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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680On-line version ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) vol.77 no.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Apr. 2017

 

ARTÍCULO ORIGINAL

Predictores clínicos de transformación hemorrágica en accidente cerebrovascular isquémico no lacunar

 

Natalia R. Balian1, Claudia B. Alonzo2, María Cristina Zurrú1, Laura Brescacin2, Santiago G. Pigretti1, Pedro E. Colla Machado1, Gabriel D. Waisman2, Edgardo Cristiano1

1Servicio de Neurología,
2Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano de Buenos Aires, Instituto Universitario, Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Dra. Natalia Balian, Servicio de Neurología, Hospital Italiano de Buenos Aires, J. D. Perón 4190 1er Piso, 1199 Buenos Aires, Argentina
e-mail: natalia.balian@hospitalitaliano.org.ar
 

Recibido: 21-IV-2016
Aceptado: 23-IX-2016


Resumen

La transformación hemorrágica es un fenómeno complejo en el que el tejido cerebral isquémico sangra; este proceso puede asociarse o no a un deterioro del estado neurológico inicial. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar los predictores clínicos de trasformación hemorrágica en los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico no lacunar. Se analizaron las historias clínicas y las imágenes de pacientes con infarto cerebral no lacunar incluidos prospectivamente en un programa de prevención secundaria. Se compararon datos demográficos, factores de riesgo vascular, medicación previa y datos del evento de los pacientes con transformación hemorrágica y sin ella. Se incluyeron 747 pacientes, la edad promedio fue de 77 ± 11 años, 61% mujeres. En el análisis univariado, la edad, el antecedente de hipertensión arterial, la fibrilación auricular, la insuficiencia renal crónica y la anticoagulación oral previa se relacionaron significativamente con la presencia de transformación hemorrágica. En el análisis multivariado de regresión logística ajustado por edad y factores de riesgo vascular, resultaron predictores de transformación hemorrágica: la edad > 80 años (OR 3.6; IC 95% 1.8-7.6), la presión de pulso > 60 mmHg al ingreso (OR 5.3; IC 95% 3.2-9.1), la insuficiencia renal crónica (OR 3; IC 95% 2.5-3.8) y el antecedente de fibrilación auricular (OR 3.5; IC 95% 2.1-6.1). En nuestra cohorte los predictores clínicos de conversión hemorrágica del infarto cerebral muestran una relación con la gravedad de la enfermedad vascular. La identificación de estos pacientes influenciaría en la toma de decisiones terapéuticas que pudieran incrementar el riesgo de transformación hemorrágica.

Palabras clave: Transformación hemorrágica; Accidente cerebrovascular isquémico.

Abstract

Clinical predictors of hemorrhagic transformation in non lacunar ischemic stroke

Hemorrhagic transformation is a complex phenomenon where brain tissue bleeds, which could be associated or not to an increase in the neurological deficit after the acute ischemic stroke. The aim of our study was to evaluate clinical predictors of hemorrhagic transformation in patients with non-lacunar ischemic stroke. We performed a prospective analysis of the clinical records and images of patients with non-lacunar ischemic stroke. Demographics, vascular risk factors, previous medications and the information of the event in patients with and without hemorrhagic transformation were here compared. We included in this study 747 patients with non-lacunar stroke, the mean age was 77 ± 11 years and 61% were females. In the univariate analysis, the age, a history of hypertension, atrial fibrillation, chronic kidney disease and the previous use of oral anticoagulation resulted statistically significant. In the multivariate analysis of logistic regression adjusted by age and vascular risk factors: the age > 80 years (OR 3.6, CI 95% 1.8-7.6), the pulse pressure > 60 mmHg at admission (OR 5.3, CI 95% 3.2-9.1), the chronic kidney disease (OR 3, CI 95% 2.5-3.8) and the presence of previous atrial fibrillation (OR 3.5, CI 95% 2.1-6.1) were associated with and increased risk of hemorrhagic transformation. The predictors of hemorrhagic transformation in our cohort showed a relationship with severe vascular illness. The identification of these patients could influence therapeutic decisions that could increase the risk of hemorrhagic transformation.

