ARTÍCULO ESPECIAL

Insulinización en la diabetes mellitus tipo 2
Alternativas de intensificación

 

Graciela V. Fuente¹, Isaac Sinay², José E. Costa Gil³, Félix Puchulu⁴, Guillermo Dieuzeide⁵, Martín Rodríguez⁶, María C. Faingold⁷, León E. Litwak⁸

¹Unidad de Nutrición, Hospital Carlos Durand, Buenos Aires,
²Unidad Diabetes, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires,
³Posgrado Universidad Favaloro, Buenos Aires,
⁴Hospital de Clínicas José de San Martín, Buenos Aires,
⁵Centro de Atención Integral en Diabetes, Endocrinología y Metabolismo, Servicio de Endocrinología y Diabetes Hospital Nuestra Señora del Carmen, Chacabuco, Buenos Aires,
⁶Hospital Universitario, Universidad Nacional de Cuyo, Mendoza,
⁷Servicio de Endocrinología y Metabolismo de la Unidad Asistencial Dr. César Milstein, Buenos Aires,
⁸Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Medicina Nuclear, Sección Diabetes y Metabolismo, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina
Dirección postal: Graciela V. Fuente, Dr. Nicolás Repetto 669, 1405 Buenos Aires, Argentina
e-mail: gvfuente@intramed.net

Recibido: 30-X-2015
Aceptado: 19-IV-2016

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Resumen

La diabetes mellitus se asocia con complicaciones vasculares y elevadas tasas de morbimortalidad. La terapia oportuna con insulina y su intensificación cuando es necesaria, representan estrategias apropiadas para evitar o retardar la aparición de dichas complicaciones. Sin embargo, la incidencia de hipoglucemia y las dificultades en la adherencia al tratamiento representan barreras para alcanzar el éxito terapéutico. Las nuevas combinaciones de análogos de insulina constituyen tratamientos que presentarían ventajas farmacocinéticas y farmacodinámicas, logrando beneficios clínicos tales como un mejor control metabólico, la disminución de eventos hipoglucémicos y, por su simplicidad, potencialmente una mayor adherencia al tratamiento.

Palabras clave: Insulina; Combinación de drogas; Insulina aspártica; Insulina degludec; Insulinoterapia; Insulina bifásica.

Abstract

Insulinization in type 2 diabetes mellitus. Intensification options.

Diabetes mellitus is associated with vascular complications and high rates of morbidity and mortality. Timely insulin therapy, intensified when necessary, represent appropriate measures to prevent or delay the onset of complications. However, the incidence of hypoglycemia and difficulties in treatment adherence represent barriers to achieve therapeutic success. Premixes analogs and, specially, combinations of insulin analogues are associated with pharmacokinetic and pharmacodynamic advantages, that translate into clinical benefits such as improved metabolic control, decreased hypoglycemic events and, for their simplicity, potentially greater adherence.

Key words: Insulin; Combination drugs; Aspart insulin; Degludec insulin; Insulin-therapy; Biphasic insulin.

