Materiales y métodos

Desarrollamos un estudio de cohorte retrospectivo para eva luar los resultados perioperatorios, la supervivencia libre de enfermedad a los 2 y 4 años y la supervivencia global en pacientes con diagnóstico de tumor epitelial de ovario tratadas en el Hospital Italiano de Buenos Aires.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Pro tocolos de Investigación (CEPI) de nuestro hospital. Desde el departamento de ginecología oncológica se revisaron las historias clínicas de pacientes con tumores epiteliales ma lignos de ovario estadios FIGO III-IV¹⁷ tratadas de manera primaria entre junio del 2009 a junio del 2017. Se incluyeron pacientes con citorreducción primaria y pacientes que rea lizaron QT neoadyuvante y luego cirugía de citorreducción del intervalo. Fueron incluidas solo las pacientes que reci bieron el tratamiento de manera completa, es decir cirugía y tratamiento sistémico en nuestra institución. Respecto al tratamiento sistémico se basó principalmente en 6 ciclos de platino + taxanos. Fueron excluidas las mujeres con tumores epiteliales mucinosos y serosos de bajo grado, debido a que reciben un tratamiento sistémico diferente al mencionado y las que concurrieron con una recaída de su enfermedad tratadas de manera primaria en otra institución, aquellas con tumores sincrónicos, o enfermedad oncológica activa con origen en otro órgano, o con un tratamiento primario en nuestra insti tución pero con seguimiento en otro centro y por último, se excluyeron aquellas que comenzaron con neoadyuvancia, y que no lograron respuesta suficiente para poder realizar una cirugía de citorreducción, o progresaron intra-tratamiento.

Todas presentaban estudios por imágenes, tanto tomo grafía de tórax, como tomografía o resonancia de abdomen y pelvis, marcador tumoral CA 125 y examen físico previo al tratamiento.

La decisión en cuanto a elegir el tratamiento quirúrgico de manera primaria o luego de una neoadyuvancia se definió en la totalidad de los casos por un comité de tumores mul tidisciplinario, el cual incluyó cirujanos, oncólogos clínicos, especialistas en estudios por imágenes, radio oncólogos y médicos geriatras. Dicha decisión se basó principalmente en las características clínicas, marcador CA 125 y en las imágenes obtenidas al momento de la sospecha diagnóstica.

Un subgrupo de pacientes fue valorada a través de una video-laparoscopía diagnóstica realizada por un cirujano experto, perteneciente al departamento de ginecología on cológica y utilizando el score de Fagotti¹⁸, como método complementario en la toma de decisión previo al comienzo del tratamiento primario.

La cirugía de citorreducción primaria se basó en una laparotomía supra-infraumbilical con la resección del útero, anexos, omentectomía supra e infra-mesocólica y de todo órgano que estuviese afectado por el tumor. La cirugía del intervalo se realizó de la misma manera, pero luego de 3-4 ciclos de tratamiento sistémico constituido por la combinación de paclitaxcel y carboplatino cada 21 días. En ambas situa ciones se definieron como citorreducción óptima aquellas que luego de la intervención quirúrgica quedaron con enfermedad menor a 1 cm. Las variables más importantes incluidas en la evaluación fueron: edad, índice de masa corporal, imágenes preoperatorias, valor del antígeno Ca 125 preoperatorio, tipo de tratamiento realizado, tiempo quirúrgico, estadía hospita laria, complicaciones perioperatorias basadas en el score de Clavien Dindo¹⁹, tipo histológico, supervivencia libre de enfer medad (SLE) y supervivencia global (SG). La SLE se definió como el tiempo libre del evento recaída o muerte desde la fecha de finalización del tratamiento primario. La recaída se definió como la presencia de enfermedad medible por imáge nes, luego de la implementación de un tratamiento primario. El seguimiento luego de finalizado el tratamiento completo, incluyó una combinación de visitas clínicas cada 4 meses sumado al dosaje de Ca 125 durante los primeros 2 años y cada 6 meses luego del 3er. año. Se solicitaron estudios por imágenes en el seguimiento únicamente ante la elevación del marcador tumoral o síntomas referidos por la paciente.