Key words: Hemorrhagic transformation; Acute ischemic stroke.


 

La transformación hemorrágica (TH) es un fenómeno en el que el tejido cerebral isquémico sangra como resultado de múltiples mecanismos fisiopatológicos involucrados. En algunos casos se puede asociar a incremento del déficit neurológico inicial.
La alteración precoz de la barrera hematoencefálica y la afluencia de células sanguíneas inflamatorias al área isquémica sería el principal mecanismo fisiopatológico del desarrollo de la TH1, 2.
La TH se observa en alrededor de 8.5% de los pacientes sin tratamiento fibrinolítico o antitrombótico y solamente en 1.5% de los casos es sintomática; en los pacientes tratados con fármacos trombolíticos o anti
trombóticos la frecuencia es mayor. Las situaciones que usualmente se asocian con mayor riesgo de TH son: la extensión del infarto, el efecto de masa, la hipodensidad precoz en la tomografía computarizada (TC) y la edad superior a 70 años3.
El objetivo de este estudio fue identificar los predictores clínicos para el desarrollo de esta complicación en pacientes con accidente cerebrovascular (ACV) isquémico no lacunar.

Materiales y métodos

A partir de diciembre del 2006 se implementó en el Hospital Italiano de Buenos Aires un Programa Integral General de ACV (PROTEGE-ACV) cuyo objetivo es optimizar la prevención secundaria en pacientes con ACV isquémico. Entre el 1 de diciembre del 2006 y el 31 de diciembre de 2014 ingresaron prospectivamente 1 386 pacientes en el mencionado programa. A los fines de este estudio se seleccionaron los pacientes del programa que contaban con imágenes digitalizadas del evento isquémico para ser analizadas en el lector ALMA DICOM por un examinador independiente. Se excluyeron aquellos con infartos lacunares, los que recibieron tratamiento trombolítico y aquellos sin imágenes de control dentro de los 14 días posteriores al evento. Se incluyeron en forma prospectiva 747 que cumplían los criterios previamente mencionados.
La presencia de TH en las imágenes de TC o resonancia magnética (RM) fue consignada por un neurólogo vascular en forma independiente. Se definieron las siguientes variables: a) transformación hemorrágica: como la extravasación de sangre dentro del tejido infartado. Según su extensión se distinguen 2 tipos: 1) pequeño petequiado hemorrágico en los márgenes del infarto y 2) petequiado hemorrágico confluente dentro del área de infarto, pero sin efecto de masa4. b) ACV lacunar (por imágenes): como la presencia de un infarto único, de localización subcortical, en territorio de arterias penetrantes, generalmente mayor de 1.5 cm de diámetro máximo en la TC o mayor de 2 cm en la RM con secuencia ponderada en difusión5, 6.
Se describieron las variables demográficas, factores de riesgo vascular y antecedentes de la población general. En relación al antecedente de fibrilación auricular se consideró historia de fibrilación crónica, paroxística o de novo al momento del evento cerebrovascular. Estas variables fueron analizadas comparando pacientes con y sin TH. Las variables estadísticamente significativas en el análisis univariado fueron posteriormente analizadas en un modelo de regresión logística.
El análisis estadístico se realizó con el software Stata Corp (STATA10.0). Las variables continuas se expresaron con su media y DS por tener una distribución normal. Las variables categóricas se expresaron en porcentaje. En el análisis univariado para la comparación de las variables continuas se utilizó el test-T para muestras no apareadas. En caso de las variables dicotómicas se realizó la prueba de Chi2. Las variables que resultaron estadísticamente significativas en el análisis univariado con una p < de 0.05 fueron incluidas en un análisis multivariado de regresión logística ajustado por edad y factores de riesgo. Se crearon las siguientes variables dicotómicas: edad mayor o menor a 80 años, volumen de filtrado glomerular mayor o menor de 60 ml/min/1.73 y presión de pulso (PP) mayor o menor de 60 mmHg. Se realizó un test de Hosmer y Lemeshow para evaluar el ajuste del modelo y el área bajo la curva ROC se consideró aceptable con un valor > de 0.7.
El programa fue aprobado por el Comité de Ética de Protocolos de Investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires. La totalidad de los pacientes que ingresan al PROTEGE-ACV firman un consentimiento informado y autorizan la utilización de los datos, bajo normas de confidencialidad y con fines académicos.

