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Medicina (Buenos Aires)

Print version ISSN 0025-7680On-line version ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) vol.81 no.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires June 2021

 

ARTÍCULO ESPECIAL - REVISIÓN

Consenso Argentino de toxoplasmosis congénita 2020

Argentine Consensus of congenital toxoplasmosis

Ricardo Durlach1  * 

Cristina Freuler2 

Matías Messina1  2 

Héctor Freilij4 

Silvia González Ayala8 

María Cecilia Venturini9 

Federico Kaufer2 

Fabiana García5 

Mariana Ceriotto3 

Lais Pardini9 

Mónica Nadal11 

Marcela Ortiz De Zárate11 

Vanessa Schneider2 

Micaela Mayer-Wolf2 

Néstor Jacob1  7 

Juan Carlos Abuin6 

Jaime Altcheh4 

Facundo Fiameni2 

Cristina Salomon10 

Bibiana Ledesma12 

Eduardo Guarnera1 

1 Asociación Argentina de Zoonosis

2 Centro de Toxoplasmosis, Servicio de Infectología, Inmunología y Epidemiología, Hospital Alemán

3 Hospital Zonal General de Agudos Blas L. Dubarry, Mercedes, Provincia de Buenos Aires

4 Servicio de Parasitología e Instituto Multidisciplinario de Investigación en Patologías Pediátricas, CONICET, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez

5 Centro de Estudios Infectológicos Dr. Daniel Stamboulian

6 Hospital de Infecciosas Francisco J. Muñiz

7 Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich

8 Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional La Plata

9 Laboratorio de Inmunoparasitología, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional de La Plata

10 Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Cuyo y Facultad de Ciencias Médicas, Universidad del Aconcagua

11 Hospital Materno Infantil Ramón Sardá

12 Laboratorio de Referencia Nacional de Toxoplasmosis, Departamento de Parasitología, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas (INEI), Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud (ANLIS) Dr. Carlos G. Malbrán, Argentina

Resumen

La transmisión vertical de la infección por Toxoplasma gondii ocurre cuando la madre se infecta por primera vez en el transcurso del embarazo. El diagnóstico de la infección materna y la del re cién nacido se logra con el conjunto de pruebas serológicas, hallazgos clínicos y ecográficos. El reconocimiento temprano de la infección materna permite un tratamiento que reduce la tasa de transmisión y el riesgo de daño en el producto de la concepción. El objetivo de este consenso de expertos fue revisar la literatura científica para actualizar las recomendaciones de práctica clínica respecto de la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de la toxoplasmosis congénita en nuestro país.

Palabras clave: Toxoplasmosis; Consenso argentino; Toxoplasmosis congénita

Abstract

Mother-to-child transmission in Toxoplasma gondii infection occurs only when the infection is acquired for the first time during pregnancy. Diag nosis of maternal infection and the newborn is achieved by a combination of serological tests, clinical features and ultrasound images. An early diagnosis of maternal infection allows treatment that offers a reduction both in transmission rate and risk of congenital damage. The aim of this expert consensus was to review the scientific literature which would enable an update of the clinical practice guideline of prevention, diagnosis and treatment of congenital toxoplasmosis in our country.

Key words: Toxoplasmosis; Argentine consensus; Congenital toxoplasmosis

PUNTOS CLAVE

• La transmisión vertical de la infección por Toxoplasma gondii ocurre cuando la madre se infecta por primera vez durante el embarazo. El diagnóstico de la infección ma terna y la del recién nacido se logran mediante pruebas serológicas, hallazgos clínicos y ecográficos. La infección materna librada a su evolución natural puede causar daño neurológico y oftalmológico grave e irreversible en el niño. Su reconocimiento temprano permite un tratamiento para siticida que reduce la tasa de transmisión vertical y sus secuelas.

• El consenso estableció que es posible desarrollar un pro grama de pesquisa con pruebas serológicas posibles de realizar en un laboratorio general y agregó otras pruebas para laboratorios especializados, recomendadas en casos de diagnóstico dudoso.

La toxoplasmosis es una de las zoonosis parasitarias más difundidas en el mundo. Se estima que más de un tercio de la población humana está infectada1. La primoin fección generalmente es asintomática, autolimitada y de muy bajo riesgo en las personas inmunocompetentes; ocurre una vez en la vida y deja un estado de inmunidad humoral y celular permanente, lo cual obliga a distinguir entre la infección muy común y la enfermedad infrecuente. Afecta a ambos sexos en la misma proporción.

Hay dos situaciones de relevancia médica: la in fección aguda en la embarazada y la reactivación en pacientes inmunodeficientes. La incidencia global de toxoplasmosis congénita (TC) se calcula en 190 000 casos (179 300-206 300) por año2,3 y sucede en un tercio de los niños que nacen de madres que adquirieron el protozoo durante la gestación. La posibilidad de generar una infección vertical, así como su gravedad, dependen de la edad gestacional en que se adquiere el protozoo; a medida que transcurre el embarazo la incidencia en el producto de la concepción será mayor, aunque menor su morbilidad.

