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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) vol.76 no.4 Ciudad Autónoma de Buenos Aires ago. 2016

 

ARTÍCULO ESPECIAL

Trombocitopenia inducida por heparina
Nuevas opciones terapéuticas

 

Carina E. Seculini Patiño1, Aldo H. Tabares2, 3

1Servicio de Clínica Médica,
2Servicio de Medicina Vascular y Trombosis, Hospital Privado Centro Médico de Córdoba,
3Instituto Universitario de Ciencias Biomédicas de Córdoba (IUCBC), Hospital Privado Centro Médico de Córdoba, Córdoba, Argentina

Dirección postal: Dra. Carina E. Seculini Patiño, Servicio de Clínica Médica, Hospital Privado Centro Médico de Córdoba, Av. Naciones Unidas 346, 5016 Córdoba, Argentina
e-mail: cari_seculini@hotmail.com

Recibido: 4-I-2016
Aceptado: 24-V-2016


Resumen

La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es una reacción adversa inmunológica mediada por la formación de anticuerpos contra el complejo heparina-factor plaquetario 4 (FP4), caracterizada por la presencia de trombocitopenia y la asociación paradojal de trombosis arterial o venosa. Es una complicación poco frecuente pero grave del uso de cualquier tipo de heparina. En tratados con procedimientos cardiovasculares como intervención coronaria percutánea y cirugía de revascularización cardiaca, la prevalencia de anticuerpos es significativamente mayor que en otros escenarios clínicos. El reconocimiento de las características clínicas y de laboratorio permite la suspensión inmediata de la heparina y la instauración de tratamiento anticoagulante alternativo, para evitar la progresión y formación de nuevos trombos y sus complicaciones. En la presente revisión se resumen las diferentes alternativas terapéuticas para la TIH, en particular los anticoagulantes orales directos (DOACS) como el dabigatran, rivaroxaban y apixaban que pueden proporcionar una nueva opción para el tratamiento de TIH.

Palabras clave: Trombocitopenia inducida por heparina; Anticoagulantes orales directos; Trombosis.

Abstract

Heparin-induced thrombocytopenia. New therapeutical options.

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is an immune-mediated adverse reaction due to antibodies to a multimolecular complex of heparin and platelet factor 4 (PF4) characterized by moderate thrombocytopenia and paradoxical arterial or venous thrombosis. It is a relatively infrequent complication related to the administration of any type of heparin. In patients undergoing percutaneous coronary revascularization or coronary artery by-pass graft the prevalence of HIT is higher than in other clinical settings. Recognizing clinical and laboratory features of HIT allow immediate discontinuation of heparin and the use of alternative anticoagulants to avoid serious thrombotic complications. In this review, we summarize different therapeutic options for the treatment of HIT with special emphasis on direct oral anticoagulants (DOACS) such as dabigatran, rivaroxaban and apixaban. DOACS might represent a therapeutic alternative for HIT treatment.

Key words: Heparin induced thrombocytopenia; Direct oral anticoagulants; Thrombosis.


 

Las heparinas son los anticoagulantes parenterales más utilizados en la actualidad. Se emplean con frecuencia para tromboprofilaxis y tratamiento de eventos trombóticos en diversas situaciones clínicas incluyendo: cirugía cardiovascular, procedimientos invasivos, síndrome coronario agudo, tromboembolismo pulmonar, fibrilación auricular, enfermedad vascular periférica, diálisis y durante circulación extracorpórea1.
La complicación más temida de su empleo es la hemorragia; sin embargo, la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es un evento poco frecuente pero grave del tratamiento con cualquier tipo de heparina.
Es una enfermedad inmunológica caracterizada por trombocitopenia moderada y la asociación paradojal de trombosis arterial o venosa. Es más frecuente en aquellos tratados con heparina no fraccionada (HNF) intravenosa que en los tratados con heparina de bajo peso molecular (HBPM)1.
En la fisiopatología está involucrada la formación de anticuerpos contra el complejo heparina-FP4, los cuales se unen al receptor Fc de las plaquetas activándolas. Los anticuerpos inducen la activación del endotelio vascular y la cascada de la coagulación produciendo un incremento en la generación de trombina2. Estos eventos explican, en gran medida, la trombocitopenia y las trombosis observadas.

