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La hemofilia adquirida (HA) es un trastorno de la coa gulación de origen autoinmune, infrecuente y potencial mente fatal, resultado de la formación de autoanticuerpos que inhiben parcial o completamente la actividad de los factores de la coagulación (FC), o que aceleran su elimi nación de la circulación. Según el anticuerpo esté dirigido contra el factor VIII (FVIII) o el factor IX (FIX), se deno mina hemofilia adquirida A (HAA) o hemofilia adquirida B, respectivamente. La HAA es la diátesis hemorrágica secundaria a inhibidores específicos más frecuente1-4.
La incidencia de HAA es de 1.5 casos por millón de habitantes por año, con una distribución bimodal, que tiene su primer pico entre los 21 y 30 años, afectando más a mujeres en el periparto o con antecedentes de enfermedades autoinmunes, y su segundo pico en ma yores de 60 años1,5-7.
Está asociada con una alta tasa de morbimortalidad, pues genera hemorragias graves hasta en el 90% de los pacientes afectados, con una mortalidad que oscila entre el 8% y 22%7.
El 50% de las HAA tienen una enfermedad subyacente responsable de la producción de los autoanticuerpos, como artritis reumatoide o lupus eritematoso, neopla sias de órgano sólido, síndromes linfoproliferativos y la enfermedad injerto contra huésped en trasplante de médula ósea. Fármacos como las penicilinas, fenitoína o el interferón se han relacionado con HAA, con remisión espontánea luego de haber sido suspendidos5, 6, 8, 9.
Aunque es conocida la asociación de HAA y tumores de órgano sólido, su aparición secundario a carcinoma de la ampolla de Vater es una rareza9,10. Presentamos el caso de un paciente con un adenocarcinoma de la ampolla de Vater, que fue diagnosticado de HAA al haber presentado un sangrado grave en el posquirúrgico, inmediatamente después de una colecistectomía por colecistitis alitiásica.
Caso clínico
Varón de 62 años con diagnóstico reciente de un adenocarci noma de la ampolla de Vater que se internó por una colecistitis aguda alitiásica; dos semanas antes se le había realizado una colangiografía retrograda endoscópica con toma de biopsia.
Se trató con antibióticos de amplio espectro, al tercer día de internación se le realizó colecistectomía laparoscópica. Durante la cirugía presentó una hemorragia por el puerto de acceso quirúrgico que fue resuelta, y el drenaje colocado en el lecho quirúrgico tuvo un débito hemático de 1000 ml en las primeras 24 horas. En el segundo día del posoperatorio presentó un hematoma espontáneo en el antebrazo derecho y en los sitios de venopunción (Fig. 1). Recibió 2 unidades de glóbulos rojos por el descenso de la hemoglobina (Tabla 1). De las pruebas de coagulación, el tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) era prolongando y no corregía con el añadido de plasma normal, el conteo de plaquetas, tiempo de trombina (TT) y el tiempo de protombina (TP) fueron normales. El anticoagulante lúpico fue positivo débil, de los factores de la coagulación analizados, la actividad del FVIII fue del 10%, y el antígeno del factor de Von Willebrand (FVW:Ag) y el cofactor de ristocetina (FVW:Co) fueron normales. Mediante el ensayo de Bethesda se demostró la presencia del inhibidor contra el FVIII en un título de 60UB/ml. El sangrado se detuvo y el drenaje fue retirado luego de la administración de FVII recombinante (FVIIr). A las 2 semanas de tratamiento con metilprednisona 1 mg/kg, el título de anticuerpos contra el FVIII seguía en 60 UB/ml, y la actividad del FVIII persistía en 10%. Con el tratamiento con ciclofosfamida 50mg/día durante 4 semanas, el título de anticuerpos anti FVIII seguía elevado. Con el inicio de rituximab se logró normalizar la actividad del FVIII y suprimir la presencia de su inhibidor. De este último recibió 4 dosis semanales de 375mg/m2. A los tres meses, se le realizó una duodenopancreatectomía cefálica, y no volvió a presentar recaída de la enfermedad.
Discusión
La HAA como síndrome paraneoplásico constituye una entidad infrecuente, que se presenta más asociada al cáncer de pulmón y de próstata. Por lo revisado en la literatura, nuestro paciente es el segundo caso de HAA en el contexto de un adenocarcinoma de la ampolla de Vater10.
La HAA se debe sospechar en todo paciente adulto sin antecedentes personales o familiares de diátesis hemorrágica, que presenta un sangrado grave y APTT prolongado de forma inexplicable que no corrige con el añadido de plasma3,11.