A los fines de poder evitar o diagnosticar tempra namente esta infección en la embarazada, el primer control serológico debe ser realizado lo más cercano a la concepción, lo que permitirá establecer su condición de infectada o no. La mayoría los recién nacidos (RNs) infectados son asintomáticos y pueden no presentar patología relacionada.

En base a estas condiciones, los objetivos del consen so son actualizar las medidas de prevención primaria y secundaria, las pruebas diagnósticas y el tratamiento de la madre y el niño, según la evidencia científica disponible, junto a las posibilidades en nuestro país.

Como antecedente, se ha reconocido la publicación de la Asociación Argentina de Zoonosis en Medicina (B Aires) de 20084. Asimismo, se han organizado cuatro grupos de trabajo, el primero se abocó al parásito, al ciclo biológico, a los genotipos y a la epidemiología molecular; el segundo se ocupó de los métodos y técnicas de diagnóstico y la prevención; el tercero actualizó la enfermedad congénita, incluyendo la clínica y el tratamiento en el RN y el niño; y el cuarto abordó la infección en la embarazada y su tratamiento. Los coordinadores establecieron la logística, ensamblaron el documento y ordenaron las revisiones.

La toxoplasmosis es una zoonosis causada por To xoplasma gondii, un protozoo intracelular que infecta al ser humano, a los animales de sangre caliente, incluidos mamíferos y aves1. Los félidos son los hospedadores definitivos, debido a que poseen un ciclo sexuado en su intestino, mientras que las otras especies se consideran los hospedadores intermediarios.

En la naturaleza este protozoo se presenta en tres es tadios: los taquizoítos, los bradizoítos y los esporozoítos. Los primeros presentan una estructura citoesquelética o conoide en su parte apical, utilizada para la invasión celular1. Son elementos intracelulares que se multiplican por endodiogenia dentro de una vesícula parasitófora de las células nucleadas de los vertebrados. Estas vesículas pueden contener de 8 a 32 taquizoítos que, cuando son liberados colonizan nuevas células. Simultáneamente al desarrollo de la respuesta inmune, el parásito deja de proliferar y se forman los quistes tisulares, especialmente en músculo estriado, cardíaco, cerebro y placenta. Estos quistes pueden contener en su interior hasta 1000 bra dizoítos, que poseen tamaño y estructura semejantes al taquizoíto, pero de multiplicación muy lenta. Los quistes tisulares, son impermeables a las drogas utilizadas en el tratamiento y destruidos por la cocción durante varios minutos a temperaturas ≥ 66 °C.

Los ooquistes, que contienen en su interior los esporo zoítos, se generan solo en el intestino de los felinos y son eliminados en las heces; tienen una pared que los hace muy resistentes a las condiciones de la vida libre. Son impermeables al agua, a los químicos y muy resistentes a las condiciones climáticas. De hecho, se mantienen viables durante más de un año, incluso en el agua de mar, y se los ha encontrado en moluscos1,5,6. El ser hu mano adquiere esta infección mediante la ingesta de los ooquistes, presentes en verduras y agua, o los quistes tisulares, en los alimentos de origen animal. Cuando llegan al intestino, se transforman en taquizoítos, atra viesan la mucosa intestinal y se diseminan por el torrente sanguíneo, durante algunas semanas, hasta formar los quistes en varios tejidos. Así, pueden permanecer viables durante el resto de la vida del hospedador.

Toxoplasma gondii tiene una sola especie, estructura clonal con tres genotipos (I, II y III), con baja diversidad genética y presenta solamente un 1% de divergencia en el nivel secuencial entre linajes. En Sudamérica, espe cialmente en Brasil, existe mayor número de genotipos no clonales o atípicos. No hay un genotipo predominante en el hemisferio sur y se desconoce la correlación entre los no clonales y la virulencia en diversas especies animales7-10.

En un trabajo realizado en Argentina se genotipificaron 39 muestras obtenidas de animales, que pertenecieron a 21 genotipos8. De ellos, cinco no habían sido comunicados previamente. La mayoría de las muestras se agruparon como tipo III (ToxoDB PCR-RFLP genotipo #2) y se ob servó una población que combina genotipos únicos II y III (humano y cerdo). Estos resultados demostraron una amplia variabilidad genética en las provincias del norte del país, a diferencia de la provincia de Buenos Aires11-13.

Se estima que el 30% de la población mundial está infectada, variando entre el 10% y el 80% según el país y la región1. La diferencia se relacionaría con el clima, los hábitos alimentarios, la higiene, la calidad del agua de consumo y las condiciones socioeconómicas.

