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PUNTOS CLAVE
• La comorbilidad más frecuente en pacientes internados con COVID-19 fue la obesidad, seguida de hipertensión arterial, diabetes y accidente cerebrovascular.
• Edad y neumonía fueron los predictores más importantes de mortalidad.
• Nuestra población tenía un porcentaje importante de adultos mayores ya que el 31% de los pacientes provenían de geriátricos. La comparación de los reactantes de fase aguda entre los ≥ y < 70 años de edad, independientemente de la neumonía, mostró diferencias significativas con valores más elevados de VSG, proteína C reactiva, ferritina y descenso de la albúmina en los ≥ 70 años. Estos hallazgos sugieren la presencia de una respuesta inflamatoria exagerada.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) alertó sobre la aparición de casos de neumonía de etiología desconocida en la Ciudad de Wuhan, Provincia de Hubei, China, el 31 de diciembre de 2019. Un nuevo coronavirus fue identificado por secuenciación genómica, se denominó SARS-CoV-2 y la enfermedad COVID-191,2.
Los coronavirus (CoV) forman una gran familia de virus ARN que afectan a humanos (HCoV) y animales (murciélagos, cerdos, pollos y otras aves) clasificados en 4 géneros y 20 especies (alfa, beta, gamma y delta). Los HCoV más frecuentes provocan el 15% de los cuadros de resfrío común. En la historia de los CoV hay antecedentes de dos grandes brotes que fueron causa de infecciones respiratorias graves, SARS-CoV y MERS-CoV, en los años 2002 y 2012 respectivamente3. El SARS-CoV-2, al igual que el resto de los coronavirus, presenta espículas proteicas que envuelven al ARN viral como una corona y que al unirse a un receptor de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2) ingresan a las células4.
La transmisión es de persona a persona por gotas nasales o bucales de individuos infectados y por contacto con superficies u objetos contaminados. El virus ingresa a través de las mucosas de las vías respiratorias, luego se inicia la viremia y alcanza órganos que expresan receptores ACE2 (pulmones, corazón, riñones y tracto gastrointestinal). El período de incubación es de 5-8 días. Se especula que la respuesta inflamatoria ocurre a los 7 y 14 días del inicio, siendo el período de mayor riesgo de agravamiento de los síntomas5.
La enfermedad cursa en tres fases: viremia, síntomas agudos de compromiso orgánico, siendo prevalente la neumonía, y recuperación. Si bien aún no se han establecido con claridad los mecanismos subyacentes que llevan a la resolución de la infección, éstos se asocian a la producción de anticuerpos neutralizantes, en forma similar a lo observado con otros virus respiratorios6. La respuesta inflamatoria que terminará con la resolución de la infección en la mayoría de los casos, puede evolucionar a una forma exagerada con liberación de numerosas citoquinas, responsable del desenlace fatal que presenta una baja proporción de pacientes7.
El análisis de la evolución natural de la infección muestra una marcada heterogeneidad en relación a su curso clínico. El espectro de gravedad de la enfermedad varía desde pacientes asintomáticos o con síntomas leves (aproximadamente el 80% de los casos), formas graves que cursan con hipoxemia, desaturación de la hemoglobina, infiltrados progresivos en la placa de tórax (14% de los casos) y formas críticas (5% de los casos) que se manifiestan como un síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y/o falla multiorgánica8. Los que evolucionan a las formas graves, son en su mayoría, personas mayores de 65 años con comorbilidades como hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) e insuficiencia renal crónica9. Este grupo presenta en el laboratorio linfopenia y marcadores de inflamación como reactantes de fase aguda (elevación de la proteína C reactiva (PCR), de la ferritina y descenso de la albúmina), elevación de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH), del dímero D y de los niveles plasmáticos de interleuquinas proinflamatorias. Esta situación puede correlacionarse con la tormenta de citoquinas proinflamatorias, que no es más que la punta del iceberg de un estado de hiperinflamación10.
El objetivo de nuestro trabajo fue describir las características epidemiológicas, manifestaciones clínicas, evolución de la enfermedad y marcadores del laboratorio de mal pronóstico de los primeros 100 pacientes internados con COVID-19 en el Hospital de Clínicas José de San Martín de la Universidad de Buenos Aires Buenos Aires, durante los meses de marzo, abril, mayo y junio del 2020.
Materiales y métodos
La información de cada caso fue obtenida en forma retrospectiva a través de la revisión de historias clínicas, manteniendo la confidencialidad de los datos.
