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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680On-line version ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) vol.76 no.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires June 2016

 

ARTÍCULO ESPECIAL

Enfermedades autoinflamatorias

 

Ricardo A. G. Russo, María M. Katsicas

Servicio de Inmunología y Reumatología, Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan, Buenos Aires, Argentina
Dirección postal: Dr. Ricardo Russo, Servicio de Inmunología y Reumatología, Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan, Combate de los Pozos 1881, 1245 Buenos Aires, Argentina e-mail: rrusso@garrahan.gov.ar

Recibido: 23-XII-2015
Aceptado: 28-III-2016


Resumen

Las enfermedades autoinflamatorias monogénicas son desórdenes raros que resultan en defectos del sistema inmune innato, originando excesiva respuesta a señales de peligro, activación espontánea de vías inflamatorias o pérdida de reguladores inhibitorios. En los últimos 15 años un creciente número de enfermedades inflamatorias monogénicas han sido descriptas y sus respectivos genes responsables identificados. Las proteínas codificadas por estos genes están involucradas en las vías regulatorias de la inflamación y están expresadas fundamentalmente en las células del sistema inmune innato. Si bien un grupo de pacientes exhibe inflamación sistémica episódica (fiebres periódicas), estos desórdenes están mediados por una continua sobreproducción y liberación de mediadores pro-inflamatorios -especialmente la interleucina 1beta- y su conceptualización como enfermedades autoinflamatorias es preferible por sobre la de fiebres periódicas. Las enfermedades más frecuentes son fiebre mediterránea familiar (FMF), TRAPS, deficiencia de mevalonatocinasa/síndrome de hiper IgD (MKD/HIDS) y los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS). Sus características clínicas frecuentemente incluyen fiebre, erupciones cutáneas, compromiso de serosas y reactantes de fase aguda. Los autoanticuerpos están usualmente ausentes pero pueden observarse en ciertos síndromes. El diagnóstico es clínico y se basa en las características fenotípicas. El diagnóstico genético es muy importante pero debe ser realizado de manera juiciosa e interpretado con cautela. El tratamiento con agentes biológicos que bloquean citocinas pro-inflamatorias, particularmente IL-1, ha demostrado ser efectivo en muchos pacientes. Sin embargo, en otros tantos casos no se descubren anormalidades genéticas y el tratamiento es subóptimo, planteando la posibilidad de mutaciones patogénicas en genes y vías aún no explorados.

Palabras clave: Autoinflamación; Sistema inmune innato; IL-1, FMF; TRAPS; CAPS; MKD.

Abstract

Autoinflammatory diseases.

The monogenic autoinflammatory diseases are rare, genetic disorders resulting in constitutive innate immune defects leading to excessive response to danger signals, spontaneous activation of inflammatory mediators or loss of inhibitory regulators. During the past 15 years, a growing number of monogenic inflammatory diseases have been described and their respective responsible genes identified. The proteins encoded by these genes are involved in the regulatory pathways of inflammation and are mostly expressed in cells of the innate immune system. Although a group of patients exhibit episodic systemic inflammation (periodic fevers), these disorders are mediated by continuous overproduction and release of pro-inflammatory mediators, notably IL-1β, and are best considered as autoinflammatory diseases rather than periodic fevers. The most common autoinflammatory diseases are familial Mediterranean fever (FMF), TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), mevalonate kinase deficiency/hyperimmunoglobulin D syndrome (MKD/HIDS) and the cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS). Clinical features often include fever, cutaneous rash, serosal involvement and acute phase reactants. Autoantibodies are usually absent but may accompany certain syndromes. Diagnosis remains clinical and is based on the different phenotypic features. Genetic diagnosis is of utmost importance, but must be performed judiciously and interpreted cautiously. Treatment with biologic agents that block proinflammatory cytokines, particularly IL-1, has proved to be dramatically effective in many patients. Still, in many cases of autoinflammation no genetic abnormalities are detected and treatment remains suboptimal, raising the question of novel pathogenic mutations in unexplored genes and pathways.

Key words: Autoinflammation; Innate immune system; IL-1, FMF; TRAPS; CAPS; MKD.