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Las enfermedades crónicas no transmisibles son responsables de alrededor del 75% de los casos de mortalidad en el continente americano¹. Entre estas afecciones se destaca la diabetes mellitus (DM) que genera, si no está debidamente controlada, complicaciones micro y macrovasculares con elevada morbimortalidad y con un alto impacto social y económico². En ensayos prospectivos a mediano y a largo plazo, efectuados en el marco de distintos grupos poblacionales y sistemas de salud, el control estricto de la glucemia desde las primeras etapas de la DM evita o retrasa la aparición de dichas complicaciones^{3, 4}.
En la DM tipo 1 (DM1) se produce una destrucción autoinmune de las células beta del islote pancreático, generando deficiencia absoluta de insulina. En cambio, los pacientes que presentan DM tipo 2 (DM2) evidencian un complejo mecanismo patogénico con grados variables de resistencia a la insulina y déficit (absoluto o relativo) de su producción⁵. Así, los pacientes con DM1 requieren el uso de insulina o sus análogos desde el inicio de la enfermedad⁶, mientras que, en los individuos con DM2, esta estrategia terapéutica puede o no ser necesaria durante el transcurso de la evolución de la enfermedad. Esta necesidad se presenta cuando no es posible alcanzar las metas terapéuticas, pese al tratamiento optimizado con cambios en el estilo de vida y uso de fármacos no insulínicos combinados entre sí⁵.
La falla en el logro de los objetivos de control glucémico se correlaciona con el deterioro progresivo de la función de la célula beta; según lo observado en el estudio UKPDS, al tercer año del diagnóstico, aproximadamente el 50% de los pacientes necesitará más de un agente farmacológico para lograr los objetivos, y al noveno año el 75% necesitará terapia múltiple⁷. A su vez, en una subpoblación del mismo estudio, se observó que luego de seis años de tratamiento con una sulfonilurea, el 53% de los pacientes requirieron el agregado de insulina para lograr los objetivos glucémicos; no obstante, solo el 28% de los pacientes con insulina mantuvo la hemoglobina glicosilada (HbA1C) < 7% luego de 9 años de tratamiento⁸. Debe destacarse que, en el grupo tratado con insulina sola, 3.2 de cada 100 pacientes/año presentaron hipoglucemia grave, en comparación con solo 0.16/100 pacientes/año en el grupo tratado con sulfonilurea (± insulina) (p = 0.017)⁸.

Insulinoterapia en DM2

La mayoría de la guías coinciden en que la insulinización de los pacientes con DM2, cuando esté indicada, debería comenzar con la administración de insulina basal, ya sea insulina neutra protaminizada (NPH) o bien análogos de acción prolongada, para los cuales se ha demostrado un menor riesgo de hipoglucemias graves y nocturnas5. Se sugiere iniciar con una dosis de 10 unidades diarias o 0.2 unidades/kg/día, por lo general en horas de la noche (con la cena o al acostarse). La titulación se debe hacer cada 3 a 4 días, en función de los valores de glucemia plasmática en ayunas (GPA), o capilar, hasta lograr valores de entre 80 y 130 mg/dl. Por lo tanto es necesario mantener un contacto frecuente con el paciente, ya que esto constituye un factor determinante para el resultado adecuado de este tipo de farmacoterapia⁵.
Se recomienda indicar el uso de insulina en las siguientes situaciones: a) como estrategia de inicio, junto con los cambios en el estilo de vida, en individuos con síntomas catabólicos y niveles de HbA1c > 9% al momento del diagnóstico, b) en quienes no se logre un adecuado control glucémico con el máximo de dosis tolerada de una combinación doble o triple de agentes orales (AOs) y/o agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), y c) cuando por alguna razón no puedan indicarse AOs y/o inyectables no insulínicos (embarazo, insuficiencia renal, entre otros).
En la mayoría de los individuos con DM2 se propone como objetivo un adecuado control metabólico (glucémico), tratando de lograr una HbA1c < 7% y niveles de GPA y glucemia preprandial <110 mg/dl, con el menor riesgo de hipoglucemia posible. Los objetivos deben individualizarse en función de variables tales como la edad, el estado funcional del paciente, el tiempo de evolución de la enfermedad, la coexistencia de otras enfermedades, la presencia de complicaciones y el riesgo de hipoglucemia^{6, 9, 10}.
El perfil de los análogos de insulina de acción prolongada se asemeja más al patrón fisiológico, en comparación con la insulina NPH, para la cual se describe una duración de acción intermedia y una elevada variabilidad intra e interindividual¹¹. En diferentes estudios clínicos se ha demostrado que los análogos de insulina (glargina, detemir) son superiores a la insulina NPH en términos del menor riesgo de hipoglucemia (tanto diurnas como nocturnas), al tiempo que reducen la variabilidad glucémica. Estos beneficios han sido descriptos tanto en pacientes con DM2 que requieren terapia insulínica, como en individuos con DM1^12-15. Entre los análogos de insulina basal se encuentra la insulina degludec (IDeg), caracterizada por un período de acción ultra-prolongado, que cubre las necesidades basales a lo largo de las 24 horas para todos los pacientes, con una única inyección diaria¹⁶. Sus principales propiedades farmacocinéticas se resumen en la Tabla 1; recientemente se han diseñado presentaciones de mayor concentración de alguno de los análogos antes mencionados (insulina glargina U30017 e insulina degludec U20016), como también se han desarrollado biosimilares a la insulina glargina U100^{18, 19}.

