.com

Recibido: 26-V-2015
Aceptado: 28-VIII-2015


Resumen

Las neuronopatías o ganglionopatías sensitivas, o enfermedades del ganglio dorsal, representan un subgrupo de enfermedades del sistema nervioso periférico, frecuentemente asociadas a trastornos disinmunes o paraneoplásicos, y a agentes tóxicos. Los pacientes típicamente presentan ataxia temprana, pérdida de los reflejos osteotendinosos y síntomas sensitivos positivos, presentes tanto en partes proximales como distales del cuerpo. Estudiamos retrospectivamente 10 casos con un diagnóstico final de neuronopatía sensitiva. El síntoma de presentación fue el de una neuropatía sensitiva de curso subagudo en todos los casos, con parestesias en el 100% de los casos. Otras manifestaciones fueron: hipoestesia (10/10), ataxia de la marcha (8/10), síntomas autonómicos (3/10) y parestesias periorales (3/10). La electrofisiología mostró un patrón de compromiso sensitivo axonal, con respuestas motoras normales. El diagnóstico final fue neuronopatía sensitiva adquirida en todos, asociada a síndrome de Sjögren en dos, a lupus eritematoso en uno, a artritis reumatoidea en uno, a cáncer en dos (paraneoplásica) e idiopática en cuatro. En los casos paraneoplásicos, los tumores fueron un carcinoma de pulmón de células pequeñas (con anticuerpos anti-Hu positivos) y un carcinoma epidermoide de pulmón. Ocho pacientes fueron tratados con inmunoterapia, con altas dosis de metilprednisolona endovenosa y/o con inmunoglobulina endovenosa; con pobre respuesta en cuatro casos, mejoría neurológica en cinco, y sin cambios en uno. El presente trabajo muestra el patrón clinico y electrofisiológico de las neuronopatías sensitivas subagudas, y la relevancia de un tratamiento temprano.

Palabras clave: Ganglionopatía sensitiva; Neuronopatía sensitiva; Ataxia sensitiva; Neuropatía sensitiva; Síndrome neurológico paraneoplásico.

Abstract

Sensory neuronopathy. Its recognition and early treatment.

Sensory neuronopathies or ganglionopathies, or dorsal root ganglion disorders, represent a subgroup of peripheral nervous system diseases, frequently associated with dysinmune or neoplastic disorders and with toxic agents. A degeneration of both central and peripheral sensory proyections is present. Patients typically show early ataxia, loss of deep tendon reflexes and positive sensory symptoms present both in proximal and distal sites of the body. We retrospectively studied 10 cases with a final diagnosis of sensory neuronopathy. Sensory neuropathy was the presenting symptom and the course was subacute in all cases. Paresthesias in upper limbs were a predominant manifestation (100%). Other manifestations included: hypoesthesia (10/10), gait ataxia (8/10), autonomic symptoms (3/10) and perioral paresthesias (3/10). Electrophysiology showed sensory axonal neuronal pattern, with normal motor responses. Final diagnosis was acquired sensory neuronopathy in all patients, associated with Sjögren’s syndrome in 2, with lupus erythematosus in 1, with rheumatoid arthritis in 1, with a cancer in 2 (paraneoplastic) and idiopathic in 4. In paraneoplastic cases, the tumor was small cell lung cancer in 1 (with positive anti-Hu antibodies), and epidermoid lung cancer in the other. Eight patients were treated with immunotherapy, high dose intravenous methylprednisolone and/or intravenous immunoglobulin; with poor response in 4 cases, neurologic improvement in 5, and without any change in 1 patient. The present work shows the typical clinical and electrophysiological pattern of subacute sensory neuronopathy, and the relevance of early treatment.

Key words: Sensory ganglionopathy; Sensory neuronopathy; Sensory ataxia; Sensory neuropathy; Paraneoplastic neurological syndrome.


 

Las enfermedades que afectan a las neuronas en el ganglio de la raíz dorsal (GRD), llamadas ganglionopatías sensitivas (GS) o neuronopatías sensitivas (NS), son relativamente infrecuentes y comprometen primariamente a las neuronas sensitivas del GRD pudiendo extenderse a raíces y nervios periféricos. El cuadro clínico se caracteriza por signos y síntomas asimétricos, en particular en formas de presentación subaguda1, pérdida parcheada de la sensibilidad, ataxia sensitiva, abolición de reflejos osteotendinosos y síntomas sensitivos positivos, que involucran tanto sectores proximales como distales del cuerpo2. No obstante, el principal desafío continúa siendo el poder diferenciarlas de las neuropatías sensitivas.
El propósito del presente trabajo es comunicar diez casos de GS atendidos en cinco instituciones de la Ciudad de Buenos Aires, enfatizando las características clínicas/electrofisiológicas, etiologías y respuesta al tratamiento, junto con una revisión de la literatura.

