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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) vol.81 no.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires jun. 2021

 

ARTÍCULO ORIGINAL

Reacciones adversas a medicamentos inhibidores del punto de control inmunitario

Adverse drug reactions associated with immune checkpoint inhibitors

Natalia Manzano1 

Fernando A. Díaz Couselo1 

Marcelo Zylberman1  * 

1 Instituto Alexander Fleming, Buenos Aires. Argentina

Resumen

El manejo de las reacciones adversas inducidas por los inhibidores del punto de control inmunitario (IPCI) en cáncer, demanda un trabajo multidisciplinario. Revisamos las causas y el curso clínico de las consultas e internaciones debidas a reacciones adversas de los IPCI entre septiembre de 2015 y julio de 2019 en el Instituto Alexander Fleming. Se registraron los datos demográficos, diagnóstico oncológico, reacción adversa y su grado, requerimiento de internación, tratamiento, mortalidad y evaluación de la reexposición. Se registraron 124 reacciones adversas por IPCI en 89 pacientes. Sesenta y ocho recibían monoterapia y 21 terapia combinada. Las manifestaciones cutáneas fueron las más frecuentes, seguidas de las generales, endocrinas (con mayor frecuencia hipotiroidismo), colitis, neumonitis, neurológicas y hepatitis. Fueron graves (grado ≥ 3), 26 toxicidades en 25 pacientes. Se internaron 15, y 6 de ellos requirieron terapia intensiva. Un caso fue fatal. Recibieron glucocorticoides 34 (12 de ellos por vía intravenosa). Un paciente recibió micofenolato y uno inmuno globulina endovenosa. En 20 se discontinuó el tratamiento. Ocho se reexpusieron y uno de ellos debió suspender definitivamente. Se presenta en esta serie de casos nuestra experiencia con el diagnóstico y tratamiento de las reacciones adversas de una familia de drogas cuya utilización ha crecido en los últimos años.

Palabras clave: Inmunoterapia; Reacciones adversas; Cáncer; Inhibidores del punto de control inmunitario

Abstract

The management of patients with immune-related adverse events (irAEs) frequently demands a multidisciplinary approach. We reviewed the causes and clinical course of medical visits and admissions at the Instituto Alexander Fleming due to irAEs between September 2015 and July 2019. Demographic data, diagnosis, toxicity and its severity, requirement of admission, treatment, mortality, and evaluation of the re-administration of immunotherapy were collected. We found 124 irAEs in 89 patients. Sixty-eight of them received monotherapy (76.4%) and 21 (23.6%) combination of drugs. Cutaneous manifestations were the most frequent cause of irAEs, followed by general manifestations, endocrine dysfunctions (hypothyroidism the most frequent), colitis, pneumonitis, neurologic dis orders, and hepatitis. In 26 adverse events (in 25 patients), severity grade was ≥ 3. Fifteen were admitted and 6 required ICU admission. One patient died. Thirty-four received glucocorticoids, 12 of them by intravenous route. One patient received mycophenolate and one IVIG. In 20, the treatment was discontinued; 8 were re-exposed, with definitive discontinuation in one patient. In this case series we report our experience in the diagnosis and management of adverse reactions related to a family of drugs whose use has grown in recent years.

Key words: Immunotherapy; Adverse effects; Immune-related adverse effects; Cancer; Checkpoint inhibitors

PUNTOS CLAVE

Conocimiento actual del tema

• Los inhibidores del punto de control inmunitario (IPCI), también llamados anti checkpoint, han ganado un espa cio creciente en la Oncología Clínica. Sus reacciones adversas poseen un perfil distinto al de la quimioterapia citotóxica, siendo en muchos casos mediadas inmuno lógicamente. Los internistas deben estar familiarizados con su diagnóstico y tratamiento.

Contribución del artículo al conocimiento

• Se describe la experiencia, en un solo centro, de 124 reacciones adversas en 89 pacientes bajo tratamiento con IPCI. Las manifestaciones cutáneas fueron las más frecuentes, seguidas de las generales, endocrinas (con mayor frecuencia el hipotiroidismo), colitis, neumonitis, hepatitis y manifestaciones neurológicas. Fueron graves (grado ≥ 3), 26 reacciones adversas en 25 pacientes.

