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PUNTOS CLAVE
• El síndrome cardiopulmonar por hantavirus es una zoonosis emergente en la Argentina, de baja inciden cia, elevada mortalidad y sin tratamiento farmacológico específico. La alternativa actual es el tratamiento de sostén.
• No se recomienda el uso rutinario de los corticoides.
• Se puede plantear su uso en ciertas situaciones: si el diagnóstico precoz es factible y además existe alta mortalidad, a pesar del adecuado manejo clínico.
• Si se decide administrar corticoides, se recomienda hacerlo precozmente, al ingreso del paciente a terapia intensiva.
• En el síndrome cardiopulmonar por hantavirus el uso de corticoides parece ser seguro, con pocas reacciones adversas, sin deterioro clínico y sin aumento ni prolon gación de la replicación viral.
El síndrome cardiopulmonar por hantavirus (SCPH) es una zoonosis emergente en nuestro país, con baja incidencia (alrededor de 100 casos anuales), pero elevada mortalidad1,2. En la Argentina se reconocen cuatro regiones endémicas: noroeste, noreste, centro y sur. La mortalidad en promedio es 20% con diferencias regionales marcadas (Noroeste 17%, centro 20-30%, sur 40%)2,3.
La infección por hantavirus se puede presentar con un amplio espectro clínico, desde formas leves hasta formas con compromiso cardiopulmonar grave. El tratamiento es de sostén. Mediante un diagnóstico precoz y un adecuado manejo respiratorio y hemodinámico en terapia intensiva se ha logrado una disminución consistente de la mortali dad, que era 60-80% en los primeros casos en la década del 90, a 20-40% en la actualidad2,3.
Debido a la importancia que parece tener la respuesta inmune en la patogenia del SCPH, se ha propuesto que los corticoides podrían tener utilidad, especialmente en estadios tempranos de la enfermedad2. Sin embargo, su uso en el SCPH es muy controvertido y por el momento no está recomendado en forma rutinaria2,4,5.
En este artículo se revisa la patogenia de enfermedad por hantavirus, justificando el uso racional de corticoides y se hace un análisis de los estudios clínicos que emplearon corticoides en el SCPH.
Patogenia y probable rol de los corticoides
Perspectiva patogénica general
El proceso del SCPH comienza con la inhalación de partículas portadoras del virus que se depositan en los bronquiolos respiratorios y alvéolos. Luego, transportados posiblemente por macrófagos, producen una viremia que lleva a la infección diseminada del endotelio capilar pulmo nar y en menor medida de otros órganos, la consiguiente replicación a nivel endotelial y una segunda viremia6.
El hantavirus tiene un notable tropismo por las células endoteliales a las que infecta rápidamente sin producir citopatología ostensible7. La infección del endotelio des encadena una respuesta inflamatoria pulmonar potente con componente inmune y producción de citoquinas proin flamatorias. Este proceso es el que llevaría al aumento de la permeabilidad capilar pulmonar con extravasación plasmática y el consiguiente edema pulmonar no cardio génico que caracteriza al SCPH, particularmente en su forma grave2-6. El síndrome de dificultad respiratoria del adulto producido por hantavirus se debe a una extravasa ción capilar pulmonar de evolución limitada en el tiempo y, si el paciente sobrevive, se produce una rápida mejoría con resolución radiológica en 3 a 4 días (rango 3-10 días)2.
Las citoquinas proinflamatorias actuarían también a nivel del miocardio (asociado en algunos casos, con miocarditis, sobre todo en América del Sur) con la con siguiente afección cardiaca que presentan las formas graves de SCPH2,4-6.
Ingreso a la célula endotelial
El hantavirus ingresa a la célula endotelial a través de la unión con integrina B3, que está involucrada en la re gulación de la permeabilidad vascular, por lo que podría participar en la patogenia de la extravasación capilar pulmonar. Se ha observado que los anticuerpos mono clonales anti-integrina B3 y la vitronectina (ligando natural de integrinas B3) bloquean el ingreso del hantavirus a la célula endotelial8-11.
También se ha observado que el ingreso celular del hantavirus se relaciona con los niveles de colesterol en la membrana plasmática, lo que ha llevado a proponer que los fármacos hipolipemiantes tendrían un papel be neficioso en el control de la infección12.
La disfunción endotelial puede deberse a toxicidad directa del virus, la sensibilización a la acción del factor de crecimiento endotelial y la acción de citoquinas proin flamatorias13.
