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PUNTOS CLAVE
Conocimiento actual
• La presentación clínica atípica en la esclerosis múltiple es muy poco frecuente, no obstante, acarrea un error diagnóstico que genera importantes consecuencias en los pacientes y los sistemas de salud de todo el mundo
Contribución del artículo al conocimiento actual
• En nuestra serie, el 3.7% de los pacientes con EM tenían una presentación clínica atípica. El síntoma atípico más común fue la parálisis facial periférica.
• El valor predictivo positivo para el inicio atípico fue del 6.1%. La sensibilidad y la especificidad de estos sín tomas para el diagnóstico de EM fueron del 3.7% y el 19%, respectivamente, lo que confirma su escaso valor diagnóstico.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad infla matoria, desmielinizante y neurodegenerativa crónica del sistema nervioso central (SNC), de probable etiología autoinmune. Histológicamente se caracteriza por la pre sencia de múltiples focos en SNC en cuales confluyen tres fenómenos: desmielinización, neurodegeneración y activación glial1. En principio se la consideró como una enfermedad exclusiva de la sustancia blanca, aunque en los últimos años se ha descubierto que estos procesos también ocurren en la sustancia gris del SNC2.
La EM puede mostrar diferentes patrones clínicos: episodios de recaídas con períodos remisión de los síntomas (“EM remitente recurrente” [EMRR]), que pueden evolucionar con el correr de los años a la forma secundaria progresiva (EMSP); o experimentar una progresión persistente desde el inicio de la en fermedad (“EM primaria progresiva” [EMPP]). En un pequeño porcentaje se presentan formas progresivas con recaídas (EMPR)3.
La heterogeneidad de la presentación clínica es el reflejo de la diseminación en espacio de las lesiones en el SNC. Dado que no existe una única característica clínica o prueba diagnóstica patognomónica, el diagnós tico de la EM se basa en la integración de los hallazgos clínicos, de imágenes y de laboratorio, y la ausencia de una mejor explicación que justifique estos hallazgos4. El juicio clínico y radiológico sigue siendo crítico para un diagnóstico preciso5, dado que otros trastornos del SNC pueden simular la EM, como es el caso de las enfermedades vasculares, infecciosas, neoplásicas, sistémicas (LES, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc.) y otras enfermedades neuroinflamatorias (como la encefalomielitis aguda diseminada [ADEM] o del espectro de la neuromielitis óptica [NMOSD])6. Un diag nóstico incorrecto genera como resultado consecuen cias clínicas, psicosociales, económicas y científicas significativas7-9.
Hasta el momento, se han publicado escasos estudios que evalúen el valor predictivo del inicio clínico atípico de la EM. El objetivo de este estudio es describir las características clínicas y demográficas de los pacientes con EM que presentaron síntomas tanto típicos como atípicos al inicio y estimar la sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) para el diagnóstico.
Materiales y métodos
Se realizó un análisis retrospectivo de las historias clínicas de todos los pacientes que asistieron a un centro de re ferencia en EM, independientemente del diagnóstico final, en la Ciudad de Buenos Aires entre el año 2001 y 2020. Este trabajo contó con la aprobación del Comité de Ética en Investigación Institucional. Dado que se trata de un estudio retrospectivo, para el diagnóstico de EM se consideraron los criterios de McDonald vigentes al momento de la visita (2001, 2005, 2010 y 2017). Se registraron: variables demográficas, el diagnóstico final, el tipo de síntoma inicial, el tiempo hasta la segunda recaída, la presencia de bandas oligoclonales (BOC) en el líquido cefalorraquídeo y de banderas rojas en la resonancia magnética RMN definidas como: presencia de realce meníngeo, hemorragias/microhemorragias, infartos lacunares, lesiones con realce persistente más allá de los 6 meses o aumento sostenido del tamaño, realce simultáneo de todas las lesiones, hiperintensidad en T2 del núcleo dentado, ganglios de la base, tálamo e hipotálamo, hiperintensidad en T1 del núcleo pulvinar, lesiones infiltrativas y extensas en tronco del encéfalo, predominio de lesiones en la unión cortico-subcortical, lesiones hiperintensas en T2 en el polo temporal, atrofia regional del tronco del encéfalo, lesiones centrales en tronco del encéfalo, predominio de lesiones en fosa posterior, lesiones en el centro del cuerpo calloso, le siones en territorio vascular limítrofe y lesiones voluminosas (> 2 cm)10. Clasificamos el tipo de síntoma de presentación de la EM como típico o atípico. Las presentaciones típicas incluyeron: neuritis óptica unilateral, síndrome supratentorial focal, síndrome de tronco cerebral y mielopatía parcial. Las presentaciones clínicas atípicas se definieron como signos y síntomas de inicio menos frecuentes en la EM y que, en algunos casos, guían hacia la posibilidad de un diagnóstico alternativo, según Miller y colaboradores10. Para el análisis es tadístico se calcularon la sensibilidad, la especificidad el valor predictivo positivo para el diagnóstico de EM en los pacientes que mostraron síntomas tanto atípicos como típicos, como primera manifestación de la EM, según Trevethan 201711. Se realizó, además, un análisis descriptivo e inferencial utilizando la prueba de chi cuadrado.
