Materiales y métodos

Se realizó un estudio retrospectivo en dos hospitales universitarios de tercer nivel de la ciudad de Córdoba en Argentina, el Hospital Privado Universitario de Córdoba y el Hospital Raúl Ángel Ferreyra. Ambos centros comparten el sistema de historia clínica electrónica y el laboratorio de microbiología. A partir de la base de datos de dicho laboratorio, fueron identificados todos los pacientes mayores a 18 años que presentaron episodios de bacteriemia y/o fungemia entre abril de 2009 y octubre de 2016. Luego de revisar las historias clínicas de todos los pacientes fueron incluidos aquellos con hemocultivo positivo verdadero (ver definición más abajo) y neoplasia activa al momento del hemocultivo. Fueron excluidos los casos de neoplasias dermatológicas no melanoma.

Para cada uno de los pacientes incluidos se identificaron datos demográficos, comorbilidades, foco infeccioso de ITS, lugar de adquisición (intrahospitalaria o en la comunidad), microorganismo responsable, perfil de susceptibilidad antimicrobiana y mortalidad asociada a dichos eventos. Las comorbilidades fueron definidas según los registros en las evoluciones y estudios complementarios documentados en la historia clínica. Se consideró consumo de corticoides a las dosis equivalentes o superiores a 20 mg/día de prednisona durante al menos 20 días en el último año. Respecto a la enfermedad oncológica, se determinó el tipo de neoplasia (diferenciándolo en NS y NH), el antecedente de quimioterapia en el mes previo y la presencia de neutropenia al momento de la infección. Se utilizaron las siguientes definiciones:

Hemocultivo positivo verdadero: Crecimiento de uno o más microorganismos en al menos una muestra de hemocultivo, exceptuando aquellos que son potenciales contaminantes de la piel (como Difteroides, Propionibacterium species, Bacillus spp., Staphylococcus coagulasa negativa, Corynebacterium, Streptococcus grupo viridans), en cuyo caso debían cumplir uno de los siguientes criterios: a) desarrollo en dos o más muestras de hemocultivo; b) aislamiento del mismo microorganismo en otro sitio considerado como fuente de la bacteriemia; c) infección intravascular en presencia de temperatura mayor a 38 °C o menor a 36 °C, sin otro patógeno aislado, que motivó el inicio de terapia antimicrobiana específica para el mismo¹².

Mismo episodio de ITS: Todos los hemocultivos, referidos al aislamiento del mismo organismo, con la misma sensibilidad antimicrobiana y foco infeccioso, en un mismo paciente durante un mismo período de tiempo.

Hemocultivos polimicrobianos: Aquellos en los que se aislaron dos o más especies de microorganismos en uno o más hemocultivos tomados en un mismo momento, acordes a la definición de hemocultivos positivos verdaderos¹².

Infección adquirida en la comunidad: ITS en la que los hemocultivos fueron obtenidos dentro de las primeras 48 horas de hospitalización, no mediando durante ese período ninguna actividad asistencial que pudiese haberla inducido¹².

Infección intrahospitalaria o nosocomial: ITS adquirida luego de 48 horas del ingreso en un paciente hospitalizado por una razón distinta a la misma, o cuando esta ocurriese dentro de las 72 horas posteriores al alta¹².

Infección asociada a cuidados de la salud: ITS secundaria a procedimientos diagnósticos o terapéuticos realizados de forma ambulatoria (sonda urinaria, catéteres intravenosos, hemodiálisis crónica, diálisis peritoneal, quimioterapia en hospital de día) y aquellas diagnosticadas en pacientes ingresados en residencias de ancianos o en centros de cuidados crónicos.

El probable origen de la infección fue definido según la información y los estudios complementarios registrados en la historia clínica del paciente, conforme a las siguientes definiciones:

Infección del torrente sanguíneo primario o sin foco: aislamiento de microorganismos en los hemocultivos, cumpliendo con la definición de hemocultivo positivo verdadero, sin identificación de foco infeccioso probable¹².

