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Los tumores extraaxiales del sistema nervioso central (SNC) se clasifican en tumores meningoteliales (menigiomas de diferentes tipos y grados) y no meningoteliales. El tumor fibroso solitario/hemangiopericitoma (TFS/HP) meníngeo es un tumor mesenquimático no meningotelial, de tipo fibroblástico, a menudo con un rico patrón vascular “ramificado” y engloba el espectro histológico de los tumores previamente clasificados separadamente como tumor fibroso solitario meníngeo y hemangiopericitoma1,2. Es un tumor de observación infrecuente que representa menos del 1% de los tumores primarios del SNC1. Compromete más comúnmente a adultos entre la cuarta y sexta década de la vida y predomina ligeramente en los hombres más que en las mujeres3,4. La mayoría son de implantación dural supratentorial y alrededor de un 10% en columna vertebral. Las localizaciones en base de cráneo, parasagital y hoz cerebral son especialmente comunes4.
El TFS/HP posee características clínicas y radiológicas indistinguibles con el meningioma; este último es diez veces más frecuente, y con comportamiento y tratamiento diferentes. El TFS/HP puede mostrar características morfológicas superpuestas con los sarcomas5.
Antes clasificado en dos entidades diferentes: “tumor fibroso solitario y hemangiopericitoma”, actualmente es considerado como una misma entidad al identificarse que comparten una característica molecular distintiva: el gen de fusión NAB2 y STAT6. La fusión NAB2-STAT6 se debe a una inversión intracromosómica en el locus 12q13 que yuxtapone la región 3’ de NAB2 y la región 5’ de STAT6, y codifica una proteína de fusión, denominada STAT6, cuyas siglas significan transductor de señal y activador de transcripción 6. La detección de la proteína STAT6 o de la fusión NAB2-STAT6 permite la confirmación diagnóstica de TFS/HP1.
El espectro de malignidad varía de grado I a III. Se asigna grado I a aquellas lesiones con una morfología de tumor fibroso solitario. Grado I: lesiones tumorales paucicelulares, colagenizadas, consideradas benignas: TFS. Grado II/III: tumores con mayor densidad celular y vasos en “asta de ciervo”: hemangiopericitomas malignos. El grado II o III depende del recuento mitótico: < 5 versus ≥ 5 mitosis por 10 campos a gran aumento1.
Caso clínico 1
Mujer de 42 años, con antecedente de cefalea desde los 18 a los 24 años. A esa edad una tomografía computarizada (TC) de cerebro mostró una lesión extraaxial parasagital frontoparietal izquierda, espontáneamente hiperdensa, de bordes definidos, con realce homogéneo tras el contraste iodado y efecto de masa local. En la resonancia magnética (RM) de cerebro con gadolinio se observó la lesión: hiperintensa en T1 y FLAIR, isointensa en T2, con captación homogénea del contraste y presencia de cola dural. Se realizó exéresis Grado III de Simpson6. El diagnóstico histopatológico fue meningioma fibroso grado I. Por recidiva tumoral, la paciente tuvo otras cuatro cirugías y los diagnósticos histopatológicos de las muestras obtenidas en cada ocasión fue meningioma meningotelial grado I. Meses posteriores a la primera cirugía presentó crisis de inicio focal, sin alteración de la conciencia, motora e inició tratamiento con fenitoína 300 mg/día. En el año 2015 evolucionó con disnea y dolor en la región torácica; asimismo, una adenomegalia laterocervical derecha. La TC de tórax mostró dos formaciones sólidas paravertebrales a la altura de T7-T8, la de mayor tamaño a izquierda y la de menor tamaño a derecha. La histopatología de estas últimas como de la adenomegalia repitieron los diagnósticos previos de meningioma. La revisión y estudio molecular de las muestras llevados a cabo en el año 2017, diagnosticó TFS/HP grado II de la OMS (Tabla 1 y Fig. 1 A-D*). El PET/TC 18FDG corporal total evidenció lesiones metastásicas: pulmonar bilateral, ganglionar cervical posterior derecha, hepática, paravertebrales torácicas y suprarrenal derecha (Fig. 1 E-I). Con este resultado se indicó tratamiento con pazopanib 800 mg/día. Continuó el tratamiento de la epilepsia con difenilhidantoína a 300 mg/día e inició gabapentín 900 mg/día para control del dolor.
