Caso clínico

Un hombre de 52 años de edad, con antecedentes de hi pertensión arterial y tabaquismo, ingresó a la UCO con un SCA. Se encontraba hemodinámicamente estable, con una frecuencia cardíaca (FC) de 100 l/m y una tensión arterial de 220/140 mmHg. El examen físico no evidenció datos re levantes, mientras que en el electrocardiograma se observó taquicardia sinusal, agrandamiento auricular izquierdo, su pradesnivel del segmento ST infero-posterior, infradesnivel del ST lateral y bloqueo completo de rama derecha. Ante el diagnóstico de infarto agudo de miocardio, se inició tra tamiento con nitroglicerina endovenosa (sin normalización del ST), aspirina y ticagrelor previos a la realización de una cineangiocoronariografía. El estudio mostró una arteria co ronaria derecha (CD) hiperdominante, ocluida en segmento medio, además de una obstrucción significativa del segundo ramo diagonal de la arteria descendente anterior, que a su vez brindaba circulación colateral al vaso ocluido. La lesión del vaso responsable se trató mediante tromboaspiración, infusión intracoronaria de nitroprusiato sódico, pre-dilatación con balón e implante de 2 stents liberadores de drogas (si rolimus), en el segmento ocluido de la CD. La ATCP fue exitosa, cediendo el dolor y normalizándose los marcadores séricos y el supradesnivel del ST. La presencia de abundante material trombótico y de lechos vasculares ectásicos, moti vó la indicación de anticoagulación durante 7 días, debido a la no disponibilidad institucional de tirofibán al momento del procedimiento. El ecocardiograma mostró dilataciones leves de la aurícula izquierda y de la raíz aórtica, ventrículo izquierdo hipertrófico con hipocinesia ínfero-dorsal, basal y media y fracción de eyección de 50%. A las 24 horas del pro cedimiento y en los días subsiguientes, el paciente presentó malestar general, fiebre recurrente mayor a 38 °C, diaria y generalmente vespertina. No se acompañaba de ningún otro síntoma y el examen físico era normal. Los estudios comple mentarios revelaron leucocitosis -19 100 glóbulos blancos/mm³ (82% de neutrófilos)- eritrosedimentación (ESD) acelerada (92 mm/h) y proteína C reactiva (PCR) elevada (15 mg/dl). Los hemocultivos, el urocultivo, las serologías para hepatitis A, B y C, Epstein Barr, citomegalovirus, toxoplasmosis, HIV, Chagas, sífilis y la prueba cutánea de derivado proteico puri ficado fueron negativos. Tanto el examen odontológico, como el ecocardiograma transesofágico, la ecografía abdominal y las tomografías computarizadas de tórax, abdomen, pelvis y senos paranasales, fueron negativas para identificar un foco séptico. Finalmente, luego de excluir un factor infeccioso como causante de la fiebre, se rotó el ticagrelor a prasugrel, desapareciendo la fiebre y el malestar general dentro de las 24 horas. Consecuentemente, el paciente fue dado de alta, permaneciendo asintomático en los controles ambulatorios posteriores.

Discusión

El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), descripto por primera vez en 1991, permitió explicar la fisiopatología de un cuadro complejo, que resultaba de una reacción defensiva exagerada del organismo ante un agente nocivo. Se hacía referencia puntualmente a un proceso infeccioso, que generaba anomalías clínicas y de laboratorio secundarias a la liberación de reactantes séricos de fase aguda (RSFA). Estos RSFA, serían res ponsables de alteraciones hematológicas, inmunológicas, autonómicas y endocrinas sistémicas, que desencadenan una disfunción orgánica reversible o irreversible, e incluso la muerte del sujeto¹. Posteriormente, quienes describie ron previamente el SIRS, informaron que esta respuesta inmune idiosincrática, obedecería a múltiples causas y no solamente a infecciones. Así, definieron el cuadro por la presencia de dos o más de los criterios siguientes: - Temperatura corporal > 38°C o < 36 °C. - FC > 90 l/mi nuto. - Frecuencia respiratoria > 20 ciclos/minuto o presión parcial de dióxido de carbono < 32 mmHg. - Leucocitosis > 12 000 o < 4000 /μl o más del 10% de formas inmaduras¹.

