¿Cuáles son las definiciones actuales de TB drogorresistente?

TB monorresistente: es aquella provocada por cepas de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) resistente a una sola droga, son de mayor preocupación la monorresistencia a H y a R.

TB polirresistente: presenta resistencia a dos o más drogas, pero no incluye conjuntamente H y R.

TB-MDR: resistente al menos a H y R³.

TB pre-extensamente resistente (TB pre-XDR): pre senta resistencia como mínimo a H y R junto con resisten cia por lo menos a una de las dos fluoroquinolonas (FQ) anti-TB que son levofloxacina (Lfx) y moxifloxacina (Mfx).

TB-XDR: es la TB pre-XDR a la que se agrega resisten cia como mínimo a bedaquilina (Bdq) y/o linezolid (Lzd), que forman, junto con las FQ, el grupo A de tratamiento de TB-MDR según la OMS^4,5.

¿Hay una concepción diferente de los determinantes de resistencias?

El mecanismo más estudiado de resistencia de Mtb a los medicamentos es el de las mutaciones en genes que codifican el blanco de acción de los fármacos o de las enzimas que los activan. Para tomar decisiones clínicas, la interpretación de estas mutaciones puede actualmente estar basada en estudios que correlacionan los hallazgos genotípicos con los fenotípicos^6,7.

La mayoría de los niños (< 15 años) desarrollan TB-MDR por contacto con un caso fuente infeccioso de TB-MDR. En adultos, los datos también sugieren que la transmisión primaria de TB-MDR y XDR es la que actual mente está impulsando la propagación de la resistencia⁸.

La opinión tradicional de que, en casos con tratamiento previo a las drogas anti-TB, la resistencia es provocada por falta de adherencia y fracaso programático presenta otras aristas: se han descubierto mecanismos alternativos que podrían ser importantes para la patogénesis de la TB-DR. Entre estos se encuentra la variabilidad farma cocinética (acetiladores rápidos, diferentes niveles de penetración de las drogas en las cavernas, meninges y pericardio, interrupción del suministro de drogas, calidad de ingredientes y bajas dosis por errores de cálculo), la inducción de bombas de eflujo que transportan determina dos fármacos fuera de la célula micobacteriana y algunos linajes de Mtb (como la cepa Beijing) que tienen mayor propensión a seleccionar resistencias⁹.

¿Cuándo sospechamos TB drogorresistente?

El desiderátum del diagnóstico de la TB recomendado por los organismos internacionales es contar, para todos los pacientes bacilíferos, con la identificación del agente causal y un perfil mínimo de sensibilidad a drogas, fundamental mente H y R^10,11. Pero esto es difícil de cumplir en los países en vías de desarrollo, aunque se avanza progresivamente hacia ese objetivo, fundamentalmente a través de los métodos moleculares rápidos. Por lo tanto, y a la espera de la amplia difusión de métodos rápidos de tamizaje de TB-DR, seguimos utilizando marcadores subrogantes de la misma, tales como fracaso terapéutico, pérdida al segui miento, recaídas, contacto estrecho con casos de TB-DR diagnosticada bacteriológicamente, inmunodepresión, TB en personal de salud¹² y poblaciones vulnerables⁹.

Incluso con los avances recientes en el diagnóstico rápido, un diagnóstico microbiológico de TB y de TB-DR en niños sigue siendo muy difícil de lograr. Los niños pe queños a menudo tienen dificultad para producir esputo y suelen tener enfermedad paucibacilar, que puede socavar la utilidad y el rendimiento de las pruebas de laboratorio disponibles. Pero los niños más pequeños son también los que tienen mayor riesgo de progresar a enfermedad diseminada, como la meningitis, por lo cual un retraso en el inicio del tratamiento implica un mayor riesgo de morbimortalidad. En pediatría, la guía del Sentinel Project (Proyecto Centinela) para TB-DR define como TB-DR confirmada aquella con rescate bacteriológico. La TB-DR diagnosticada clínicamente incluye: probable TB-DR cuando hay síntomas, signos y/o radiología compatible con enfermedad TB en un niño que ha estado expuesto a un adulto con TB-DR infecciosa y posible TB-DR cuando el niño no mejora después de 2-3 meses de tratamiento con drogas de primera línea (con adherencia confirmada y exclusión de diagnóstico alternativo), o existe contacto estrecho con un paciente que murió de TB, presenta fracaso de tratamiento o recibe retratamiento¹³.

¿Qué nuevas herramientas diagnósticas de drogorresistencia están disponibles a nivel programático?