Materiales y métodos

Se evaluaron retrospectivamente 10 historias clínicas con diagnóstico de GS de diferentes centros de salud de la Ciudad de Buenos Aires. Nuestro estudio contó con la aprobación de los respectivos Comités de Ética de cada uno de los hospitales que participaron en la evaluación de los pacientes. En todos los casos se analizaron los siguientes datos: edad, sexo, historia familiar, principales antecedentes patológicos y exposición a tóxicos, forma de inicio de la sintomatología (agudo, subagudo, crónico), curso (fluctuante, progresivo), topografía (miembros superiores y/o inferiores y/o cara), distribución (simétrica/asimétrica), y principales síntomas: parestesias/disestesias, pérdida de sensibilidad, dolor, ataxia, compromiso autonómico (hipotensión ortostática, diarrea, constipación, trastornos en la sudoración, disfunción sexual, alteraciones vesicales).
Se evaluaron los principales hallazgos del examen neurológico y estudios electrofisiológicos, incluyendo velocidades de conducción y electromiograma en miembros superiores e inferiores.
También se analizaron resultados de exámenes de laboratorio realizados, los cuales incluían en la mayoría de los pacientes: hemograma, eritrosedimentación (ESD), proteína C reactiva (PCR), prueba de tolerancia oral a la glucosa, vitamina B12, cobre, función renal, hepática y tiroidea, inmunoelectroforesis (IEF) en sangre y orina, panel inmunológico: FAN, antiDNA, factor reumatoideo, crioglobulinas, ANCAc y ANCAp, anticuerpos para enfermedad celíaca, marcadores onconeuronales como AntiHu, AntiRi, AntiYo, serologías para virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de hepatitis B y C, y VDRL. Además se analizó quiénes tenían estudio de LCR, biopsia de labio/glándula salival menor, y screening para enfermedad tumoral oculta con tomografía corporal, y en algunos enfermos tomografía con emisión de positrones (PET). En algunos casos se habían realizado resonancia magnética (RM) cerebral y de médula total para evaluar cordón posterior, de manera que estos resultados también fueron puestos a consideración.
Finalmente evaluamos la respuesta terapéutica a metilprednisolona y/o inmunoglobulina humana endovenosa, y para ello utilizamos retrospectivamente las escalas de Rankin modificado y de Barthel para actividades de la vida diaria.

Resultados

Se evaluaron 10 historias clínicas (6 mujeres, edad media 56 años). Las características clínicas y el diagnóstico etiológico se resumen en la Tabla 1. La mayoría tuvo un cuadro clínico de inicio subagudo y curso progresivo diagnosticado en algunos inicialmente como neuropatía periférica, y caracterizado principalmente en 6 pacientes por una llamativa distribución asimétrica de la sintomatología en miembros superiores (predominantemente manos). En cuatro hubo compromiso tanto de miembros superiores como inferiores, y tres tuvieron sintomatología peribucal concomitante. Las principales manifestaciones fueron: hipoestesia (10), parestesias (8), ataxia (8), expresada como una grave alteración de la marcha en 5 casos, y solo dos habían tenido compromiso autonómico, caracterizado por hipohidrosis y constipación.

Tabla 1. Características clínicas

El examen neurológico reveló graves alteraciones en las diferentes modalidades de sensibilidad superficial y profunda, como hipoestesia táctil, dificultad en la discriminación de dos puntos, hipo/apalestesia y abatiestesia grave en todos ellos. Ocho pacientes además tuvieron ataxia y un paciente presentó movimientos pseudoatetósicos. Ninguno tuvo déficit motor.
En los estudios neurofisiológicos, los potenciales de acción sensitivos evocaron respuestas ausentes y/o con amplitudes reducidas en todos los pacientes, con amplitudes motoras normales (Fig. 1). Las velocidades de conducción tanto motoras como sensitivas, las ondas F y el registro electromiográfico con aguja fueron normales.