 

Las enfermedades autoinflamatorias (EAI) son desórdenes caracterizados por inflamación episódica o continua, aparentemente no provocada, sin evidencia de autoinmunidad, usualmente relacionadas con defectos en componentes de la inmunidad innata1. El concepto de "autoinflamación" surgió en los años 90, cuando se identificaron las causas genéticas de la fiebre mediterránea familiar (FMF) y de la fiebre hiberniana o TRAPS (síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral [FNT])2, 3, dando lugar a una nueva conceptualización de las enfermedades inmunológicas4. Si bien las clásicas EAI son entidades de herencia mendeliana (monogénicas), se han descripto mecanismos autoinflamatorios en enfermedades multifactoriales, poligénicas tales como la gota, y se han reportado formas monogénicas de enfermedades complejas como la enfermedad de Still5. Asimismo, existen EAI localizadas en un órgano. Este artículo se enfocará en las EAI sistémicas monogénicas.

Características clínicas de los principales desórdenes autoinflamatorios

La inflamación sistémica crónica es la base común de todas las EAI. Si bien existen pacientes que típicamente presentarán episodios o "crisis" de fiebre en forma recurrente seguidos de períodos libres de síntomas (las fiebres periódicas), otros individuos sufrirán de un estado inflamatorio continuo, en ocasiones con exacerbaciones periódicas. La mayoría de los casos comienzan con manifestaciones clínicas tales como fiebre, dolor abdominal y de miembros, acompañados de reactantes de fase aguda (RFA), en los primeros años de vida. La exposición al frío, las inmunizaciones, infecciones concurrentes, diferentes drogas o estrés pueden precipitar episodios inflamatorios. La recurrencia o continuidad de la inflamación origina una pérdida de la calidad de vida y lleva a la aparición de amiloidosis sistémica en una proporción de los pacientes6.

Fiebre mediterránea familiar

La FMF es la más frecuente de las EAI, considerada la forma prototípica de este grupo de enfermedades. También fue la primera en la que se descubrió el desorden genético subyacente. Los individuos con FMF sufren de episodios autolimitados de corta duración (12 a 72 horas) caracterizados por fiebre, dolor abdominal peritonítico y/o dolor torácico pleurítico. Ocasionalmente también pueden mostrar artralgia o artritis, esplenomegalia, orquitis, erupciones cutáneas (como el eritema erisipelatoide), y raramente vasculitis7. La enfermedad se asocia a mutaciones en el gen MEFV que codifica a la proteína pirina, involucrada en la regulación de la inflamación y la apoptosis. Si bien es considerada una enfermedad de herencia recesiva, se han descripto pacientes con mutaciones en un solo alelo, dando origen a una hipótesis de dosis génica en la patogénesis de la enfermedad. La notable respuesta a la administración continua de colchicina es una clave diagnóstica. La amiloidosis puede ocurrir especialmente en aquellos pacientes que no adhieren a la profilaxis, los que sufren de frecuentes ataques desde la niñez, y aquellos que son portadores de variantes génicas determinadas (tales como M694V en estado homocigota)8.

TRAPS

TRAPS (Tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome) es un desorden autosómico dominante causado por mutaciones en el gen TNFRSF1A que codifica al receptor tipo 1 (p55) del FNT3. Los individuos afectados muestran episodios de 5 días a varias semanas de duración, durante los que experimentan fiebre, mialgia, inflamación periorbitaria, conjuntivitis, cefalea y dolor abdominal y/o torácico. Eventualmente también pueden manifestar dolor escrotal, erupción cutánea macular o serpiginosa, adenomegalias y artritis de grandes articulaciones. Los intervalos libres tienen una duración variable. Los individuos que portan mutaciones relacionadas con sustituciones en los dominios ricos en cisteína de la proteína tienen una mayor penetrancia y un fenotipo más agresivo que los otros pacientes con TRAPS9. La variante R92Q (la más frecuente) está asociada con un comienzo tardío y una enfermedad leve, a veces similar al síndrome PFAPA (fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis). La amiloidosis se desarrolla en hasta un 25% de los pacientes no tratados, especialmente en aquellos con mutaciones relacionadas con sustituciones en dominios ricos en cisteína.