Prevalencia

Alrededor del 8% de los sujetos expuestos a heparina desarrollará anticuerpos contra el complejo heparina-FP4, pero solo 1-5% progresarán a TIH3.
El conocimiento de esta condición en cardiología es de particular importancia debido al uso frecuente de heparina tanto en los procedimientos diagnósticos como terapéuticos, en especial los tratados con cirugía de revascularización coronaria.
Es interesante destacar que los tratados con cirugía ortopédica o cardiovascular tienen una prevalencia de anticuerpos mayor (> 25%) en comparación con los no quirúrgicos tratados con heparina o HBPM, hecho posiblemente secundario a una estimulación de los linfocitos B por factores pro inflamatorios liberados durante cirugías mayores4-5.
En un análisis de subgrupo del Registro Global de Síndrome Coronario Agudo, solo el 0.3% de aquellos con síndrome coronario agudo (SCA) expuestos a heparina desarrollaron TIH6. Esta baja prevalencia es similar a los resultados reportados por Jang et al., quienes sugieren que en el SCA no existe mayor riesgo de TIH comparados con la población general no quirúrgica7. En cambio, en los tratados con cirugía cardiovascular el riesgo es mayor, siendo más frecuente la trombosis arterial que la venosa, con compromiso de grandes arterias de miembros inferiores y, en menor medida, accidente cerebro vascular de causa trombótica o infarto agudo de miocardio8. En este grupo se ha observado que la TIH se asocia a una mayor tasa de oclusión del injerto de la vena safena luego del by pass coronario9.

Cuadro clínico

La presentación clínica –en casos típicos– es la de una trombocitopenia moderada con una caída del 50% del recuento plaquetario con respecto a los valores basales, y ocurre entre los días 5 a 10 posteriores a la exposición a la heparina. En aquellos con exposición previa, las reacciones pueden ocurrir en minutos a horas10. En los que reciben heparina, la presencia de tromboembolismo venoso o isquemia arterial -con o sin necrosis de los miembros- debería alertar sobre la posibilidad de TIH.
El diagnóstico se basa en datos clínicos y de laboratorio: descenso plaquetario en relación temporal al uso de heparina, lesiones en piel en el sitio de inyección, reacción sistémica luego de la administración endovenosa, o aparición de fenómenos trombóticos nuevos en aquellos que reciben heparina. Los datos de laboratorio son: activación plaquetaria en presencia de heparina o de la presencia de anticuerpos contra el complejo heparina-FP411, 12.
Para facilitar el diagnóstico se ha diseñado un score clínico conocido como sistema de puntuación 4 T, el cual permite determinar la probabilidad pre-test de esta entidad con una puntuación que va de 0 a 8 puntos (Tabla 1). En los casos con probabilidad baja (de 0 a 3 puntos) la TIH es muy poco probable y por tanto es posible la continuación de la heparina utilizada. En aquellos con una puntuación elevada se debe suspender de inmediato la heparina y optar por una terapia anti-trombótica alternativa, además de realizar pruebas específicas13.

Tabla 1. Sistema de puntuación 4 T para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

En el post-operatorio de la cirugía cardiaca el American College of Chest Physicians recomienda investigar TIH mediante anticuerpos contra el complejo heparina-FP4 si el recuento plaquetario desciende un 50% o más y/o se produce un evento trombótico entre el día cinco y 14 del post-operatorio14. El reconocimiento precoz de esta condición por parte del cardiólogo es importante para evitar las complicaciones devastadoras de esta enfermedad e instaurar el tratamiento o la prevención específica.