Resultados

Se incluyeron en el estudio 747 pacientes, con una edad promedio de 77 ± 11 años, el 61% (n 454) fueron mujeres. Los factores de riesgo más prevalentes fueron la hipertensión arterial, la dislipidemia, el síndrome metabólico y el tabaquismo (Tabla 1).

Tabla 1. Características generales de la población estudiada

El 13% (n 94) presentó TH espontánea. En la Tabla 2 se presentan los resultados del análisis univariado, en donde se observa que los pacientes con TH eran mayores, con mayor prevalencia de hipertensión arterial, insuficiencia renal crónica y fibrilación auricular; estos pacientes también utilizaban más anticoagulantes orales antes del ACV isquémico. En cuanto a variables hemodinámicas, en el grupo con TH se verificaron valores más elevados de presión arterial sistólica, diastólica y presión de pulso (PP) al ingreso. No se registró diferencia en el nivel de glucemia al ingreso en pacientes con y sin TH. No se realizó una medición del volumen del infarto, pero la presencia de efecto de masa (compresión del sistema ventricular, borrado de surcos corticales o desplazamiento de línea media) no se asoció a mayor prevalencia de TH.

Tabla 2. Análisis univariado de pacientes con y sin transformación hemorrágica

En el análisis multivariado de regresión logística: la edad mayor de 80 años, la PP mayor de 60 mmHg al ingreso, el filtrado glomerular menor de 60 ml/min/1.73 m2 y el antecedente de FA fueron predictores de riesgo para TH (Tabla 3).