Fig. 1
. Registro electrofisiológico del paciente 2.
Ausencia de respuestas sensitivas en todos los nervios explorados; respuestas motoras normales en el mediano derecho y el peroneo izquierdo

En cuatro pacientes el cuadro de neuronopatía estuvo asociada a enfermedad del colágeno: uno con artritis reumatoidea, otro con lupus eritematoso sistémico (LES) y dos con síndrome de Sjögren (SS). En dos casos la etiología fue paraneoplásica; uno ya tenía diagnóstico de carcinoma epidermoide de pulmón, y en otro el screening oncológico reveló carcinoma de pulmón oculto mientras que en cuatro la etiología fue considerada idiopática, y un segundo screening oncológico que se repitió a los 12 meses permaneció negativo.
Siete enfermos recibieron tratamiento inmunomodulador con metilprednisolona endovenosa (MPEV); 4 de ellos no mejoraron o continuaron empeorando, y requirieron inmunoglobulina humana endovenosa (IGEV) como segunda línea de tratamiento. Un paciente recibió IGEV como primera línea de tratamiento. Asimismo, los dos con etiología oncológica recibieron quimioterapia, y uno recibió además inmunomodulación con MPEV e IGEV. Tres tuvieron buena evolución con recuperación completa, uno tuvo mejoría parcial, dos solo se estabilizaron y los dos de etiología paraneoplásica tuvieron mala evolución. En este último grupo la escala de Barthel calculada retrospectivamente reveló grave compromiso en actividades de la vida diaria (promedio 30 puntos) y la escala de Rankin fue en promedio de 4 puntos. Uno de los pacientes con carcinoma de pulmón falleció. Dos (pacientes 2 y 4) no fueron tratados y evolucionaron favorablemente (Tabla 2).

Tabla 2. Tratamiento y evolución

Caso ilustrativo (Paciente 1): Hombre de 61 años, consultó por parestesias en miembros superiores de dos años de evolución que habían progresado lentamente agregando movimientos anormales distónicos en ambos brazos e incoordinación de las manos. Refería también menor sudoración en la mitad derecha del tronco.
El examen neurológico mostró movimientos de tipo atetoide en ambos brazos, arreflexia generalizada, apalestesia en miembros superiores e hipopalestesia en miembros inferiores, abatiestesia e hipoestesia en 4 miembros, ataxia apendicular y axial. Se encontró también anhidrosis en hemitronco derecho sin otros síntomas de disautonomía. El examen de pares craneanos y fuerza muscular estuvo conservado.
Los análisis de laboratorio no mostraron significativas alteraciones: vitamina B12 y ácido fólico fueron normales, y los siguientes resultados negativos: serologías para HIV, HTLV, VDRL, anticuerpos antiRO y LA, anticuerpos para enfermedad celíaca, antiHu, antiYo y antiRi, antiDNA. Solo se encontró títulos de FAN positivos (1/80) con patrón moteado. El LCR reveló 1 célula, y 0.65 mg/dl de proteínas (rango normal menor a 40 mg/dl), y sin bandas oligoclonales.
Las velocidades de conducción mostraron ausencia de potenciales de acción sensitivos en miembros superiores y miembro inferior izquierdo, y amplitudes reducidas en miembro inferior derecho; con respuestas motoras normales. La evaluación electromiográfica fue normal.
Los estudios por imágenes de tomografía de tórax, abdomen y pelvis y PET/CT complementario no mostraron anormalidades.
Dado que el paciente también presentaba xerostomía/xeroftalmia, y los anticuerpos antiRo y antiLa eran negativos en suero, se realizaron test de Schrimmer y Rosa de Bengala, los cuales fueron patológicos. Finalmente la biopsia de glándula salival confirmó SS. El diagnóstico final fue GS autoinmune asociada a dicha enfermedad.
El paciente recibió tratamiento con pulsos de metilprednisolona endovenosa 1 g/día/5 días, y debido a que no hubo mejoría del cuadro clínico recibió también 3 ciclos de IgEV a dosis de 2 g/kg observándose mejoría parcial de los movimientos pseudoatetósicos. Hasta el momento ha permanecido estable, sin signos de progresión de enfermedad.