Tabla 1. Propiedades farmacocinéticas de la insulina degludec¹⁶

En pacientes que han logrado una GPA aceptable (80-130 mg/dl), con la dosis de insulina basal, pero en los que persisten valores de HbA1c por encima del objetivo luego de 3-6 meses de iniciada la insulinoterapia, se deben sospechar hiperglucemias prandiales, y debería considerarse la asociación con análogos de acción rápida (lispro, aspártica [IAsp], glulisina) administrados en forma de bolos preprandiales previamente a la comida principal (basal/plus), o al resto de las comidas (basal-bolo o basal/prandial). Las dosis de insulina administradas antes de las comidas permiten el control de las excursiones de la glucemia prandial, de un modo similar al patrón fisiológico de secreción insulínica en personas sin DM.
En algunos pacientes se podría considerar la administración de un agonista del receptor de GLP-1 (por ejemplo exenatide, liraglutida, lixisenatide, exenatide LAR, etc.), que complementaría el efecto de la insulina controlando las glucemias postprandiales, sobre todo en pacientes con un índice de masa corporal aumentado, donde este grupo terapéutico ofrecería un beneficio adicional sobre el peso corporal, que va más allá del control glucémico²⁰.
Otra alternativa es efectuar una transición hacia una modalidad de intensificación mediante la utilización de premezclas de insulinas, con la administración de al menos dos dosis diarias de insulinas análogas bifásicas en proporciones 25/75, 30/70 o 50/506. Al margen de la administración de insulina basal en asociación con dosis de insulina rápida (terapia basal-bolo), las premezclas de insulinas son un recurso eficaz y simple, sobre todo en pacientes con DM2 con rutinas y hábitos predecibles. En estudios de comparación directa entre la terapia basal-bolo y las premezclas en los cuales participaron sujetos con DM2 con inadecuado control metabólico, naive de insulina, ambas estrategias lograron una disminución comparable de la HbA1c21.
Sin embargo, en dos metanálisis realizados explorando esta misma comparación, se observó que los pacientes tratados con insulinas premezclas o esquemas prandiales podrían alcanzar mayores reducciones de HbA1C, con igual o mayor riesgo de hipoglucemia^{22, 23}.En el estudio 4T, que fue un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico, de 3 ramas, en el cual se comparó un esquema terapéutico con insulina basal (determir) vs. un esquema con premezcla de insulina (IAsp bifásica) o un esquema de insulina prandial (IAsp) en pacientes mal controlados con dosis máximas de metformina y sulfonilureas, se observaron resultados similares²⁴.
Si bien al cabo de tres años la media de HbA1C fue semejante en los tres grupos, la tasa de hipoglucemia fue mayor en los regímenes con insulina prandial y premezclas con respecto al esquema basal. El aumento de peso fue mayor en el grupo asignado a insulinas prandiales y premezclas vs. insulinas basales²⁵. En la Tabla 2 se resumen las ventajas/desventajas de cada régimen.

Tabla 2. Ventajas y desventajas de los distintos esquemas de insulinas disponibles

Se advierte con frecuencia la necesidad de aplicación asociada de insulinas de acción rápida con insulinas de acción prolongada para alcanzar las metas deseadas de tratamiento. No obstante, las insulinas glargina y detemir no pueden mezclarse en una misma formulación con insulinas de acción corta, ya que esto alteraría sus características farmacológicas²⁶.

