Materiales y métodos

Se realizó un estudio observacional por revisión de historias clínicas. Fueron incluidos de manera consecutiva todos los pa cientes mayores de 18 años con diagnóstico de ICD realizado entre el 1 de enero de 2017 y el 1 de abril de 2020. Fueron excluidos los pacientes con ICD recurrente y duplicada. Se realizó seguimiento hasta los 90 días. La revisión de historias clínicas de los episodios de ICD ocurridos entre enero de 2017 y diciembre de 2018 se realizó en forma retrospectiva y a par tir de enero de 2019 los episodios fueron incluidos en forma prospectiva. Para el diagnóstico microbiológico se realizó un algoritmo en dos pasos²². Inicialmente, se investigó median te inmunocromatografía la presencia de antígeno glutamato deshidrogenasa (GDH) y de las toxinas A y B utilizando el equipo comercial C. Diff Quick Check Complete TECHLAB^®. Aquellas muestras con GDH positivo y toxinas negativas fueron analizadas por PCR real time (PCR-RT), usando el LightMix^® Kit Clostridium difficile EC en el equipo Light Cycler 2.0 (LC, Roche Diagnostics)^1,20. En algunos casos, según criterio del médico tratante, se realizó ecografía abdominal o tomografía computarizada de abdomen. Se evaluaron las siguientes variables: edad, sexo, clasificación del episodio como ICD de acuerdo con el sitio de adquisición, anteceden tes clínicos y comorbilidades (diabetes, insuficiencia renal crónica, uso de antibióticos en los tres meses previos, tipo de antibiótico y duración del tratamiento, inmunosupresión, índice de comorbilidad de Charlson, uso de inhibidores de la bomba de protones, condición clínica del paciente en el diagnóstico de la ICD, índice APACHE II, presentación clínica (leve/mo derada, grave y complicada²²), estudios complementarios de imágenes, tratamiento de la ICD, evolución, admisión a unidad de terapia intensiva, mortalidad hospitalaria, recurrencias y mortalidad a los 90 días.

Se definió la ICD²⁰ con la presencia de síntomas, usual mente diarrea o evidencia de megacolon tóxico o íleo severo más una prueba de materia fecal positiva para cepas toxigénicas de C. difficile cumpliendo el algoritmo en dos pasos²². Los episodios fueron clasificados como: ICD intrahospitalaria (ICD IH): paciente que desarrolla diarrea entre las 72 horas posterior al ingreso al hospital y el alta; ICD de inicio co munitario asociado a los cuidados de la salud (ICD AAS): paciente que desarrolla diarrea dentro de los 28 días luego del alta hospitalaria, e ICD comunitaria (ICD CO): paciente que no estuvo internado en las últimas 4 semanas o tiene diarrea durante las primeras 72 horas de internación²⁰. Se clasificó el cuadro clínico como: a) Leve/moderada: cuando no cumplía ninguno de los criterios de grave o complicada; b) Grave: recuento de glóbulos blancos >15 000 mm³ o crea tinina plasmática > 1 mg/dl. El valor pico de glóbulos blancos y creatinina plasmática a las 72 horas del diagnóstico se utilizó para definir gravedad, y c) Complicada: presencia de hipotensión o shock, íleo o megacolon²².

Se utilizó estadística descriptiva para caracterizar la po blación de estudio. Para las variables continuas se utiliza ron medidas de centralidad (media o mediana) y dispersión (desvío estándar o rango intercuartílico) adecuadas según la distribución de las variables. Las variables categóricas se informaron mediante frecuencia absoluta y porcentaje. Se estimó la incidencia del primer episodio de ICD IH, se expresó como número de casos de ICD/10 000 días paciente20. Para comparar la presentación clínica de las ICD IH, AAS y CO, así como la evolución y frecuencia de recurrencias se utilizó el test de Chi cuadrado o el de Fisher (variables categóri cas), y el test de Kruskal-Wallis (variables continuas) según cumplimiento de supuestos. Para el análisis multivariado se realizó una regresión logística. Las asociaciones se expresa ron mediante odds ratios (OR) e intervalos de confianza 95%. Para todos los análisis se considerará un nivel de significancia estadística del 95%. Todos los test se realizaron a dos colas. Se utilizó el software Stata v15.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Inves tigación de CEMIC, de acuerdo a la legislación vigente, y se llevó a cabo con respeto a los principios enunciados en la declaración de Helsinki y a las normas de buena práctica clínica.

