Caso clínico

Mujer de 46 años, con diagnóstico de carcinoma de mama derecha fenotipo triple negativo, estadio IIIB (T4b N1 M0), en junio de 2018. Antecedentes relevantes: 6 gestas, 3 partos, 3 abortos espontáneos (menos de 10 semanas de gestación). Negó consumo de alcohol, drogas o tabaco. La abuela ma terna, la madre y la hermana habían tenido cáncer de mama. Tiene un hijo con esclerosis múltiple. Recibió tratamiento neoadyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida (4 ciclos) seguido de paclitaxel (4 ciclos) en octubre de 2018. Se le realizó mastectomía con vaciamiento axilar en agosto de 2019.

En setiembre de 2019 ingresó a nuestro Instituto donde se realizó revisión histológica de la biopsia, cuyo informe fue carcinoma invasor residual G3, estadio IIIB (ypT4b N2 M0), con 4 de 24 ganglios positivos. En la inmunohistoquímica se observaron receptores de estrógeno y progesterona negati vos, her2 negativo, Ki67+++ (90%) (Fig. 1 A-G)^6,7. Examen físico: tumor en mama derecha de 15 × 15 cm, ulcerado, con adenopatías axilares. Se encontraba en buen estado general con escala del estado funcional del paciente oncológico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)8 = 0. El 23 de setiembre de 2019 se realizó laboratorio, cuyos datos relevantes fueron: anemia megaloblástica, leucopenia e hiperferritinemia (los resultados del laboratorio general según fecha de realización se describen en la Tabla 1). Se indicó tratamiento con ácido fólico y complejo B1, B6, B12. Además, se le realizó una tomografía de tórax, abdomen y pelvis con y sin contraste oral y endovenoso (25-9-19) que informó: mediastino centrado con adenomegalias en situación subca rinal (17 × 24 mm) y ambos hilios pulmonares (24 × 27 mm de diámetro a izquierda y 15 × 17 mm a derecha). Múltiples imágenes nodulares pulmonares bilaterales, la mayor ubicada en lóbulo medio, paracardíaca, de 42 × 66 mm de diámetro. Imágenes ganglionares en cadena mamaria interna derecha, la mayor de 6 × 9 mm de diámetro. No se hallaron adenome galias axilares ni supraclaviculares, había un leve derrame pericárdico, siendo el resto normal. Un centellograma óseo realizado el 7 de noviembre de 2019 fue normal. El 17-11-19 comenzó tratamiento con docetaxel y carboplatino con factor estimulante de colonias de granulocitos (3 ciclos) por interpre tarse el cuadro compatible con progresión de la enfermedad.

Fig. 1 A: Hematoxilina-eosina (HE) (10X): Metástasis ganglionar constituida por una proliferación neoplásica de células epi teliales dispuestas en playas, que exhiben anisodiscariosis con ocasionales núcleos bizarros y presentan elevado conteo mitótico con algunas mitosis atípicas. B: HE (40x): Proliferación de células epiteliales atípicas con patrón sólido, alto grado nuclear y elevado conteo mitótico. C: HE (40x): Carcinoma invasor en relación a playa de necrosis. D: Receptor de es trógenos (40x): Ausencia de tinción nuclear por inmunohistoquímica (IHQ). E: Her2 (40x): Tinción de membrana negativa por IHQ. F: KI-67 (10x): Índice de proliferación con tinción nuclear que demuestra elevado número de células ciclando. G: KI-67 (40x): Índice de proliferación con positividad nuclear en células ciclantes. H: Tomografía de tórax con contraste endovenoso. (Cortes axiales: HA ventana mediastinal. HB ventana pulmonar). Formaciones nodulares pulmonares bilate rales. No se advierten defectos de relleno compatibles con tromboembolismo pulmonar. (Cortes coronales. HC ventana mediastinal HD ventana pulmonar). Voluminosas formaciones nodulares pulmonares bilaterales, la dominante en topografía paracardíaca derecha. Lesión isquémica de los dedos basal (IA) y su evolución posterior (IB) 