Novedades en la terapia combinada

Han quedado demostrados los beneficios del tratamiento oportuno en pacientes con DM, de allí que en la transición entre el uso de AOs y/o agonistas del receptor de GLP-1 y la administración de insulina basal, es relevante evitar la inercia clínica habitual en el abordaje de estos pacientes⁵. Entre los factores asociados con la inercia durante el inicio o la intensificación de la insulinoterapia, se reconoce no solo a la hipoglucemia sino también a la percepción del equipo de salud sobre la complejidad del régimen de administración de la insulina y a la falta de guías claras para su implementación²⁷. A tal fin, las principales sociedades científicas han elaborado recomendaciones basadas en la evidencia, generando algoritmos prácticos, a fin de facilitar la insulinización oportuna y su posterior progresión y titulación^{5, 6, 9, 28}.
Al igual que las premezclas, las combinaciones de insulinas constituyen una alternativa interesante y útil en el tratamiento de los pacientes con DM2 que requieren ser intensificados con un esquema basal/plus o basal-bolo. En el caso de una combinación de insulinas, a diferencia de una premezcla, cada una de las moléculas combinadas mantiene sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas en forma independiente, al igual que sus características morfológicas y moleculares. En la combinación de IDeg e IAsp, la proporción es 70/30; es decir 70% IDeg y 30% IAsp²⁹.
La IAsp es un análogo de insulina, en la cual la sustitución de un aminoácido produce una absorción y un inicio de acción más rápidos que la insulina humana regular, ofreciendo un control más adecuado de las excursiones glucémicas prandiales³⁰. La IDeg se caracteriza por una duración de acción ultra prolongada, con una vida media que duplica a la de la insulina glargina y una actividad hipoglucemiante que puede extenderse más allá de las 42 horas¹⁶. Estas características farmacocinéticas se atribuyen a la formación de multihexámeros en el tejido celular subcutáneo inmediatamente después de su administración; este mecanismo único de protracción, permite que estas estructuras conserven su estabilidad y no interaccionen con los hexámeros solubles de IAsp cuando se encuentran en formulaciones combinadas^{16, 29-31}. Consecuentemente, luego de la inyección subcutánea de esta solución combinada, la IDeg mantiene sus propiedades farmacocinéticas absorbiéndose de un modo lento y continuo, mientras que el componente de IAsp también conserva sus propiedades, se absorbe y ejerce su efecto hipoglucemiante de manera idéntica a cuando es administrada en forma independiente (Fig. 1)³⁰.

Fig. 1. Perfiles de la tasa media de infusión de glucosa para IDegAsp (estado de equilibrio, izquierda) y para insulina bifásica aspártica30 (BIAsp 30) (única dosis, derecha) en sujetos con DM1. A) Mecanismo de protracción de la combinación Ideg/Asp; B) Efecto de la reducción de la glucemia prandial y basal de Ideg/Asp vs. IAsp bifásica en pacientes con DM1.
Adaptado de:Heiseet et al. Diabetes 2013; 62(Suppl.1): A235 y de Heiseet et al. Diabetes 2013; 62 (Suppl.1): A241.

