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PUNTOS CLAVE
• La infección por COVID-19 ha generado una crisis sani taria a nivel local y mundial. Los pacientes presentan un estado inflamatorio sistémico que predispone a un alto riesgo trombótico. A pesar de esta situación, la informa ción actual, basada en distintas recomendaciones, es controversial para abordar el riesgo trombótico, coagu lopatía y tratamiento anticoagulante en estos pacientes.
• Nuestro trabajo aporta datos a nivel local sobre la alta prevalencia de eventos tromboembólicos en internados por COVID-19, a pesar de la profilaxis recomendada con heparina. Estos eventos tienen un efecto nocivo sobre el pronóstico de la enfermedad, aumentado su morbimortalidad.
La pandemia actual por coronavirus-2019 (COVID-19) ha generado la mayor crisis de salud pública en la era moderna con un impacto devastador a nivel social y económico mundial. Aunque la insuficiencia respiratoria continúa siendo la característica distintiva y principal causa de muerte por COVID-19, se han descripto nume rosas complicaciones cardiovasculares y de enfermedad tromboembólica, destacándose entre ellas: infarto agudo de miocardio (IAM), embolia pulmonar (EP) y accidente cerebrovascular (ACV), responsables del aumento en la mortalidad1-6. Actualmente la infección causada por el COVID-19 es considerada sistémica a expensa de un daño endotelial multiorgánico que afecta mayormente al pulmón, corazón, cerebro, hígado y vasos sanguíneos. Esto se explica fisiopatológicamente porque a la respuesta por la infección por el virus se produce IL-1 y TNF-a, los cuales, autoinduce su producción en forma desmesu rada, lo que se traduce en formación de inflamasoma y aumento en la secreción de IL-6. Este proceso lleva a la activación de la célula endotelial y de los hepatocitos generando fibrinógeno y PAI-1 (antifibrinolítico) gene rando un desbalance en el equilibrio trombótico/fibrino lítico endotelial7,8. A pesar de la recomendación y uso de profilaxis o tratamiento antitrombótico para prevenir eventos tromboembólicos en pacientes hospitalizados por COVID-19, la incidencia reportada es elevada9-13. Frente a esta compleja situación consideramos importante contar con información en nuestro medio que nos ayude a comprender y tomar medidas para generar acciones sobre las complicaciones tromboembólicas relacionadas con la enfermedad por COVID-19.
Materiales y métodos
Se realizó un registro continuo y prospectivo en un centro polivalente en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
El objetivo de este estudio fue describir las características basales, de laboratorio y las complicaciones tromboembólicas. Establecer el valor predictivo de diferentes variables para el desarrollo de eventos tromboembólicos y desarrollar un modelo predictivo en pacientes internados por COVID-19.
Se incluyeron pacientes mayores de 18 años que requirie ron internación con diagnóstico de enfermedad por corona virus 2019 (COVID-19) confirmada con prueba positiva para reacción en cadena de polimerasa (PCR) entre el 1 de abril y 30 de octubre del 2020. Los datos fueron registrados por el sistema electrónico de historias clínicas Datatech, y cargados por personal médico y de enfermería capacitado. Respecto a las complicaciones tromboembólicas: se definió EP como la obstrucción del flujo sanguíneo pulmonar confirmado por angiotomografía de tórax. Se definió IAM a la presencia de troponina cardiaca sobre el percentilo 99 asociado a una de las siguientes condiciones: síntomas de isquemia miocárdica, cambios isquémicos nuevos en el ECG, aparición de ondas Q en el ECG, evidencia de alteración de la motilidad parietal regional en ecografía cardíaca o identificación de un trombo coronario por angiografía. ACV se definió como la presencia de nuevo déficit neurológico focal de aparición súbita no rela cionada a causa no vascular (traumatismo, tumor) confirmado por un neurólogo y neuroimagen. La insuficiencia cardíaca fue definida como la presencia de signos y síntomas que requirió tratamiento específico y extensión en la estadía hospitalaria, independientemente de la presencia o no del deterioro de la función ventricular. Fibrilación auricular de nuevo desarrollo se consideró ante la presencia de ECG con ritmo de fibrila ción auricular durante la internación. Miocarditis inflamatoria se definió como el aumento de troponina cardíaca, síntomas clínicos, nuevas alteraciones isquémicas o de la conducción en el ECG acompañada de imagen cardíaca con nueva anormalidad estructural o funcional en el ventrículo izquierdo o derecho en ausencia de enfermedad coronaria significativa. Se indicó tromboprofilaxis con heparina a todos los pacientes con internación mayor a 48 horas, movilidad reducida y sin riesgo incrementado para sangrado. No recibieron profilaxis farmacológica los pacientes con recuento plaquetario menor a 30 000/ml o presencia de hemorragia activa clínicamente importante. Se excluyeron los pacientes que al momento de la internación estaban anticoagulados por indicación médica previa.