Para el análisis estadístico se utilizó el software STATA versión 13. Las variables continuas se describieron como media con su respectiva desviación estándar si poseían distribución normal, o como mediana si la distribución era asimétrica con sus respectivos rangos intercuartiles 25-75% (RIC), y se compararon mediante una prueba de T-de Stu dent o una prueba de Mann-Whitney respectivamente. Las variables categóricas se mostraron como número o porcen taje y se compararon mediante prueba de Chi-cuadrado. La supervivencia se estimó a partir del método de Kaplan-Meier y las comparaciones entre los diferentes grupos se llevaron a cabo mediante el test de Mantel-Hazel. Los valores de p a dos colas inferiores a 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

De un total de 231 pacientes con cáncer de ovario estadio FIGO III-IV tratadas en nuestra institución durante el perio do estudiado, 170 cumplieron con los criterios de inclusión (Fig. 1). Dentro del grupo de pacientes excluidas un total de 30 no obtuvieron respuesta a la quimioterapia, por lo que nunca se les pudo ofrecer un tratamiento quirúrgico.

Fig. 1 Flujograma de pacientes incluidas 

De las incluidas en el estudio, 72 (42.4%) recibieron como tratamiento una cirugía de citorreducción primaria (CCP) seguida de quimioterapia sistémica, mientras que 98 (57.6%) recibieron neoadyuvancia entre 3-4 ciclos, también basada en platino y taxanos seguida de cirugía del intervalo, y luego completaron los ciclos de quimio terapia restante.

Ambos grupos presentaron similares características demográficas, habiendo solo diferencias significativas en el porcentaje de pacientes con ascitis y en el valor de CA 125 a favor del grupo neoadyuvancia (Tabla 1). En lo que respecta a los resultados perioperatorios, la tasa de citorreducción óptima fue similar en ambos grupos, siendo 75% (54) en el grupo CCP y de 79% (77) en el grupo CI, (p = 0.58). La mediana de tiempo quirúrgico para la CCP fue de 270 minutos mientras que la de CI fue de 240 (p = 0.43). En ambos grupos se registró similar tasa de resecciones intestinales, así como también la tasa de resecciones diafragmáticas (Tabla 2).

Tabla 1 Características demográficas de ambos grupos 

Tabla 2 Resultados perioperatorios entre ambos grupos 

En relación a las complicaciones perioperatorias no se evidenciaron diferencias entre ambos grupos, teniendo en cuenta la proporción de complicaciones grado 3-4, transfusión de glóbulos rojos, reinternaciones y reope raciones (Tabla 2).

La mediana de tiempo de estadía hospitalaria fue de 6.3 días (RIC 4-8) para el grupo CCP, mientras que en el grupo CI fue de 5.9 (RIC 4-7) (p = 0.69). No se eviden ciaron diferencias en los subtipos histológicos de ambos grupos (Tabla 3).

Tabla 3 Tipo histológicos de grupos con citorreducción primaria vs. cirugía de intervalo 

La mediana de seguimiento para ambos grupos fue de 2.7 años (RIC 1.50-4.16). La mediana de SLE en el grupo de CCP fue de 2.5 años (IC 95% 1.58-3.07) mientras que en el grupo de CI fue de 1.4 (IC 95% 1.22-1.74) p<0.001 (Fig. 2). Dentro del grupo CCP 15 pacientes (28%) recibieron su tratamiento adyuvante a través de un catéter intraperitoneal, colocado al finalizar el procedimiento de citorreducción. En este subgrupo el tiempo a la muerte o a la recaída no mostró diferencias respecto a las que recibieron su adyuvancia endovenosa (p = 0.41) (Fig. 3).

Fig. 2 Supervivencia de enfermedad en ambos grupos 

Fig. 3 Curva de tiempo a la muerte o a la recaída en pacientes con cirugía de citorreducción primaria con tratamiento sistémico vs. tratamiento intraperitoneal 

Al analizar el tiempo de supervivencia global de todas las pacientes divididas en 3 grupos CPP, CI y pacientes no intervenidas (NC) se observó que del primer grupo (CPP) mostraron una mediana de tiempo a la muerte de 5.8 años, las pacientes de CI 3.5 años y las que nunca fueron candidatas a una cirugía 1.5 años (p < 0.001) (Fig. 4).

Fig. 4 Supervivencia global entre los tres grupos 

Solo el 23% (n = 17) de aquellas con citorreducción primaria incompleta, recibieron terapia de mantenimiento con bevasizumab. Por el contrario, el 54% (n = 53) de las que fueron a cirugía del intervalo recibieron mantenimiento con esta misma droga (p < 0.001).