A-C.: Se observa una proliferación neoplásica de estirpe mesenquimática y moderada densidad celular, constituida por elementos de núcleos ahusados dispuestos de manera anárquica, con sectores de menor densidad celular. Coexiste una rica trama de vasos ramificados en “asta de ciervo” (B). D. La marcación nuclear intensa y difusa con STAT6 establece el diagnóstico de TFS/HP. E-I. Caso 1. 18FDG PET/TC. Metástasis: Pulmón derecho -11 mm Ø- y pulmón izquierdo (8 mm Ø; en el límite de resolución espacial del PET) (E). Ganglio cervical posterior derecho (F). Hígado, seg. V (G). Paravertebrales torácicas, T7 (H). Glándula suprarrenal derecha (I). J. Caso 2. RM de cerebr o, cortes axial y sagital en secuencias T1 con gadolinio. Voluminosa lesión frontal anterior izquierda, extraaxial, con edema perilesional y hernia subfalcial. Muestra un refuerzo heterogéneo tras la administración del contraste y ausencia de cola dural. K. Caso 3. RM de cerebro, cortes axiales en secuencias T2 y FLAIR. Masa frontal anterior derecha, extraaxial, adyacente a la hoz cerebral, iso-hiperintensa con áreas hipointensas que impresionan vasculares. Lecho quirúrgico superficial y adyacente a la expansión (sitio de biopsia). *Imágenes representativas correspondientes a los 3 casos.
Caso clínico 2
Varón de 54 años, con clínica de dos meses de evolución caracterizada por cefalea frontal de comienzo insidioso y curso progresivo, pulsátil, de intensidad moderada, que no se modificaba con maniobras de Valsalva, calmaba parcialmente con antiinflamatorios no esteroideos e interfería con el sueño nocturno. Con el tiempo agregó debilidad generalizada, olvidos frecuentes, episodios de agresividad con conducta y lenguaje inapropiados, anosmia izquierda y disminución de la agudeza visual bilateral. La RM de cerebro con gadolinio, mostró una lesión expansiva sólida extraaxial de 7 cm de diámetro, en región frontal anterior izquierda, con señal heterogénea, isointensa en T1, hipointensa en T2 y FLAIR, con edema perilesional y hernia subfalcial. Tras la administración del contraste mostró un refuerzo heterogéneo sin signos de la cola dural (Fig. 1 J). Se efectuó exéresis Grado III de Simpson. El diagnóstico histopatológico fue meningioma versus TFS/ HP. La revisión descentralizada con técnicas de inmunohistoquimíca, certificó el diagnóstico de TFS/HP meníngeo grado III de la OMS (Tabla 1). Durante el posoperatorio mediato el paciente evolucionó con una neumonía necrosante de base derecha con derrame pleural masivo, hemoneumotórax, necrosis tubular aguda con falla renal y úlcera de apoyo grado IV con osteomielitis; falleció a los dos meses de su ingreso.
Caso clínico 3
Mujer de 47 años, con antecedente de exéresis de fibroadenoma en mama izquierda en el año 2007. En el mes de febrero de 2019 presentó una crisis epiléptica de inicio generalizado tónico-clónica. La RM de cerebro mostró una voluminosa masa frontal anterior derecha, extraaxial, en contacto con la hoz cerebral, isointensa en T1, hiperintensa con áreas hipointensas que impresionaban delgados tabiques en T2 y FLAIR, con leve efecto de masa local y escaso edema perilesional (Fig. 1 K). Tras la administración de gadolinio presentó realce intenso homogéneo con un área nodular sin realce y signos de implantación dural en la hoz del cerebro. Fue considerado un meningioma. Se indicó tratamiento antiepiléptico con levetiracetam 1000 mg/día y meprednisona 40 mg/día. La resección tumoral fue un Grado IV de Simpson. Luego fue derivada a nuestro instituto para continuar tratamiento. El diagnóstico anatomopatológico externo fue de hemangiopericitoma grado II y la revisión institucional mostró un TFS/HP grado III (Tabla 1). La paciente tiene planificada una nueva cirugía para resección tumoral completa. Continúa con levetiracetam 1000 mg/día y se discontinuó el tratamiento corticosteroideo.
Los datos de los pacientes han sido preservados. El tratamiento de los tejidos ingresados al Departamento de Anatomía Patológica fue de acuerdo a las normativas institucionales vigentes.
Discusión
Radiográficamente, el TFS/HP meníngeo suele ser una masa extraaxial claramente demarcada con implante dural, margen multilobulado y una marcada captación del contraste en la TC y la RM1. En la imagen ponderada en T1 es isointenso a ligeramente hiperintenso, lo que puede deberse a la hipercelularidad e hipervascularización; con señal ligeramente hiperintensa y heterogénea en las secuencias T2 y FLAIR1. Puede presentar erosión ósea adyacente, pero carece de calcificaciones e hiperostosis del hueso afectado; estas últimas son más características de los meningiomas. Sin embargo, estos perfiles radiológicos no son suficientemente distintivos para permitir la exclusión de TFS/HP7.