Resultados

Entre enero de 2017 y abril de 2020, 117 pacientes tuvie ron episodios de ICD. Setenta y dos eran (61.5%) mujeres y 45 (38.5%) hombres. La edad promedio fue 64.1 años (DE 18.1). Fueron atendidos en forma ambulatoria 16 (13.7%) y requirieron internación 101 (86.3%).

Los episodios fueron clasificados como ICD IH en 63 (53.9%), ICD ICAAS en 25 (21.4%) e ICD CO en 29 (24.8%) pacientes. La Tabla 1 muestra las características de los pacientes en los tres grupos. La incidencia de ICD IH fue 3.1, 5.2 y 2.8 cada 10 000 días paciente en 2017, 2018 y 2019, respectivamente.

Tabla 1 Características y factores de riesgo de los pacientes con infección por Clostridium difficile (ICD). N = 117 

Las comorbilidades más frecuentes fueron: insufi ciencia renal crónica en 32 (27.3%) e inmunosupresión en 60 (51.3%) pacientes. Las causas de inmunosupre sión fueron: enfermedades oncológicas/oncohematoló gicas en 30 (50%), trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en 4 (6.7%), trasplante renal en 18 (30%), enfermedad inflamatoria intestinal en 6 (10%), infección por HIV en 1 (1.7%) e inmunodeficiencia común variable en 1 (1.7%). Ochenta y seis (73.5%) recibían inhibidores de la bomba de protones como medicación habitual. La presentación clínica fue leve/ moderada en 88 (75.2%), grave en 21 (17.9%) y com plicada en 8 (6.8%).

Se registró el uso de antibióticos en los tres meses previos al episodio en 110 (94%) pacientes. En la Tabla 2 se describe la frecuencia de cada uno de los antibióticos prescriptos. Los más frecuentes fueron los betalactámi cos, las cefalosporinas y las quinolonas. La mediana de duración de los tratamientos antibióticos fue 13 días.

Tabla 2 Tratamientos antibióticos utilizados en los tres meses previos a la ICD 

Se realizaron estudios complementarios de imágenes en 52 (44.4%) pacientes, mediante ecografía abdominal en 37 y tomografía computarizada de abdomen en 27. Se evidenció engrosamiento colónico en 22 (59.5%) de las ecografías y en 19 (70%) de las tomografías compu tarizadas realizadas.

El diagnóstico microbiológico de la ICD se realizó mediante presencia de GDH y toxina en 51 (43.6%) de los pacientes y en 66 (56.4%) fue mediante presencia de GDH, ausencia de toxina y PCR positiva.

En el caso de la ICD IH, el promedio de días de interna ción al diagnóstico de la infección fue 11.5 días (DE 19.0).

Realizaron tratamiento antibiótico dirigido para la ICD 99 (84.6%) pacientes. El tratamiento más utilizado fue vancomicina vía oral en 47 (47.5%) pacientes, luego metronidazol vía oral en 27 (27.3%) y en tercer lugar la combinación de metronidazol endovenoso y vancomicina vía oral en 25 (25.3%). Recibieron tratamientos antibióti cos concomitantes 68 (58.1%) pacientes.

Durante la evolución de la ICD requirieron internación en terapia intensiva 13 (11.1%) pacientes. La mortalidad hospitalaria fue 11.1% (10 de los 13 pacientes en terapia intensiva y otros 3 pacientes que no estuvieron en las unidades de cuidados críticos). Se registraron 10 recu rrencias, correspondiendo al 8.5% de los episodios de ICD. Hubo 6 pérdidas de seguimiento y 22 muertes. La mortalidad a los 90 días fue 19.8%. La Tabla 3 describe estas variables en la ICD IH, IC AAS y CO.

Tabla 3 Evolución y recurrencias en las ICD 

La mortalidad a 90 días fue significativamente mayor en la ICD IH y la IC AAS. En el análisis multivariado (Tabla 4), la única variable independientemente asociada con mortalidad fue el aumento de la edad, con un p = 0.012. La presencia de ICD IH, IC AAS, inmunosupresión, mayor índice de Charlson y presentación grave y fulminante presentaron un riesgo aumentado, pero sin alcanzar la significancia estadística.