Discusión

Los dos pilares para el tratamiento de los tumores epi teliales del ovario (TEO) continúan siendo desde hace décadas, la cirugía de citorreducción óptima, sumado al tratamiento sistémico basado principalmente en platino²⁰.

Existen dos formas principales de llevar a cabo este tratamiento. La primera, es iniciar con la cirugía de ci torreducción primaria (CCP) y la otra es comenzar con quimioterapia neoadyuvante, seguida de cirugía del intervalo durante la mitad del tratamiento sistémico (CI).

Nuestros datos mostraron que las pacientes con estadios III y IV, tratadas con cirugía de citorreducción primaria, presentaron mejores resultados oncológicos tanto en la SLE como en la SG (p < 0.001), al compararlas con el grupo de tratadas con QT neoadyuvante y cirugía de intervalo (Figs. 2 y 4).

En concordancia con nuestros datos, Bristow y col. en un metanálisis que evaluó más de 6000 pacientes, demostraron una correlación estadísticamente signifi cativa entre citorreducción máxima, con mayor tiempo de supervivencia, correlación que se mantuvo luego de controlar por múltiples variables. Los autores concluyen que la citorreducción primaria completa es un factor de terminante de supervivencia en pacientes con cáncer de ovario estadios III y IV²¹.

Por el contrario, cuatro estudios prospectivos han de mostrado poca o ninguna diferencia en los resultados de supervivencia global, al comparar estas dos modalidades de tratamiento^22,23. El último ensayo clínico publicado de estos cuatro trabajos, denominado Chorus trial²³, fue un estudio multicéntrico que aleatorizó en dos grupos a más de 500 pacientes para evaluar la SG entre aquellas tratadas con neoadyuvancia y aquellas tratadas con citorreducción primaria. La mediana de supervivencia global fue de 22.6 meses en el grupo de cirugía primaria versus 24.1 meses en la quimioterapia primaria, valores muy diferentes a los estudios retrospectivos, incluyendo el nuestro, en donde la mediana de SG en pacientes CCP fue de 60 meses, mientras que en aquellas con neoad yuvancia fue de 40 meses. El dato que no refleja dudas, es el mal pronóstico de las que no logran una respuesta al tratamiento sistémico. En nuestra cohorte este grupo presentó una mediana de SG cercana a los 12 meses, dato equiparable con el estudio de Hall y col. en donde se demostró que la cirugía en cualquier momento del tratamiento mejora la supervivencia global comparada con tratamiento sistémico únicamente (HR, 0.39; 95% CI 0.22-0.67)²⁴.

Con respecto a los resultados perioperatorios, los ensayos clínicos previamente citados demuestran una tasa de eventos adversos postoperatorios grado 3-4 de la clasificación Dindo Clavien¹⁹ a favor de la cirugía pri maria, contra el grupo de neoadyuvancia. En el trabajo de Kehoe y col., se pudo evidenciar que 60 (24%) de 252 mujeres presentaron complicaciones grado 3 en el grupo CCP vs. 30 (14%) de 209 en el grupo neoadyuvancia (p = 0.0007), mientras que 14 mujeres (6%) presentaron una complicación grado 4 vs. 1mujer (<1%), en el grupo CI (p = 0.001).

Al evaluar los resultados perioperatorios de nuestra cohorte, el índice de complicaciones grado 3 y 4 no mostró diferencia significativa entre el grupo CCP vs. CI (15%). Tampoco se encontraron diferencias en el tiempo quirúrgi co, número de resecciones intestinales y/o diafragmáticas, ni en la estadía hospitalaria, entre ambos grupos (Tabla 2).

El índice de citorreducción óptima comunicado en nuestro trabajo fue semejante en ambos grupos, 75% en pacientes con CCP y 79% en aquellas con CI, (p = 0.58), a diferencia de los datos informados por EORTC 55971- CGO donde la tasa de citorreducción fue mayor en pa cientes con CI (80%) comparada al grupo CCP (45%)²⁵.

Similares porcentajes fueron informados por Chi y col., que demostraron en su análisis retrospectivo una tasa de citorreducción completa en cirugía primaria de 74%²⁶.

En nuestro país, el único trabajo publicado con datos perioperatorios es el de Bianchi y col., quienes demos traron los resultados de 216 cirugías por carcinoma de ovario, estadios FIGO III y IV. Este grupo comunicó una tasa de citorreducción óptima cercana al 80% de las ciru gías primarias y del 52% de las cirugías de intervalo, con una tasa de complicaciones grado 3-4 del 20%, no se han informado aún sus resultados oncológicos²⁷.