El comportamiento clínico del TFS/HP grado I (tumor fibroso solitario) es considerado benigno cuando se pueda lograr una resección total de la lesión o con exéresis seriadas factibles por su localización. Los grados II/III (hemangiopericitoma), a pesar de una resección completa, tienen una alta tasa de recurrencia (> 75% a los 10 años) y alrededor de un 20% desarrolla metástasis tardías extracraneales, especialmente óseas, pulmonares y hepáticas1,8. Cuando se los compara con los meningiomas, los TFS/HP metastatizan en mayor porcentaje. Los meningiomas con metástasis son extremadamente raros y ocurren en 1 de cada 1000 casos, y se asocian con mayor frecuencia al grado III1.
Diferentes marcadores inmunohistoquímicos pueden facilitar el diagnóstico del TFS/HP meníngeo: no expresan EMA (antígeno epitelial de membrana), S-100 ni RP (receptor de progesterona); sí vimentina, CD99, BCL2 y CD34 (positivos). Debe prestarse especial atención a la pérdida de la expresión de CD34 frecuente en fenotipos de alto grado (hemangiopericitoma grado III) (Tabla 1). Por su parte, el meningioma típicamente expresa EMA y RP, y es negativo para CD341.
En los 3 casos se detectó la translocación nuclear de la proteína STAT6, que estableció el diagnóstico definitivo de TFS/HP meníngeo1,5,9. La proteína STAT6 es miembro de la familia de transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT) citoplasmáticos, que regulan la expresión génica transmitiendo señales al núcleo y uniéndose a secuencias promotoras de ADN específicas. La señalización STAT es crítica para los procesos celulares normales, como el desarrollo embrionario, la función inmune innata y adaptativa, la regulación de la diferenciación celular, el crecimiento y la apoptosis10. La activación de los miembros de la familia STAT es una alteración bien reconocida en los tumores malignos humanos10. A diferencia de STAT6, NAB2 -localizado en el núcleonormalmente funciona como un represor de transcripción a través de su interacción con la familia de las proteínas de respuesta de crecimiento temprano (EGR)11. Sin embargo, NAB2 gana un dominio de activación cuando se fusiona con STAT6 y, por lo tanto, el gen de fusión NAB2-STAT6 actúa como un activador de transcripción, induciendo la expresión de genes diana de EGR, lo que resulta en una mayor proliferación celular. STAT6 forma fusiones recurrentes con NAB2 en el cromosoma 12q13 en la mayoría de los TFS/HP. Esta fusión permite que STAT6 citosólica migre al núcleo, donde mediante inmunohistoquímica se puede detectar su expresión. La proteína de fusión STAT6 da como resultado la traslocación al núcleo y altos niveles de expresión en comparación con los tejidos normales y otras neoplasias. Esto se evidencia en la marcación con inmunofluorescencia contra el extremo carboxilo de STAT612. El análisis inmunohistoquímico de STAT6 en los TFS/HP muestra expresión nuclear difusa9.
En la práctica, cuando se debe establecer diagnóstico entre TFS/HP y meningioma, se debe solicitar la detección de STAT6 o en su defecto la fusión NAB2STAT6. La proteína STAT6 se expresa en casi todos los casos de TFS/HP y es muy limitada en otras neoplasias de tejidos blandos. Es, por lo tanto, un marcador inmunohistoquímico altamente sensible y específico para este tumor9,13, y útil para distinguirlo de los imitadores histológicos14.
El tratamiento del TFS/HP es la resección completa de la lesión siempre que sea posible. Se deben considerar estudios preoperatorios vasculares, así como la embolización preoperatoria por el riesgo de sangrado durante la resección; para cuantificar la resección tumoral se utiliza el sistema de clasificación de Simpson para meningiomas6.
El tratamiento con radioterapia adyuvante demostró una mejora significativa en la sobrevida8; asimismo, es indicación cuando la resección fue incompleta o como tratamiento paliativo exclusivo.
En caso de recurrencia inoperable o metástasis, la quimioterapia paliativa podría estar indicada. No hay revisiones sistemáticas o ensayos clínicos que hayan identificado un régimen de tratamiento sistémico efectivo8. Pazopanib, un inhibidor de la tirosina cinasa con un amplio espectro de acción mediado a través del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y el receptor del factor de la célula madre (cKit) es una opción que puede considerarse para estos pacientes15.
La revisión de las muestras modificó el diagnóstico histopatológico en el caso 1 y la gradación de malignidad en el caso 3; en todos, el STAT6 certificó el diagnóstico de TFS/HP. La revisión descentralizada de las muestras de biopsia y/o exéresis tumoral debe estar garantizada en todos los pacientes, inclusive en aquéllas que fueron estudiadas en Servicios de Patología Nivel 3.
