Materiales y métodos

Se realizó un estudio retrospectivo, transversal en el que se incluyeron los pacientes con derrame pleural, en el periodo comprendido entre mayo de 2016 y marzo de 2019. Fueron excluidos los que tuvieron serología positiva para HIV y aquellos con diagnóstico de trasudado según criterios de Light. Fueron agrupados en los siguientes diagnósticos: TB, neoplasia, paraneumónico y otro diagnóstico no aclarado. Se efectuó determinación de ADA por el método de Galanti Giusty y cultivo de micobacterias a todas las muestras de LP. Además, se estudiaron otras muestras respiratorias o extrapulmonares según el caso. El diagnóstico de TB fue definido como cultivo positivo en al menos una de las muestras enviadas o la respuesta al tratamiento empírico. Se realizó curva ROC para establecer el mejor punto de corte para ADA en líquido pleural para el diagnóstico de TB y tabla de doble entrada para dicho punto de corte. Se utilizó el paquete estadístico R versión 4.0.5 (R Core Team - 2021). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL http://www.R-project.org/.

El trabajo fue aprobado por el Comité de Ética e Investiga ción del Hospital Nacional Alejandro Posadas, con el código de registro, ref, 284 LUPOSO/19

Resultados

Se recolectó información de 309 pacientes. Se excluyeron 89 (26 con serología positiva para HIV y 63 trasudados). Ochenta y siete pacientes tuvieron diagnóstico de TB (73% fueron hombres) (Fig. 1). La mediana de edad fue de 53 (RIQ 34). En el grupo de pacientes con diagnóstico de TB fue menor que en el grupo con diagnóstico de exudado de otro origen (33 vs. 61; p < 0.0001). El mejor punto de corte obtenido para el diagnóstico de TB pleural fue un valor de ADA de 52 U/l, con una sensibilidad de 79%, una especificidad de 90%, un likelihood ratio (LR) positivo de 7.03 (IC95: 4.31-11.46) y un likelihood ratio negativo de 0.23 (IC95: 0.15-0.35). A partir del mencionado punto de corte se elaboró una tabla de doble entrada (Tabla 1). El área bajo la curva (AUC) de la curva ROC fue de 0.90 (IC 95: 0.86-0.94) (Fig. 2).

Fig. 1 Población estudiada y grupos 

Fig. 2 Curva ROC correspondiente al valor de adenosina deaminasa en líquido pleural para el diagnóstico de tuberculosis pleural 

Tabla 1 Punto de corte de ADA de 52 U/l o mayor (ADA+) y diagnóstico de tuberculosis confirmado (TB+) 

En el subgrupo de pacientes de 40 o más años, el mejor punto de corte para el valor de ADA resultó de 53.5 U/l, con una sensibilidad de 79% y una especificidad de 92%. En tanto que en el grupo de menores de 40 años un valor de ADA de 41 U/l arrojó una sensibilidad de 89% y una especificidad de 76%.

Discusión

El diagnóstico de certeza de derrame pleural por TB requiere la demostración de bacilos tuberculosos en el esputo, en el LP o en las muestras de biopsia pleural. La baciloscopia del LP en pacientes inmunocompetentes tiene baja rentabilidad, sin embargo, en aquellos con HIV puede aumentar su rendimiento hasta el 20%. El cultivo del LP es positivo entre 12%-36%, siendo mayor en medios líquidos que en sólidos; con el sistema fluo rométrico MGIT la rentabilidad del cultivo aumenta, con menor tiempo de espera^1,2.

El predominio celular del LP puede influir en el resul tado. Cuanto mayor es el porcentaje de neutrófilos en el LP, mayor probabilidad de que el cultivo sea positivo, probablemente porque en las fases tempranas de la en fermedad, cuando predominan los neutrófilos, el sistema inmune todavía no es eficaz contra los bacilos. En esta situación, la carga micobacteriana en el LP será mayor. Cuando los macrófagos activados fagocitan el Myco bacterium tuberculosis (MT), la carga micobacteriana intrapleural disminuye, y con ello la probabilidad de que el cultivo sea positivo^3,4.

Las técnicas de amplificación de las secuencias de ácidos nucleicos específicas para TB permiten detectar rápidamente el bacilo de Koch en el LP, aunque existan pocos bacilos. En un metaanálisis que incluyó 38 artículos, la sensibilidad fue del 62% y la especificidad del 98%⁵. La baja sensibilidad se atribuye a la reducida carga bacilar que contienen las muestras, a la probable presencia de sustancias en el LP que inhiben la amplificación y al posible secuestro intracelular de las micobacterias. Esta sensibilidad y el costo de cada determinación hacen que no se realice de rutina. El Xpert es un método de amplificación de ácidos nucleicos automatizado que de tecta simultáneamente MT y su resistencia a la rifampicina en menos de 2 horas. Su rentabilidad en el diagnóstico es baja, con una especificidad del 100%, pero la sensibilidad oscila entre el 15 y el 27%⁶.

La biopsia pleural (BP) cerrada ciega permite observar granulomas en el 50-95% de los casos. El cultivo aumenta la rentabilidad diagnóstica del 79.8 al 91.5%. La toracos copia también puede ser útil, aunque habitualmente no es necesario recurrir a ella².

Por lo tanto, los diagnósticos de certeza tienen limi taciones: bajo rendimiento de las pruebas, tiempo de espera prolongado para los resultados de los cultivos o el uso de técnicas invasivas como la BP. Para mejorar el diagnóstico se ha evaluado la utilidad de la determi nación en el LP de biomarcadores que intervienen en la respuesta inmunológica como la enzima adenosina deaminasa².

La determinación de ADA en LP se utiliza de forma rutinaria en países donde la prevalencia de TB es alta o moderada. En estos países, en los menores de 35 años la rentabilidad de la ADA es tan elevada que incluso se podría prescindir de la BP para el diagnóstico¹. Un me taanálisis de 63 estudios, mostró que la sensibilidad es del 92%, la especificidad del 90%⁷.

Un metaanálisis de 40 trabajos publicados entre los años 1966 y 1999 concluyeron que la determinación de ADA (con una sensibilidad que oscila entre 47 y 100%, y una especificidad del 0% al 100%) para el diagnóstico del derrame pleural de origen tuberculoso es razonablemente aceptable y permite evitar la biopsia en jóvenes donde la prevalencia de TB es alta⁸.

La combinación de ADA y porcentaje de linfocitos en el líquido pleural es utilizado como parámetro para aumentar la especificidad de la prueba⁹.

La determinación de la ADA tiene limitaciones. Al existir diversos métodos para su dosaje, los resultados presentan variabilidad en lo referente a los puntos de corte utilizados. Por tanto, estos deberían establecerse en estu dios de poblaciones similares y con la misma metodología. El valor más utilizado es de 40 U/l. En nuestro país, de acuerdo con el Consenso Argentino de Tuberculosis y la Red Nacional de Bacteriología de la Tuberculosis, un valor de ADA de 60 U/l tiene una sensibilidad de 84% y una especificidad de 94% para el diagnóstico de TB (Zerbini E, Imaz MS. Franco R, et al. Utilidad de la determinación de la actividad de adenosin deaminasa en el diagnóstico de la tuberculosis extrapulmonar. Libro de resúmenes. IX Congreso Argentino de Microbiología, 2001)¹⁰. Más recientemente Golemba A y col. describen en su trabajo una serie de pacientes con diagnóstico de TB pleural cuyo valor promedio de ADA fue de 92.7 U/l¹¹.

En nuestra población un valor de 52 U/l se podría utilizar como punto de corte con adecuada especificidad y sensibilidad.