ARTÍCULO ORIGINAL

Variables condicionantes del tratamiento en pacientes añosos con leucemia mieloide aguda. Experiencia institucional

 

Alberto D. Giménez Conca¹, Jorge A. Arbelbide¹, Natalia Schutz¹, Victoria Otero¹, Dorotea Fantl¹, Bruno Ferreyro²

¹Sección Hematología, Servicio de Clínica Médica,
²Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires
Dirección postal: Dr. Alberto D. Giménez Conca, Hospital Italiano de Buenos Aires, Juan D. Perón 4190, 1199 Buenos Aires, Argentina
e-mail: alberto.gimenez@hospitalitaliano.org.ar

Recibido: 21-X-2015
Aceptado: 24-I-2016

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Resumen

Los mayores de 60 años con leucemia mieloide aguda (LMA) tienen peor pronóstico que el resto de los pacientes. En la literatura se expresan diferentes factores que podrían condicionar su supervivencia. Se propuso determinar cuáles fueron los principales determinantes de supervivencia global en nuestra población; y como objetivo secundario cuáles estaban vinculados con mortalidad temprana, entendida la misma como muerte dentro de las ocho semanas de iniciado el tratamiento. Para ello se diseñó un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó 133 pacientes no tratados previamente. El análisis ajustado a covariables demostró que las variables de mayor peso para determinar supervivencia global fueron el recuento leucocitario ≥ 30 000 al diagnóstico [HR ajustado 2.19 (1.06-4.53), p = 0.03)] y el estado general (ECOG) 3 o 4 [HRa 4.63 (1.69-12.68), p < 0.001)]. En cuanto a mortalidad relacionada al tratamiento, el estado general (ECOG) 3-4 mostró ser la única variable que mantuvo su poder estadístico en el análisis multivariado con OR ajustado (ORa) 12.40 (IC 1.12-137.17, p = 0.04). El mal resultado inherente a los pacientes añosos con diagnóstico de LMA no se entiende por completo aún. Probablemente la mejor forma de evaluarlos debería tener en cuenta no solo la edad, sino también resultados de laboratorio, de estudios genéticos y moleculares, utilizando índices específicos de comorbilidad, estado general y alguna evaluación geriátrica de fragilidad. Este estudio identificó que la leucocitosis y el mal estado general fueron los factores que mostraron un mayor poder en la predicción de la mortalidad.

Palabras clave: Leucemia; Aguda; Estado general; Leucocitosis; Añosos.

Abstract

Treatment conditioning variables in elderly patients with acute myeloid leukemia. An institutional experience.

Patients over 60 years old with acute myeloid leukemia (AML) have a worse prognosis due to several factors that determine the therapeutic outcome. The main predictors of mortality in patients with AML reported in the literature were analyzed in our population. The primary objective was to analyze overall survival. The secondary objective was to determine treatment-related mortality, defined as death within eight weeks of starting treatment. It was designed as a retrospective study. A total of 133 treatment naive patients were included, from January 1991 to August 2014. The adjusted analysis showed that the most important variables to determine overall survival were the WBC count ≥ 30 000 at diagnosis [adjusted HR 2.19 (1.06-4.53), p = 0.03)] and the Performance Status (ECOG) 3 or 4 [aHR 4.63 (1.69-12.68), p < 0.001)]. Performance Status 3-4 was the only variable that conditioned treatment related mortality, showing in the univariate analysis an OR 5.44 (CI 1.93-15.28, p < 0.001). It was also the only variable that kept its statistical power in the multivariate analysis adjusted OR (aOR) 12.40 (IC 1.12-137.17, p = 0.04). The inherent poor outcome in elderly patients diagnosed with AML is not fully understood. The best way of assessing these elderly patients should probably include not only age but the best way of assessing these elderly patients should probably include not only age but laboratory, genetic and molecular studies. Especially designed comorbidity and fragility indices should be included, along with functional status. Leukocytosis and poor quality of life were identified as the most powerfull factors for predicting mortality in our study.