Tratamiento

El tratamiento se basa en la suspensión de la heparina y el uso de fármacos anticoagulantes que no posean reacción cruzada con los anticuerpos presentes. Las opciones terapéuticas incluyen inhibidores directos de la trombina como el argatroban, lepirudina y bivalirudina, inhibidores indirectos como danaparoide y fondaparinux, y la posible utilización de anticoagulantes orales directos.
a) Inhibidores directos de la trombina: Se utilizan con frecuencia en los enfermos cardiovasculares y están
aprobados por la Food and Drug Administration para el tratamiento de TIH asociado o no a trombosis.
Estudios de cohorte prospectivos demuestran que carecen de sensibilidad cruzada con las heparinas y, por tanto, se han convertido en la terapia estándar en los Estados Unidos. Sin embargo, su utilización se asocia a un riesgo de sangrado elevado del 5% al 11%15-16.
Los inhibidores directos de la trombina parenterales son costosos, requieren una infusión por vía intravenosa continua y pueden ser monitoreados con un tiempo parcial de tromboplastina activado prolongado (TTPa), pero no se encuentran disponibles en Argentina, por lo que se necesitan otros fármacos para el tratamiento de la TIH17.
b) Inhibidores indirectos de la trombina: El danaparoide (Org 10172) ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de TIH, no se encuentra disponible en Latinoamérica y se ha descripto que hasta un 10% de los sueros de pacientes con TIH presentan reacción cruzada "in vitro" con anticuerpos asociados a TIH18.
El fondaparinux es un pentasacárido sintético con actividad antitrombótica por inhibición selectiva del factor Xa mediado por antitrombina. Su vida media prolongada permite administrarlo una vez al día; no requiere monitoreo frecuente ni ajuste de dosis y es menos costoso que los inhibidores de la trombina parenterales. Dado que su eliminación es predominantemente renal, está contraindicado cuando existe insuficiencia renal grave9. El fondaparinux tiene escasa afinidad por FP4 y, por ende, una menor probabilidad de inducir una respuesta inmunológica, por lo que puede ser considerado una alternativa válida para el tratamiento de la TIH. La edición 2012 de American College of Chest Physician, reconoce al fondaparinux como tratamiento alternativo para la TIH20.
La experiencia en el tratamiento con fondaparinux es escasa, se fundamenta principalmente en comunicaciones de casos o estudios retrospectivos con pocos enfermos y seguimiento a corto plazo que indican que es eficaz y razonablemente seguro21-32.
Un estudio retrospectivo reciente con un importante número de enfermos con sospecha de TIH mostró que el fondaparinux tiene una efectividad y seguridad similar al argatroban y danaparoide33.
c) Anticoagulantes orales directos: La introducción de los inhibidores orales de la trombina, como el dabigatrán, y los inhibidores del factor Xa, como el rivaroxaban y apixaban, llamados anticoagulantes orales directos (DOACs), abren nuevas posibilidades en el tratamiento de la TIH (Tabla 2)

Tabla 2. Anticoagulantes orales directos (DOACs) en el tratamiento de trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