Tabla 4 Análisis multivariado de predictores de mortalidad a 90 días de la infección por Clostridioides difficile (ICD) 

Discusión

La ICD es una de las causas más importantes de infec ciones intrahospitalarias a nivel mundial y está asociada con una creciente morbilidad, mortalidad y carga econó mica^3,6,23,24.

Nuestro estudio describe una incidencia de ICD IH de 3.1, 5.2 y 2.8 cada 10 000 días paciente en 2017, 2018 y 2019, respectivamente, sin haberse registrado brotes. Los datos descriptos sobre la incidencia de ICD en el resto del mundo son muy variables. En EE.UU., la incidencia entre 2000 y 2019 fue 8.3 por 10 000 días paciente²⁵. En Euro pa, un estudio de vigilancia realizado en 2016 reveló una incidencia de 2.6 por 10 000 días paciente, con un rango entre 1.6 y 12.9 en los distintos países participantes²⁶.

En nuestro país hay estudios epidemiológicos reali zados desde el laboratorio sobre muestras de materia fecal que describen una frecuencia de positividad del 6.5 al 38.5%, diferencias que pueden corresponder a los criterios utilizados a la hora de definir un caso sospechoso o diferencias en la metodología diagnóstica y representan un sesgo de selección de los pacientes a los cuales se les realizó el estudio^27-29. En otro estudio retrospectivo, reali zado por la Red de Bacteriología del GCABA, la incidencia global en las instituciones participantes fue 26.5/10 000 admisiones. Solo hay dos estudios publicados que descri ben la incidencia de diarrea por C. difficile en pacientes de riesgo en nuestro país. Un estudio epidemiológico pros pectivo realizado en Argentina describió una incidencia de 6.4 por 1000 días/paciente durante la internación y de 2.6 por 1000 días/paciente durante el seguimiento a 30 días³⁰. Otro trabajo que estudia la expansión clonal de C. difficile toxina A negativo describe una incidencia anual cada 10 000 admisiones de 37, 84, 67, 43, 48 y 42 entre los años 2000 y 2005, respectivamente³¹.

En nuestro estudio, poco más de la mitad de los casos fue de ICD hospitalaria, y la otra mitad se dividió entre ICAAS y CO. Estos hallazgos concuerdan con lo descripto en la literatura, donde los casos de ICD CO han aumen tado en los últimos 10 a 20 años, particularmente en po blaciones antes consideradas de menor riesgo, incluidos los pacientes más jóvenes, con menos comorbilidades y sin exposición a antibióticos^3-5.

El 54% de los pacientes con ICD fueron inmunocom prometidos; las causas más frecuentes de inmunocom promiso fueron el trasplante renal y las enfermedades oncohematológicas. Si bien el estudio se realizó en un hospital de alta complejidad, donde se realiza trasplante de órgano sólido y de células progenitoras hematopoyéti cas, está descripto que la incidencia de ICD en pacientes oncohematológicos es mayor a la de la población general, con frecuencias entre 6% y 33% y es más frecuente en pacientes con trasplante de células progenitoras hema topoyéticas en el período postrasplante³². La incidencia de ICD en receptores de trasplantes de órganos sólidos varía según el tipo de órgano trasplantado: los receptores de trasplante renal muestran una incidencia más baja (0.8%-11.3%) que los receptores de trasplante de hígado y pulmón^33,34.

La influencia de la supresión ácida del estómago por el uso de inhibidores de la bomba de protones en la ICD es controvertida y no existen estudios aleatorizados. Al gunos trabajos apoyan esta asociación y otros atribuyen la asociación a la presencia de confundidores^13,17,35,36. En nuestra cohorte, este factor está significativamente aso ciado a ICD hospitalario y AAS, que pueden actuar como confundidores debido la alta frecuencia de la prescripción de estas drogas en pacientes hospitalizados o dados de alta recientemente^37,38.