Deficiencia de mevalonatocinasa (hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica)

La deficiencia de mevalonatocinasa (MKD según su nombre en idioma inglés) es una condición autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen de la mevalonatocinasa (MVK), que lleva a la deficiencia de la enzima, involucrada en la vía de la síntesis de isoprenoides10. La gravedad clínica depende de la actividad residual de la enzima. Así, la deficiencia profunda lleva al grave cuadro de aciduria mevalónica, mientras que en el extremo opuesto del espectro clínico se encuentra la fiebre periódica MKD. La enfermedad usualmente se manifiesta en los primeros meses de vida con ataques febriles caracterizados por comienzo abrupto, adenomegalias cervicales dolorosas y dolor abdominal con vómitos y diarrea. En ocasiones, los individuos afectados manifiestan cefaleas, irritabilidad, erupción cutánea eritematosa o urticariforme, hepatomegalia, esplenomegalia o estomatitis aftosa11. Los ataques habitualmente duran entre 4 y 7 días y pueden ser precipitados por vacunaciones, traumatismos físicos o estrés. Los niveles de ácido mevalónico urinario suelen estar elevados durante las crisis pero normales entre ellas. La inmunoglobulina IgA sérica se encuentra elevada en la mayoría de los pacientes, mientras que la IgD puede estar elevada o normal. La actividad enzimática disminuida de la MVK es una clave para el diagnóstico, pero su determinación se limita a laboratorios especializados. En muchas ocasiones los individuos con MKD sufren de hipogamaglobulinemia e infecciones de vías aéreas superiores, pero la ocurrencia de amiloidosis es rara.

Síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS)

Los CAPS o criopirinopatías incluyen a un grupo de diferentes enfermedades autoinflamatorias con un defecto genético común. El síndrome crónico infantil, neurológico, cutáneo, y articular (CINCA), el síndrome de Muckle y Wells (MWS) y el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío (FCAS) son condiciones autosómicas dominantes que representan expresiones fenotípicas particulares dentro de un mismo continuo clínico, siendo el síndrome CINCA su forma más grave y el síndrome FCAS la expresión más leve12. Mutaciones en el gen NLRP3, que codifica la proteína criopirina, son la causa de estos síndromes clínicos13. Se ha descripto mosaicismo somático en pacientes con CAPS que podrían explicar los casos mutación-negativos usando la secuenciación Sanger convencional14. Mientras que los pacientes con formas graves de CAPS sufren de un estado inflamatorio continuo, los casos más leves de MWS o FCAS usualmente tienen un curso episódico. Las características comunes al espectro CAPS incluyen fiebre, erupción cutánea urticariforme, conjuntivitis, artralgia o artritis y mialgia. La exposición generalizada al frío puede desencadenar los ataques, especialmente en pacientes con FCAS. Los individuos con CINCA presentan un comienzo muy temprano (muchas veces neonatal) y desarrollan un curso grave con artropatía hipertrófica deformante en rodillas frecuentemente invalidante (Fig. 1), dismorfia facial, baja talla, meningitis crónica que lleva a atrofia cerebral, pérdida visual y auditiva progresivas y retraso madurativo15. La amiloidosis puede desarrollarse en un porcentaje de los pacientes.


Fig. 1
. Sobrecrecimiento óseo deformante en rodillas de paciente con CINCA. Nótese el aumento de volumen de rótulas y epífisis femorales.

Enfermedades autoinflamatorias menos frecuentes

Se han descrito diferentes síndromes asociados a diversas mutaciones que originan anormalidades constitutivas en la respuesta inmune innata resultantes en cuadros fenotípicos muy diversos. Los mecanismos de generación de autoinflamación en estas enfermedades son variados e involucran a la síntesis, liberación y señalización incrementadas de interleucina (IL)-1, interferón (IFN) y FNT, entre otros (ver Fisiopatología). En esta sección se ordenarán estas entidades según su manifestación clínica predominante.

EAI con lesiones piógenas
Síndrome de artritis piógena estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA): desorden autosómico dominante debido a mutaciones en el gen CD2BP1 o PSTPIP116. Los pacientes manifiestan episodios de artritis estéril, lesiones cutáneas ulcerosas y acné quístico grave.
Deficiencia del antagonista del receptor de IL-1 (DIRA): enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en IL-1RN, que codifica al antagonista del receptor de IL-117. Los individuos afectados muestran un cuadro grave de comienzo muy temprano caracterizado por erupción psoriasiforme pustular y lesiones óseas inflamatorias multifocales.
Síndrome de Majeed: es una EAI del hueso, considerada la forma monogénica de la osteomielitis crónica multifocal recurrente. Se debe a mutaciones recesivas en LPIN2.