Resultados
De los 1017 pacientes que consultaron, 602 (59%) tuvie ron un diagnóstico final de EM, de los cuales 22 (3.7%) tuvieron un inicio de la enfermedad con una presentación clínica atípica y 580 (96.3%) con clínica típica de EM. De los pacientes que presentaron inicialmente síntomas atípicos, 12 eran mujeres (54.5%) y 10 hombres (45.5%). La edad promedio fue de 29 años (DE ± 11.7). El sínto ma atípico más frecuente fue la parálisis facial periférica (PFP) (6/22), seguida de neuritis óptica indolora (NOI) (4/22) y encefalopatía (4/22). Otras manifestaciones atípicas fueron: convulsiones, movimientos anormales, afasia, tinnitus y pérdida auditiva, psicosis, neuralgia del trigémino, neuritis óptica bilateral (NOB) y mioquímias. El tiempo promedio para el diagnóstico de EM en estos pa cientes fue de 33 meses (DE ± 30.1) y el tiempo promedio para la segunda recaída fue de 26 meses (DE ± 26.6). La determinación de BOC en LCR se pudo realizar en 14/22 pacientes y fueron positivas en 7 de ellos. En 5/22 pacientes se identificaron lesiones pseudotumorales en la RMN de encéfalo como bandera roja radiológica.
Los datos clínicos y demográficos de estos pacientes se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 Datos clínicos y demográficos de los pacientes que presentaron inicio atípico de la esclerosis múltiple
Del total de 1017 consultas, 415 no tuvieron diagnós tico final de EM. De este grupo, 79 (19%) iniciaron su enfermedad con síntomas típicos de EM y 336 (81%) con presentación atípica (Tabla 2). El diagnóstico alternativo más frecuente fue la enfermedad vascular (42%) (Tabla 3).
El VPP para el inicio típico fue del 88%; p < 0.001 (X2). La sensibilidad y especificidad de estos síntomas para diagnóstico de EM fueron del 96.3% y 81%, res pectivamente.
El VPP para el inicio atípico de la EM fue de 6.1% y el VPN fue de 93.9%; p < 0.001 (X2). La sensibilidad y especificidad de estos síntomas para el diagnóstico de EM fueron del 3.7% y 19%, respectivamente.
Discusión
En nuestro trabajo, el diagnóstico alternativo más fre cuente en aquellos que no tenían EM fue la enfermedad vascular. Solomon y col. (2016) comunicaron una serie de 110 pacientes que habían recibido un diagnóstico erróneo de EM8. La migraña, la fibromialgia, los síntomas neurológicos inespecíficos o no localizadores, el trastorno conversivo o psicogénico, y las Enfermedades del Es pectro de la Neuromielitis Óptica fueron los diagnósticos alternativos más frecuentes. Los síntomas atípicos de la EM contribuyeron a un diagnóstico erróneo en casi dos tercios de los casos8.
