ARTÍCULO ORIGINAL

Insuficiencia suprarrenal relativa en pacientes cirróticos

 

Federico Orozco¹, María Anders¹, José Mella¹, Florencia Antinucci¹, Patricia Pagano², Paula Esteban², Mariano Cartier³, Gustavo Romero³, Bettina Francini¹, Ricardo Mastai¹

¹Servicio de Hepatología y Unidad de Trasplante,
²Laboratorio Central, Hospital Alemán,
³Unidad de Hepatología, Hospital Bonorino Udaondo, Buenos Aires, Argentina.

Dirección postal: Dr. Federico Orozco, Unidad de Trasplante, Hospital Alemán, Av. Pueyrredón 1640, 1118 Buenos Aires, Argentina
e-mail: forozco@hospitalaleman.com

Recibido: 4-III-2016
Aceptado: 22-VI-2016

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Resumen

La insuficiencia suprarrenal relativa (ISR) es frecuente en pacientes cirróticos con sepsis grave, asociándose a un pobre pronóstico. Se desconoce su importancia en condiciones de enfermedad estable. El objetivo del trabajo ha sido evaluar la prevalencia de la ISR en una serie de pacientes cirróticos estables y su relación con el deterioro de la función hepática. Se determinó el impacto de la ISR en la supervivencia y se correlacionaron los niveles entre el cortisol basal en plasma y saliva en sujetos controles y cirróticos. Fueron incluidos 47 pacientes ambulatorios y 16 controles. La funcionalidad del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal se valoró mediante la prueba de estimulación con 250 μg de ACTH sintética EV, definiendo la ISR como delta cortisol < 9 μg/dl. Respecto al grado de deterioro de la función hepática, 22 tenían un Child-Pugh ≤ 8 y 25 pacientes ≥ 9. La prevalencia de ISR fue de un 22%, siendo significativamente más elevada en aquellos con mayor deterioro de la función hepática (8/32 vs. 3/13, p < 0.05). Se observó correlación entre el cortisol salival y el plasmático basal (r = 0.6, p < 0.0004). Por último, la supervivencia fue más elevada en los pacientes sin ISR al año (97%) y a los tres años (91%) que aquellos que desarrollaron esta complicación (79 % y 51%, p < 0.05, respectivamente). En resumen, la prevalencia de ISR es elevada en los pacientes con cirrosis estable y se relaciona con un deterioro de la función hepática y una mayor mortalidad.

Palabras clave: Insuficiencia suprarrenal relativa; Cirrosis; Función hepática; ACTH; Supervivencia; Child-Pugh.

Abstract

Adrenal insufficiency in cirrhotic patients.

Relative adrenal insufficiency (RAI) is a common finding in cirrhotic patients with severe sepsis, and increased mortality. Its significance is unknown in stable conditions. The aim of this study was to evaluate the prevalence of RAI in stable cirrhotic patients at different stages of the disease. Also, the impact of RAI on the survival was evaluated and basal cortisol levels between plasma and saliva was correlated in control subjects and cirrhotic patients. Forty seven ambulatory patients and 16 control subjects were studied. RAI was defined as a serum cortisol increase of less than 9 μg/dl from baseline after the stimulation with 250 mg of synthetic ACTH. Twenty two had Child-Pugh ≤ 8 and 25 ≥ 9. The prevalence of RAI in patients with stable cirrhosis was 22%. A higher incidence of RAI was observed in patients with a Child-Pugh ≥ 9 (8/32) than in those with ≤ 8 (3/13, p < 0.05). A correlation between salivary cortisol and basal plasma cortisol (r = 0.6, p < 0.0004) was observed. Finally, survival at 1 year (97%) and 3 years (91%) was significantly higher without RAI than those who developed this complication (79% and 51%, p < 0.05, respectively). In summary, the prevalence of RAI is frequent in patients with stable cirrhosis and that it is related to the severity of liver diseaseand increased mortality.

Keywords: Relative adrenal insufficiency; Cirrhosis; Liver function; ACTH; Survival; Child-Pugh.