La prevalencia está en descenso globalmente en las últimas décadas14,15. Se han estudiado anticuerpos anti Toxoplasma en hemodonantes de Buenos Aires de ambos sexos, entre 1967 y 2017, con el propósito de conocer esta variable en el tiempo y se ha observado que el valor promedio en 1967 fue 67.0% (IC95%, 64.4%-69.6%), en 1997, 35% (IC95%, 33.3%-38.3%), en 2007, 31.9% (IC95%, 29.63%-34.2%) y en 2017, 21.2% (IC95%, 19%- 23.3%). En el lapso de esos 50 años se observó que la disminución de la prevalencia fue de 45.8%, lo que representó una declinación promedio del 0.91% anual. En 2017 se realizó además una encuesta que mostró una correlación estadísticamente significativa entre la infección y la carencia de agua corriente, estudios se cundarios incompletos o la residencia en zona Oeste o Sur de la Ciudad de Buenos Aires, aunque no encontró una asociación considerable con la tenencia de un gato como mascota, el consumo de carne insuficientemente cocida o la práctica de la jardinería14.

En cuanto a la infección aguda en embarazadas, la prevalencia mundial fue de 1.1% (IC95%, 0.9-1.2), según un meta-análisis en el que se incluyeron 902 228 gestantes pertenecientes a 217 estudios, de 74 países2. Cuando se analizaron los estudios empleando como cri terio diagnóstico la seroconversión o avidez baja para la IgG, la tasa global mundial fue de 0.6%2. La prevalencia más alta en forma significativa se registró en los países con ingresos bajos (p = 0.027), índices de subdesarrollo humano (p = 0.04) y temperaturas elevadas (p = 0.02)2. En este análisis, Argentina mostró 121/13 632 casos, una prevalencia de 0.9% (IC95% 0.7-1.1)2.

La seroprevalencia en embarazadas de seis hospitales públicos de la provincia de Buenos Aires durante 2003 fue de 51.7% (3386/6544); en Ciudad de Buenos Aires, de 47.3% (3896/8236); en provincia de Chaco, 23.8% (18 845/78 993); y en la red provincial de Santa Fe, 42.2% (11 103/26 028)16. En Chascomús, provincia de Buenos Aires, la prevalencia en 320 embarazadas fue de 34% (IC95% 31.7-37.9), con una diferencia estadísticamente significativa entre las residentes del área urbana (26.8%) y periurbana (36.4%)17.

La enfermedad congénita se genera por la parasite mia producida durante la primoinfección materna en el embarazo. La frecuencia de la transmisión vertical y la gravedad de la enfermedad en el producto de la concep ción varía con el progreso de la gestación. Desmont et al demostraron que la probabilidad de adquirir una infección prenatal es aproximadamente del 15%, 50% y 75% para cada uno de los trimestres del embarazo18,19.

El Grupo de Estudio para la Revisión Sistemática de la Toxoplasmosis Congénita (SYROCOT) halló el 15% (IC95% 13-17), 44% (IC 95% 40-47) y 71% (IC 95% 66- 76), según trimestre20. El riesgo de infección fetal a las 6, 18 y 30 semanas de gestación fue 2.2%, 23% y 56%, respectivamente21. Los cuadros de TC más graves corres ponden a las infecciones del principio del embarazo. En una serie de 787 gestantes infectadas entre las semanas cuatro y 12 se observó un 5.4% de infección fetal22. Otro estudio estimó en 4.5% el riesgo de infección materna entre las semanas dos y ocho post concepcional23. En las primeras ocho semanas de gestación el riesgo de infección intraútero es de 2-10% en los nacidos vivos24. Estudios similares señalan el riesgo de 1 a 1.2% en las primeras seis semanas, aumentando a 4.5% entre las 6-16 semanas25,26.

En Francia, desde 2007 se notifican 200-300 casos de TC por año; la prevalencia es de 3-4/10 000 nacidos vivos y las formas graves 0.4/10 000, similar a la hallada en Brasil y tres veces más alta que la demostrada en EE.UU.27-29

En Brasil se efectuó, entre 1995 y 1998, un análisis de tamizaje en 140 914 RNs entre 3 y 15 días de vida, en todo el país, para detectar TC. Se estudiaron por inmunofluo rescencia indirecta (IFI) las IgG e IgM específicas de la madre y del hijo y se hallaron 47 casos de TC pero solo ocho (17%) de ellos tuvieron manifestaciones clínicas. La frecuencia fue 1/4800 nacimientos30. En la infección periconcepcional, la que ocurre entre un mes antes a un mes después de la concepción, el riesgo de la transmisión transplacentaria es muy bajo19. Se han comunicado casos de mujeres infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y el T. gondii previa al embarazo en las que hubo transmisión vertical31. Esto ocurre en pacientes con deterioro grave de la inmunidad, que posibilita la reactiva ción de la toxoplasmosis con parasitemia intermitente32. Sin embargo, hay comunicaciones de gestantes con un nivel de linfocitos TCD4 aceptable, incluso en un caso > 500 cél/mm3 que transmitieron toxoplasmosis33. Algunas series europeas de embarazadas coinfectadas muestran una transmisión de 3.7%, mientras que las cohortes de Belo Horizonte, Brasil o Nigeria revelan una prevalencia mayor33,34.