Nuestro estudio mostró un inicio atípico de la EM en el 3.6% de los afectados de EM. Encontramos un VPN de los síntomas atípicos de 93.9%, con un VPP de 6.1%, para el diagnóstico de EM. La sensibilidad de estos síntomas para al diagnóstico de EM fue del 3.6% y la especificidad del 19%. En relación a los síntomas típicos, la sensibili dad fue de 96.3% y la especificidad de 81%. El VPP fue del 88%. Por lo tanto, el presente trabajo confirma así la elevada sensibilidad de la presencia de síntomas típicos para el diagnóstico de la EM y la muy baja sensibilidad ante l presencia de síntomas atípicos.
Evlice y col. (2016) identificaron un inicio atípico en 19 (2.8%, n total = 680) siendo las manifestaciones más frecuentes síndromes dolorosos (dolor radicular, cefalea y signos piramidales) y afección de nervios craneales (PFP, paresia del nervio hipogloso, ptosis y oftalmoplejía internu clear)12. En otro estudio, Yetimalar y col. (2008) informaron un inicio clínico atípico.en el 14.9% (n total = 141) siendo la cefalea y el dolor radicular los síndromes dolorosos más frecuentes13.
En nuestro trabajo, el síntoma atípico más frecuente fue la PFP. La PFP aislada es poco frecuente en la EM, y existen algunas comunicaciones de casos en la literatura14-16. Esta afección puede deberse a una lesión central en el núcleo facial ipsilateral o del nervio facial en la protuberancia, imitando una lesión periférica del nervio. En todos nuestros casos se observaron lesiones centrales evidenciables en la RMN de encéfalo.
Por otra parte, la encefalopatía es una característica clínica frecuente del ADEM en niños17,18. El Panel Interna cional para el Diagnóstico de la Esclerosis Múltiple acordó que los criterios de McDonald 2017 no deben aplicarse a los niños en el momento de la presentación del ADEM, y que un evento desmielinizante posterior es necesario para poder diagnosticar EM en estos casos4. La disfunción cognitiva, incluida la encefalopatía y la afasia, es más fre cuente en la variante de EM pseudotumoral19. En nuestro trabajo, todos los pacientes con estas manifestaciones clínicas tenían lesiones pseudotumorales en su RMN de encéfalo. En estos casos, para llegar a un diagnóstico de EM, aguardamos la evidencia de la diseminación en tiempo, ya sea en RMN con nuevas lesiones y/o lesiones captantes y/o un nuevo evento desmielinizante, al menos 3 meses después.
Respecto a la neuralgia del trigémino en la EM, en la bibliografía se comunica una frecuencia de 2 a 5%, en ocasiones de afección bilateral. Rara vez es una carac terística de presentación de la EM20. Su manifestación se debe a la presencia de una placa desmielinizante en la zona de entrada de la raíz del trigémino o en la pro tuberancia, afectando las vías aferentes primarias intra pontinas, como se ha demostrado por RMN. En algunos casos se ha descripto una compresión neurovascular de la raíz del trigémino. Sugiriendo que la EM aumenta la susceptibilidad de la raíz nerviosa a los efectos de la compresión, lo que lleva más fácilmente a los paroxismos dolorosos20-24. Por otra parte, un estudio reciente propuso una asociación entre neuralgia del trigémino con la pre sencia de lesiones desmielinizantes en la región insular, una región involucrada en el procesamiento del dolor y la modulación del dolor endógeno24.