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El cortisol es una hormona pluripotente fundamental en la adaptación del organismo frente a situaciones de estrés. Asimismo, presenta importantes efectos inmunomoduladores lo que permite proteger al organismo de respuestas inflamatorias exageradas, siendo esencial en el mantenimiento del tono y de la permeabilidad vascular, y potencia los procesos catabólicos, con lo que proporciona energía a los diferentes órganos^1-5. En la actualidad, se conoce que una producción adrenal inadecuada de cortisol con respecto a las necesidades periféricas, definida como insuficiencia suprarrenal relativa (ISR), se asocia con una mayor incidencia de shock resistente a los tratamientos habituales y con una mayor mortalidad en pacientes críticos⁴.
Estudios recientes indican que la ISR es muy frecuente tanto en pacientes con hepatitis fulminante como en cirróticos con shock séptico^6-10. Estos hallazgos han estimulado el uso de hidrocortisona sobre la resolución del shock y la supervivencia en una serie consecutiva de pacientes cirróticos con shock séptico, demostrando su utilidad sobre ambos parámetros, sugiriendo que el tratamiento de la ISR puede tener un impacto positivo sobre la historia natural del shock séptico en la cirrosis hepática¹⁰. Sin embargo, diferentes aspectos diagnósticos y terapéuticos de la ISR en pacientes cirróticos se encuentran aún sin resolver. Es por ello que el objetivo del presente trabajo ha sido evaluar la prevalencia de la ISR en una serie amplia de pacientes cirróticos estables y su relación con el grado de deterioro de la función hepática. De igual manera, se determinó el impacto de la ISR en la supervivencia de los pacientes cirróticos. Por último, se correlacionó la determinación entre el cortisol basal determinado en plasma y saliva en sujetos controles y cirróticos.

Materiales y métodos

En el presente estudio se incluyeron en forma prospectiva 47 adultos de ambos sexos con diagnóstico de cirrosis estable, definida en forma similar a estudios previos, pacientes ambulatorios, sin sepsis ni alteraciones hemodinámicas significativas^{11, 12}, controlados en los servicios de Hepatología del Hospital Bonorino Udaondo y del Hospital Alemán de la ciudad de Buenos Aires. El diagnóstico de cirrosis se basó en criterios histológicos, de laboratorio, clínicos y/o ultrasonográficos. Fueron excluidos aquellos con diagnóstico previo de insuficiencia suprarrenal, cardiopatía previa al diagnóstico de cirrosis, enfermedad de Cushing, terapia con corticoides mayor a un mes y que no haya sido suspendida seis meses previo al ingreso al estudio, daño estructural documentado del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal, embarazo y cualquier descompensación clínica aguda de su hepatopatía crónica basal que haya requerido internación o uso de antibióticos dos semanas previas al ingreso al estudio. El protocolo fue aprobado por los comités de ética de ambos hospitales y todos los pacientes firmaron un consentimiento informado previo al ingreso del estudio.
La gravedad de la insuficiencia hepática fue evaluada mediante la clasificación de Child-Pugh y el índice pronóstico MELD. Los valores utilizados para el cálculo de cada uno de estos índices fueron obtenidos el mismo día en que se evaluó la función suprarrenal. Para la valoración de la ISR se utilizó la prueba de estimulación adrenal con corticotropina o ACTH (Synacthen®), la cual consiste en la determinación de los niveles séricos de cortisol total antes y 60 minutos tras la administración endovenosa de ACTH (250 μg). Una reducción en la respuesta adrenal a la administración de ACTH o delta cortisol < 9 μg/dl, se considera diagnóstico de insuficiencia suprarrenal en pacientes críticos^{2, 5}. La determinación del cortisol plasmático y salival se realizó mediante el uso de una técnica de electroquimioluminiscencia^13-17. El coeficiente de variación tanto para el cortisol plasmático como salival fue inferior al 4%. Todas las determinaciones fueron realizadas durante la mañana (7-8 horas) con la intención de evitar la variabilidad del cortisol asociada a su estructura circadiana.
El análisis estadístico fue realizado con el sistema operativo SPSS 17.0 en su versión para Windows. Se analizaron variables cuantitativas con Chi cuadrado y cualitativas o nominales con método de T-student (datos pareados y no pareados). Se calculó la correlación de los datos mediante el coeficiente de Spearman. Los resultados fueron expresados en media con sus respectivos desvío o error estándar. El valor de p de relevancia estadística fue considerado inferior o igual a 0.5.