Se analizaron los primeros 100 pacientes con diagnóstico de COVID-19 internados en las salas de Clínica Médica del Hospital de Clínicas José de San Martín de la Universidad de Buenos Aires, a partir del 15/03/2020, cuando se internó el primer caso. El diagnóstico se estableció mediante retrotranscripción y posteriormente amplificación por reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real con transcriptasa inversa (RTPCR) de un fragmento del gen N y otro del gen E específicos del virus SARS-CoV-2 provenientes de muestras de hisopado nasofaríngeo. Los datos recolectados fueron: edad, género, contacto epidemiológico, antecedentes personales, signos y síntomas de presentación, determinaciones de laboratorio de rutina y parámetros de inflamación como ferritina, velocidad de eritrosedimentación (VSG), proteína C reactiva (PCR) y dímero D. Asimismo, se registraron los estudios por imágenes realizados y los tratamientos instaurados. Por otro lado, se calculó el “índice de techo terapéutico” (IT) que contemplaba el estado de dependencia y comorbilidades del paciente con el objeto de adecuar el esfuerzo terapéutico11. De acuerdo a la puntuación obtenida (adaptada de la escala utilizada en el protocolo “Maneig i tractament dels pacients infectats Per SARS-Cov-2”, Hospital de Sant Celoni, Cataluña) se clasificaron los pacientes al ingreso en tres estadios. En el estadio 1 eran tributarios de todas las medidas de soporte vital, en el estadio 2 el techo terapéutico fue la oxigenoterapia de alto flujo y la ventilación mecánica no invasiva y en el estadio 3 no estuvieron indicadas las medidas invasivas, ni de terapia antiviral específica o protocolos con drogas en experimentación.
Las complicaciones consignadas fueron neumonía, injuria renal aguda, injuria cardíaca, rabdomiólisis y trastornos de coagulación, además del pase a unidad cerrada y muerte.
En el grupo de pacientes con neumonía se calculó el CURB 65, escala de predicción de mortalidad en pacientes con neumonía adquirida de la comunidad, que evalúa las siguientes variables: C (confusión), U (uremia > 43 mg/dl o BUN > 19 mg/dl), R (respiraciones por minuto ≥ 30), B (blood pressure) presión arterial sistólica < 90 mmHg o diastólica ≤ 60 mmHg y 65 años o más de edad. A cada una se le otorga un punto y de acuerdo al puntaje total obtenido se determina el riesgo: 0-1 bajo, 2 intermedio y de 3-5 alto12.
Se realizó un análisis descriptivo con porcentajes para variables cualitativas y con medidas de tendencia central y dispersión para variables cuantitativas (media y desvío estándar (DE) o mediana y rango intercuartil (IQR), según corresponda). Para comparar datos cualitativos se usó el test de chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher y para comparar datos continuos se utilizó el test t de Student o el de Mann Whitney. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05. El análisis estadístico se realizó con el software Stata v 14.2.
Resultados
De los 100 pacientes ingresados con diagnóstico de COVID-19, el 31% provenía de geriátricos, el 20% eran contactos estrechos de casos confirmados, el 7% eran viajeros de zonas con circulación comunitaria, 12% fueron trabajadores de la salud y en el resto no se pudo establecer el nexo epidemiológico.
La mediana de la edad fue de 52.5 años (IQR 36-75.5), siendo el caso más joven de 18 años y el más añoso de 94 años. La proporción de mujeres fue levemente superior a la de los hombres, 53%. Los antecedentes personales más frecuentes fueron obesidad (23%), hipertensión arterial (20%) y diabetes (11%). Considerando el número de comorbilidades: 46 pacientes no presentaban ninguna, 29 solamente una, y dos o más el resto. Uno presentó enfermedad oncológica activa, pero ninguno hepatopatía crónica, HIV o embarazo (Tabla 1).
La mediana del tiempo de inicio de los síntomas hasta la internación fue de 3 días (IQR 2-5). Los síntomas más prevalentes en orden decreciente fueron fiebre (53%), tos (52%), odinofagia (26%), mialgias (24%), disnea (22%), cefalea (16%), anosmia (14 %), disgeusia (12%), diarrea (12%), y dolor torácico (7%). Veintiún pacientes ingresaron taquipneicos, 26 con semiología respiratoria y 4 con desaturación.