Discusión

Las GS fueron descriptas por primera vez en 1948 por Denny-Brown y los primeros esfuerzos en la evaluación de estas enfermedades estuvieron enfocados a diferenciarla de las neuropatías sensitivas3, 4.
Nosotros describimos previamente 10 pacientes con diagnóstico de GS de inicio subagudo y curso progresivo, que tuvieron como forma de presentación más frecuente síntomas tales como hipoestesia y parestesias de distribución asimétrica, fundamentalmente en extremidades superiores y territorio peribucal junto con ataxia de la marcha. Los estudios neurofisiológicos mostraron ausencia de potenciales de acción sensitivos y/o amplitudes reducidas en todos los pacientes. Estas características clínicas/electrofisiológicas orientaron el razonamiento sindromático de que estabamos frente a una entidad diferente al de las clásicas neuropatías periféricas. Es importante señalar que electrofisiológicamente ambas entidades pueden ser muy similares, y muchas veces lo que que nos debe hacer pensar en el diagnóstico de una GS es la forma de presentación y las enfermedades asociadas.
Las GS pueden estar asociadas a enfermedades sistémicas, incluyendo neoplasias, síndromes autoinmunes, infecciones virales, enfermedades secundarias a tóxicos y enfermedades hereditarias; sin embargo, en el 50% de los pacientes la enfermedad es idiopática1.
La primera descripción en la literatura fue de dos pacientes con neuropatía sensitiva en cuyas autopsias se observó pérdida axonal grave en los ganglios de las raíces dorsales, con el hallazgo de carcinomas bronquiales previamente no diagnosticados5. Dos de nuestros pacientes tuvieron etiología paraneoplásica. GS y neoplasia asociada suelen comprometer a sujetos de edad media y adultos mayores, en el 95% de los casos fumadores (más frecuentemente mujeres), asociándose en 2/3 de los casos con carcinoma de células pequeñas de pulmón5-9, aunque también hay casos descriptos de neoplasias de pulmón de otras estirpes, como epidermoide10. Este tipo de poliganglionopatías también han sido asociadas con otras neoplasias, incluyendo tumores neuroendocrinos, linfomas, neoplasias ginecológicas y sarcomas6, 7, 11-15. Otras veces estos cuadros neurológicos se presentan en el contexto de títulos positivos de anticuerpos onconeuronales que preceden al diagnóstico de una neoplasia oculta7, 16, 17.
Las GS no malignas son poco comunes y han sido asociadas frecuentemente con SS18-28, como fue el caso de dos de nuestros pacientes. La frecuencia de manifestaciones neurológicas en el SS varía entre un 10 y un 60%22. En el caso de las GS, estas casi siempre anteceden el diagnóstico de SS2. Algunos autores estiman que un 10% de todos los pacientes con SS eventualmente van a desarrollar una GS18.
En menor medida, otras enfermedades sistémicas autoinmunes, incluyendo enfermedad celíaca29-36, LES37-39, hepatitis autoinmune, gammapatía monoclonal de significado incierto y enfermedades del tejido conectivo no clasificadas han sido asociadas a GS1.
Finalmente, 4 de nuestros pacientes no tuvieron una etiología identificable. De acuerdo a la literatura, en el 50% de los pacientes con GS la enfermedad es idiopática1.
Nuestros pacientes recibieron tratamiento inmunomodulador con MPEV y/o IGEV. Cinco de ellos tuvieron recuperación completa de la sintomatología, uno tuvo solo estabilización clínica, y 4 presentaron una respuesta pobre. En las GS paraneoplásicas el tratamiento del tumor es el factor predictor independiente más importante de mejoría o estabilización del cuadro neurológico40; sin embargo, se han comunicado casos aislados con buena respuesta al tratamiento inmunomodulador41, y un caso con remisión sostenida durante dos años bajo tratamiento con rituximab42.
Los pacientes con GS asociada a SS son frecuentemente tratados con corticoesteroides u otros agentes inmunosupresores. Algunos pacientes mejoran con plasmaféresis27, 28, y también se han reportado beneficios con el tratamiento con IgEV26. Faltan estudios controlados, pero los informes sugieren que la IgEV aportaría un beneficio sostenido para muchos pacientes.
Las formas idiopáticas ocasionalmente responden a la inmunoterapia, pero en general el cuadro clínico empeora lentamente hasta estabilizarse independientemente de la terapia instaurada.
Las GS o NS son una entidad distintiva desde el punto de vista patogénico, clínico, electrofisiológico e histológico. Su diagnóstico muchas veces es complicado y son erróneamente tratadas como neuropatías periféricas sensitivas. Creemos que para todo médico internista es fundamental poder hacer esta distinción clínica, ya que esto se asociaría a poder identificar las etiologías subyacentes y potencialmente revertir o frenar el daño al ganglio de la raíz dorsal con tratamientos oportunos.

Conflicto de intereses. Ninguno para declarar

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