Menos de la mitad de los episodios fue confirmada con el primer paso del algoritmo de laboratorio. Los pacientes restantes tuvieron GDH positiva y toxinas A/B negativas y fueron confirmados por un resultado positivo en la PCR. Si bien el uso de técnicas moleculares presenta mayor sensibilidad, podría detectar infecciones con significan cia clínica incierta. Todavía existe controversia sobre la necesidad de tratar a los pacientes con ICD con toxinas negativas, ya que podrían tener tanto un CDI genuino con un falso negativo en la toxina como una coloniza ción. Existen varios estudios en donde los pacientes diagnosticados mediante PCR no mostraron diferencias en presentación clínica con los pacientes con resultado positivo de toxina^39,40. Uno de estos trabajos describe que hasta un 37% de los pacientes con toxinas nega tivas desarrollaron una ICD grave³⁹. Por otro lado, otro trabajo mostró que el grupo de los pacientes con toxina A/B negativa presentó formas menos graves y menor tasa de recurrencias⁴¹.

No hubo diferencia en la presentación clínica de los tres grupos, con similar frecuencia en las formas leves/ moderadas, graves y complicadas. Tampoco en el re querimiento de internación en terapia intensiva ni en la mortalidad hospitalaria. Las guías de recomendaciones de diagnóstico y tratamiento utilizan el recuento de glóbulos blancos como uno de los factores para definir la gravedad de los episodios^20,22. Teniendo en cuenta que la mitad de nuestros pacientes presentaron algún tipo de inmunosu presión, y en estos la respuesta leucocitaria puede ser variable o incluso ausente, este marcador de gravedad puede ser difícil de interpretar^6,42. Aun así, no hay guías específicas que definan la gravedad de los episodios en pacientes inmunocomprometidos.

El tratamiento de elección para la ICD es la vancomi cina²², que ha demostrado superioridad al metronidazol^43,44. En nuestro trabajo, un cuarto de los pacientes recibió tratamiento con metronidazol, que si bien es un tratamien to alternativo²², se utilizó en los que fueron atendidos en forma ambulatoria. Como otras opciones de tratamiento, en los últimos años el transplante de microbiota fecal ha surgido como una opción terapéutica para formas refrac tarias o recurrentes de la enfermedad. Esta práctica no se realizó en nuestro centro, pero hay experiencias locales que han demostrado una alta eficacia con escasos y leves efectos adversos⁴⁵.

La mortalidad a 90 días fue significativamente mayor en los pacientes con ICD IH y AAS, pero podría estar asociada a la mayor prevalencia y gravedad de las comor bilidades. Al ajustar la mortalidad a 90 días en la ICD IH por edad, índice de Charlson, enfermedades subyacentes (inmunosupresión, insuficiencia renal crónica) y gravedad de la presentación clínica, solo encontramos asociación significativa con la edad. Publicaciones previas muestran que los factores de riesgo asociados a mortalidad son la mayor edad, las comorbilidades y la presentación clínica fulminante²⁰. En nuestro estudio, si bien los demás fac tores presentaron un considerable aumento de riesgo, no alcanzaron la significancia estadística. Esto podría deberse al tamaño de la muestra.

Describimos una tasa de recurrencias del 8.5%, sin diferencias significativas entre las formas IH, ICAAS y CO. El 94% de los pacientes fue seguido hasta el día 90. La tasa general es levemente menor a la descripta en otros trabajos, donde se indica que, luego del diagnóstico de ICD, un 10-30% de los pacientes desarrollaron una recu rrencia de la infección, y el riesgo aumentó luego de cada nuevo episodio, llegando hasta el 60%^1,20. Un estudio de casos y controles realizado en Argentina, Brasil, Chile y México publicado recientemente describe una tasa de recurrencia del 4.4%⁴⁶.

Todos estos hallazgos destacan la considerable carga de morbilidad y la importancia clínica de la ICD, incluso en ausencia de brotes, y enfatizan la necesidad de im plementar estrategias preventivas en todo paciente con diarrea y sospecha de ICD. Estas estrategias comprenden el aislamiento de los pacientes en habitaciones individua les o cohortes, los programas de higiene de manos, la limpieza hospitalaria con auditorías de los procesos de limpieza y desinfección y la implementación de programas de optimización de uso de antimicrobianos²². Prevenir la ICD es una acción de amplia efectividad y genera un número considerable de beneficios: bienestar para el paciente, el entorno hospitalario y el ámbito salud en general, seguridad del paciente, reducción del número de internaciones y los tiempos de internación y ahorros monetarios significativos en lo referente a tratamientos antimicrobianos y medidas de aislamiento, como efectos directos más significativos.