El laboratorio mostró leucopenia en 15 enfermos, linfopenia en 25, neutropenia en 8, plaquetopenia en 18 y alteraciones del hepatograma con aumento de las transaminasas en 37. Se observó aumento de la LDH en el 22% y de la creatininfosfoquinasa (CPK) en el 18% de los casos. Se estudiaron los parámetros de inflamación resultando la velocidad de sedimentación globular (VSG) con una mediana 32 mm 1a hora (IQR 11-54.5), la PCR mayor a 0.5 mg/l en el 69% de los pacientes y valores de albúmina menores a 4 mg/dl en el 45%. Además de las pruebas de coagulación habituales se determinaron niveles de dímero D y fibrinógeno encontrándose elevados en el 41% y en el 52% de los casos, respectivamente (Tabla 2).
La radiografía de tórax mostró infiltrados parenquimatosos en el 37 % de los casos. De las 28 tomografías de tórax realizadas, en 25 se observaban opacidades tipo vidrio esmerilado y en 23 el compromiso era bilateral.
Los pacientes se clasificaron en asintomáticos/leves (55%) y con diagnóstico de neumonía (45%). Entre los últimos, se calculó el CURB 65 dando: 0 en 21 (46.7%), 1 en 10 (22.2%), 2 en 13 (28.9%) y 3 en 1 (2.2%). Se detectaron dos coinfecciones: dengue en un caso leve y antígeno urinario para neumococo en una neumonía grave que requirió cuidados críticos.
El tratamiento instaurado se adecuó a las recomendaciones del Ministerio de Salud de la Nación de ese momento. De los 45 pacientes con diagnóstico de neumonía, 80% recibió ceftriaxona 2g/día, azitromicina 500 mg/d y oseltamivir 150 mg/d; 32.5% lopinavir/ritonavir (400/100 mg cada 12 h) e hidroxicloroquina (800 mg cada 12 h en las primeras 24 h y luego 400 mg cada 12 h) durante 10 días y en 8 (17.8%) plasma de convalecientes. Además, se indicaron corticoides en 17 (37.8%) y anticoagulación con heparina de bajo peso molecular en 5 (11.1%). Algunos pacientes recibieron más de un tratamiento. La mediana del tiempo de internación fue de 11 días (IQR 8-19). Las complicaciones fueron: rabdomiólisis (6%), injuria renal (7%), injuria cardíaca (37%) y síndrome de distrés respiratorio del adulto con requerimientos de vasoactivos (8%). Trece pacientes murieron y 10 de ellos tenían diagnóstico de neumonía (Tabla 3). La mediana de edad de los fallecidos fue de 76 años (IQR 68.5-84.5), 7 eran mujeres (53.8%) y 11 presentaban una o más comorbilidades, además de ser residentes de geriátricos.
Mediante un análisis univariado evaluamos el comportamiento de las variables clínicas, los resultados de laboratorio, las complicaciones y la evolución de ambos grupos (Tablas 1, 2 y 3). Observamos que la edad avanzada, el género masculino, el antecedente de hipertensión arterial, de accidente cerebrovascular, de enfermedad renal crónica y el número de comorbilidades se asociaron de manera significativa con el desarrollo de neumonía. Aunque la diabetes fue mayor en el grupo con neumonía no alcanzó significancia estadística. La fiebre, la mayor duración de la enfermedad y la disnea se asociaron con neumonía, en cambio la disgeusia solo se observó en casos leves. Con respecto a las determinaciones del hemograma: la neutrofilia, la linfopenia y la plaquetopenia se vincularon con neumonía de forma estadísticamente significativa, así como lo hicieron los valores aumentados de LDH. Si bien todos los parámetros de inflamación estuvieron más elevados en los casos de neumonía, se destacó de forma muy marcada la PCR.
En el análisis del sub-grupo con neumonía, las siguientes variables se asociaron con mortalidad: edad avanzada (p = 0.015), IMC < 25 (p = 0.007), neutrofilia (p = 0.037), linfopenia (p = 0.004), elevación de la PCR (p = 0.05), aumento del dímero D al ingreso (p = 0.004), injuria renal aguda (p = 0.03) y rabdomiólisis (p = 0.008). Además, relacionamos la edad con los parámetros de inflamación por lo cual categorizamos a la población en menores y mayores de 70 años observando valores aumentados de VSG, PCR y ferritina, y disminución de albúmina en los ancianos, independientemente de la presencia de neumonía (Fig. 1).
