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Las crisis adrenales se pueden desencadenar en pacientes con insuficiencia adrenal de cualquier causa ante situaciones estresantes que aumentan el requeri miento de los glucocorticoides. La crisis adrenal es una emergencia endocrinológica que pone en riesgo la vida, y contribuye a la mayor mortalidad de aquellos con insu ficiencia adrenal1. Distintos estudios en pacientes con in suficiencia adrenal crónica que reciben terapia sustitutiva con glucocorticoides demostraron una incidencia de crisis adrenal de 5-10/100 por año, con una tasa de mortalidad de 0.5/100 por año1.
Las situaciones precipitantes incluyen infecciones, cirugías, traumatismos, y el uso de fármacos que acele ran el metabolismo de la hidrocortisona. Estos fármacos estimulan la actividad de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP450) a través de las cuales se metaboliza esta droga1-3. El CYP450 es un grupo de isoenzimas (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP1A2) involucradas en la fase 1 de la biotransformación hepática de diversas drogas. Está descrito en la literatura que la inhibición e inducción de isoenzimas CYP causadas por distintos fár macos pueden resultar en interacciones farmacológicas relevantes4.
El modafinilo es un fármaco promotor del estado de vigilia que se indica para el tratamiento de la somno lencia diurna excesiva. Este tipo de somnolencia suele producirse por alteraciones en el sueño ocasionadas por síndrome de apneas del sueño, jornadas laborales nocturnas, síndrome de piernas inquietas y narcolepsia. En los últimos años también ha tomado auge su uso para el tratamiento de la fatiga asociada con depresión o cáncer5. El modafinilo tiene la propiedad de ser un inductor moderado de la isoenzima CYP3A4, por lo que podría acelerar el metabolismo de drogas administradas en forma concomitante que sean sustratos del mismo, como la hidrocortisona, disminuyendo su concentración plasmática. Estas interacciones farmacológicas son importantes en la práctica clínica, ya que los pacientes pueden presentar síntomas de insuficiencia adrenal a pesar de tener un reemplazo considerado adecuado2,4,6.
Presentamos el caso de una mujer con insuficiencia adrenal tratada con hidrocortisona que presentó una crisis adrenal asociada a la administración de modafinilo.
Caso clínico
Mujer de 85 años, con antecedente de insuficiencia adrenal crónica, consultó a la guardia por cuadro de astenia y adina mia con 96 horas de evolución. Como antecedentes persona les presentaba síndrome de Sheehan diagnosticado en 1984 con hipopituitarismo: insuficiencia adrenal e hipotiroidismo, síndrome depresivo mayor y enfermedad renal crónica (depu ración de creatinina 34 ml/min/1.73 m2). La medicación habi tual incluía hidrocortisona 10 mg/día y levotiroxina 50 μg/día. Nueve días antes había iniciado tratamiento con modafinilo 100 mg/día por cuadro de apatía.
En la evaluación inicial los signos vitales fueron: tensión arterial 100/60 mmHg, frecuencia cardiaca 91 latidos por mi nuto, saturación de oxígeno 96% al aire ambiente, y afebril. En el examen físico: vigil, desorientada en tiempo, sin signos de foco neurológico y sin signos meníngeos. El resto del examen físico sin hallazgos relevantes. En el laboratorio se constató hiponatremia de 117 mEq/l por lo que se decidió su internación para diagnóstico y tratamiento. A las pocas horas del ingreso presentó episodio de hipotensión con un registro de tensión arterial sistólica de 60 mm Hg asociado a dolor precordial atípico y deterioro del sensorio. Se descartó origen coronario (electrocardiograma sin cambios isquémicos y troponina T elevada en contexto de enfermedad renal crónica sin curva en ascenso) y tromboembolismo pulmonar con angiotomografía. La resonancia magnética de encéfalo mostró ausencia de restricciones en la difusión, y el electroencefalograma lenti ficación leve de la actividad cerebral en forma generalizada, compatible con encefalopatía de origen metabólico.
Los datos bioquímicos al ingreso (Tabla 1) se interpreta ron como hiponatremia grave con natriuresis en orina al azar normal (40 mEq/l, valores de referencia: 17-136) secundaria a insuficiencia adrenal. Por criterio clínico se desestimaron causas infecciosas y omisión en la toma de la hidrocortisona. La causa de la crisis adrenal se sospechó asociada al uso de modafinilo por el estímulo del citocromo P450 con el au mento en el metabolismo de la hidrocortisona, por lo que se suspendió el modafinilo y se indicó hidratación endovenosa con 500 ml de solución fisiológica 0.9% a 166 ml/h y 100 mg de hidrocortisona en bolo endovenoso por única vez.
Con el tratamiento instaurado la paciente evolucionó luego de 6 horas con mejoría del cuadro clínico y normalización de la natremia. Fue dada de alta con hidrocortisona 30 mg por día. En seguimiento ambulatorio al año de la internación presenta buena evolución clínica.