La legislación que regula la pesquisa de la embara zada varía según los países. El Reino Unido y Noruega no tienen legislación al respecto. Por su parte, Francia cuenta con el programa más desarrollado, en el que es obligatorio realizar el control en el primer trimestre de ges tación y los posteriores en forma mensual en las mujeres susceptibles26. El programa francés de prevención de la toxoplasmosis se basa en el diagnóstico y tratamiento temprano en la embarazada. La vigilancia desde el primer trimestre de embarazo permitiría saber: a) si la embara zada no está infectada; b) en caso de tener anticuerpos, poder definir si es crónica o aguda y aclarar el momento de adquirir el protozoo por la necesidad de establecer un tratamiento18. Recomienda, además, realizar un control serológico de dos a tres semanas después del parto para descartar una infección periparto. En Austria los contro les se deben realizar cada dos meses35. Bélgica, Italia y la Argentina han adoptado realizar el primer estudio al principio del embarazo y los controles cada tres meses en las seronegativas36. A su vez, en algunos estados de EE.UU., Dinamarca y Polonia el control se realiza en el RN, sin los controles previos a la madre37-39.

Las manifestaciones clínicas con las que nace un niño infectado pueden ser desde un RN a término asintomático hasta uno con lesiones graves. Si el parásito alcanza el sistema nervioso central (SNC), el feto puede presentar necrosis focal e inflamación que, en caso de afectar el acueducto de Silvio, bloquearía los ventrículos laterales y produciría hidrocefalia. Son raros los casos graves con retardo mental, sordera, microcefalia, convulsiones y deficiencias psicomotoras40,41. La coriorretinitis es la forma más frecuente de manifestación ocular y puede ser uni o bilateral, asintomática toda la vida o presentar reactivaciones en diferentes momentos42-45. No existen medidas para evitar las reactivaciones46.

Jack Remington planteó cuatro formas de presenta ción, según los diferentes grados de afectación y mani festación en el desarrollo del niño47,48.

1. Enfermedad neonatal temprana.

2. Enfermedad moderada a grave, que ocurre en los primeros meses de vida.

3. Enfermedad con secuelas o manifestaciones tardías.

4. Infección subclínica o asintomática.

Dentro del primer grupo -de manifestaciones tempra nas- se evidencian síntomas de infección diseminada, tales como hepatomegalia, esplenomegalia, exantema maculopapular, púrpura, ictericia prolongada, miocarditis, distrés respiratorio, anemia, trombocitopenia y coriorretini tis, entre otros. Se asocian síntomas de compromiso del SNC: microcefalia, hidrocefalia progresiva, convulsiones, secundarios al daño estructural del encéfalo (necrosis, obstrucción del acueducto de Silvio), y su mejoría es improbable.

En el segundo grupo, con enfermedad moderada a grave, se incluyen los niños a quienes el diagnóstico se efectúa en diferentes tiempos después del nacimiento, ya sea por el reconocimiento tardío de la enfermedad (síntomas leves e inespecíficos previos) o que nacieron asintomáticos y se manifestaron tardíamente. En este gru po, los síntomas y signos son secundarios a inflamación aguda del SNC, en quienes las lesiones con tratamiento oportuno pueden involucionar completamente, a excep ción de la coriorretinitis.

El tercer grupo comprende a niños con desórdenes le ves y signos solitarios de infección prenatal: hepatomega lia, esplenomegalia e ictericia con o sin trombocitopenia, que suelen pasar desapercibidos. Se diagnostica por la presencia de una secuela o la reactivación de lesiones retinianas.

Por último, el cuarto grupo, el más frecuente, com prende a niños con infección subclínica o asintomática; son los RNs cuya evaluación inicial muestra ausencia de síntomas pero presentan títulos de IgG persistentes o crecientes como única expresión de su infección. No es posible predecir cuáles de estos niños desarrollarán o no manifestaciones tardías. El mayor porcentaje de los neonatos infectados en la segunda mitad del embarazo pertenecerán a este grupo y su diagnóstico dependerá de la evaluación serológica adecuada del binomio. El compromiso oftalmológico y del SNC debe investigarse de rutina y exhaustivamente en los niños expuestos con alto riesgo de transmisión, independientemente del tra tamiento materno.

Al nacer, solo el 3-5% de los RNs con toxoplasmosis presenta una o varias cicatrices retinianas y menos del 1% evidencia cataratas o microoftalmia49. Cabe señalar que, en una cohorte francesa de seguimiento de niños, en los primeros 15 años de vida (477 niños, media de se guimiento 10.5 años), el 30% desarrolló una nueva lesión ocular (68% unilateral), con una media de presentación a los 3.1 años de edad (0.0-20.7), y una recurrencia del 33.8% a los 12 años posteriores a la primera50. Esto se contrapone con la experiencia en los EE.UU. donde, en el seguimiento a largo plazo, el 72% de los hijos de madres no tratadas desarrollaron nuevas lesiones26.