Por consiguiente, una terapia combinada agrega ventajas a los beneficios de las premezclas, tales como la posibilidad de aplicar un menor número diario de inyecciones, cubrir las necesidades basales de insulina durante las 24 horas y reducir el riesgo de hipoglucemia, debido a su perfil farmacocinético favorable³². En modelos clínicos de análisis farmacodinámico, estos beneficios se atribuyeron a la acción diferenciada entre el pico de actividad propio del componente de IAsp y un efecto basal, separado y estable, de la IDeg³⁰.
En individuos con DM2 previamente tratados con insulina pero con inadecuado control metabólico, la coformulación IDeg/Asp se ha caracterizado por lograr una mejoría en los parámetros de control glucémico, así como una menor incidencia de hipoglucemia, en comparación con la administración de IAsp bifásica³¹. En un estudio multinacional, aleatorizado, abierto, de tratamiento hasta el objetivo (treat to target), en pacientes con DM2 previamente tratados con insulina (basal, premezcla o automezcla administrada una o dos veces/día), IDeg/Aspno resultó inferior para logar la meta de HbA1c, pero fue significativamente más eficaz para la reducción de la GPA. Asimismo, la dosis diaria total de insulina fue significativamente menor para la coformulación IDeg/Asp en comparación con la terapia con IAsp bifásica³¹.
Es importante destacar que el tratamiento con formulaciones combinadas como las descriptas, constituiría un recurso más sencillo que los clásicos esquemas basal/plus o basal-bolo en pacientes en los que fuera necesario intensificar la insulinoterapia, especialmente cuando resulta difícil cumplir con esquemas más complejos, ya que implicaría realizar menos inyecciones diarias y automonitoreos glucémicos que los esquemas mencionados. Finalmente, y en comparación con las premezclas existentes, logra mejores glucemias matinales con menor dosis de insulina diaria^32-34.
Otra opción es la combinación de IDeg y liraglutida (IdegLira) en una misma formulación farmacéutica, la cual ha demostrado que las propiedades farmacocinéticas de cada uno de los componentes individuales se mantienen, al igual de lo que sucede con la combinación de IDeg con IAsp³⁵.
IdegLira se administra una vez al día, independientemente de las comidas, en una única inyección. Se titula en "unidades de dosis", donde cada unidad contiene 1 U de IDeg y 0.036 mg de liraglutida. La dosis diaria máxima de IdegLira es de 50 unidades de dosis (50 U de IDeg y 1.8 mg de liraglutida), determinada por la dosis máxima permitida de liraglutida para el tratamiento de la diabetes³⁶. Esta combinación ha sido estudiada en un extenso programa clínico denominado DUALTM, donde demostró una mejoría adicional del control glucémico en pacientes naive de insulina³⁷ y en sujetos con insulina basal, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia y con un perfil beneficioso sobre el peso comparado con insulina degludec³⁸.

Discusión

El control glucémico apropiado constituye la meta fundamental del tratamiento de los pacientes con DM, con el fin de evitar o retrasar el desarrollo de las complicaciones de esta enfermedad^{3, 4, 39}. Las limitaciones para alcanzar este objetivo son complejas. Por otra parte, la intensificación del tratamiento con insulina se acompaña de mayor riesgo de hipoglucemias, que a su vez han sido asociadas con elevada morbilidad cardiovascular y mayor probabilidad de hospitalizaciones⁴⁰. La necesidad de múltiples aplicaciones diarias de insulina es otra variable que se asocia con disminución de la adherencia al tratamiento²⁷. La utilización de análogos de insulina y las premezclas ya existentes, han sido un avance en este sentido, por sus ventajas farmacocinéticas, farmacodinámicas y clínicas. A su vez, la combinación IDeg/Asp se caracteriza por la ausencia de interacciones moleculares entre sus componentes y una cobertura adecuada durante 24 horas para el componente basal²⁹. Estas propiedades farmacológicas se traducen en beneficios clínicos, en términos de un control glucémico comparable a los esquemas convencionales de insulinización, pero con menor incidencia de hipoglucemias (especialmente nocturnas) con una reducción del número de aplicaciones diarias de insulina^{31-34, 41, 42}. Además, la terapia con IDeg/Asp permite reducir las excursiones de glucemia postprandial, la cual se correlaciona de forma independiente con el riesgo cardiovascular en los pacientes con diabetes⁴³. A su vez, la simplificación del esquema de tratamiento podría mejorar la adherencia terapéutica, minimizar la inercia clínica y mejorar la satisfacción con esta modalidad de insulinoterapia.
A modo de síntesis, se enfatiza que la insulinización oportuna constituye un recurso de gran relevancia en el enfoque de los pacientes con DM2, que busca evitar la inercia médica tanto durante el inicio como en la etapa de intensificación del tratamiento. El uso de premezclas y de combinaciones facilitaría este tipo de terapéutica en pacientes con DM2. Estos beneficios observados en estudios de corto y mediano plazo deberán confirmarse en futuros ensayos de seguimiento prolongado y con participación de poblaciones especiales.