Key words: Leukemia; Acute; Performance status; Leukocytosis; Elderly.

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La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad que puede presentarse en todos los grupos etarios. Sin embargo, se estima que los mayores de 60 años representan más del 50% de los pacientes con LMA¹. De acuerdo al último censo realizado en el año 2010, en la Argentina existen alrededor de 48 000 000 de habitantes de los cuales un 14.27% son mayores de 60 años, siendo una estimación que en 2040 ascenderá a alrededor de 20%².
En estos pacientes, el beneficio del tratamiento con esquemas de quimioterapia intensiva estandar (Esquema 7/3, citarabina 100-200 mg/m² por infusión intravenosa continua durante 7 días, más antraciclina durante tres días) es controvertido, debido a la toxicidad excesiva y la corta duracion de la respuesta3. Los pacientes añosos (definidos para este trabajo como aquellos de 60 años o más) tienen diferentes características biológicas y clínicas que deberían tenerse en cuenta al momento de elegir un tratamiento⁴. Comparados con pacientes de mediana edad, presentan menor supervivencia y mayor mortalidad asociada al tratamiento 5, 6 . No obstante, continúa siendo un desafío la forma de determinar qué pacientes son aptos para tratamientos quimioterápicos intensivos.
Existe una persistente controversia sobre si existe una edad apropiada para el tratamiento de inducción intensivo. Muchos estudios han demostrado que la edad se asocia con un peor pronóstico^{7, 9}. De hecho, la tasa de supervivencia a 5 años presenta una marcada disparidad, disminuyendo de 39% a 8.5% y a < 2% en personas < 65 años, 65-70 años y > 70 años respectivamente^{9, 10}. No obstante, existen otros factores vinculados tanto con el paciente como con la enfermedad que también se asocian con la edad y pueden influir en los resultados, mostrando la evidencia reciente que estos factores son más importantes que la edad en sí⁸.
Varios estudios, incluyendo algunos realizados en ancianos, han identificado claramente el estudio citogenético como el más poderoso predictor biológico de la respuesta y supervivencia en pacientes tratados con quimioterapia de inducción estándar³. Los pacientes con LMA han sido estratificados en categorías de riesgo basado en distintos sistemas de puntuación, siendo los más utilizados los del MRC (Medical Research Council)^11-13 y del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)¹⁴. Aunque existen ligeras diferencias, ambos sistemas han identificado tres categorías principales de riesgo citogenético: favorable, intermedio y adverso. La incidencia en los pacientes con LMA de perfiles de riesgo citogenético adversos aumenta paulatinamente con los años^{7, 8, 11, 12, 15}. Además, hoy se reconoce que el efecto de dichas anomalías sobre los resultados clínicos es independiente de la edad.
En los pacientes de edad avanzada con LMA de novo, 45-50% poseen un cariotipo normal, colocándolos en el grupo de riesgo intermedio citogenético^{8, 16, 17}. En estos casos, los estudios de biología molecular pueden proporcionar información adicional útil en cuanto al pronóstico^{13, 15, 18, 19}. La presencia de nucleofosmina mutada (NPM1) se ha relacionado con resultados superiores en los pacientes de edad avanzada con cariotipo normal. NPM1 se asoció con una mayor tasa de remisión completa (RC [84% vs. 48%, p < 0.001]), impacto confirmado en pacientes de edad avanzada^{17, 20}. En contraste, las mutaciones de FLT3-ITD no parecen afectar a la tasa de RC²¹, y la influencia en la supervivencia global en pacientes de mayor edad ha variado entre los distintos estudios^{17, 21}. La mutación de CEBPα, particularmente en su forma bi-alélica, se ha asociado con la reducción de las tasas de recaída en los pacientes más jóvenes²², pero esta mutación es menos común y aún no se ha estudiado sistemáticamente en pacientes de edad avanzada.