Infección respiratoria baja: Incluyó: a) traqueobronquitis: radiografía de tórax sin infiltrados alveolares y la presencia de dos de las siguientes características: 1) fiebre > 38 °C, 2) tos, 3) expectoración purulenta y/o aislamiento de microorganismo en secreciones respiratorias, 4) sibilancias o roncus. b) neumonía: radiografía con infiltrado alveolar y una de las siguientes características: 1) rales crepitantes o matidez, 2) expectoración purulenta y/o aislamiento de microorganismo en secreciones respiratorias, 3) hemocultivo positivo¹².

Infección urinaria: a) urocultivo positivo, con al menos 10⁵ unidades formadoras de colonias (UFC) con fiebre > 38 °C y síntomas urinarios (disuria, urgencia, poliaquiuria, dolor abdominal); b) síntomas urinarios en presencia de >10² UFC en urocultivo y leucocituria > 10/campo; c) bacteriemia luego de la manipulación del sistema urinario (uretrostomía, cistostomía, colocación de catéter pigtail o nefrostomía en árbol urinario, biopsia prostática transrectal); d) prostatitis¹².

Infección asociada a catéter: a) cultivo de punta de catéter con > 15 UFC asociado a hemocultivo con aislamiento del mismo microorganismo y una de las siguientes características:

1) fiebre > 38 °C, 2) dolor regional, 3) eritema, 4) calor; b) tras la obtención simultánea de hemocultivo periférico y del catéter venoso central, que cumpliera con los criterios cuantitativos (crecimiento tres veces superior del número de UFC del hemocultivo obtenido del catéter venoso central respecto al periférico) o de tiempo diferencial de positivización a través de métodos automatizados (positivización del hemocultivo obtenido del catéter venoso 2 horas antes que el obtenido de sangre periférica)^13,14.

Infección de sitio quirúrgico: Infección que ocurrió dentro de los 30 días posteriores a un procedimiento quirúrgico (en caso de tratarse de procedimiento quirúrgico profundo, se extendió hasta los 90 días), asociado a drenaje purulento de dicho sitio o aislamiento del mismo microorganismo en hemocultivo y líquido de drenaje de sitio quirúrgico¹⁵.

Infección de piel o partes blandas: La presencia de drenaje purulento, vesículas o ampollas en piel o la presencia de dos elementos de la tétrada de Celsius (dolor, eritema, aumento de la temperatura, edema) y cultivo de secreción y/o hemocultivo positivo¹².

Meningitis: Una de las siguientes condiciones: a) líquido cefalorraquídeo con tinción Gram y cultivo positivo o detección de antígeno positivo; o b) líquido cefalorraquídeo patológico en presencia de síntomas meníngeos (cefaleas, rigidez de nuca, parálisis de pares craneales, irritabilidad)¹².

Origen gastrointestinal: Infecciones que afectan tracto gastrointestinal, como gastroenteritis (diarrea, con o sin vómitos, en presencia de fiebre > 38°C), enterocolitis, tiflitis, diverticulitis aguda, apendicitis aguda, ileítis aguda.

Colecistitis/colangitis: Presencia de fiebre o equivalentes febriles y evidencia de respuesta inflamatoria en el laboratorio, asociada a elevación de enzimas hepáticas o alteración en la vía biliar (dilatación de la vía biliar, estructuras, litiasis coledociana, stent biliar, etc.) y/o de la vesícula biliar (engrosamiento anormal de paredes y/o características inflamatorias en anatomía patológica)¹⁶.

El laboratorio de microbiología utilizó como método de rutina el sistema automatizado VITEK 2 Compact (bioMérieux, France) y Phoenix 100 (Becton Dickinson, USA) para determinar la susceptibilidad antimicrobiana y espectrometría de masas MALDI-TOF Microflex (Bruker, Germany) para la identificación de especie. El laboratorio se encuentra integrado al programa de control de calidad externo de pruebas de susceptibilidad antimicrobiana e identificación del Instituto de Salud ANLIS Dr. Carlos Malbrán. Se relevaron los espectros de resistencia a los antibióticos más frecuentemente utilizados en el enfermo internado.