Se analizaron las variables categóricas con test de chi cuadrado, las variables numéricas con t student asumiendo varianzas iguales y las variables numéricas con distribución no normal con U de Mann-Whitney. Se construyó un modelo de regresión logística incluyendo variables de interés que habían mostrado significancia estadística en el estudio univariado. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado de internación, otorgada la dispensa correspon diente por el comité de ética. Este estudio se llevó a cabo en cumplimiento con la Ley Nacional de Protección de Datos Personales N° 25.326, por lo que la identidad de los pacientes y todos sus datos personales permanecerán de forma anónima, teniendo acceso a ellos solo los investiga dores y miembros del comité docencia e investigación, si así lo requiriese. El estudio fue conducido de acuerdo con las normas éticas nacionales (Ley N° 3301, Ley Nacional de Investigación Clínica en Seres Humanos, Declaración de Helsinki, y otras)
Resultados
De los 1125 internados por COVID-19, la edad media fue de 46.8 años, siendo mujeres en el 52% de los casos. El 25.5% era hipertenso, 23.2% dislipémicos y 12% diabéti cos. El 8.1% tenía enfermedad pulmonar crónica y 7.3% antecedentes de enfermedad cardiovascular (Tabla 1).
Tabla 1 Características basales, factores de riesgo, antecedentes y medicación habitual de 1125 pacientes internados por COVID-19
Durante la internación 948 pacientes (85.3%) recibieron profilaxis con heparina (Tabla 2). La tasa de internación en UCI fue del 11%, mientras que el resto curso internación en SGI. Necesitó ARM el 5%. El 4.4% presentó eventos tromboembólicos: 32 (2.8%) embolia pulmonar, 15 (1.3%) infarto agudo de miocardio y 3 (0.26%) ACV. La mortalidad hospitalaria fue de 49 (4.3%) (Tabla 3).
Internados en UCI: este grupo incluyó 124 pacien tes, la edad media fue de 61.4 años, siendo mujeres en el 38.7% de los casos. El 49.2% era hipertenso, 42.7% dislipémicos y 25% diabéticos. El 15.5% tenían enfermedad pulmonar crónica y 21.7% antecedentes de enfermedad cardiovascular (Tabla 1). En los hallazgos de laboratorio se evidenció (expresada en mediana y percentilo 25-75%): creatinina 1 mg/dl (0.8-1.7); tro ponina ultrasensible 10 ng/l (4.9-51); Dímero D 3.5 mg/ dl (2.1-7.1); ferritina 3037 mg/dl (1970-5200); LDH 405 mg/dl (31-511); n de leucocitos 12 500 (9500-16 000) y porcentaje de linfocitos 20 (12-31). Ciento trece (91.1%) recibieron profilaxis con heparina (Tabla 2). En este gru po 36 (29%) tenían eventos tromboembólicos; 25 (20%) embolia pulmonar, 10 (8%) infarto agudo de miocardio y 1 ACV. Requirieron ARM 56 (45.1%) y 36 (29%) fallecieron (Tabla 3).
Internados en SGI: este grupo incluyó 1001 pacientes, la edad media fue de 47.2 años, siendo mujeres en el 53.7% de los casos. El 22.5% era hipertensos, 20.7% dislipémicos y 10% diabéticos. En el 7.2% se observó enfermedad pulmonar crónica y 5.5% antecedentes de enfermedad cardiovascular (Tabla 1). Respecto a los valores de laboratorio se observó: creatinina 0.8 mg/dl (0.7-1.1), troponina ultrasensible de 3.6 ng/L (1.6-8), n de leucocitos 7000 (5300-9700), porcentaje de linfocitos de 30% (22-38) y dímero D de 0.6 mg/dl (0.3-1.2). El 84.8% recibió profilaxis con heparina (Tabla 2). Aquellos que no recibieron profilaxis lo fueron por indicación de deambular (83%) y el resto por plaquetopenia grave o hemorragia activa con impacto clínico. En este grupo 14 (1.4%) presentaron eventos tromboembólicos; 7 (0.7%) embolia pulmonar, 5 (0.5%) infarto agudo de miocardio y 2 ACV. La mortalidad fue de 13 (1.3%) (Tabla 3).
Aquellos con eventos tromboembólicos eran más hipertensos, tenían mayores antecedentes cardiovascu lares, cáncer, TVP/TEP y tabaquismo actual o previo en forma significativa (Tabla 4). La mortalidad en el grupo con eventos tromboembólicos fue mayor: 38% vs. 2.8% en los que no lo tenían (p < 0.00001). En cuanto a los hallazgos de laboratorio, aquellos con eventos trom boembólicos, presentaban mayor creatinina de ingreso (0.8 vs. 1.1 mg/dl, p 0.007), mayor dímero D (0.6 vs. 3.5 mg/dl, p < 0.0001), leucocitosis (6800 vs. 12 500, p < 0.0001), linfopenia (19 vs. 31%, p < 0.0001), LDH (285 vs 420 mg/dl, p 0.0001) y troponina ultrasensible (3.6 vs 40 ng/l, p 0.0001).
De todas las variables analizadas, aquellas que predi jeron en forma independiente los eventos tromboembóli cos fueron: la edad, dímero D y la creatinina (ver Tabla 5).