Respecto a las comorbilidades asociadas, solo hay evidencia limitada debido a que los estudios multicéntricos generalmente no evalúan las comorbilidades de una manera homogénea¹⁰. Existen distintos sistemas de puntuación basados en las comorbilidades al diagnóstico que fueron desarrollados para predecir mortalidad relacionada con el tratamiento. Entre ellos se encuentran el índice de comorbilidad de Charlson (ICC) y el índice de comorbilidad de trasplante de células hematopoyéticas (HCTCI), ambos validados para su uso en LMA^23-25, algunos de los cuales los identifican como factores independientes en la supervivencia. Por ese motivo dichos índices podrían ser tomados para identificar a los pacientes en condiciones de tolerar tratamientos intensivos^{6, 26}.
El estado general de los pacientes oncológicos es tradicionalmente medido por la escala denominada Performance Status (PS) diseñada por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 27 , que pretende objetivar de una manera medible las alteraciones en la vida diaria de esta población. Los adultos mayores con mal estado general (PS 3-4 independientemente del causante) tienen mayor frecuencia de mortalidad relacionada al tratamiento y menor probabilidad de beneficio con tratamiento intensivo^{5, 11}.
Si bien la concepción de fragilidad, derivada de la evaluación geriátrica, es actualmente objeto de estudio en múltiples ramas de la oncohematología, no existe una definición aceptada universalmente. En el contexto de pacientes con LMA existen distintos estudios que incluyeron la valoración geriátrica previa al inicio de tratamiento en sujetos con reciente diagnóstico, con resultados promisorios. Esta valoración incluye la función física (objetiva y subjetiva), la función cognitiva, el estado psicológico, el apoyo social, la polimedicación y el estado nutricional, entre otros¹⁰. Los métodos de evaluación geriátrica, con un enfoque en el desarrollo cognitivo y la capacidad física, mejorarían la estratificación del riesgo y podrían aportar datos que mejoren los resultados del tratamiento^{28, 29}.
La frecuencia de LMA crece a medida que la población envejece, lo que ocurre en forma ascendente en nuestro país. Esa población añosa, a su vez, tiene más probabilidades de sufrir anormalidades citogenéticas de mal pronóstico^{4, 15, 30}, antecedentes de trastornos hematológicos previos⁸ y presencia de comorbilidades que puedan limitar las opciones de tratamiento y determinar peores resultados terapéuticos⁴. Hay una necesidad cada vez mayor de estandarización de las decisiones de tratamiento en los pacientes mayores con leucemia mieloide aguda, por lo que se deben enfocar esfuerzos en reconocer a los pacientes que no son elegibles para la quimioterapia intensiva. Para ello se analizaron los principales factores informados como probables predictores de mortalidad en enfermos con LMA a fin de determinar cuáles fueron condicionantes de supervivencia global de los mayores de 60 años con LMA no promielocítica de reciente diagnóstico.