Respuesta inmune celular
Si bien la mayoría de los autores considera que los linfo citos T CD4+ y CD8+ tienen un rol importante en la pato genia del SCPH, todavía persiste cierta controversia. En la infección experimental de hámsteres sirios, la depleción de células T no modifica en forma significativa el curso de la infección, que parece depender de múltiples efectores del sistema inmune6,14-19. También se ha observado que los linfocitos TCD8+ específicos para hantavirus son más abundantes en las formas graves de SCPH que en las moderadas20.
Luego de la infección del endotelio pulmonar se ac tivaría la respuesta inmune con liberación temprana de interferón-alfa que sería, junto con otras citoquinas, res ponsable de las manifestaciones de la fase prodrómica. Posteriormente se detectan inmunoblastos (linfocitos atípicos) y linfocitos T CD4+ y CD8+ en sangre periférica, que rápidamente migran al intersticio pulmonar, junto con macrófagos activados. En este periodo la permeabilidad capilar pulmonar aún es normal. La producción de cito quinas proinflamatorias por estas células desencadenaría la extravasación plasmática pulmonar6,18.
Papel de las citoquinas
Las citoquinas proinflamatorias y antivirales (TNF-alfa, IL-1, interferón gamma) serían responsables, junto con el óxido nítrico, del aumento de la permeabilidad capilar pulmonar transitoria y el consiguiente edema pulmonar no cardiogénico del SCPH21.
Se ha comprobado que los pacientes con SCPH grave presentan mayor nivel de citoquinas locales que aquellos pacientes con formas leves que no presentan edema pul monar22. La ausencia de lesiones líticas del endotelio y la similitud al plasma que presenta el extravasado pulmonar con ausencia de glóbulos rojos favorece la teoría de las citoquinas como responsables del síndrome de permea bilidad capilar pulmonar23. En sangre periférica también se detecta un aumento de las citoquinas, particularmente TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-4 e IL-26,22.
Se ha comprobado que altas dosis de IL-2 en pacientes con neoplasias puede desencadenar un cuadro pulmonar similar al SCPH24.
Compromiso cardiovascular
En casos graves se observa una depresión de la función cardiaca con disminución del gasto cardiaco, presión capilar pulmonar normal o baja (por el escape plasmático hacia el pulmón) y resistencia vascular sistémica alta, lo que se expresa clínicamente como un shock en ocasiones refractario al soporte vasopresor e inotrópico2,4-6,25.
Si bien en el SCPH por virus Andes y en casos publica dos en Brasil se ha constatado miocarditis, existen casos sin lesión histopatológica demostrable en el corazón2,4,5,26.
Además de producir miocarditis, las citoquinas proin flamatorias (en especial TNF-alfa e IL-1) tendrían un papel importante en la depresión miocárdica observada en casos graves6.
Respuesta humoral
La respuesta humoral neutralizante es rápida y, en ge neral, los anticuerpos IgM, IgA e IgG son detectables al ingreso del paciente al hospital. Esta respuesta de anti cuerpos neutralizantes es muy importante para producir el clearance de la viremia y el control de la enfermedad. Se ha comprobado que altos títulos de anticuerpos neu tralizantes están relacionados con mejor pronóstico en SCPH27,28.
Susceptibilidad a la infección
Se ha postulado que el sexo femenino tendría mayor predisposición a las formas graves de SCPH4,5. También, la presencia de HLA-B*3501 parece predisponer a formas graves de SCPH lo que sugiere que linfocitos T CD8+ tendrían un papel importante en la patogenia15.
Correlación anatomopatológica
El aumento de la permeabilidad capilar pulmonar está casi exclusivamente localizado en los pulmones, por ello en la anatomía patológica se encuentran pulmones congestivos con aumento de su peso, abundante líquido traqueal y pleural2,5,18.
A nivel histológico se observa un infiltrado intersticial mononuclear compuesto por linfocitos T CD4+, CD8+, linfocitos atípicos y macrófagos, alvéolos con material hialino y, en ocasiones, daño alveolar difuso5,29,30. El en dotelio capilar pulmonar no muestra lesiones histológicas significativas5,18,31.
El infiltrado mononuclear, compuesto en gran parte por linfocitos atípicos, se observa también en otros órganos como bazo, hígado y ganglios linfáticos.
Mediante inmunohistoquímica se identifica la presencia de antígenos virales en el endotelio, lo que confirma el marcado tropismo del hantavirus por el endotelio capilar en especial el pulmonar, aunque también se detectan antígenos virales en endotelios de otros órganos7.