EAI con psoriasis
Psoriasis pustulosa mediada por CARD-14 (CAMPS), debida a mutaciones con ganancia de función en CARD14.
Deficiencia del antagonista del receptor de IL-36 (DITRA): enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en IL-36RN. Las manifestaciones clínicas incluyen crisis de psoriasis pustulosa, fiebre, distrofia ungueal, artritis y colangitis.
EAI con lesiones granulomatosas
Síndrome de Blau o sarcoidosis de comienzo temprano: desorden autosómico dominante debido a mutaciones en NOD2/CARD15, que puede ocurrir en forma esporádica o familiar. Los pacientes habitualmente comienzan en los primeros años de vida con la clásica tríada de sinovitis hipertrófica, erupción cutánea amarronada ictiosiforme y uveítis granulomatosa (Fig. 2). Existe evidencia de granulomas no caseosos en los tejidos18.


Fig. 2
. Rash papular amarronado de paciente con síndrome de Blau.

EAI con paniculitis/lipodistrofia
Síndromes autoinflamatorios asociados a defectos del proteasoma (PRAAS): diversos cuadros (tales como CANDLE, Nakajo-Nishimura) originados en mutaciones en genes (PSMB8 y otros) que codifican a proteínas constitutivas del inmunoproteasoma19. Sus características clínicas son miopatía, lipodistrofia, paniculitis, contracturas articulares, artritis y citopenias. Los pacientes pueden demostrar altos títulos de autoanticuerpos.

Otras EAI
Síndrome febril periódico asociado a NALP12 (NAPS12 o FCAS2): enfermedad autosómica dominante debida a mutaciones en el gen NLRP12. Los pacientes presentan ataques de fiebre, erupción urticarifrome, artralgias y cefaleas frente a la exposición generalizada al frío.
• Dos síndromes han sido relacionados con mutaciones en el gen de la fosfolipasa Cg-2 (PLC_2). Ellos son Deficiencia de anticuerpos e inmunodesregulación asociadas a fosfolipasa Cg-2 (PLAID) -causado por deleciones- y Autoinflamación y PLAID (APLAID) -causado por mutaciones puntuales-. Las características comunes son lesiones urticariformes inducidas por frío, manifestaciones autoinmunes e infecciones sinopulmonares relacionadas con una inmunodeficiencia humoral.
Deficiencia de adenosina deaminasa 2 (DADA2): enfermedad recesiva de comienzo muy temprano -que se asemeja a la poliarteritis nodosa- debida a mutaciones en CECR1. Se acompaña frecuentemente de accidente cerebrovascular y livedo20.
Síndrome de activación macrofágica (SAM) asociado a NLRC4 (NLRC4-MAS): cuadros recurrentes de inflamación sistémica grave similar al SAM, relacionados con mutaciones heterocigotas en NLRC421.
Vasculopatía de comienzo infantil asociada a STING (SAVI): debida a mutaciones en TMEM173 y caracterizada por vasculopatía grave que lleva a pérdida de tejido y enfermedad pulmonar intersticial crónica22 (Fig. 3).
EAI asociada a LYN (LAID): debida a mutaciones en Lyn, y caracterizada por fiebre, vasculitis neutrofílica y desregulación de linfocitos B
Síndrome de anemia sideroblásica, inmunodeficiencia (de linfocitos B), fiebre y retraso madurativo (SIFD) de comienzo infantil: relacionado con mutaciones en TRNT1.

Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) de comienzo temprano: debida a mutaciones recesivas que resultan en defectos en IL-10 (IL-10) o en los componentes de su receptor (IL-10RA o IL-10RB)
Querubismo: inflamación ósea mandibular debida a mutaciones en SH3BP2.


Fig. 3
. Autoamputación de antepies en paciente con SAVI.