Materiales y métodos

En un estudio de cohorte retrospectivo se incluyeron todos los pacientes de 60 años o más con diagnóstico reciente de LMA no promielocítica, tratados en el Hospital Italiano de Buenos Aires desde enero 1991 a agosto de 2014. Se excluyeron aquellos pacientes que hubieran recibido tratamiento previo en otro centro o que tuvieran una única consulta en el hospital sin seguimiento posterior (consultas de segunda opinión). Para dicho análisis se usó un registro institucional y la historia clínica electrónica.
Los parámetros registrados para los 133 pacientes fueron edad, sexo, estado general (PS); clasificación cariotípica, comorbilidades, esquema de tratamiento utilizado y recuento de glóbulos blancos. Debido a la falta de disponibilidad, no fueron evaluados los estudios moleculares ni datos derivados de la valoración geriátrica.
Las comorbilidades fueron identificadas también retrospectivamente, y las puntuaciones fueron generadas por el uso de uno de los índices de comorbilidades previamente expuestos (Score de Charlson - CCI).
Las categorías citogenéticas incluyen: 1) Cariotipo favorable: t(8; 21) (q22; q22) o inversión 16 o t(16; 16)(p13: q22); 2) Cariotipo desfavorable: del (5q) o -5; -7; t(v;11)(v; q23) o cariotipo complejo (≥ 3 anomalías); 3) Cariotipo intermedio: t(9;11) (p22; q23), cariotipo normal o cariotipo anormal con anomalías no observadas en los grupos favorables y desfavorables³¹.
Algunas variables fueron estratificadas para facilitar su interpretación. El estado general fue dividido en dos categorías (PS 0-1-2 y PS 3-4) y el CCI en tres estratos (CCI 0, CCI 1-2 y CCI ≥ 3). Los tratamientos realizados por los casos aquí incluidos consistieron en tratamientos quimioterápicos intensivos como el esquema 7/3 (como se expuso previamente) o altas dosis de AraC (2 o 3 g/m²); tratamientos no intensivos con hipometilantes (azacitidica o decitabina) o bajas dosis de AraC; y tratamiento de sostén.
Se analizó principalmente la supervivencia global en función del seguimiento. El tiempo de seguimiento fue definido como el tiempo desde la fecha del diagnóstico hasta la muerte por cualquier causa, o la fecha del último contacto para el resto. El objetivo secundario fue determinar la mortalidad relacionada al tratamiento, entendida la misma como muerte dentro de las ocho semanas de iniciado el tratamiento.
Las variables continuas se presentan como mediana y rango intercuartil (percentil 25-75) y las categóricas como proporciones. Las diferencias basales entre las distintas variables fueron evaluadas mediante Chi cuadrado y la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas y la prueba W de Wilcoxon para las variables continuas, según corresponda. Se utilizaron técnicas de Kaplan-Meier para estimar las curvas de supervivencia no ajustadas y la prueba de log-rank para comparar sus estratos.
Se utilizó el análisis con regresión de Cox para comparar la experiencia de supervivencia en función del tiempo luego del ajuste por covariables. Se usó un valor de p de 0.05 para declarar significación estadística. Fueron incluidas en el análisis multivariado variables que en la literatura consultada presentan mayor asociación con supervivencia. Para el análisis de la mortalidad a 8 semanas se realizó también un análisis uni y multivariado de regresión logística con las mismas covariables utilizadas en el objetivo principal. Todos los análisis se realizaron con SPSS, versión 21 (SPSS Inc, Chicago, Illinois).

Resultados

Fueron incluidos para este trabajo 133 pacientes enrolados en una base de datos institucional que incluye 272 pacientes desde enero 1991 a agosto 2014. De estos, dos pacientes fueron excluidos por falta de datos para su análisis y 23 pacientes con LMA promielocítica. Del total de 247 pacientes con LMA no promielocítica, 114 eran menores a 60 años, por lo que no se tomaron en cuenta en este estudio (Fig. 1). Las características basales de la población son expuestas en la Tabla 1. Consta de 51.9% de hombres con una edad mediana de 71 años; correspondiendo el 60.9% a ≥ 70 años. La mediana de seguimiento fue de 2.23 meses y la mediana de supervivencia 2.63 meses.

Fig. 1. Flujograma de selección de pacientes.

Tabla 1. Características basales de la población

El análisis univariado muestra que aquellos pacientes de 70 años o más poseen un Hazard Ratio (HR) de 2.09 (Intervalo de confianza, IC, 95% [IC] 1.40-3.12, p < 0.001). El análisis de las curvas de Kaplan-Meier entre los estratos analizados se muestra en la Fig. 2, con mediana de supervivencia de 1.7 meses a los mayores de 70 años y 4.7 meses para los menores.

Fig. 2. Curvas de Kaplan-Meier. A: Supervivencia en función de seguimiento (meses) de pacientes añosos mayores y menores de 70 años. B: Supervivencia en función de seguimiento (meses) según el tratamiento de primera línea elegido.