Resultados

En la Tabla 1 se expresan las características demográficas y clínicas de los sujetos controles y los pacientes cirróticos. Se incluyeron 47 pacientes y 16 controles; la totalidad de los pacientes fueron evaluados en forma ambulatoria. El 70% eran varones y 30% mujeres, con una edad promedio 58 ± 10 años. Con respecto al grado de deterioro de la función hepática, 22 pacientes tenían un Child-Pugh ≤ 8 y 25 pacientes ≥ 9, siendo la media de MELD de 13 ± 4.

Tabla 1. Características demográficas y clínicas de los pacientes y grupo control al ingreso del estudio

En la Fig. 1 se observan los valores de cortisol plasmático basal, post-ACTH y salival en sujetos controles y pacientes con cirrosis hepática. Los tres valores obtenidos fueron significativamente inferiores en el grupo de pacientes cirróticos que los observados en los sujetos controles. El delta cortisol fue menor a 9 μg/dl en el 22% de los pacientes cirróticos, siendo esta diferencia estadísticamente significativa con respecto a los sujetos controles (p < 0.005). Asimismo, los pacientes con un mayor deterioro de la función hepática presentaban una prevalencia mayor de ISR, puesto de manifiesto por delta cortisol < 9 μg/dl (Tabla 2). Se observó una correlación significativa entre el cortisol salival y el cortisol plasmático basal con un índice de relación de 0.6 (p < 0.0004). Por último, la supervivencia fue significativamente más elevada en los pacientes sin ISR al año (97%) y a los tres años (91%) que aquellos que desarrollaban esta complicación (79 % y 51%, p < 0.05, respectivamente) (Fig. 2).

Fig. 1. Niveles de cortisol plasmático basal, post ACTH (A) y cortisol salival en pacientes cirróticos y sujetos controles (B).

Tabla 2. Análisis del cortisol en pacientes con diferentes grados de insuficiencia hepática

Fig. 2. Supervivencia en los pacientes con cirrosis sin ISR (A) y con ISR (B).