No se ha aclarado el mecanismo de la trombocitopenia. Además de la acción de las citoquinas, podría deberse al consumo de plaquetas, secundario a la exposición de la sangre a las capas de matriz y membrana basal causada por la disfunción endotelial.
Potencial papel de los corticoides en el síndrome cardiopulmonar por hantavirus
Debido a sus acciones anti-inflamatorias e inmumodula doras, los corticoides son fármacos prometedores en el SCPH2. Inhiben varios pasos de la respuesta inflamatoria: disminuyen la migración leucocitaria (con menor acumu lación de células inflamatorias a nivel pulmonar), inhiben la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-alfa, interferón-gamma, entre otras) y disminuyen la citotoxicidad por células T32,33. Además, tienen efectos beneficiosos en el tratamiento del síndrome idiopático de pérdida capilar sistémica (enfermedad de Clarkson) disminuyendo la extravasación34. En la Figura 1 se mues tra un esquema integrador de la probable patogenia del SCPH y los probables sitios de acción de los corticoides.
Corticoides en síndrome cardiopulmonar por hantavirus: estudios clínicos
Las primeras experiencias clínicas con corticoides en las infecciones por hantavirus datan de la guerra de Corea en donde se usó hidrocortisona en pacientes con fiebre hemorrágica con síndrome renal. Se observó que la hi drocortisona disminuía la mortalidad durante la fase del shock, pero sin disminuir la mortalidad global35.
En América del Sur se han usado con cierta frecuencia los corticoides en el SCPH: en Bolivia, Brasil y noroeste argentino (hidrocortisona a dosis de 4-7 mg/kg/día), Chile y Buenos Aires (principalmente metilprednisolona)36-42. Los estudios clínicos son escasos y existe solo un estudio aleatorizado.
A continuación, se describen brevemente los princi pales estudios:
Experiencia clínica del Hospital Choyhaique-Chile40
Es una de las primeras experiencias clínicas publicadas en América Latina. Entre 1996 y 1999 fueron asistidos 24 pacientes con SCPH. A partir de 1997, se inició la ad ministración de corticoides a altas dosis con el esquema que se muestra en Tabla 1.
Tabla 1 Experiencia del tratamiento del síndrome cardiopulmonar por hantavirus en el Hospital Choyhaique-Chile40
Desde que se inició el protocolo, se observó una dismi nución de la mortalidad a 18% (2/11 casos) de 53% que era la tasa histórica de mortalidad en la región. El uso de metilprednisolona en la fase cardiopulmonar se asoció a menor gravedad clínica y menor progresión a shock. En esta experiencia, los que recibieron metilprednisolona entre el cuarto y el quinto día no evolucionaron a shock ni síndrome de dificultad respiratoria del adulto, pero estos beneficios no se apreciaron si se administraba luego del sexto día. Los autores reconocen que el estudio es retros pectivo no aleatorizado y recomiendan la realización de estudios aleatorizados con mayor número de pacientes.
Estudio clínico del Sur de Chile41
En este estudio fueron incluidos 25 pacientes ingresados en Puerto Montt y Osorno entre 1997 y 2001. Los pacien tes ingresaron al hospital con una media de duración de la enfermedad de 5 días (rango 2-10 días). Diez pacientes recibieron corticoides con el mismo esquema que en el estudio anterior (5 de ellos al ingreso y el resto 2-4 días después). La mortalidad fue 20% (2/10) entre los que recibieron corticoides vs. 53% (8/15) entre los que no recibieron, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p: 0.21). Los autores recomiendan estudios con mayor número de pacientes.
Experiencia del Hospital Muñiz, Argentina
En el estudio realizado en Hospital de Infecciosas F. J. Mu ñiz (HIFJM), Ciudad Autónoma de Buenos Aires, fueron evaluados 29 pacientes internados en Terapia Intensiva entre 1999 y 2014 (Chediack V, Cunto E, Saul P, et al. “Síndrome cardiopulmonar por hantavirus. Experiencia en cuidados intensivos”. “XV Congreso Argentino de la Sociedad Argentina de Infectología - SADI 2015”. Buenos Aires, 28-30 de mayo, 2015).