Los DOACs pueden ser eficaces y están aprobados por la Food and Drug Administration en distintas indicaciones como profilaxis de trombosis venosa luego de una cirugía mayor, tratamiento de trombosis venosa profunda y anticoagulación en fibrilación auricular34.
Los DOACs son potenciales candidatos para el tratamiento de la TIH, ya que se administran por vía oral a dosis fija, presentan escasas interacciones farmacológicas, no
necesitan monitoreo rutinario y pueden ser utilizados por tiempo prolongado sin conversión a warfarina.
Estudios in vitro confirman la ausencia de reactividad cruzada con los anticuerpos anti heparina-FP4 por lo cual en consideraciones teóricas se convierten en una opción de tratamiento35.
Sin embargo, la experiencia con DOACs en THI es escasa, se fundamenta en comunicaciones de casos o estudios retrospectivos poco numerosos y seguimiento a corto plazo36-42.
Los datos sobre uso de los DOACs en el tratamiento de la TIH son prometedores: en todos los casos hubo normalización del recuento plaquetario, ausencia de nueva trombosis o complicaciones de sangrado, lo que ofrece seguridad al tratamiento.
Safiri y col. evaluaron el uso de apixaban, dabigatran y rivaroxaban en TIH en una serie de 12 casos que fueron tratados con la combinación de argatrobán y DOACs. Todos recibieron una infusión continua de argatrobán durante una media de 29 h, luego comenzaron tratamiento con rivaroxaban 20 mg/d (n = 7), apixaban 5 mg/12 h (n = 3) y dabigatran 150 mg/12 h (n = 2) durante 3 meses. No hubo eventos de sangrado ni episodios de trombosis venosa recurrente. Los autores concluyen que un curso corto de argatroban seguido de DOACs para el tratamiento de la TIH es seguro y efectivo43.
El uso de DOACs en enfermos cardiovasculares con TIH ha sido apenas estudiado. Fieland y Taylor comunicaron un caso de tratamiento exitoso con dabigatran en fibrilación auricular no valvular en el postoperatorio de by pass aorto coronario asociado a trombocitopenia y anticuerpos contra el complejo heparina-FP4. No hubo complicaciones hemorrágicas ni trombóticas38.
Algunos aspectos de la farmacocinética de los DOACs los hacen buenos candidatos para el tratamiento de la TIH, ya sea como tratamiento inicial o siguiendo un curso breve de inhibidores directos de la trombina parenterales como el argatroban o anti Xa como el fondaparinux. El comienzo de acción es relativamente rápido sin el retraso en la anticoagulación observado en los antagonistas de la vitamina K y su uso no está asociado, inicialmente, a un estado protrombótico por depresión de anticoagulantes naturales, hecho que se hace evidente en aquellosTIH en quienes la introducción de la warfarina en altas dosis o sin la cobertura de inhibidores de la trombina se ha asociado a necrosis de los miembros44.
Potenciales problemas en la utilización de los DOACs en TIH son los casos críticos donde la vía parenteral es la preferida, la insuficiencia renal grave donde los niveles son difíciles de predecir y la ausencia de antídotos específicos en ocasión de sangrado severo. Recientemente se ha utilizado con éxito el anticuerpo monoclonal idaracizumab para antagonizar el efecto del dabigatran en situaciones de sangrado grave o en la cirugía de urgencia45.
Es de hacer notar que comunicaciones recientes llaman la atención sobre la pretendida seguridad y la ausencia de requerimientos de monitoreo de los DOACs abriendo interrogantes sobre la necesidad de conocer los niveles de los mismos a los fines de evaluar la seguridad y eficacia en cada individuo y, en algunas poblaciones especiales como sujetos añosos, con deterioro de la función renal, con pesos extremos o que reciben drogas que pueden presentar interacción46, 47. Asímismo, en el estudio AF Rocket, que comparó rivaroxaban vs. warfarina en pacientes con fibrilación auricular no reumática, se ha cuestionado utilizar dispositivos en el punto de atención (point of care) para monitorear la warfarina, dada su relativa falta de precisión en las mediciones, comparado con la medición de la relación internacional normalizada (RIN) por venopunción. Este hecho abre interrogantes sobre la seguridad del fármaco experimental (rivaroxaban)48.
En nuestro medio. al carecer de inhibidores directos de la trombina como lepirudina y argatroban, los DOACs podrían ser una alternativa para el tratamiento y la profilaxis de episodios embólicos en pacientes con TIH confirmada. Sin embargo no están aprobados para esta indicación, pero la información disponible, si bien preliminar, permitiría el tratamiento de esta condición grave y potencialmente letal, cuando no existan otras terapias alternativas.
Son necesarios estudios prospectivos y controlados que evalúen la eficacia y seguridad de los DOACs en TIH antes de que esta recomendación sea rutinaria.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

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