Tabla 1 Resultados de laboratorio según fecha de realización 

Con el segundo ciclo de quimioterapia presentó como toxicidad astenia y mareos y luego del tercero, astenia y disnea CF II; ECOG 1. En el informe de laboratorio correspon diente al 21 de noviembre de 2019 se destacan los siguientes resultados: persistencia de la anemia, recuento absoluto de leucocitos normales con linfopenia, lactato deshidrogenasa (LDH) 3097 U/l y CA 15.3 normal. A causa de la disnea se le realizó tomografía de tórax con contraste, con protocolo para tromboembolismo pulmonar (TEP) (14-1-2020) que informó: tronco de la arteria pulmonar sin signos de TEP al igual que sus ramas derecha e izquierda. El calibre del tronco de la arteria pulmonar se encontraba dilatado, con un diámetro aproximado de 34 mm; derrame pleural bilateral, moderado a la derecha y leve a la izquierda; asociaba condensación pasiva del parénquima pulmonar adyacente con afección del lóbulo inferior derecho; leve derrame pericárdico; aumento del tamaño de las adenomegalias mediastínicas (subcarinal de 21 × 37 mm) y de ambos hilios pulmonares; aumento notorio del tamaño de los nódulos pulmonares bilaterales (paracardía co derecho de 105 x 76 mm) (Fig. 1 HA-HD). El 22 de enero de 2020 se objetivó estado ácido base: pH 7.47; PCO₂: 25.2 mmHg; PO₂ 118.2 mmHg; EB-3.7 mmol/l; cHCO3: 18 mmol/l; SO₂ (c) 98.8%. Se realizó toracocentesis: estudio citológico negativo para células neoplásicas. Se interpretó progresión neoplásica y se decidió segunda línea de tratamiento.

El 23-1-2020 inició tratamiento con capecitabina 2000 mg/m². El laboratorio del 12 de febrero de 2020 demostró persistencia de anemia, leucopenia y aumento de LDH 1980 U/l con CA 15.3 normal y serología para hepatitis B, C y HIV que resultaron no reactivas. El 13-2-2020 recibió el segundo ciclo de capecitabina luego de lo cual comenzó con cianosis en dedos de la mano, por tal motivo la médica oncóloga sus pendió el tratamiento y realizó interconsulta a reumatología. Presentaba ECOG 1.