Fisiopatología

Típicamente, los desórdenes autoinflamatorios resultan de una desregulación de los mecanismos fisiológicos de respuesta frente a señales de peligro endógenas o exógenas, que llevan a respuestas inflamatorias anormalmente incrementadas y mediadas por células (neutrófilos, monocitos) y moléculas (IL-1β, IL-6, FNT) propias del sistema inmune innato23. Diversas mutaciones (habitualmente puntuales) que afectan a receptores de reconocimiento de patrones (RRP) intracitoplasmáticos (tales como los componentes del inflamasoma) y sus reguladores, originan una función incrementada de estos receptores, la acumulación de estresores intracitoplasmáticos que activan RRP o la pérdida de un regulador citocínico negativo. En todos los casos existe una actividad exagerada de las citocinas proinflamatorias (Fig. 4). La alteración de los mecanismos involucrados en la respuesta a patógenos extracelulares causaría las enfermedades mediadas por IL-1 y por activación de NF-kB, mientras que las anormalidades de los mecanismos relacionados a la respuesta a patógenos intracelulares originarían las interferonopatías 24. Además, los defectos en los mecanismos de autofagia podrían tener un rol importante en la génesis de varias EAI25. Por último, en ciertas enfermedades poligénicas se han documentado mecanismos de autoinflamación. Así, en la gota existe activación del inflamasoma NLRP325 mientras que en la enfermedad de Still (o artritis juvenil sistémica) existen anormalidades de la inmunidad innata relacionadas con una incrementada síntesis y liberación de proteínas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y S100A8/9) similares a las observadas en las EAI monogénicas27.


Fig. 4
. Síntesis de IL-1β y rol del inflamasoma NLRP3
A. En células del sistema inmune innato, diferentes PAMPs extracelulares (tales como partículas de ADN viral o lipopolisacárido bacteriano) se unen a los TLR4, iniciando su cadena de señalización intracitoplasmática. Ésta lleva a la activación del NF-kB y su migración al núcleo celular. B. En el núcleo, el NF-kB inicia la transcripción de diferentes genes relacionados con proteínas proinflamatorias, como IL-6, FNT y pro-IL-1β. C. la proteína NLRP3 (o criopirina) es un receptor intracitoplasmático y se activa por medio de PAMPs intracelulares y DAMPs (tales como cristales de urato monosódico) junto con el eflujo del potasio intracelular. La activación de la proteína NLRP3 lleva a su oligomerización y consiguiente reclutamiento de las proteínas ASC y CARDINAL y activación de caspasa1, lo que constituye (a través de interacciones homotípícas) el complejo multimolecular denominado inflamasoma NLRP3. D. La activación de la caspasa 1 permite el clivaje de diferentes proteínas, fundamentalmente la pro-IL-1β, dando lugar a la forma activa IL-1β. Esta es vehiculizada a la superficie celular y liberada. E. La IL-1β, tras su unión a su receptor en la membrana celular de diferentes tipos celulares, lleva a la formación de nuevo NF- kB, retroalimentando positivamente este circuito. Los mecanismos de activación de IL-18 serían similares. IL-1β: interleucina 1 beta; TLR: receptor tipo toll; NF-kB: factor nuclear kappa B; IL-6: interleucina 6; FNT: factor de necrosis tumoral; PAMPs: patrones moleculares asociados a patógenos; DAMPs: patrones moleculares asociados a daño; P2X7: receptor de purinas.

Los grupos fundamentales de EAI según sus vías inflamatorias predominantemente involucradas son23:
a. EAI mediadas por IL-1
a.1. Por función incrementada de RRP:
-CAPS (oligomerización y activación espontánea del inflamasoma NLRP3)
-FMF (aumento de actividad del inflamasoma pirina/ASC),
-NLRC4-MAS (formación y activación espontánea del inflamasoma NLRC4)
a.2. Por generación de estrés intracelular:
-MKD (aumento de la actividad de Rac1 GTPasa)
-TRAPS (retención del receptor de FNT mal plegado en el retículo endoplásmico y activación de cinasas MAP a través de especies reactivas de oxígeno)
-síndrome de Majeed (incremento de cinasas Jun)
a.3. Por ausencia de un regulador negativo:
-DIRA (antagonista del receptor de IL-1 ausente o inactivo).