Diagnóstico

Enfrentar el diagnóstico en la embarazada puede ofrecer dificultades. El estudio tiende a obtener dos respuestas: a) ¿La mujer tiene o no una infección?, y b) si estuviera infectada, ¿fue antes o durante la gestación? La demora en el pedido de los estudios, las limitaciones de las prue bas y la interpretación inadecuada de los resultados son parte de las dificultades.

El diagnóstico de un niño que nace de una madre con infección por T. gondii también enfrenta ciertas dificulta des: a) en numerosas madres no se sabe con certeza si la infección ha sido adquirida o no durante el embarazo y b) no es sencillo asegurar que el neonato está infectado. El diagnóstico en algunos niños puede llevar varios meses hasta que pueda asegurarse o descartarse la infección. En el neonato que tiene estigmas clínicos, y/o la serología característica, el diagnóstico se realiza fácilmente. En cambio, un grupo de ellos, presentará dudas diagnósticas y recibirá tratamiento ante la alta sospecha; con los estu dios posteriores se podrá afirmar o descartar la infección.

La presencia de T. gondii en una persona puede determinarse por métodos de diagnóstico directos e in directos. Los directos son los que identifican la presencia del parásito o el ácido nucleico parasitario en muestras de tejidos y/o en fluidos. Las técnicas empleadas son la observación en fresco, tinciones citológicas, estudios histopatológicos, la prueba de la reacción de la polime rasa en cadena (PCR) y el bioensayo o aislamiento del parásito. La metodología indirecta, en cambio, recurre a reacciones de laboratorio para poner en evidencia los anticuerpos específicos. Durante la primera semana posterior a la infección comienzan a ser detectables los anticuerpos en las IgM, IgA e IgE. Los primeros anticuer pos IgG detectables están dirigidos hacia antígenos de membrana del parásito y, más tarde, hacia los antígenos intracitoplasmáticos. De acuerdo a la sensibilidad de la técnica utilizada las IgG específicas pueden detectarse entre una a tres semanas posteriores a la infección. Los títulos máximos se alcanzan a partir 6 a 12 semanas, después disminuyen lentamente y se estabilizan con valores medianos/bajos, que persisten toda la vida51-53. La IgM específica debe interpretarse en forma cuidadosa, se demostró que solo el 27% de los casos negativiza su título en menos de tres meses y podría persistir hasta dos años54. La IgA específica tiene una duración más breve y puede detectarse hasta siete meses postinfección55,56. El caso de la IgE es más difícil de detectar porque la duración es breve, desaparece a los tres meses y su hallazgo es un indicador específico de infección reciente. Estas dos técnicas solo se realizan en algunos laboratorios de referencia. Las reaccio nes que detectan antígenos de membrana del parásito son: Sabin Feldman, IFI y aglutinación directa. Las pruebas de enzimoinmunoensayo (ELISA) se basan en la detección de anticuerpos anti-antígenos citoplasmáticos o mezcla de ellos. ELISA e IFI permiten detectar diferencialmente IgG e IgM.

Se considera que la hemaglutinación indirecta (HAI) no es una prueba adecuada para el seguimiento de la embarazada porque se positiviza tardíamente.

La infección aguda por T. gondii en la embarazada es mayormente subclínica; es imprescindible el tamizaje sero lógico para su diagnóstico. Se sugieren los siguientes pasos:

1. Verificar si la gestante tiene un estudio serológico previo para T. gondii. Si posee anticuerpos IgG está protegida, no es necesario repetirlo.

2. En caso de que no tuviera un estudio anterior o que la serología previa fuese negativa se debe realizar el primer control con determinaciones de IgG e IgM lo más cercano a la concepción (Fig. 1)57:

Fig. 1 Algoritmo para el diagnóstico serológico de TC. 

La triada serológica para el diagnóstico de la infección aguda es el estudio de anticuerpos IgM, IgG y el test de avidez de IgG, con los que se puede resolver la mayo ría de los casos. Los laboratorios de análisis clínicos generales deberían poder realizar estas pruebas. En su interpretación se considera:

- Un valor de IgG e IgM negativos indicaría ausencia de infección previa.

- Un valor alto de IgG e IgM positivas podría deberse a una infección reciente o con varios meses de evolución.

- La seroconversión detectada es un marcador de infección reciente.

- La IgG es baja y la IgM es negativa, hasta la semana 16, es indicador de una infección previa a la concepción.

- Si la IgG es alta y la IgM positiva es indicación de un test de avidez de IgG.

- Si el resultado de la avidez tiene un valor alto se consi dera una infección de más de cuatro meses de evolución.

- Si el resultado de la avidez por la IgG es bajo indica una infección reciente10,56.