Discusión
Las principales vías de metabolismo del cortisol compren den la conversión de cortisol en cortisona por la enzima 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, reducción por la 5-alfa-reductasa o 5-beta-reductasa para producir 5-alfa y 5-beta-tetrahidrocortisol, respectivamente; y la 6-beta-hidroxilación catalizada por el CYP3A4 a 6-beta-hidroxicortisol (6-beta-OHC). Estos procesos se desa rrollan esencialmente en el hígado, pero también en las glándulas suprarrenales, riñón y placenta. El 6-beta-OHC se excreta en orina, representando el 1% de los metabo litos de cortisol en orina, y se utiliza como marcador de la inducción de la actividad de CYP3A42,7.
El CYP450 es un grupo de enzimas involucradas en la fase 1 de la biotransformación hepática del 90% de los fármacos de uso clínico4. El CYP3A es la subfamilia más abundante, representa el 30-40% del contenido total y se encuentra expresada en hígado e intestino delgado. Consta de al menos tres isoformas: CYP3A4, CYP3A5 y CYP3A77. Existen fármacos que en su interacción con las diferentes isoenzimas del CYP450 pueden generar 2 tipos de respuesta: inhibición o inducción enzimática2,9.
La inhibición de las isoenzimas CYP450 genera una disminución en el metabolismo de diversas drogas, con mayor concentración en el plasma y riesgo de efectos tóxicos. La inhibición puede ser reversible o irreversi ble. El modafinilo, por ejemplo, inhibe la actividad de la isoenzima CYP2C9, por lo que, al administrarse en forma combinada con warfarina, antiinflamatorios no esteroides, o antagonistas del receptor de angiotensina, puede aumentar la vida media y prolongar la acción de estos fármacos2,9.
La inducción consiste en un aumento absoluto del número de enzimas y de la actividad catalítica, con au mento del metabolismo y reducción en la concentración del fármaco que es sustrato de las mismas, como es el caso de los glucocorticoides. En la mayoría de los casos, esto se expresa clínicamente con la disminución de los efectos farmacológicos4,9,10. Generalmente se necesitan varios días para el desarrollo de interacciones farmaco lógicas entre el inductor y el sustrato de CYP3A4, ya que la inducción implica la transcripción de genes y posterior síntesis de las enzimas del CYP4504. La alteración farmacocinética máxima se produce en promedio entre una a dos semanas después del inicio del tratamiento con el fármaco inductor2, esto es dependiente de la dosis administrada y puede afectarse por insuficiencia renal. Con rifampicina, por ejemplo, se ha observado aumento de la excreción de 6-beta-OHC con solo 24-48 h de tratamiento7,9.
Diversas drogas, al inducir la función hepática de CYP3A4 y, por lo tanto, generar una depuración ace lerada y una eficacia reducida de los glucocorticoides, pueden precipitar signos de crisis adrenal en pacientes sustituidos crónicamente2. Se han comunicado casos de inducción enzimática del CYP3A4 con reducción de la vida media de los glucocorticoides por diversos fármacos, entre ellos mitotano2, rifampicina10-12 y anti epilépticos como fenobarbital y fenitoína9, llevando a la precipitación de crisis adrenal en individuos susceptibles sin adecuada vigilancia clínica de la dosis de reempla zo2. Si bien no hay pautas específicas sobre ajustes de dosis de la terapia con hidrocortisona, algunos autores recomiendan duplicar o triplicar la dosis de reemplazo en pacientes con insuficiencia adrenal que reciben fármacos inductores de CYP3A410.
Se ha realizado un estudio in vitro de interacciones entre modafinilo y las diversas isoenzimas CYP450 utilizando hepatocitos humanos cultivados mostrando que el modafinilo induce CYP1A2, CYP3A4 y CYP2B6 e inhibe CYP2C96. Asimismo, estudios de interaccio nes clínicas que se realizaron posteriormente con modafinilo e isómeros como el armodafinilo, confirman la inducción moderada de la actividad de CYP3A46,13. La inducción del CYP450 por modafinilo se incrementa en casos de insuficiencia hepática y renal al aumentar la vida media del fármaco y su concentración plasmá tica máxima6,14.
En resumen, presentamos un caso con insuficiencia adrenal crónicamente sustituida con glucocorticoides en la cual el agregado de modafinilo se correlacionó con una crisis adrenal y su suspensión con mejoría clínica. Según nuestro conocimiento, no existen antecedentes de crisis adrenal inducida por modafinilo en la literatura. Este caso demuestra la importancia de ajustar la dosis de reemplazo de corticoides en pacientes sustituidos en forma crónica cuando se asocian a fármacos que pueden acelerar o disminuir su metabolismo ya que puede tener importantes consecuencias clínicas.