Se consideró como bacilos Gram negativos (BGN) multirresistentes a aquellos que fueron resistentes a 3 de los siguientes grupos de antibióticos: penicilinas antipseudomónicas, cefalosporinas, carbapenémicos, aminoglucósidos o fluoroquinolonas⁶. Entre los microorganismos Gram positivos, los Staphylococcus meticilino resistentes y Enterococcus resistentes a vancomicina fueron considerados patógenos multirresistentes¹⁷.

El estudio fue aprobado por el comité de revisión del Departamento de Docencia e Investigación del Hospital Privado Universitario de Córdoba.

Las variables continuas se expresaron como media y desviación estándar, y la comparación se realizó con test t de Student o Mann-Whitney de acuerdo con su homogeneidad. Las variables categóricas se expresaron como número y porcentaje y se analizaron con test de chi-cuadrado o exacta de Fisher, de acuerdo con las frecuencias esperadas. Se consideró como significativo un valor de probabilidad < 0.05. El análisis estadístico se realizó con el programa estadístico SPSS 24 (SPSS, Inc., Chicago, IL).

Resultados

Fueron identificados 483 episodios de ITS en pacientes oncológicos (ocurridos en 373 pacientes), de los cuales 283 (58.6%) se observaron en pacientes con NS. Un total de 467 (96.7%) episodios correspondieron a bacteriemias. Se identificaron 341 (70.6%) episodios en el Hospital Privado y 142 (29.4%) en el Hospital Ferreyra. La mayoría de los episodios ocurrieron en hombres, con un predominio significativo en el grupo de pacientes con NH (67% vs. 55.8%, p = 0.013). El promedio de edad de los pacientes con NS fue mayor que el de pacientes con NH (65.4 ± 13.1 vs. 53.4 ± 18.6, p < 0.001). Asimismo, los episodios de ITS en NH ocurrieron más frecuentemente en pacientes menores de 50 años, contrario a lo observado en pacientes con NS, cuyos episodios de ITS fueron más frecuentes en mayores de 50 años (Tabla 1). Las localizaciones de NS más frecuentes fueron colon (18.7%), páncreas (14.8%) y mama (13.4%). Las NH más frecuentes fueron linfoma no Hodgkin (27%), leucemia mieloide aguda (14%) y leucemia linfocítica aguda (13%).

Tabla 1 Características de pacientes con neoplasias sólidas y hematológicas e infecciones del torrente sanguíneo 

Las principales comorbilidades de los pacientes con ITS fueron enfermedad renal, tabaquismo y diabetes mellitus, sin diferencias entre ambos grupos. Los pacientes con NS presentaron con mayor frecuencia enfermedad hepática (8.1% vs. 2.5%, p = 0.009) y procedimientos quirúrgicos en el mes previo (37.1% vs. 12%, p < 0.001). Entre los pacientes con NH fue más frecuente el uso de esteroides sistémicos (6.7% vs 35%, p < 0.001), la realización de quimioterapia en el último mes (33.6% vs. 65%, p < 0.001) y la neutropenia al momento de la ITS (9.9% vs. 57.5%, p < 0.001). Fueron identificados 3 pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida, uno con NS y dos con NH. La presencia de catéter venoso central durante el episodio de ITS fue más frecuente en los pacientes con NH, siendo la mayoría de tipo semi-implantable. Fallecieron 106 (37.5%) pacientes con NS y 81 (40.5%) con NH. En su mayoría, la muerte ocurrió en los primeros 7 días del comienzo de la bacteriemia Tabla 1.

La mayoría de las ITS en pacientes con NS fueron de origen intrahospitalario (60.5% vs. 46.6%, p = 0.003). El origen infeccioso más frecuente en ambos grupos fue la bacteriemia sin foco, la que predominó entre los pacientes con NH con respecto a aquellos con NS (38% vs. 20.8%, p < 0.001). Le siguió en frecuencia el foco respiratorio, sin diferencias entre ambos grupos. Las infecciones urinarias y las de la vía biliar fueron más comunes en pacientes con NS (19% vs. 6%, p < 0.001 y 18.4% vs. 1.5%, p < 0.001, respectivamente), y las infecciones asociadas a catéter endovenoso en aquellos con NH (8.1% vs. 18.5%, p = 0.001) (Tabla 2).