Los resultados de avidez alta son los más categóricos y concluyentes para definir infección pasada58. Podría ocurrir que en el tercer trimestre la IgM hubiera bajado o desaparecido, por lo cual una IgM negativa en ese trimestre no descarta una infección intragestacional, sobre todo si presenta valores altos de IgG específicas. Como se observa en el algoritmo (Tabla 1), el consenso establece que el diagnóstico de infección aguda se hace con los valores hallados de IgG e IgM y el test de avidez. La detección de IgM tiene una sensibilidad del 80% y la de IgA del 83%; si se realizan ambas determinaciones se incrementa la sensibilidad al 91.4%, y si se suma la IgE aumenta aún más59-61. La interpretación final de los resultados corresponde al médico tratante, en comuni cación con el bioquímico y el infectólogo, para decidir el tratamiento. En las pacientes a las que la IgG e IgM son positivas en una primera determinación posterior a la se mana 16 de gestación, será difícil establecer el momento de adquirida la infección; son situaciones en las que la ecografía obstétrica adquiere valor, en presencia de lesión grave. Cabe señalar que se observa una correlación entre la gravedad de las lesiones ecográficas y el pronóstico neonatal62. A su vez, es recomendable el control ecográ fico mensual en aquellas pacientes que tienen evidencia o sospecha de infección aguda; realizar controles sero lógicos periódicos durante el tratamiento carece de valor, no se recomienda realizar resonancia nuclear magnética ni tomografía axial computarizada en la embarazada con sospecha o confirmación de infección aguda.

Tabla 1 Algoritmo de diagnóstico en el primer trimestre del embarazo 

El diagnóstico de certeza de infección fetal se realiza mediante la técnica PCR en líquido amniótico (LA), obte nido a partir de la semana 18 de gestación. La presencia de ADN en LA y la conversión serológica con alteraciones ecográficas, confirman la infección fetal. La sensibilidad global de la PCR es del 83%, con un índice de heteroge neidad de 66.5% para la sensibilidad y la especificidad del 98.3%, dependiendo del blanco molecular utilizado63-65. El aislamiento del parásito de la placenta o sangre de cordón no es mandatorio para establecer el diagnóstico de TC. Si fuera posible enviarlo a un laboratorio especializado la información sumaría en precisión al diagnóstico obtenido por la serología o al seguimiento del RN y el aislamiento permitiría realizar estudios de genotipificación. No es particularmente riesgosa la obtención de la muestra. Un meta análisis en 2019 encontró que el riesgo de compli caciones relacionado con la amniocentesis fue de 0.3% (IC95%, 0.11-0.49%)66 (Tabla 2).

Tabla 2 Técnicas de laboratorio: ventajas y desventajas 

En síntesis, el diagnóstico adecuado y el tratamiento oportuno por un médico entrenado ofrecen la mejor opor tunidad para prevenir y reducir la transmisión vertical, la morbilidad y las secuelas de la TC67,68.

Por otra parte, en cuanto a las gestantes infectadas con HIV, el diagnóstico puede ser complejo ya que en estas pacientes la respuesta inmunológica es impredecible. No está indicada la profilaxis a las coinfectadas por el solo hecho del embarazo; su indicación es la habitual y según niveles de linfocitos CD4. Los RNs de madres coinfecta das deben ser estudiados para descartar transmisión y ofrecerles tratamiento en forma temprana, como a todo niño infectado.

La prevención primaria en las gestantes seronegativas está dirigida a evitar la infección. Las recomendaciones escritas deben estar disponibles en el consultorio obs tétrico. Los médicos deberían entregar un texto con las medidas de profilaxis cuando el resultado de la serología es negativo y todos deberían destacar en cada consulta la importancia de la prevención69,70.

Las medidas son:

- Lavarse las manos antes de ingerir alimentos.

- Durante y después de la manipulación de la carne cruda, lavarse bien las manos con agua y jabón.

- Consumir únicamente carne cocida a más de 66 °C o carne congelada en cámara frigorífica. El parásito se destruye a -20 °C25.

- No consumir embutidos.

- En la preparación de los alimentos, utilizar una tabla y utensilios diferentes para cortar las carnes y los vegetales crudos. Mantener los alimentos separados en la heladera.

- Limpiar las superficies y utensilios de cocina que tuvieron contacto con carne cruda.

- Lavar prolijamente frutas y verduras. No ingerir ve getales crudos cuando no se pueda asegurar que fueron bien lavados.

- Si va a realizar trabajos de jardinería debe usar guantes y después lavarse las manos.

- Evitar el contacto con gatos desconocidos o sus excretas. En el caso de poseer mascota felina, se reco mienda remover las excretas diariamente, con guantes y lavado de manos, ya que los ooquistes esporulan y se hacen infectivos fuera del intestino del gato a partir de 1 a 5 días de eliminados, dependiendo de la temperatura y las condiciones ambientales.

La prevención secundaria, por su parte, está dirigida a proteger al embrión/feto cuando la madre presenta una infección durante la gestación. Esta prevención se basa en el tratamiento antiparasitario hasta el parto y su efec tividad es mayor cuando antes se inicie. Es conveniente realizar el estudio serológico en forma pareada con la madre a partir de los 10 días del nacimiento, con deter minaciones de IgG e IgM específicas. Algunos centros de referencia sugieren la detección de ADN en sangre de cordón umbilical y en sangre entera del RN como dato de gran especificidad, complementario a la serología del RN10. Las IgG atraviesan la placenta y el título obtenido al nacimiento generalmente coincide con el materno. En el RN, son indicios de infección congénita un título de IgG significativamente mayor al materno y la presencia de IgM. El niño es considerado libre de infección recién cuando las IgG se negativizan, y sucede, generalmente, entre los 6 y 12 meses de vida. La persistencia de IgG después del año de edad confirma la infección prenatal47. Ante sospecha diagnóstica al RN debe solicitarse hemograma, hepato grama y orina completa, como control inicial, y valorar el compromiso sistémico de la infección71,72.