En 2010 se publicaron los resultados positivos de su pervivencia en pacientes con melanoma con un anticuerpo monoclonal (ipilimumab) dirigido contra el antígeno 4 aso ciado al linfocito T citotóxico (anti CTLA-4)1. A partir de allí, y con nuevos blancos moleculares como los programmed death 1 (PD1) y su ligando (PDL1), los inhibidores de los puntos de control inmunitario (IPCI), también conocidos como anti checkpoint, solos o en combinación, han gana do un espacio creciente en la oncología clínica. Los IPCI incluyen anti-CTLA4 (ipilimumab), anti-PD1 (nivolumab y pembrolizumab) y anti-PDL1 (atezolizumab, durvalumab y avelumab).

La estrategia se basa en inhibir las vías moleculares con actividad antiinflamatoria en las células inmunes mediante el uso de anticuerpos monoclonales específi cos; y con ello, evitar la defervescencia de la respuesta inflamatoria y maximizar la respuesta inmune antitumoral.

En EE.UU., los pacientes con cáncer candidatos a ser tratados con estas drogas aumentaron desde el 1.5% en 2011 hasta el 43.6% en 20182.

Con el uso extendido de los IPCI, los médicos hallaron sus efectos beneficiosos y también una enorme variedad de reacciones adversas a medicamentos (RAMs), con un perfil distinto al de la quimioterapia citotóxica. En algunos casos, estas RAMs pueden ser graves. Si bien no hay estudios prospectivos que definan la estrategia para el tratamiento específico de estos efectos3, se han publica do varias guías y revisiones para su manejo4-7. Pueden comprometer desde la piel hasta el sistema nervioso y han generado un nuevo paradigma en el concepto de las emergencias oncológicas8.

Este artículo revisa las RAMs inducidas por los IPCI observadas en una institución especializada en el trata miento de pacientes con enfermedades oncológicas en la Argentina.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio retrospectivo observacional. Se re gistraron las RAMs atribuidas al tratamiento con IPCI de los pacientes tratados en el Instituto Alexander Fleming que concurrieron al consultorio de inmunología clínica y/o requirieron internación desde septiembre de 2015 hasta julio de 2019. Se registraron los datos demográficos, la en fermedad de base, la denominación de la RAM y su grado, el tratamiento recibido, el requerimiento de internación, la mortalidad, la reexposición y su evolución. El tratamiento se clasificó como monoterapia si recibían tratamiento con anti- CTLA4 o anti-PD1 o anti-PDL1. Si recibían la combinación de ipilimumab con nivolumab fue clasificado como tratamiento combinado. La denominación y el grado de la RAM fueron definidos según las guías de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 20185. Se emplearon medidas de es tadística descriptiva.

El trabajo fue aprobado por el Comité de Ética en investi gación del Instituto Alexander Fleming.

Resultados

Se incluyeron 89 pacientes en quienes se registraron 124 RAMs. Veintiocho (31.5%) pacientes tuvieron 2 o más RAMs. Durante ese período, 438 pacientes recibieron 4700 infusiones de IPCI. Los datos demográficos, las características de las RAMs y su frecuencia según el tratamiento se encuentran resumidos en las Tablas 1 a 3, respectivamente.

En 35 pacientes (39.3%) se registraron 40 manifes taciones cutáneas, siendo la más frecuente el rash (21 casos), seguida de prurito (11 casos), vitíligo (7 casos), y un caso de necrólisis epidérmica tóxica fatal (grado 5). El vitíligo se presentó en 4 pacientes con melanoma, 2 con carcinoma renal y 1 con tumor urotelial.

Tabla 1 Datos demográficos de 89 pacientes incluidos en el estudio 

Tabla 2 Descripción de 124 reacciones adversas a medicamentos en 89 pacientes 

Tabla 3 Frecuencia de reacciones adversas según el tratamiento 

Se registraron 23 manifestaciones endocrinas en 22 (24.7%). La más frecuente fue el hipotiroidismo (16 casos). Se observó hipertiroidismo en 3 casos. Uno de ellos fue una tormenta tiroidea. Hubo 3 casos de diabetes inmunomedia da que se atendieron en terapia intensiva por presentarse inicialmente como cetoacidosis y un caso de hipofisitis.

Dieciséis (17.9%) tuvieron 20 RAMs categorizados como manifestaciones generales. El motivo de consulta más frecuente fue fatiga (9 casos), fiebre (8 casos) y cefalea, artralgia y edema en un caso cada una.