Tabla 2 Lugar de adquisición y tipos de infección del torrente sanguíneo en pacientes oncológicos 

Se observó que 336 (69.6%) episodios de ITS fueron causados por BGN, de los cuales 259 (77%) eran enterobacterias, con mayor frecuencia entre casos de NS respecto a NH [166 (58.7%) vs. 93 (46.5%), p = 0.008]. No hubo otras diferencias significativas entre los agentes causales de ITS entre ambos tipos de neoplasias. El principal BGN aislado fue Escherichia coli (23%), seguido de Klebsiella pneumoniae (19.47%) y Pseudomonas aeruginosa (9.73%). Se aislaron BGN productores de betalactamasa de espectro extendido (BLEE) en el 21.6% de los pacientes con NS y en el 13.7% de los pacientes con NH. No se aislaron gérmenes productores de carbapenemasas (KPC). Entre las infecciones producidas por cocos Gram positivos (CGP), los organismos más frecuentemente identificados fueron S. aureus y Streptococcus spp. en el grupo de pacientes con NS y NH respectivamente. Las infecciones fúngicas fueron poco frecuentes: ocurrieron 16 episodios en 14 pacientes (Tabla 3).

Tabla 3 Principales agentes etiológicos de las infecciones del torrente sanguíneo en pacientes oncológicos 

Las Tablas 4 y 5 muestran los perfiles de susceptibilidad antimicrobiana de los microorganismos más frecuentemente aislados. No hubo diferencias significativas entre pacientes con NH y NS. Entre los aislamientos de S. aureus se observó que más del 20% fueron resistentes a clindamicina y eritromicina entre los pacientes con NS, y a eritromicina y gentamicina en el grupo con NH. Solo se identificó un episodio de ITS por S. aureus meticilino- resistente (SAMR), que ocurrió en un paciente con NH. Por otro lado, un gran porcentaje de aislamientos de Staphylococcus coagulasa negativa fueron meticilino- resistentes. Entre los Enterococcus faecium, el 60% de los aislamientos en NS y el 66.7% en NH fueron resistentes a vancomicina, mientras que todos los aislamientos de E. faecalis fueron sensibles. Hubo una baja resistencia a penicilina entre los Streptococcus pneumoniae aislados en ambos grupos (11.1% en NS y 13.6% en NH).

Tabla 4 Resistencia antimicrobiana de bacterias Gram positivas más frecuentemente aisladas 

Tabla 5 Resistencia antimicrobiana de las bacterias Gram negativas más frecuentemente aisladas 

Entre los aislamientos de E. coli, se halló que más del 20% fueron resistentes a penicilinas, quinolonas y trimetoprima sulfametoxazol (TMP-SMX). El 11.4% de los aislamientos en NS y el 14.6% de los aislamientos en NH fueron productores de betalactamasa de espectro extendido (BLEE). Por otro lado, los aislamientos de K. pneumoniae fueron frecuentemente resistentes a todos los antimicrobianos excepto carbapenémicos y amikacina. Si bien los aislamientos de Acinetobacter baumanii no fueron frecuentes, hay que destacar que el 100% fueron multi-resistentes en pacientes con NS y el 83.3% en pacientes con NH, presentando solamente baja resistencia a amikacina (0% en NS y 16.7% en NH) y colistina (0% en NS y 16.7% en NH).

Teniendo en cuenta los focos infecciosos, la mayoría de las bacteriemias primarias fueron debidas a BGN (66.1% en pacientes con NS y 72.4% en pacientes con NH), mientras que en las ITS de origen respiratorio, S. pneumoniae fue el microorganismo que se aisló con mayor frecuencia en ambos grupos, en alrededor del 20%.