La radiografía de cráneo puede mostrar calcificaciones cerebrales; no es necesario realizarla si se cuenta con ecografía. Así, la ecografía transfontanelar y abdominal se utiliza para la búsqueda de alteraciones cerebrales o hepáticas. La tomografía computarizada cerebral o reso nancia magnética nuclear encefálica, a su vez, permiten identificar las lesiones, fundamentalmente en pacientes con diagnóstico tardío, cuando el tamaño de la fontanela no permite una evaluación ecográfica.

Resulta recomendable que el fondo de ojo sea rea lizado por un profesional especializado en pediatría al nacimiento o dentro del primer mes de vida. En caso de ser confirmada la infección congénita, ante la posibilidad de reactivaciones oculares el niño deberá tener exámenes oftalmológicos cada 6 o 12 meses durante los primeros años de vida, hasta que tenga la posibilidad referir difi cultad en la visión. Es de destacar, a modo de contexto que en nuestro país la pesquisa auditiva neonatal es obligatoria por la Ley 25.415.

Tratamiento

Debido a la dificultad en el diagnóstico, la toxicidad e intolerancia que pueden presentar las drogas recomenda das, es aconsejable que los tratamientos sean indicados y controlados por el infectólogo, obstetra, neonatólogo o pediatra entrenado. Recurrir a un laboratorio de referencia para completar el diagnóstico, de ser necesario, pero ello no debiera retrasar la decisión de iniciar el tratamiento en los casos sintomáticos o con alta sospecha diagnóstica en la embarazada y/o en el niño.

Se aconseja el tratamiento específico en todas las embarazadas con toxoplasmosis aguda o con fuerte sospecha, el objetivo es disminuir la tasa de transmisión vertical y evitar o reducir el daño intraútero. Asimismo, los niños con TC confirmada dentro de las primeras semanas de vida deben recibir tratamiento hasta los 12 meses de edad. Los infectados y quienes tienen fuerte sospecha de infección, deberían consultar a centros de referencia. El propósito es prevenir la progresión o recurrencia de la infección59,67,73.

Las drogas de primera línea (espiramicina, pirimeta mina y sulfadiazina), utilizadas para el tratamiento de la infección aguda, actúan solo sobre el taquizoito, la forma activa del parásito, y no tienen actividad ante los bradiz oítos, presente en los quistes21,74-78. La espiramicina es un macrólido oral que actúa sobre los ribosomas parasi tarios, inhibiendo la síntesis proteica. Está recomendada hasta las 18 primeras semanas de gestación; disminuye la transmisión transplacentaria pero no alcanza la con centración necesaria en el tejido fetal para su tratamiento.

La dosis es 1 gramo o 3 millones de U, cada ocho horas, preferentemente alejada de las comidas.

La pirimetamina + sulfadiazina + ácido folínico están recomendados para gestantes a partir de las 18 semanas de embarazo, con sospecha o confirmación de infección aguda o cambios ecográficos sugestivos de infección fetal. La pirimetamina se une e inhibe de manera reversible a la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) del protozoo, blo quea selectivamente la conversión del ácido dihidrofólico a su forma funcional, el ácido tetrahidrofólico, interfiriendo la producción de proteínas y ácido nucleico del protozoo. La vida media es de 96 horas a la dosis recomendada y tiene buena penetración en el LCR. Se presenta en comprimidos de 25 mg. La dosis sugerida en los adultos, para los dos primeros días, es 100 mg/día, como dosis de carga. La dosis diaria de mantenimiento es de 25 a 50 mg/día hasta el parto. En los niños, la dosis de ataque de la pirimetamina es 2 mg/kg/día, por dos días y la de mantenimiento de 1 mg/kg/día en una dosis diaria. A partir de los 2-6 meses de edad se recomienda la misma dosis tres veces por semana hasta los 12 meses de vida.

El tratamiento se debe controlar con hemogramas semanales los primeros tres meses y luego mensual mente. El efecto secundario posible es la supresión de la médula ósea, plaquetopenia, neutropenia y anemia. Los trastornos hematológicos se corrigen con doble dosis de ácido folínico y es necesario estar atento a la aparición de petequias25,79. No se utiliza en las primeras 18 semanas de embarazo, en el periodo de organogénesis, porque es potencialmente teratogénica según experiencias en animales. Otros efectos menos comunes son exantema y síntomas gastrointestinales.