b. EAI mediadas por IFN
b.1. Por función incrementada de RRP:
-SAVI (activación espontánea de STING, el estimulador de genes de IFN)
b.2. Por generación de estrés intracelular:
-PRAAS/CANDLE (acumulación intracitoplasmática de proteínas ubiquitinadas por defectos en el inmunoproteasoma y consiguiente respuesta de proteína mal plegada).

c. EAI mediadas por señalización NF-kB incrementada
c.1. Por función incrementada de RRP:
-síndrome de Blau/sarcoidosis de comienzo temprano (oligomerización espontánea de NOD2)
-CAMPS*
-NAPS12*

d. EAI relacionadas con mecanismos diversos:
d.1. Por generación de estrés intracelular:
-PAPA*
-DADA2*
-SIFD*
d.2. Por ausencia de un regulador negativo:
-DITRA (ausencia del antagonista del receptor de IL-36)
-EII de comienzo temprano (ausencia de señalización IL-10)
d.3. Por función incrementada en la señalización de receptores de células del sistema inmune:
-PLAID-APLAID*
-LAID*
-Querubismo*

Diagnóstico

El diagnóstico clínico de las EAI debe estar guiado por el reconocimiento de signos clínicos, presencia de RFA (durante y entre las crisis), patrón de herencia, edad de comienzo y origen étnico (turco, armenio o judío orienta hacia FMF). Existen sets de criterios diagnósticos para diferentes EAI y escores para definir la probabilidad de enfermedad monogénica28, 29. Si bien las determinaciones genéticas son de enorme valor en el estudio de las EAI, no siempre son factibles o de fácil interpretación, y solo confirman el diagnóstico en un porcentaje de los pacientes. Las técnicas utilizadas incluyen las secuenciaciones Sanger y las de nueva generación (NGS), y se han definido recomendaciones estandarizadas para la indicación, estrategia, interpretación y reporte de los estudios de manera tal de disminuir su variabilidad 30. Diferentes problemas pueden afectar la interpretación de los resultados: algunas variantes tienen una frecuencia alélica alta en la población normal, y deberían evaluarse cuidadosamente (E148Q y R408Q en el gen MEFV, R92Q y P46L en el gen TNFRSF1A, y Q703K y V198M en el gen NLRP3); ciertos pacientes con enfermedades recesivas pueden demostrar solo un alelo mutado; y algunos pacientes con un fenotipo correspondiente a una enfermedad pueden portar mutaciones en genes correspondientes a otra. Bases de datos internacionales, tales como Infevers (http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/), son útiles para establecer la probable relación patogénica entre una variante génica determinada y el fenotipo expresado por el individuo portador de esa variante. En definitiva, el diagnóstico de las EAI es fundamentalmente clínico, en muchos casos confirmado por hallazgos genéticos.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento de las EAI son prevenir las crisis agudas, reducir la inflamación crónica y prevenir la amiloidosis y otras secuelas o daño orgánico que llevan a la pérdida de calidad de vida. Existen algunos ensayos clínicos controlados realizados solo en unas pocas de estas entidades, y muchas veces el tratamiento se diseña en base al diagnóstico y la experiencia del médico tratante. Recientemente se consensuaron recomendaciones para el manejo de los pacientes afectados31. La colchicina como agente profiláctico en FMF reduce (o anula) la recurrencia de ataques y el riesgo de amiloidosis. El uso de esteroides sistémicos puede ser efectivo en el manejo de pacientes con TRAPS, MVK y síndrome de Blau, pero su uso continuo lleva a toxicidad inaceptable. Los agentes biológicos tienen un importante rol en el tratamiento de las EAI, demostrando efectividad en la mayoría de los casos. Las terapias bloqueantes de IL-1 (anakinra, canakinumab y rilonacept) son muy útiles en el manejo de CAPS, DIRA, TRAPS, MKD y FMF refractaria32. El uso de terapias inhibidoras de FNT o de IL-6 puede ser útil en el manejo de pacientes refractarios. Finalmente, los inhibidores de cinasas Janus (JAK) 1/2 (baricitinib o ruxolitinib) tienen un lugar en el tratamiento de las interferonopatías.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

Notas

*Enfermedades cuyo mecanismo fisiopatogénico se conoce insuficientemente

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