Discusión

A diferencia de lo descripto en otras publicaciones, en nuestro estudio hemos observado una frecuencia ligeramente mayor de las ITS en pacientes con NS sobre NH, teniendo en cuenta que el hospital presta asistencia a ambos tipos de cánceres^8,10. Las comorbilidades más frecuentes fueron diabetes mellitus, enfermedad renal (tanto aguda como crónica) y tabaquismo, similar a lo observado en otros estudios de pacientes oncológicos con ITS⁸.

Uno de los factores de riesgo para ITS más frecuentemente observado en los pacientes con NS fue el antecedente de procedimientos quirúrgicos en los 30 días previos y la instrumentación de la vía biliar. Estos procedimientos ya fueron asociados al desarrollo de ITS en pacientes con NS en otros estudios^18,19 y como tales representan unos de los principales factores de riesgo a considerar. Por otro lado, los pacientes con NH presentaron más frecuentemente otros factores de riesgo, como la presencia de neutropenia, la quimioterapia concomitante, el uso crónico de esteroides y el antecedente de trasplante de médula ósea, similar a lo descripto en otros estudios^10,11,20,21. Asimismo, los pacientes con NH frecuentemente tenían colocados catéteres venosos centrales, principalmente de tipo semi-implantable, los cuales presentan una reconocida asociación con el riesgo de ITS^3,11,18,22.

Un dato importante para destacar es la elevada mortalidad que observamos en ITS, cercana al 40%, que ocurrió con mayor frecuencia en la primera semana del episodio infeccioso. Estos valores son similares a los reportados por Velasco et al⁸ en Brasil, donde la mortalidad global fue del 32% (35% en neutropénicos y 26% en no neutropénicos), mientras que en otros estudios se han observado valores mucho menores, como en el de Tumbarello et al², en Italia, donde la mortalidad total a los 30 días fue del 20.3% en NH, o de Marin et al³ en España, con mortalidades del 12% en NH y 36% en NS, a 30 días. Esto resalta la necesidad de adoptar medidas terapéuticas adecuadas y precoces^10,11,20,21.

Del mismo modo que lo observado en otros estudios, la mayoría de las infecciones fueron de origen intrahospitalario, posiblemente relacionado al contacto frecuente que presentan los pacientes oncológicos con el hospital para realizar los tratamientos oncoespecífico y las consultas asociadas a las reacciones adversas de los tratamientos, además de la presencia de catéteres venosos centrales en muchos de ellos, lo que aumenta el riesgo de infecciones asociadas, que en el presente estudio fue la causa del 13.7% de las ITS.^23-26. En ambos tipos de neoplasias, las bacteriemias primarias constituyeron la principal causa de ITS, más frecuentemente que en otros estudios^18,24. Esto podría estar relacionado a translocación bacteriana y a alteraciones del sistema inmunitario del huésped asociadas a las neoplasias y los tratamientos recibidos. Asimismo, la mucositis que suele asociarse a radioterapia en pacientes con NS y a quimioterapia intensiva en aquellos con NH podría contribuir al desarrollo de estas bacteriemias, aunque esto no fue evaluado en el presente estudio¹⁸. Por estos motivos, es probable que los datos sobre infecciones intraabdominales hayan estado sub-estimados en nuestro análisis. Además, las infecciones asociadas a catéter son otra importante causa de ITS en pacientes oncológicos. Sin embargo, su frecuencia en nuestro estudio fue menor a la de otros trabajos publicados, en los que ronda entre 20 y 30%^10,18,19.

Respecto a los agentes etiológicos de las ITS, observamos un amplio predominio de BGN. En los últimos años ha aumentado el número de infecciones por BGN, y también sus perfiles de resistencia a los antibióticos en uso²⁷. Esto es contrario a lo observado en algunos estudios realizados en EE.UU. y Europa, donde los CGP continúan siendo los agentes predominantes, pero con diferencias más estrechas, llegando al 60%^3,11,19,21. Por otro lado, los BGN más frecuentemente aislados fueron E. coli y K. pneumoniae, en porcentajes similares. Sin embargo, en general en la literatura se informa un predominio de K. pneumoniae^24,28.