A diferencia de la hemofilia congénita, afecta ambos sexos, tiene baja incidencia en niños y no tiene antece dentes de hemorragia en la familia. El sangrado es es pontáneo o ante traumas mínimos en forma de equimosis o hematoma, el aparato digestivo, pulmón y el sistema nervioso central es infrecuente que se afecten1,5,9. Otras formas de presentación son la hemorragia retroperitoneal y el sangrado en sitios quirúrgicos, mientras que la hemar trosis es inusual6. En comparación con los aloanticuerpos desarrollados por administración exógena de FVIII en la hemofilia congénita, los autoanticuerpos de la HAA generan hemorragia más grave que requiere internación en más del 90% de los casos. En la HAA, aun con títulos bajos del anticuerpo su efecto inhibidor sigue presente, y por ende el riesgo de sangrado. En la HAA es habitual encontrar niveles residuales de FVIII de hasta 10% que no evitan la ocurrencia de sangrado grave1,2,5.
Ante un APTT prolongado con un TP normal se debe diferenciar entre la presencia de heparina en la muestra, déficit de factores de la vía intrínseca, enfermedad de Von Willebrand (EVW) o la presencia de inhibidores de la coagulación, como anticoagulante lúpico (AL) o inhi bidores específicos de los factores de la vía intrínseca (FII, FVIII, FIX), situación menos frecuente en la práctica clínica. Un TT normal excluye la posibilidad de heparina en la muestra y la falta de corrección del APTT con el agregado de plasma normal sugiere la presencia de un inhibidor. El anticoagulante lúpico y la EVW adquirida no corrigen desde el momento cero, mientras que en la presencia de un inhibidor específico del FVIII la falta de corrección se evidencia luego de la incubación por 1-2 horas a 37 °C1,5,12.
El APTT de nuestro paciente estaba levemente pro longado previo a la cirugía, y su empeoramiento en el posoperatorio, lo consideramos secundario a consumo de factores de la coagulación. Nos planteamos como posibles causas la EVW adquirida y la HAA. En ambas entidades el FVIII está disminuido, pero en la EVW, exceptuando el tipo 2N, también están disminuido el FVW: Co y/o el FVW:Ag. La disminución del FVIII, con FVW: Co y FVW: Ag normales nos orientaron a HAA, diagnóstico que fue confirmado por la presencia de anticuerpos anti F VIII en valores de 60 UB/ml por Bethesda.
El tratamiento de la HAA se basa en el control de la hemorragia activa, la eliminación del inhibidor y el tratamiento de la enfermedad causante. Se debe evitar procedimientos invasivos como la colocación de catéter venoso central o punción lumbar2,3,5. Para el control de la hemorragia activa se recomienda el empleo de agentes de puenteo como el FVII recombinante a dosis de 90mcg/ kg cada 2 horas y el concentrado de factores protrombí nicos activados a dosis de 50-100UI/kg cada 8-12 horas, que logran una respuesta terapéutica en las primeras 72 horas. Limitan su uso el alto costo y el riesgo de trom bosis. Los antifibrinolíticos pueden combinarse con los agentes de puenteo, pero se debe tener en cuenta que está contraindicado su uso con el concentrado de factores protrombínicos activados1,3,5,9.
Altas dosis de FVIII (20-50 UI/kg cada 6-8 horas o 3-4 UI/kg/hora en infusión continua) se pueden usar si no se dispone de agentes de puenteo y el título de anticuerpos es bajo1-3,5. Para eliminar el inhibidor se recomienda metilprednisona 1 mg/kg/día por 4-6 sema nas, sola o en combinación con ciclofosfamida 1.5-2 mg/ kg/día por 6 semanas. La respuesta completa se logra en 5 semanas, pero si en 2-3 semanas no aumenta el FVIII ni disminuye el título de anticuerpos, se debe rotar a una segunda línea. El rituximab 375mg/m2 semanal por 4 dosis es la estrategia más efectiva de segunda línea, con tasas de respuesta de hasta el 65% si se usa asociado a corticoides1,2,6,9.
La resección quirúrgica de las neoplasias pueden inducir la remisión completa de la HAA en algunos pa cientes y la recurrencia de los autoanticuepos contra el FVIII pueden predecir una recidiva tumoral9.
En nuestro paciente, consideramos como desenca denante de la colecistitis alitiásica al estasis y distención de la vesícula, por la estenosis que ocasiona el adeno carcinoma ampular. Se logró normalizar la actividad del FVIII luego del tratamiento con rituximab, y no volvió a presentar recaída posterior a la duodenopancreatecto mía cefálica.
En conclusión, la HAA es una entidad de baja in cidencia y de elevada morbimortalidad, que debe ser considerada en todo paciente con diátesis hemorrágica y una enfermedad neoplásica subyacente. La terapia in munosupresora dirigido a erradicar el inhibidor del factor de la coagulación debe ser instaurada de forma rápida.