Tabla 3. Análisis multivariado para predecir transformación hemorrágica

Discusión

Los datos publicados sobre la frecuencia de TH espontánea son muy disímiles, con estudios que oscilan entre un 38% a 71% y un 13% a 43% en series de autopsias y TC, respectivamente. La presencia de TH sintomática encontrada en los estudios va del 0.6% al 20%7. La TH espontánea en el ACV isquémico es del 15% al 26% durante las primeras dos semanas, pudiendo llegar al 43% al mes del evento. Este amplio rango en la frecuencia de la TH dependería de varios factores: el tipo de imagen utilizada, la edad del paciente y los niveles de glucemia. El uso de ciertos fármacos (antiagregantes y anticoagulantes) previo a un ACV isquémico también es predictor de mayor riesgo de TH8.
La TH se relaciona predominantemente con el ACV cardioembólico. En un estudio angiográfico9, se encontró una tasa de TH del 37.5% (n 45) sobre 120 casos de ACV cardioembólico en comparación con solo 1.9 % (n 2) de 105 pacientes con ACV de origen aterotrombótico. En estudios anatomopatológicos, que analizaron pacientes con eventos embólicos de origen cardíaco se han informado porcentajes de TH del 50 al 70%10, 11.
Los estudios que utilizaron neuroimágenes a lo largo de días o semanas en pacientes con embolismo cerebral encontraron una mayor incidencia de TH. Okada y col. han realizado TC seriadas a lo largo de días o semanas luego del evento isquémico inicial, y encontraron una tasa de TH del 41% (65). En aquellos con mecanismo cardioembólico, la TH fue del 39% y solo 2% en los aterotrombóticos. En relación al tiempo de aparición de la TH, el 41% (65) la desarrolló dentro del mes del evento isquémico. En el
15% (10) la TH se objetivó dentro de los primeros 4 días posteriores al ACV, mientras que en el 85% (55) restante la aparición fue posterior al cuarto día12. Hornig y col. informaron una mayor tasa de TH en infartos de origen cardioembólico, fundamentalmente dentro de la primera semana posterior al ACV13. Estos estudios refuerzan la importancia de las imágenes de cerebro de control en los pacientes con ACV isquémico no lacunar para evaluar tanto la TH precoz como tardía. Esto podría explicar que nuestra serie reporte una incidencia mayor de TH, dado que las imágenes se realizaron en forma seriada.
Los ancianos presentan mayor incidencia de fibrilación auricular, menor circulación colateral cerebral, que podría predisponer a una peor reperfusión del área de penumbra isquémica, mayor prevalencia de microsangrados y de angiopatía amiloide7. Todos estos factores en forma aislada o combinada pueden explicar una mayor vulnerabilidad de este grupo etario.
Los ACV isquémicos de origen cardioembólico14-19 se asocian a un mayor riesgo de TH, dado que generalmente producen la oclusión de las ramas principales del polígono de Willis, con infartos de gran tamaño y edema cerebral precoz. En muchos casos el trombo rojo se lisa en forma espontánea, con el consiguiente riesgo de sangrado por reperfusión20-22.
La disminución del volumen de filtrado glomerular suele deberse a enfermedad de pequeños vasos renales, que se correlaciona con enfermedad de pequeños vasos cerebrales23, 24. La insuficiencia renal crónica predispone a disfunción plaquetaria y por consecuencia a mayor riesgo de sangrado. Esto resulta evidente en los pacientes con grave deterioro de la función renal, los cuales presentan tiempos prolongados de coagulación, sumado a la disfunción plaquetaria y con ello un mayor riesgo de diátesis hemorrágica25, 26. Si bien este hallazgo es más frecuente en pacientes con compromiso importante del filtrado glomerular es posible observarlo en otros sin requerimientos de terapia de sustitución renal27.
El incremento de la PP es un marcador simple que expresa el aumento de la rigidez arterial y que puede obtenerse durante la evaluación clínica. Desde el punto de vista fisiopatológico, se produce sustitución de la elastina por colágeno y calcio, originando hipertrofia y fibrosis de la capa muscular (lipohialinosis). Esto predispone a mayor daño microvascular crónico de las arterias perforantes y, por consiguiente, a una peor respuesta de las mismas a los cambios hemodinámicos, que puede favorecer la TH en la fase aguda del ACV isquémico.
En nuestra serie la TH ocurrió en el 13% de los casos, y las variables predictivas fueron la edad > 80 años, la PP > 60 mmHg al ingreso, la reducción del filtrado glomerular a menos de 60 ml/min/1.73 m2 y el antecedente de fibrilación auricular.
La mayor fortaleza de nuestro trabajo radica en la inclusión de pacientes que no fueron tratados con activadores recombinantes del plasminógeno tisular (rt-PA), lo que permitió medir la TH espontánea y no el sangrado asociado al uso de trombolíticos. También debe mencionarse como ventaja el hecho de haber contado con imagen cerebral al inicio y el control dentro de los 14 días del evento, lo cual permitió identificar la TH precoz y tardía.
Dentro de las limitaciones cabe mencionar el bajo número de pacientes incluidos y que los mismos pertenecen a una cohorte de un único centro de salud, con lo que podría no resultar representativo de toda la población. Al mismo tiempo, es importante tener en cuenta que la elevada edad de la población estudiada explicaría una mayor incidencia de cardioembolias y eso podría predisponer a una mayor tasa de TH. La falta de un seguimiento a largo plazo de los pacientes con y sin TH, no permite determinar si la misma tuvo una influencia en la morbilidad o mortalidad a largo plazo.
En conclusión, los predictores de TH en nuestra cohorte mostraron relación con la enfermedad vascular grave. La identificación de estos pacientes de alto riesgo podría influenciar al momento de la toma de decisiones terapéuticas; tanto en lo concerniente al tratamiento trombolítico en la fase aguda como al inicio precoz de la terapia antitrombótica.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar.

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