En pacientes con SIRS, diversas publicaciones han informado niveles sanguíneos elevados de interleucina 6 (IL6)², adrenomedulina³, CD14 soluble, moléculas so lubles de adhesión endotelial de leucocitos 1, proteína inflamatoria de macrófagos 1α⁴, fosfolipasa extracelular A2⁵ y de PCR⁶, entre muchos otros mediadores. Las causas identificadas de este síndrome, tan prevalente en los servicios de urgencias y de cuidados críticos, son las infecciones, quemaduras, cirugías, traumas, infla maciones agudas, tumores y el fenómeno de isquemia/ reperfusión¹. No obstante, Comstetdt y col. demostraron que la búsqueda de fuentes infecciosas es primordial, ya que el 62% de los pacientes con SIRS que consultaron a una guardia tenían una infección confirmada⁷. También es bien conocida la asociación del SIRS con fármacos como antibióticos, hidralazina, furosemida y salicilatos, pero no lo es tanto con el ticagrelor. En nuestro caso, la ausencia de una causa infecciosa o inflamatoria demos trable luego de una exhaustiva investigación clínica, la presencia de 2 de los criterios previamente explicitados para SIRS (temperatura > 38 °C y leucocitosis) y la ele vación de RSFA (PCR y ESD), orientaron al diagnóstico. Entre los diagnósticos diferenciales se planteó, además de la causa infecciosa, el síndrome postimplantación, que, si bien se lo ha observado luego del implante de stent por enfermedad aórtica, es excepcional en el caso de un implante coronario. En segundo lugar, la pericarditis epistenocárdica, pero la ausencia de los signos típicos en el ECG, del dolor precordial y de hallazgos compatibles en las imágenes redujeron su sospecha. Y, en tercer lu gar, un cuadro inflamatorio de etiología diversa, aunque también poco probable.

Las drogas que inhiben los receptores P2Y12 (RP2Y12), además de claros beneficios antitrombóticos, tienen un importante papel en la inflamación y en la inmunidad. Se ha demostrado que reducen la liberación del contenido proinflamatorio de los gránulos ade las plaquetas y la formación de agregados leucocitarios y plaquetarios. La inhibición de los RP2Y12 por clopidogrel y prasugrel por ejemplo, reduce la liberación de mediadores de inflamación relacionados con las plaquetas, como la P-selectina soluble y el ligando CD40, que participaría en la interacción entre las células inmunes y la liberación de mediadores inflamatorios (citocinas y quimiocinas)⁸. El ticagrelor, además de estos efectos comunes a los inhibidores de los RP2Y12, inhibe la captación celular de adenosina⁹. Este nucleótido, modulador importante de la inflamación y la respuesta inmune innata, actúa sobre cuatro tipos de receptores transmembrana leucocitarios (A1, A2A, A2B y A3) ⁹. A bajas concentraciones, acciona sobre los receptores A1 de alta afinidad, que potencian la quimiotaxis y la fagocitosis de neutrófilos y macrófa gos (efectos proinflamatorios)^10,11. A concentraciones más elevadas, lo hace predominantemente sobre los receptores A2A y A2B de baja afinidad, que inhiben la liberación de IL6 y del factor de necrosis tumoral α (efectos antinflamatorios) ⁹. Los posibles efectos del ticagrelor mediados por adenosina, son complejos y poco claros, debido precisamente a este doble mecanismo de acción del nucleótido. Es presumible que, en el caso presenta do, predominara el primero de estos 2 escenarios con respecto al comportamiento de la adenosina.

Luego de la búsqueda de publicaciones relacionadas hasta la fecha, solo se encontró un reporte de caso en el año 2017 con desarrollo de SIRS asociado a ticagrelor, con una presentación similar, que también llevó a la búsqueda que un probable foco infeccioso e incluso se indicó tratamiento antibiótico empírico, con resolución del cuadro al rotarse ticagrelor a clopidogrel¹².

En nuestra opinión, debería considerarse al ticagrelor como causante de SIRS en aquellos pacientes con fiebre sin otra causa evidente. La sospecha diagnóstica tempra na, evitaría internaciones prolongadas y la realización de estudios invasivos y no invasivos innecesarios. Aunque el mecanismo de esta afección no se ha esclarecido totalmente hasta la fecha, es importante valorar su pre sencia tan precozmente, como dentro de las 24 horas de administrada la droga.