La sulfadiazina inhibe la enzima dihidropteroato sinte tasa, que participa en la síntesis de los folatos. No debe emplearse como monoterapia; sulfadiazina y pirimeta mina son sinérgicas y son ocho veces más activas que cada componente aislado. Esta droga está disponible en comprimidos de 500 mg, es de absorción y excreción rápida: de tres a seis horas alcanza 50 μg/ml, su nivel máximo de concentración en sangre. La fracción difusible se distribuye de modo uniforme en el agua corporal total y los tejidos del cuerpo. La vida media es de 9.9 ± 4.3 horas y difunde en el LCR. La dosis recomendada en el niño es 75 mg/k/dosis, por única vez, como dosis de carga, seguida de 50-100 mg/kg/día repartidas en dos o tres tomas, acompañados de líquidos para asegurar una buena diuresis y evitar la cristaluria. En el adulto la dosis estándar es 4 g/día, repartida en cuatro tomas diarias. Es preciso evitar la administración durante el último mes del embarazo, por el riesgo de ictericia y anemia hemolítica neonatal. La sulfadiazina se administra a partir del tercer día del inicio de la pirimetamina, esto permite identificar la causa de una eventual reacción alérgica. Provoca reac ciones de hipersensibilidad, tales como exantemas, litiasis renal y, muy raramente, el síndrome de Stevens-Johnson.

El ácido folínico (leucovorina cálcica), a la dosis es de 15 mg se da tres veces por semana, hasta una semana después de finalizar la pirimetamina. Inhibe la acción anti folatos de la pirimetamina, sin afectar la acción inhibitoria de la pirimetamina en el parásito a las concentraciones utilizadas en los regímenes terapéuticos. El ácido fólico no debe reemplazar al ácido folínico.

En las gestantes alérgicas a las sulfamidas, una po sibilidad es combinar la pirimetamina más ácido folínico con clindamicina (300 mg cada ocho horas), con evidencia de eficacia parcial frente al T. gondii25. Trimetoprima-sulfametoxazol es menos efectiva en cultivos de tejido y modelos murinos que pirimetamina más sulfadiazina y no es el tratamiento de elección para enfermedad activa74. No hay tratamiento efectivo para tratar la enfermedad crónica en humanos.

Es importante destacar que el tratamiento de la TC tiene como fundamento evitar la progresión de la enfer medad hasta que el propio sistema inmune madure y controle la infección. La duración del tratamiento es hasta el año de vida, con una duración mínima de seis meses, en el caso que el diagnóstico se realice posteriormente a los 6 meses de vida. Los corticoides están indicados en la coriorretinitis activa80.

Drogas y esquema, en el niño:

- Pirimetamina, dosis de ataque: 2 mg/kg/día durante dos días, mantenimiento: 1 mg/kg/día de dos a seis me ses; luego, continua solo tres veces por semana.

- Sulfadiazina: 75-100 mg/kg/día en 2 dosis diarias.

- Ácido folínico (leucovorina cálcica): 5-10 mg, tres veces a la semana.

- Prednisona: 1.5 mg/kg/día en 2 dosis, con coriorre tinitis activas.

No existe la formulación pediátrica; se sugiere preparar la suspensión a partir de los comprimidos disponibles en una solución de 2 mg/ml de pirimetamina y de 100 mg/ ml de sulfadiazina.

No hay datos que avalen el uso de azitromicina o cla ritromicina como tratamiento profiláctico en un RN hasta confirmar la infección.

Si la toxicidad hematológica no revierte el efecto adver so, se suspenderá transitoriamente el tratamiento hasta recuperar el nivel de leucocitos y/o plaquetas.

Es frecuente observar un aumento de la colestero lemia total reversible post suspensión del tratamiento. Debe indicarse abundante ingesta de líquidos para evitar el daño renal que pueda causar la precipitación de la sulfadiazina.

La toxoplasmosis en la gestante y el niño en el primer año de vida debería ser una enfermedad elegible para incluir en un programa de salud pública nacional porque:

a) es posible la identificación de las mujeres en edad fértil susceptibles,

b) la infección librada a su evolución natural puede causar daño grave e irreversible, c) el programa de pesquisa contaría con pruebas que son válidas, económicas, fáciles de realizar y no implica rían molestias adicionales a la gestante,

d) el tratamiento efectuado a la embarazada tempra namente puede ser beneficioso para el hijo.

e) el objetivo primario de un programa de pesquisa de toxoplasmosis en la embarazada y los niños nacidos con TC es reducir la morbilidad y mortalidad a través de la detección temprana y el tratamiento oportuno.

Francia y Austria tienen un régimen de vigilancia y control de la embarazada que incluye a la toxoplasmosis en forma obligatoria y con este lograron reducir los da ños neurológicos, oftalmológicos y secuelas de los niños nacidos con TC18,19,35,37,81-86.

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Received: October 19, 2020; Accepted: November 03, 2020

*Dirección postal: Ricardo Durlach, Asociación Argentina de Zoonosis, Av. Manuel Quintana 437, Piso 19, 1129 Buenos Aires, Argentina e-mail: ricardodurlach@yahoo.com

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