El esquema de tratamiento utilizado resultó también significativo con HR 0.75 (IC 0.58-0.97, p = 0.03). La dispersión de las curvas de supervivencia (Fig. 2) entre los tres grupos de tratamiento (Sostén, No intensivo e Intensivo) mostró medianas de supervivencia de 1.23, 7.67 y 2.90 meses respectivamente (p < 0.001).
En cuanto al riesgo citogenético, variable de gran relevancia en la literatura, no demostró impacto estadístico con un HR 0.77 (IC 0.41-1.44, p = 0.73). Con respecto al estudio de comorbilidades mediante el score de Charlson (CCI) tampoco demostró significancia en el análisis univariado [HR 1.13 (0.83-1.53, p = 0.44)].
El Estado General (PS) demostró que la presencia de PS (ECOG) 3 o 4 presentó un HR 2.31 (IC 1.45-3.68, p < 0.001). Por su lado, en el estudio del recuento leucocitario estratificado se definió como hiperleucótico un recuento total ≥ 30 000. Evidenció un HR 1.63 (IC 1.12-2.41, p = 0.01), (Fig. 3).

Fig. 3. Curvas de Kaplan-Meier. A: Supervivencia en función de tiempo (meses) según el valor del recuento leucocitario. B: Supervivencia en función de tiempo de seguimiento (meses) en función del Performance status.

Como se dijo previamente, en el análisis multivariado se incluyeron variables que en la literatura son citadas como relevantes, o aquellas que en la práctica diaria son habitualmente tenidas en cuenta para la elección terapéutica. Los resultados se ven expresados en la Tabla 2.

Tabla 2. Modelo multivariado de riesgo de Cox

El riesgo citogenético evidenció un HR ajustado (HRa) en el análisis multivariado de 0.85 (IC 0.34-2.14, p = 0.73). Por su parte, el estudio de comorbilidades mediante CCI tampoco mostró relevancia estadística en la población estudiada, con un HRa 0.83 (IC95 0.44-1.57, p = 0.57).
La edad estratificada, que fue significativa en el análisis univariado, mostró un HR 1.53 (IC 0.69-3.41, p = 0.29). Lo mismo ocurrió con el esquema de inducción, HRa 1.02 (IC 0.58-1.80, p = 0.95), que no demostró peso estadístico con este análisis.
El PS estratificado demostró una diferencia significativa en el estudio ajustado por covariables, con un HRa 4.63 (IC 1.69-12.68, p = 0.003). De la misma manera, el análisis de GB estratificados (≥ 30 000) fue estadísticamente significativo [HRa 2.19 (IC 1.06-4.53), p = 0.03)].
En cuanto a la mortalidad temprana relacionada al tratamiento, alcanzó al 46.6% de los pacientes de la población estudiada. En cuanto al esquema de inducción [OR 0.67 (0.42-1.04), p = 0.07] y el recuento leucocitario [OR 1.86 (IC 0.90-3,84), p = 0.09], aunque mostraron una p en el límite de la significancia estadística en el análisis individual, no pudieron demostrar peso estadístico en el análisis ajustado (Tabla 3). La edad ≥ 70 años mostró diferencia estadística en el análisis particular con una p = 0.03 [OR 2.25 (IC 1.09-4.61)]. En el análisis ajustado a covariables, no mantuvo dicha significancia con un OR ajustado (ORa) 0.95 (IC0.17-5.35, p = 0.96).

Tabla 3. Mortalidad a 8 semanas en un modelo multivariado de regresión logística

Por su parte, el deterioro del estado general (PS 3-4) mostró en el análisis univariado un OR 5.44 (IC 1.93-15.28, p < 0.001), siendo la única variable que mantuvo su poder estadístico en el análisis multivariado con ORa 12.40 (IC 1.12-137.17, p = 0.04).