Se utilizó la curva ROC para establecer la predicción pronóstica de las variables independientes. Además del dímero D se establecieron 2 modelos predictores de eventos tromboembólicos: Modelo 2 (dímero D + edad) y Modelo 3 (Dímero D + edad + creatinina), pero no se logró mejorar la predictibilidad del dímero D solo. Sus áreas bajo la curva fueron: 0.85 (dímero D), 0.86 (Modelo 2) y 0.87 (Modelo 3), p = 0.3, (Fig. 1).
Fig. 1 Curva ROC del dímero D, Modelo 2 (edad y dímero D) y 3 (edad + creatinina + dímero D), en 1125 pacientes COVID-19 internados
Al igual que ocurre con las complicaciones tromboem bólicas, las variables independientes que se asocian con mayor mortalidad son similares y se muestran en la Tabla 6.
Discusión
El riesgo de enfermedad tromboembólica venosa y arterial en pacientes con COVID-19 es un problema emergente que se ha abordado en numerosas publicaciones desde el inicio de la pandemia. El desarrollo de ésta es el resultado de la interacción entre distintos factores de riesgo protrom bótico relacionados con la internación y el paciente14-16. En el metaanálisis publicado recientemente por Birocchi17 se observa en los pacientes internados por COVID-19 una tasa de eventos tromboembólicos significativamente mayor que los internados por otras enfermedades, siendo hasta 10 veces superior en aquellos que requieren cuidados intensivos. Esta tendencia se observa en nuestra cohorte en donde la internación en cuidados intensivos aumenta la incidencia de eventos tromboembólicos arte riales y venosos (29% vs. 1.4%; p < 0.001) en compara ción a los de sala de internación general.
En nuestro trabajo observamos que la edad, el dímero D y la creatinina se asocian con el desarrollo de eventos tromboembólicos, complicaciones cardiovasculares y muerte, coincidiendo con los datos publicados por Zhouy col.18.
La enfermedad grave causada por COVID-19 genera un estado inflamatorio sistémico e hipercoagulabilidad y, a pesar de la profilaxis antitrombótica recibida por los internados en cuidados intensivos, se observó un aumento del 20 al 40% de desarrollo de complicaciones tromboembólicas venosas, especialmente la embolia de pulmón, por efectos secundarios a la trombosis venosa profunda, y desarrollo de coágulos in situ sobre la vascu latura pulmonar19-21. En nuestra población, los internados en UCI mostraron una tasa significativamente mayor de embolia pulmonar en comparación a los de internación en sala general (20% vs. 0.7%; p< 0.001), a pesar de que el 85% de los pacientes recibió profilaxis con heparina (UCI 91.1% y SGI 84.8%).
En un 4.4% de los internados se observó eventos trom boembólicos, especialmente el grupo de UCI (29%), datos similares a los publicados por Lodigianiy col.22. Estos datos muestran que los pacientes con COVID-19 ingresa dos en UCI tienen un riesgo incrementado de desarrollar eventos tromboembólicos a pesar del elevado uso de tromboprofilaxis con heparina, hallazgos que se pueden explicar por la coagulopatía asociada a COVID-1914.
De manera similar, la injuria miocárdica, ya sea por lesión isquémica o inflamatoria, también se relacionó con eventos adversos durante la enfermedad por COVID-19, prolongando la estadía hospitalaria, internación en UCI y mortalidad en otros estudios23,24, hallazgos similares a los de nuestro grupo de pacientes en UCI, con 8% de infarto y elevada mortalidad (62.5%) por esta enfermedad. Todos los infartos fueron sin elevación del segmento ST, pro bablemente debido a la alta prevalencia de enfermedad subyacente, factores de riesgo, hipoxemia, alteraciones de la perfusión tisular y asistencia respiratoria mecánica.
El estado inflamatorio sistémico asociado a las carac terísticas basales, factores de riesgo y antecedentes men cionados previamente en los internados por COVID-19 pueden ayudarnos a explicar en parte la alta frecuencia de eventos tromboembólicos. Utilizar estos indicadores clínicos, complementándolos con marcadores bioquími cos como la creatinina y el dímero D, puede ser de gran ayuda para la identificación temprana de los pacientes con mayor probabilidad para desarrollar complicaciones tromboembólicas, y beneficiarlos con tratamientos antia gregantes y antitrombóticos de mayor intensidad que la profilaxis recomendada con heparina. En concordancia con este pensamiento se publicaron recientemente datos parciales de un estudio aleatorizado en el que se com para el tratamiento con rivaroxaban 10 mg por 35 días con placebo en pacientes con COVID-19 y al menos un factor de riesgo, dando como resultado la disminución de la tasa de eventos tromboembólicos, internación y muerte, sin aumento de las hemorragias graves25.
En pacientes con COVID-19 los eventos tromboembóli cos arteriales y venosos fueron frecuentes durante la inter nación, especialmente en unidad de cuidados intensivos a pesar de la profilaxis de rutina con heparina, generando un pronóstico negativo en la supervivencia. Estos hallaz gos sugieren la necesidad de identificar estrategias para mejorar la eficacia y seguridad de la tromboprofilaxis en los pacientes graves internados por COVID-19.