Agradecimientos

Los autores expresan su agradecimiento al equipo de Agencia Médica, por su colaboración en la preparación y edición del manuscrito, y declaran que el apoyo editorial fue financiado por Novo Nordisk A/S.

Conflicto de intereses: Graciela V. Fuente es disertante para las empresas farmacéuticas: Abbott, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Novo Nordisk, TRB Pharma; también es integrante del Advisory Board de Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohmey Novo Nordisk.
Isaac Sinay es miembro de Advisory Boards de Novo Nordisk, Eli Lilly, Sanofi Aventis, Merck Sharp & Dome, Astra Zeneca, Boheringher Ingelheim, Jansen, Novartis y Servier. Es también conferencista para todos los mencionados. Es investigador principal en diferentes Estudios de Seguimiento Clínico, es miembro del Comité de Operaciones del estudio TECOS (Merck Sharp & Dome) y del estudio HARMONY (Glaxo Smith Kline).
José E. Costa Gil ha obtenido una beca para investigación en Eli Lilly, ha desarrollado actividades en Grupos Consultivos de Novo Nordisk, Sanofi Aventis y Boehringer Ingelhei, además de disertaciones para Novartis, Medtronic, Merck-Serono y Abbott. Félix Puchulu es disertante para Novo Nordisk, Sanofi Aventis, Astra Zeneca, Novartis y Montpellier, así como miembro de Advisory Boards de Novo Nordisk, Sanofi Aventis, Astra Zeneca,
Guillermo Dieuzeide ha sido investigador principal en protocolos de Aztra Zeneca/BMS,Takeda,Daiicho Sanyo y Novo Nordisk. Ha participado en Advisory Board de Novo Nordisk, Merck Sharp Dohme y Glaxo, ha dictado conferencias para Novo Nordisk, Glaxo y Aztra Zeneca/BM.
Martín Rodríguez es disertante para Eli Lilly, Novo Nordisk, Bristol-Myers Squibb, Astra Zeneca, Merck Sharp & Dohme, Glaxo Smith Klein y Sanofi Aventis, así como miembro de Advisory Boards de Novo Nordisk, Glaxo Smith Klein, Eli Lilly, Sanofi Aventis y Bristol-Mayers Squibb. Ha participado como investigador principal en estudios para Eli Lilly, Novo Nordisk, Novartis, Icon, Bristol Myers Squibb y Boehringer Ingelheim.
María C. Faingold es disertante para Novo Nordisk, Astra Zeneca, Sanofi Aventis, Merck Sharp & Dohme y Novartis, e integrante del Advisory Board de Astra Zeneca, Sanofi Aventis, Merck Sharp & Dohme y Novo Nordisk. Sus conflictos de interés declarados incluyen también su actividad como conferencista en actividades organizadas por los laboratorios mencionados.
León Litwak es miembro del AdvisoryBoard latinoamericano de Eli Lilly, Astra Zeneca y BMS, así como miembro del Board nacional de Novo Nordisk, Sanofi Aventis, Pfizer, BMS, Astra Zeneca. Adicionalmente, se ha desempeñado como investigador principal de protocolos de investigación pertenecientes a Eli Lilly, Novo Nordisk, Novartis, Glaxo, Takeda, PPD, Pfizer, Merck Sharp &Dohme, Amgen, Roche, MiniMed, Quintiles.

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