La colitis se presentó en 15 (16.9%); 6 con tratamiento combinado (ipilimumab + nivolumab) y 9 con monoterapia (5 pembrolizumab y 4 nivolumab). Trece fueron Grado 2 y dos Grado 3. Estas últimas requirieron internación (una en terapia intensiva).

Hubo 6 (6.7%) con complicaciones neurológicas: dos casos de miastenia gravis (una sistémica y una ocular), 2 encefalitis y 2 neuropatías periféricas. Un caso de mias tenia y los dos con encefalitis se internaron. Una de las encefalitis requirió atención en terapia intensiva.

Se observaron 6 (6.7%) casos de neumonitis (2 Grado 2 y 4 Grado 3); cinco se internaron y uno de ellos requirió terapia intensiva. En cuatro se realizó lavado broncoalveolar.

La hepatitis inmunomediada se diagnosticó en 5 (5.6%). Tres de ellos fueron Grado II y dos de Grado III; uno requirió internación.

En tres casos se diagnosticó nefritis grado 2; ninguno requirió internación.

Hubo tres casos de toxicidad oftalmológica: dos xerof talmías y una uveítis anterior.

Entre las manifestaciones cardíacas, se diagnosticó un caso de miocarditis que requirió ingreso a terapia intensiva y un tromboembolismo venoso adjudicado a la terapéutica.

Finalmente, se diagnosticó un caso de púrpura trom bocitopénica inmune.

Se trataron con glucocorticoides 34 (38.2%) pacientes con 37 toxicidades. Se requirió rotar a la vía endovenosa a 11. En un caso se inició el tratamiento por vía intrave nosa. Uno recibió micofenolato (neumonitis resistente al tratamiento con glucocorticoides) y uno inmunoglobulina (necrólisis epidérmica tóxica). Los casos de hipotiroidismo y diabetes recibieron reemplazo hormonal.

Requirieron internación 15 (16.9%) con 18 toxicidades y 9 toxicidades en 6 pacientes debieron recibir atención en Terapia Intensiva (6.7%).

Hubo un caso de mortalidad asociada a la toxicidad (necrólisis epidérmica tóxica).

Se suspendió el tratamiento por la RAM en 20 pa cientes (22.3%) debido a 24 toxicidades. De ellos, se reexpusieron al tratamiento 8, con 10 toxicidades. En dos casos de terapia combinada, se reinició el tratamiento como monoterapia (nivolumab). En 3, se reinició junto con glucocorticoides. De los 8 reexpuestos, un caso de neumonitis requirió suspender definitivamente por pro gresión de infiltrados pulmonares.

Discusión

Desde la introducción del ipilimumab en 2010 hasta la actualidad, y con seis IPCI aprobados para el tratamiento de 14 tumores, han aparecido en el escenario clínico una variedad de RAMs que los internistas deben conocer y tratar9.

En nuestra serie, las consultas más frecuentes por RAMs fueron las dermatológicas, siendo el rash y el pru rito los motivos más comunes; similares observaciones fueron publicadas por Johnson y col.9 y Estephani y col10.

Las afecciones tiroideas se vieron en 19 pacientes; la mayoría de ellos como hipotiroidismo. En una revisión sistemática de efectos adversos endocrinos por IPCI se observó un 6.6% de hipotiroidismo y un 2.8% de hiper tiroidismo entre el total de tratados11. De los 3 casos de hipertiroidismo, uno se presentó como tormenta tiroidea, con T4 libre elevada, anticuerpos negativos y captación tiroidea de Iodo131 menor al 1%, tal como fue comunicado por Mc Millen y col12.

La diabetes precipitada por IPCI fue comunicada en 201513 y comentada por nuestro grupo14. Estos pacientes suelen debutar con cetoacidosis, tener hemoglobina glico silada normal y péptido C bajo. En nuestra serie desarrolló diabetes el 3.4% de los pacientes.

Siguieron en frecuencia las manifestaciones generales (fatiga, fiebre, artralgias). En un metaanálisis publicado por Wang y col. que incluyó 125 ensayos clínicos, el evento adverso más frecuente en pacientes tratados con anti PD1 y anti PDL1, dentro de las manifestaciones generales, fue la fatiga15.