En la evaluación reumatológica se constató TA 110/80 FC 100 lat/m, eupnéica y afebril; cianosis de 2° y 3er dedo de mano derecha y 2° dedo de mano izquierda, no relacio nados a cambios de temperatura, sin otras manifestaciones extraarticulares. Pulsos conservados. No se halló diferencia de presión arterial entre los brazos; alopecia secundaria a qui mioterapia; hipoventilación en base derecha; resto del examen sin hallazgos patológicos. Se repitió la tomografía de tórax con protocolo para TEP, que resultó nuevamente negativa. Se sospechó Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF) por lo cual se solicitó laboratorio inmunológico. Se solicitó además eco Doppler de miembros superiores y ecocardiograma que no alcanzaron a realizarse por la pandemia de COVID-19. Fue evaluada junto con el equipo de cirugía, pero se consideró que la lesión no era biopsiable y junto con el servicio de he matología se decidió doble antiagregación con ácido salicílico 100 mg y clopidogrel 75 mg cada 12 horas, hasta obtener los resultados del laboratorio inmunológico. Se indicó sildenafil 50 mg cada 12 horas, por imposibilidad de conseguir nifedipina, a pesar de lo cual evolucionó con incremento de la disnea y necrosis de las lesiones digitales (Fig. 1 IA-IB). Se decidió no continuar con tratamiento oncoespecífico por intolerancia y progresión de enfermedad, e iniciar tratamiento paliativo. El 17 de febrero de 2020, estando la paciente internada en otra institución, se recibió el resultado del laboratorio inmunológico: anticoagulante lúpico positivo (prueba veneno víbora de Rus sell); anti cardiolipina IgM (enzimo-inmuno-ensayo, ELISA) 27.8 U/ml (> 7 U/ml positivo), anti cardiolipina IgG (ELISA) 3.5 U/ml (> 7 positivo), anti B2GP1 IgM (ELISA) 33.2 U/ml (> 8 positivo); anti B2GP1 IgG (ELISA) 3.9 U/ml (> positivo); anticuerpos anti núcleo citoplasmático (inmunofluorescencia indirecta (IFI), línea celular HEP2): homogéneo nucleolar 1/320 anti DNA (IFI) nega tivo, anti SSA- Ro (ELISA) 175 U/ml (> 25 U/ml positivo), anti SSB-La (ELISA) 9 U/ml (> 25 U/ml positivo), anti Sm (ELISA) 2 U/ml (> 25 U/ml positivo), anti RNP (ELISA) 2 U/ml (> 25 U/ ml positivo), C3 (inmunoturbidimetría, ITD) 148 mg/dl (90-170 mg/dl), C4 (ITD) 13.3 mg/dl (12-36 mg/dl), factor reumatoideo (aglutinación de partículas) 11.1 UI/ml (menor de 14 UI/ml), crio globulinas negativas y Coombs directa ++. A pesar del inicio de anticoagulación la paciente falleció por progresión neoplásica.

Discusión

Debido a que el cáncer es un estado de hipercoagulabili dad, existe controversia sobre si los anticuerpos antifos folipídicos (AAF) son la etiología del evento trombótico (un verdadero SAF asociado) o tan solo un epifenómeno⁹.

En el caso descripto, la paciente presentaba anteceden tes de 3 abortos de menos de 10 semanas, desarrolló isque mia digital grave (que, si bien no pudo ser diagnosticada por biopsia, en este contexto clínico es sugestiva de trombosis) hiperferritinemia y anticoagulante lúpico positivo, lo cual hace posible el diagnóstico de SAF, que no pudo ser confirmado por imposibilidad de repetir el hallazgo de laboratorio a las 12 semanas debido al fallecimiento de la paciente.

La isquemia digital grave puede ser la forma de pre sentación del SAF en pacientes con cáncer⁴ e incluso se ha notificado en enfermos tratados con inmunoterapia^10-12. Por ello, si bien este tipo de lesiones no forman parte de los criterios de clasificación del SAF deberían hacer sospechar la enfermedad¹³.

Gris y col.⁵ publicaron un estudio observacional de 17 años de seguimiento de 1592 mujeres (divididas en 3 gru pos: con AAF positivos, con trombofilia o sin trombofilia ni AAF) que hubieran presentado 3 abortos de menos de 10 semanas o uno de más de 10 semanas, para determinar la incidencia de cáncer en las pacientes con SAF obstétrico. La incidencia de cáncer fue significativamente mayor en el grupo con SAF obstétrico que en los otros dos grupos. Esta información implica un control más estricto de estas pacientes, con el fin de pesquisar tempranamente mani festaciones neoplásicas.

Están descriptos casos de AAF positivos asociados a infección por SARS-CoV-214 que podría ser un diag nóstico diferencial, sin embargo, la paciente presentaba antecedentes de 3 abortos, no tuvo fiebre y la disnea se asoció a derrame pleural (poco frecuente en COVID-19)¹⁵ y lesiones nodulares compatibles con progresión neoplá sica. También sería posible plantear lupus eritematoso sistémico asociado al SAF en este caso.

En conclusión, se presenta este caso para remarcar la importancia de la pesquisa del SAF obstétrico, que con lleva un incremento de riesgo de cáncer, y para realizar un diagnóstico precoz de manifestaciones clínicas poco frecuentes y graves del SAF.