Se usó metilprednisolona en un esquema similar a la experiencia del Hospital Choyhaique-Chile en 23 de 29 pacientes (79%) (Tabla 2). Si bien se trató de un grupo de pacientes graves (PaO2/FIO2 ≤ 200, 14 pacientes [48%], PaO2/FIO2 200-300, 9 pacientes [31%], shock 13 pacientes [45%], arritmias 14 pacientes [48%], insu ficiencia renal aguda 13 pacientes [46%]), la mortalidad fue 21% (6 pacientes). Es de destacar que 11 pacientes (38%) pudieron ser tratados con ventilación no invasiva, no requirieron ventilación mecánica invasiva y se recupe raron. Esta estrategia fue segura, no se observó deterioro clínico ni reacciones adversas significativas.
Estudio aleatorizado, doble ciego, en síndrome cardiopulmonar por hantavirus, Chile 201342
Entre enero de 2003 y abril de 2010 se enrolaron 66 pacien tes. De 60 pacientes con SCPH confirmado, 30 recibieron metilprednisolona 1000 mg/día por 3 días y 30 recibieron placebo. No se observó diferencia estadísticamente sig nificativa en la mortalidad entre el grupo que recibió metil prednisolona y el grupo que recibió placebo (p 0.41) por lo que los autores concluyen que en base a este estudio no se puede recomendar el uso de corticoides en el SCPH.
Un dato importante es que, si bien no se demostró eficacia, se comprobó que la administración de corticoides es segura con pocas reacciones adversas, sin deterioro clínico y sin aumento ni prolongación de la replicación viral, lo cual es importante en el caso que se decida ad ministrar corticoides en SCPH.
Debido a la importancia de este estudio se procede a un análisis más detallado del mismo. Las caracte rísticas de la mortalidad fueron las siguientes: (i) Fue sensiblemente menor en el grupo que recibió metil prednisolona que en el grupo placebo: 27% vs. 40%, aunque la diferencia no alcanzó significancia estadística posiblemente debido al bajo número de pacientes; (ii) El tratamiento comprendió solo 3 días, en contraste con el esquema prolongado a dosis decreciente que tuvo resultados prometedores en la primera experiencia no aleatorizada chilena40 y que es aplicado con éxito en otras enfermedades infecciosas para evitar un eventual rebote de la respuesta inmune (ejemplos: neumonía por Pneumonocystis jirovecci, meningitis tuberculosa); (iii) El grupo tratado con metilprednisolona tenía características basales de menor gravedad (Tabla 3) en que los corticoi des no aportarían beneficios por la probable resolución espontánea de la infección; (iv) La metilprednisolona se administró en forma relativamente tardía (mediana 6 días); (v) Si bien no se alcanzaron diferencias signi ficativas, el grupo que recibió corticoides tuvo menor progresión hacia el shock y a la insuficiencia respiratoria. Esto podría deberse a un efecto de la metilprednisolona o a la menor gravedad de los pacientes de grupo con tratamiento (Tabla 4). En conclusión, si bien este estu dio tiene la virtud de ser el primero aleatorizado, deja interrogantes que deberían ser resueltos con estudios que incluyan mayor cantidad de pacientes.
Tabla 3 Características basales del estudio aleatorizado de metilprednisolona en el síndrome cardiopulmonar por hantavirus, Chile 201342
Corticoides en síndrome cardiopulmonar por hantavirus: pros y contras
La Tabla 5 describe, a modo de resumen, los pros y contras del uso de corticoides en SCPH.
Conclusiones
Los trabajos publicados sobre el uso de corticoides en SCPH son escasos. Si bien el único estudio aleatorizado no muestra mayor eficacia de los corticoides con respecto al placebo, del mismo surgen algunos interrogantes que plantean la necesidad de nuevas investigaciones con mayor número de pacientes.
De acuerdo a los datos disponibles, no se recomienda el uso de rutina de los corticoides en el SCPH. Se puede plan tear su uso en situaciones de brote, en donde el diagnóstico precoz es factible y si se observa una alta mortalidad a pesar del manejo adecuado respiratorio y hemodinámico.
Los estudios muestran que el uso de corticoides en SCPH parece ser seguro, sin reacciones adversas signi ficativas, sin deterioro clínico ni aumento o prolongación de la replicación viral.
En el caso que ser empleados, deben aplicarse en for ma temprana, al ingreso del paciente a terapia intensiva, con el esquema de pulso de metilprednisolona por 3 días a altas dosis, seguido por dosis decrecientes por varios días de prednisolona. Otra opción usada en el noreste argentino es la hidrocortisona a dosis de 4-7 mg/kg/día.