Los movimientos anormales también se han observado como síntomas atípicos de aparición de la EM. Se han descripto la presencia de temblor rúbrico, la combinación de temblor en reposo, postural y temblor cinético de las extremidades, a menudo no tan rítmico como otros temblo res y con una frecuencia de <4.5 Hz25. En nuestro trabajo, el paciente 18 mostró un temblor rúbrico en asociación con lesiones desmielinizantes en el mesencéfalo y recibió tratamiento sintomático con clonazepam con respuesta regular. Por otra parte, existen pocos casos de hemicorea en la literatura25 con placas desmielinizantes en los ganglios basales (principalmente en el cuerpo estriado) en la RMN25- 27. De nuestra serie de casos, el paciente 21 presentó una hemicorea en asociación con una placa en los ganglios basales contralaterales. Recibió clonazepam como trata miento sintomático sin respuesta y luego risperidona con respuesta parcial. Otro paciente de nuestra cohorte inició su EM con mioquimias hemifaciales las cuales se relacionan con lesiones pontinas28-30. Por lo general, suelen aparecer de forma transitoria durante unas pocas semanas, pero en ocasiones puede persistir durante largos períodos de tiempo. El paciente 20 tenía lesiones desmielinizantes a nivel de la protuberancia. Presentó mioquimias hemifacia les transitorias durante 4 semanas.
La prevalencia de convulsiones es del 3% en estudios poblacionales, una cifra mayor que la de la población general. Varios estudios informaron convulsiones al ini cio de la EM con aparición de convulsiones parciales y generalizadas. La ubicación de las lesiones es un factor importante31,32. En nuestro trabajo, los pacientes 10 y 13 mostraron lesiones pseudotumorales asociadas. Al res pecto, Luchinetti y col. observaron presentaciones clínicas menos comunes en pacientes con EM tumefactiva y una mayor prevalencia (6%) de convulsiones en este grupo19. En nuestra serie de casos, ambos pacientes persisten aún con convulsiones y requieren tratamiento con dos fármacos antiepilépticos con buena respuesta.
La neuritis óptica típica (NOT) se caracteriza por la presencia de pérdida visual monocular subaguda, visión alterada del color y dolor periocular exacerbado por el movimiento33. Se cree que la causa del dolor en la neuritis óptica es la inflamación contigua de las meninges que contiene fibras dolorosas de origen trigeminal y tracción de la vaina del nervio óptico inflamado en el ápice orbital34. No todas las NOT retrobulbares son dolorosas, ya que no todas las lesiones retrobulbares comprometerán de manera estratégica el sitio de adherencia muscular extraocular a la vaina del nervio óptico. En el ensayo clínico ONTT (Optic Neuritis Treatment Trial), el 92% de los pacientes con neuritis óptica tenía dolor ocular y el 8% no lo presentaba34. En nuestro trabajo, los pacientes 3, 6, 12 y 15 presentaron como aspecto atípico, la ausencia de dolor asociado. Otras etiologías como la isquémica, la tóxica y la nutricional fueron descartadas. La neuritis óptica bilateral (NOB) se asocia típicamente con Enfermedades del Espectro de la Neuromielitis Óptica y constituye una manifestación clínica muy poco frecuente en la EM. En un estudio en el cual se analizan casos de neuritis óptica bilateral en la EM, solo 2 pacientes de 472 presentaron NOB (0.42% de la pobla ción)35. Respecto al paciente19, el estudio para detectar anticuerpos AQP4 IgG fue negativo.
En conclusión, no conocemos otros estudios de Latino américa que aborden la problemática del debut atípico de la EM en términos estadísticos, más allá de la descripción de los casos en particular. Es escasa la literatura mundial existente al respecto. Teniendo en cuenta la baja sensibi lidad, especificidad y valor predictivo positivo de este tipo de presentación para el desarrollo de EM, es mandatorio en estos casos excluir otras enfermedades, considerando que el diagnóstico erróneo de EM es perjudicial para los pacientes y además su tratamiento requiere medicación de alto costo, con las consecuencias económicas y so ciales que eso conlleva.
El diagnóstico erróneo de la EM sigue siendo un proble ma frecuente. La falta de vigilancia de las “banderas rojas” es probablemente un factor contribuyente importante. Es necesario formular estrategias dirigidas a la prevención del error diagnóstico.
Como limitaciones de este estudio podemos mencionar las características retrospectivas del mismo, la falta de normatización del diagnóstico debido a los cambios en los criterios diagnósticos de EM a lo largo del tiempo y la no realización de la misma batería de estudios en todos los pacientes evaluados (fundamentalmente determinación de BOC).