Consideramos que la frecuencia de BGN multirresistentes ha sido relativamente baja. Además, no se aislaron gérmenes productores de carbapenemasas en nuestro estudio. Sin embargo, los aislamientos de K. pneumoniae presentaron una elevada resistencia a cefalosporinas de tercera y cuarta generación, con porcentajes similares a otros estudios latinoamericanos^7,9,18,27. Esta información es relevante debido a que varios centros hospitalarios emplean las cefalosporinas de cuarta generación para el tratamiento empírico de neutropenias febriles. Sin embargo, la resistencia a estos antimicrobianos fue menos frecuente en aislamientos de E. coli y P. aeruginosa. Un organismo aislado con baja frecuencia en nuestro estudio, Acinetobacter spp, fue siempre multirresistente, revistiendo grandes dificultades terapéuticas.

Entre los CGP, S. aureus fue el microorganismo más frecuentemente aislado, a diferencia de otros estudios, donde el principal organismo aislado ha sido Staphylococcus coagulasa negativa, el segundo en frecuencia en nuestro estudio^11,19. Un dato importante para destacar es la ausencia de aislamientos de S. aureus meticilino- resistente, el cual se ha asociado a mayor mortalidad^5,19,29,30. Sin embargo, más de la mitad de los aislamientos de Staphylococcus coagulasa negativa fueron meticilino- resistentes, sin grandes diferencias entre ambos tipos de neoplasias. De acuerdo a esto, ante la sospecha de un CGP, se debería iniciar terapia antimicrobiana empírica con cobertura adecuada, como por ejemplo vancomicina. En otros estudios se observó elevada frecuencia de Staphylococcus coagulasa negativa meticilino-resistentes^24,27. No hemos observado Enterococcus faecalis resistentes a vancomicina, pero más de la mitad de los E. faecium sí lo fueron, lo que si bien es menor a lo descripto en otros estudios²², podría requerir medidas como tamizaje con hisopado anal, para orientar los tratamientos empíricos y así disminuir la mortalidad asociada^5,31-33.

Las infecciones fúngicas fueron muy poco frecuentes y se desarrollaron principalmente en pacientes con NH. Este tipo de infecciones pueden estar asociadas a elevada mortalidad^24,34,35.

Hay que destacar que la mayoría de los episodios de ITS del estudio fueron de origen intrahospitalarios, y que un importante número de microorganismos fueron resistentes a la mayoría de los antimicrobianos de uso habitual. Esto determina la necesidad de profundizar los protocolos de control de infecciones en las salas de internación del hospital. Se han realizado capacitaciones institucionales al personal sanitario sobre control de infecciones: lavado de manos, colocación y manipulación de catéteres venosos centrales, vigilancia de los casos con aislamiento de microorganismos multirresistentes, implementación de medidas de aislamiento precoces y programa de uso racional de antimicrobianos. Asimismo se han desarrollado instrumentos de evaluación y seguimientos de estos procesos.

De acuerdo a los resultados obtenidos, ante sospecha de infección por CGP, una posible recomendación de tratamiento antimicrobiano empírico inicial en ITS sería vancomicina. Ante sospecha de BGN se podría emplear cefepime, dirigida a E. coli o P. aeruginosa, pero deberemos tener en cuenta que la resistencia a cefepime es alta en K. pneumoniae, por lo que ante cuadro de gravedad o inestabilidad hemodinámica se deberá considerar inicio de tratamiento con imipenem o meropenem.

Como conclusión, en nuestro estudio observamos que las ITS fueron algo más frecuentes en pacientes con NS, y estuvieron asociadas a alta mortalidad, principalmente en la primera semana. La mayoría de las ITS fueron bacteriemias sin foco debidas principalmente a BGN. Se observó un importante número de gérmenes multirresistentes. El conocimiento de la epidemiología local es indispensable para instaurar tratamientos empíricos adecuados.