Al evaluar nuestra cohorte, y evidenciar resultados perioperatorios tan similares entre ambos grupos de tratamiento, la hipótesis que nos planteamos es que la causa se debió a la adecuada selección de pacientes. To das fueron evaluadas con imágenes preoperatorias (TC/ RNM), informadas por expertos radiólogos en patología oncológica ginecológica. Sumado a las imágenes y marca dores tumorales, se incorporó al estudio de las pacientes con sospecha de TEO una laparoscopia diagnóstica por cirujanos expertos en el 65% de la cohorte estudiada, utilizando el score de Fagotti¹⁸. Esta práctica ambulatoria, además de confirmar la presencia de enfermedad adver tida por las imágenes, colaboró a la toma de decisiones en cuanto a la factibilidad de citorreducción primaria, e hizo que las no candidatas a una cirugía inicial, puedan comenzar su tratamiento sistémico en menos de 10 días de transcurrida la misma. Esta adecuada selección de pacientes fue probablemente la causa de la obtención de resultados similares en ambos grupos, obteniendo un porcentaje elevado de citorreducción óptima tanto en la CCP como en la CI.

Esta investigación tiene como fortalezas que el trata miento fue efectuado en un centro único de alto volumen y por un grupo de expertos en el campo de la ginecología oncológica (cirujanos, oncólogos, imagenólogos patólo gos, etc.). Sumado a eso, el largo seguimiento (mediana: 32 meses), una comparación entre grupos similares (Ta bla 1), y una exhaustiva selección preoperatoria de los casos, que podría explicar la no diferencia en cuanto a la tasa de resecciones intestinales, diafragmáticas, tiempo de internación, y complicaciones perioperatorias.

Las debilidades, se deben principalmente al carácter retrospectivo de la investigación. En nuestro estudio, se registró una pérdida de seguimiento del 11% de los datos, aun teniendo historia clínica electrónica desde el año 2008.

Consideramos el término de citorreducción óptima a enfermedad residual menor a 1cm luego de la cirugía, no se propuso diferenciar en subgrupos enfermedad no visible y enfermedad menor a un cm debido a la falta de este dato en la historia clínica. Estimamos que esto pudo haber aumentado la tasa de citorreducción citada en resultados.

Por otra parte, no se tomó como variable si la paciente era portadora de una variante patogénica de BRCA, las cuales en general tienen mejor pronóstico^28,29, pudiendo haber actuado esta variante como un modificador de efecto, pero esta es una práctica que se comenzó a im plementar desde 2014. El tratamiento de mantenimiento con bevacizumab luego del tratamiento sistémico están dar, fue mayor en el grupo de pacientes con cirugía de intervalo (p < 0.001), lo que pudo mejorar las curvas de SP en estas pacientes. Por último, siendo un estudio ob servacional de un solo centro, los datos son insuficiente para lograr aseveraciones definitivas.

Para concluir, nuestros datos mostraron que las pa cientes con cáncer de ovario estadio avanzado, tratadas con CCP presentan mejores resultados oncológicos que las que recibieron quimioterapia neoadyuvante y CI. Es interesante destacar la mala evolución y resultados oncológicos del grupo que no lograron ser candidatos a una cirugía de citorreducción relacionada a la falta de respuesta a la QT, que evidencia la agresividad biológica de la enfermedad. Las 15 pacientes que luego de CCP recibieron QT intraperitoneal, no mostraron ventajas en los resultados oncológicos respecto al grupo de QT endo venoso. De igual manera los resultados perioperatorios y el índice de complicaciones fue similar en ambos grupos.

Ambos abordajes quirúrgicos CCP y CI, tienen sus indicaciones precisas, basadas en la selección de las pa cientes, a la hora de la definición del tratamiento primario.

Por último, entender que el cáncer de ovario no se ma nifiesta, ni evoluciona de la misma manera, aun con tipos histológicos y estadios similares, nos plantea que ambas modalidades de tratamiento tienen un rol importante en la evolución de la enfermedad. Tendremos que aguardar los resultados de dos ensayos clínicos actualmente en curso, que intentarán demostrar el beneficio de la citorreducción primaria por sobre la cirugía del intervalo en términos de supervivencia^30,31, sumado a las diferentes opciones de tratamiento con terapias de blancos moleculares que se vayan sumando a lo largo del tiempo.