La colitis inducida por IPCI es uno de los efectos más frecuentes y graves. Es cinco veces más frecuente entre los tratados con anti CTLA4 que en los que reciben anti PD1 y PDL19. Se la reconoce como la primera causa de discontinuación del tratamiento con anti CTLA 44. En nuestra serie, fue el motivo de consulta en 16.9% de los pacientes; solo dos casos requirieron internación y todos respondieron a los glucocorticoides.

La hepatitis inmunomediada se presenta hasta en un 3.5% de los tratados con IPCI; su aparición obliga a descartar hepatitis virales y otras toxicidades16. Consul taron por hepatitis el 5.6% de nuestros pacientes y todos respondieron a glucocorticoides.

La aparición de infiltrados pulmonares en pacientes bajo IPCI requiere del diagnóstico diferencial entre RAM, infección o compromiso por la enfermedad neoplásica. En tratados con terapia combinada se comunicó una frecuen cia tres veces mayor y de mayor gravedad de neumonitis que en los que recibieron monoterapia4. La guía de ASCO recomienda en estos casos descartar las infecciones por métodos no invasivos (cultivos, TAC) y solo realizar fibrobroncoscopía con lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial en los grados 3/48. En nuestro medio, parecería lógico descartar otras infecciones, ya que se han publicado casos fatales de tuberculosis en tratados con anti PD117. Se realizó lavado broncoalveolar en 4 de 6 pacientes. Todos fueron tratados con glucocorticoides. Un caso requirió micofenolato por falta de respuesta a los esteroides. Uno de ellos se reexpuso y progresaron nuevamente los infiltrados pulmonares, lo que obligó a la suspensión definitiva del tratamiento con IPCI.

Los eventos neurológicos son poco frecuentes y de gravedad variable. Kao y col. publicaron su experiencia de complicaciones neurológicas entre sus 347 pacientes tra tados con anti PD118. Las manifestaciones clínicas suelen ser neuropatías periféricas desmielinizantes, síndromes símil Guillain Barré, miastenia o diferentes formas de en cefalitis. Ante la aparición de síntomas neurológicos, se debe descartar la infección o la progresión de enfermedad oncológica antes de iniciar tratamiento con glucocorticoi des o gammaglobulina. En nuestra serie, se presentaron 6 casos de toxicidad neurológica (2 miastenia gravis, 2 encefalitis y 2 neuropatías periféricas).

La miocarditis inducida por IPCI es poco frecuente pero altamente letal (cerca del 40% de mortalidad)19. Nosotros observamos un solo caso de miocarditis.

Un tromboembolismo venoso (TEV) se adjudicó al tratamiento con IPCI. Si bien la relación entre cáncer, quimioterapia y trombosis es compleja, se publicó que estas drogas aumentan el riesgo de eventos trombóticos arteriales y venosos20,21.

La nefritis grave se observa en menos del 1% de los tratados, pero la disfunción renal con ascenso de la creatinina, como en los pacientes en nuestra serie, puede observarse hasta en el 22% de los tratados con nivoulmab22.

La reexposición a los IPCI luego de una reacción ad versa sigue siendo discutida. En 93 pacientes reexpuestos seguidos durante 14 meses, el 55% tuvo el mismo o un nuevo evento adverso relacionado a la inmunoterapia, sin mortalidad asociada a la reexposición23. En nuestra serie, uno de los ocho reexpuestos tuvo recaída de sus infiltrados pulmonares.

La mortalidad por las RAMs de estas drogas fue anali zada recientemente en una base de datos de Farmacovigi lancia (Vigilyze); se comunicaron 613 casos fatales entre 31 059 RAMs registradas asociados a inmunoterapia (1.9%)19. La colitis fue la causa más frecuente de mortalidad entre los tratados con anti CTLA 4, y la neumonitis, hepatitis y eventos neurológicos entre las terapias anti-PD-1/PD-L1. En nuestra serie, la mortalidad fue del 1.1% que correspon dió a un paciente con necrólisis epidérmica tóxica.

En resumen, exponemos en esta serie de casos la experiencia con el diagnóstico y tratamiento de las RAMs de una familia de drogas cuya utilización ha crecido en los últimos años.

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Recibido: 06 de Julio de 2020; Aprobado: 05 de Octubre de 2020

*Dirección postal: Marcelo Zylberman, Instituto Alexander Fleming, Crámer 1180, 1426 Buenos Aires, Argentina e-mail: mzylberman@fibertel.com.ar

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