Discusión

Al analizar los resultados de este trabajo, se deben tener en cuenta sus debilidades. Desde el comienzo de la toma de datos del registro institucional las definiciones, los criterios diagnósticos y la calidad de los métodos utilizados a tal fin cambiaron notablemente, como así también los encargados de llevar a cabo dichos registros. Todos estos pueden ser motivo de sesgos introducidos en la toma de datos y en su posterior análisis. Por las características retrospectivas de este estudio no se consideró en este análisis los criterios de fragilidad geriátrica ni estudios moleculares, ya que no habían sido registrados específicamente en el registro institucional de LMA.
Como se expuso, los pacientes de edad avanzada con diagnóstico de LMA muestran peor pronóstico. No obstante, se proponen en la bibliografía distintas variables que condicionarían cambios en la supervivencia. En esa línea de pensamiento podemos presumir que reconociendo las mismas de antemano, nos permitiría reconocer a aquellos pacientes que pese al diagnóstico tienen mejor o peor pronóstico.
Entre ellas, el riesgo citogenético no demostró significancia en nuestro análisis. En este punto es válido aclarar que el número de pacientes analizables en este estudio fue muy bajo, principalmente en el grupo de riesgo citogenético bajo; como también fue heterogéneo el tratamiento recibido por estos pacientes. Igualmente es esperable que en los pacientes de edad avanzada la proporción con riesgo citogenético bajo sea mucho menor que el resto, por lo que es entendible que la trascendencia clínica en nuestra población sea escasa. En este caso sería necesario un mayor número de casos para un correcto análisis.
La variable edad ≥ 70 años demostró fuerte significancia estadística en el análisis inicial, diferencia que en el análisis multivariado reveló no ser tal. El tiempo de supervivencia marcadamente menor en los pacientes ≥ 70 años evidenciado en las curvas de Kaplan-Meier (Fig. 2) podría explicarse por mayor mortalidad relacionada a la fragilidad del paciente. El análisis ajustado demostró que esa condición no es inherente a la edad en sí misma. Se puede decir que en este trabajo se encontró que, –al igual que en parte de la bibliografía actual–, la edad en sí no es un factor pronóstico que prediga mala evolución, sino que la mala evolución asociada a esta variable sería debida probablemente a los distintos factores que afectan, con mayor preponderancia, a estos enfermos.
El análisis de las comorbilidades mediante el uso del score de Charlson resultó no ser estadísticamente significativo como predictor de mortalidad en función del seguimiento ni en el sub-análisis posterior. El probable sub-registro, así como la heterogeneidad en la toma de datos y de tratamientos recibidos, puede hacer que la calidad del mismo no sea óptima para su análisis y haber influido en el resultado final.
Si bien cuando se observan las curvas de supervivencia (Fig. 3) y las medianas de supervivencia mostradas existe una diferencia significativa entre los distintos grupos, el esquema de inducción elegido no influyó en la supervivencia global ni en la mortalidad asociada al tratamiento. La heterogeneidad en la elección del esquema terapéutico, solo inducida por la evaluación clínica, podría limitar la correcta interpretación de los datos. Para realizar un análisis concluyente respecto de su influencia en la mortalidad, se debería proceder al estudio de esta variable en una población más uniforme.
A su vez, en nuestra población las variables de mayor peso en predecir mortalidad fueron el recuento de leucocitos ≥ 30 000 al diagnóstico y el PS (ECOG) 3 o 4, siendo este último el más importante estadísticamente hablando y el único relacionado con mayor mortalidad temprana.
La inherente mala evolución en los pacientes de edad avanzada con diagnóstico de LMA no está completamente explicada. No obstante, en este estudio se demuestra que además del estudio de los distintos aspectos vinculados a la enfermedad, el análisis integral de los factores relacionados a los pacientes nos ayudaría a reconocer aquellos con probable mejor pronóstico.
Si bien leucocitos ≥ 30 000 y el estado general al diagnóstico fueron claramente influyentes en la evolución de los casos, es recomendable, en base a la evidencia bibliográfica, incluir el estudio de comorbilidades así como el citogenético y molecular (este no incluido en este trabajo).
Finalmente, es probable que la mejor forma de valoración de estos enfermos deba incluir además el estudio funcional, estado cognitivo y demás datos de fragilidad originados de la evaluación geriátrica, evaluados en conjunto con los aspectos ya mencionados.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

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