Discusión
La edad y la presencia de comorbilidades son los factores de riesgo asociados a formas de presentación más graves y a una mayor mortalidad13. En nuestro estudio, el 54% de la población presentó comorbilidades, siendo la obesidad la más frecuente seguida por la hipertensión arterial, la diabetes y el accidente cerebrovascular. La hipertensión arterial fue la comorbilidad más prevalente en los pacientes con neumonía. Según la literatura, la hipertensión aumenta de 2 a 3 veces el riesgo de neumonía, formas graves y mortalidad asociada a infección COVID-1914. Una hipótesis es que las enfermedades crónicas comparten características inflamatorias con las enfermedades infecciosas15,16.
Los catorce pacientes que fueron asintomáticos provenían de instituciones geriátricas y eran contactos estrechos de casos confirmados. En los sintomáticos, la mediana del tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la consulta fue de 3 días (IQC 2-5) en concordancia con lo comunicado previamente8. La fiebre fue el hallazgo más informado, pero solo estuvo presente en el 53% de los casos, siguieron en frecuencia tos, odinofagia y mialgias, con una prevalencia menor si lo comparamos con la bibliografía general17,18. Los estudios radiológicos, nos permitieron llegar al diagnóstico de neumonía en 20 pacientes y los signos clínicos más relevantes en estos casos fueron taquicardia, taquipnea y requerimiento de oxígeno suplementario. Si bien están descritos síntomas gastrointestinales como anorexia, vómitos y diarrea, en nuestra población solo se observó diarrea en 12 pacientes, proporción similar a la descripta en otras series19.
Al comparar el grupo asintomático y leve con el que presentó neumonía encontramos diferencias estadísticamente significativas en algunos de los parámetros del laboratorio caracterizadas por, en este último grupo, mayor linfopenia y neutrofilia y marcado aumento de los reactantes de fase aguda. Estas alteraciones no difieren de las publicadas en las diferentes series internacionales20,21.
La edad ha sido informada como uno de los predictores más importantes de mortalidad tanto en el SARS como el MERS22. El aumento de la mortalidad con la edad es un patrón que se repite en el COVID-19 y nuestro estudio no escapa a esta afirmación. Las causas no se encuentran aclaradas. Un estudio publicado luego del brote por SARS, mostró que los macacos añosos infectados por SARS-CoV desarrollaban enfermedad más grave y prolongada que los adultos jóvenes, a pesar que los niveles de replicación viral eran similares. La evaluación de los diferentes determinantes inmunes llevó a la especulación que los animales ancianos presentaban una respuesta innata mayor y una disminución de la respuesta adaptativa. Los niveles de ARNm de interferón-beta (IF B) tipo I se encontraban marcadamente más bajos y los niveles de la interleuquina 8 (IL-8) significativamente más elevados en los macacos ancianos infectados. El IF B tipo I tiene conocidos efectos antivirales y la IL 8 es un potente quimiotáctico fundamental en respuesta inflamatoria aguda23. Otro ensayo en sepsis ha demostrado que con el avance de la edad existen defectos inmunes dependientes de los linfocitos T y B y un aumento de las citoquinas proinflamatorias sin un adecuado control antiinflamatorio. Esta desregulación inmune se acompaña de eventos trombóticos. La consecuencia de estas alteraciones puede llevar a un deficiente control en la replicación viral y una respuesta inflamatoria exagerada24.
El análisis de los parámetros de inflamación en mayores de 70 años independientemente de la presencia de neumonía con valores más elevados de VSG, proteína C reactiva, ferritina y descenso de la albúmina expresarían esta respuesta inflamatoria exagerada.
La mortalidad de nuestra población es más elevada en comparación con la mayoría de los reportes (13% vs. el 5%)5. Nuestro hospital posee una cápita muy importante de PAMI (obra social de jubilados y pensionados, de personas mayores de 70 años sin jubilación y de excombatientes de Malvinas) y con el cierre de geriátricos por el contagio masivo del SARS-CoV2 en estas instituciones, muchos de estos pacientes llegaron a nuestro nosocomio. La mayoría de ellos tenían un IT de 3 por lo que no se realizaron maniobras invasivas como la asistencia respiratoria mecánica, terapéutica de sostén muy importante en el COVID-19. La mortalidad en el grupo que presentó neumonía fue del 22% con una edad promedio de 75 años y un IT de 3.
Concluimos que la edad avanzada y las condiciones clínicas, expresadas en el IT de ingreso, son las causas de la alta mortalidad de esta cohorte.