Discusión

El presente estudio demuestra que la insuficiencia suprarrenal relativa es un hallazgo frecuente en pacientes con cirrosis hepática compensada, y que la misma se relaciona con el grado de deterioro de la función hepática. Asimismo, la presencia de una ISR se asocia a un peor pronóstico.
Hasta la actualidad, no existe un consenso sobre la definición de la ISR. Se reconoce que su diagnóstico no es posible a partir de parámetros clínicos^1-5, motivo por el cual la determinación, tanto del cortisol basal como el pico de cortisol luego de la prueba de estimulación con corticotropina (ACTH) y el incremento del cortisol son las pruebas más utilizadas para su diagnóstico^1-5. En nuestro estudio, al igual que la mayoría de los reportes, el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal relativa se definió como una reducción en la respuesta a la ACTH (aumento en los valores de cortisol o delta cortisol menor a 9 μg/dl). En los últimos años se ha demostrado que la disfunción adrenal se ha asociado con el desarrollo de shock refractario y con una mayor mortalidad hospitalaria en pacientes críticos^1-5. Más recientemente, se observó que la ISR es un hallazgo muy frecuente en cirróticos con sepsis grave o shock séptico^6-10. Asimismo, la respuesta del cortisol (incremento del cortisol tras la administración de ACTH) se correlacionó en manera inversa con diversos índices pronóstico que evaluaron la gravedad de la enfermedad crítica aplicada a pacientes cirróticos, como el SOFA (SequentialorganFailureAssessment), el APACHE III (AcutePhysiologyAgeChronicHealthEvaluation III) y el OSF (OrganSystemFailure)^{7, 18-20}. Por último, la mortalidad, tanto en la terapia intensiva como la intrahospitalaria, fueron significativamente mayores en los pacientes con ISR²⁰. Estos hallazgos evaluados en forma conjunta sugirieron la posibilidad de evaluar los riesgos y beneficios de la administración de corticoides en estos pacientes. En este sentido, estudios de cohortes, dos de carácter retrospectivo y otro prospectivo, fueron dirigidos a evaluar los efectos de la administración de hidrocortisona sobre la resolución del shock séptico y la supervivencia hospitalaria^{6, 8, 10}. El estudio de Fernández y col., demostró que la administración de dosis bajas de hidrocortisona en pacientes con shock séptico e ISR se asocia con una clara mejoría en la resolución de la hipotensión y la supervivencia10, sugiriendo que la evaluación y el tratamiento de la disfunción adrenal puede influir en forma positiva sobre la historia natural.
En nuestro estudio, la prevalencia de ISR en pacientes cirróticos estables fue del 22 %, valor similar a estudios reportados previamente^{11, 12}. Asimismo, observamos una correlación positiva con el grado de deterioro de la función hepática expresado mediante la clasificación de Child-Pugh, dando origen según diferentes autores al llamado "síndrome hepato-adrenal"¹¹. El mecanismo de la ISR en la cirrosis no se encuentra bien definido. Diferentes teorías como la reducción del flujo sanguíneo adrenal, la inhibición de la síntesis adrenal como consecuencia de los valores elevados de citocinas en plasma o las condiciones previas del eje hipotalámico-hipofisiario-suprarrenal han sido sugeridos en los últimos años^22-26. Asimismo, se debe tener en cuenta que el colesterol es el principal precursor de la síntesis adrenal de esteroides, de manera que el 80% del cortisol circulante deriva del colesterol plasmático, principalmente del ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). En nuestro estudio, al igual a lo observado en otras investigaciones, los valores de colesterol total y de cHDL fueron significativamente más bajos (144 ± 5 mg/dl vs. 200 ± 4 mg/dl, p < 0.005 y 44 ± 3 mg/dl vs. 67 ± 3 mg/dl, p < 0.005, respectivamente).
El valor pronóstico de la ISR en pacientes con cirrosis estable es aún incierto. En el presente estudio se asoció a una mayor mortalidad. Resultados similares han sido recientemente observados por Acevedo y col.²⁷, asociando la ISR al mayor desarrollo de síndrome hepato-renal tipo 1 y sepsis grave. Estos resultados evaluados en forma conjunta sugieren que los pacientes con ISR presentan un peor pronóstico.
Por último, debemos considerar que el cortisol circula en sangre principalmente unido a la proteína ligadora de corticoesteroides y a la albúmina, con una cantidad mucho menor de hormona no unida a proteínas (cortisol iónico o libre), que es la responsable de sus efectos metabólicos^28-33. En este sentido, se ha sugerido que el desarrollo de ISR puede estar sobreestimado por el estado de hipoalbuminemia en este grupo de pacientes. Sin embargo, la determinación del cortisol salival se considera valiosa, habiendo sido demostrada su correlación con el cortisol libre. En el presente estudio hemos utilizado esta prueba como una forma no invasiva de medir sus niveles^{11, 13-17, 34-36}. Una buena correlación entre ambas determinaciones fue observada en diferentes grados de severidad de la cirrosis, sugiriendo que la determinación de cortisol salival basal puede ser de utilidad en el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal. A pesar de los avances de los últimos años, diferentes aspectos diagnósticos y terapéuticos de la ISR en pacientes cirróticos se encuentran aún sin resolver. Por un lado, el uso de la prueba de estimulación con ACTH presenta importantes variaciones interindividuales, lo que dificulta la diferenciación entre una respuesta adrenal normal o patológica. De igual manera, esta técnica evalúa los valores de cortisol total (cortisol libre más la fracción asociada a proteínas), lo que puede inducir a un falso diagnóstico. Por otra parte, el tipo, la dosis y la duración del tratamiento sustitutivo con esteroides en pacientes cirróticos con ISR aún no ha sido definido.
En resumen, la prevalencia de ISR es elevada en los pacientes con cirrosis compensada y se relaciona con un mayor deterioro de la función hepática. Asimismo, la presencia de ISR se asocia a una mayor mortalidad determinación de cortisol salival puede ser una alternativa en enfermos con diversos grados de hepatopatías.

Agradecimientos: Los autores agradecen al Laboratorio Novartis la provisión de Synacthen® utilizada en la evaluación de la función adrenal.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

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