La resistencia a las drogas anti-Mtb se informa a nivel programático en dos categorías: pacientes sin y con tra tamiento previo. En el primer caso se asume la infección a partir de un contacto con TB-DR y en el segundo la resistencia es adquirida debido principalmente a la mo noterapia real o encubierta que selecciona las mutantes naturalmente resistentes del bacilo¹⁴.

Más allá de los métodos fenotípicos, cuyo estándar de oro en nuestro país es el Método de las Proporciones de Canetti, Rist y Grosset, la base genética de la resis tencia de Mtb es explorada por métodos moleculares, de los cuales el máximo exponente es la secuenciación genómica¹⁵ complementada con el análisis bioinformático en bases de datos internacionales.

Más aptos para el terreno, los métodos moleculares rápidos han revolucionado el diagnóstico de TB y TB-DR. A fines de 2010, la OMS propuso el amplio uso de la plataforma GeneXpert (N.R.), que en su primera ver sión detectaba Mtb y resistencia a rifampicina, luego se agregó la versión Ultra con las mismas características, pero mayor sensibilidad (ambas disponibles en Argentina) y finalmente, en 2020, la versión Xpert MTB/XDR que detecta también resistencia a isoniacida (H), etionamida, FQ e inyectables de segunda línea.

No es el propósito de esta revisión profundizar en el diagnóstico de laboratorio de la TB-DR ni en los distintos métodos disponibles en la actualidad, por lo que remitimos a la excelente actualización OMS sobre el tema^10,11.

¿Qué fármacos están disponibles a nivel mundial y en la Argentina para el tratamiento de la TB drogorresistente?

Desde el descubrimiento de la rifampicina en la década de 1970 solo se han desarrollado dos clases nuevas de drogas anti-TB: diarilquinolinas y nitroimidazopiranos. Por otra parte, varios fármacos no investigados originalmente para TB demostraron su eficacia en esta enfermedad y son utilizados especialmente en TB-DR; se los denomi na drogas repropuestas¹⁶. En la Tabla 1 se presentan drogas antiguas, re-propuestas y nuevas ya en uso para TB-MDR y TB-XDR¹⁶. En la Tabla 2 se exponen conceptos farmacológicos sobre las drogas anti-TB disponibles en la actualidad para el tratamiento de la TB-DR.

Tabla 1 Clasificación de las drogas anti-TB útiles en TB-drogorresistente según su origen¹⁶ 

Tabla 2 Fármacos utilizados en el tratamiento de la TB-drogorresistente^{1,3,4,6-8,9,19,43,49}  

Existen varios fármacos en estudio en Fase II, algunos originales y con diferentes blancos de acción, como la macozinona (PBTZ169, piperazinobenzotiazinona, OPC- 167832 (carbostiril), GSK 3036656 (oxaborol), SPR720 (etil urea benzimidazol), BTZ-043 (benzotiazinona), te lacebec (Q203, imidazopiridina amida). También están en Fase II fármacos derivados del linezolid (sutezolid y delpazolid) y del etambutol (SQ109)¹⁷.

Algunos aspectos de interés práctico de las nuevas drogas anti-TB

¿Cuáles son los nuevos conceptos y esquemas para el tratamiento de la TB multidrogorresistente?

Existen dos hitos fundamentales en la historia reciente de la tisiología que fueron la base de los cambios en el enfoque terapéutico de la TB-MDR. Uno es el denominado régimen de Bangladesh (2010)40, que abrió el camino para el tratamiento acortado de la TB-MDR (9 meses). El otro es un análisis IPD (datos de pacientes individuales) de una extensa base de datos (12 030 pacientes) que proporcionó evidencia sobre la escasa eficacia de los inyectables de segunda línea, especialmente capreomicina y kanamici na, al mismo tiempo que se observó éxito terapéutico de fármacos como FQ, Lzd, carbapenemes/clavulanato, Bdq y Cfz. Más aún, FQ, Lzd y Bdq se asociaron significativa mente con menor mortalidad⁴¹.

A partir de 2018, la OMS⁴² propuso una nueva clasi ficación de fármacos para el tratamiento de la TB-MDR y RR (Tabla 3) que los agrupa en 3 categorías. Los de mayor eficacia (grupo A) son, justamente, aquellos que se asociaron con la disminución de la mortalidad (FQ, Lzd y Bdq); en el grupo B se ubican Cfz y Cs/terizidona; el grupo C reúne aquellos fármacos para agregar en caso de no poder utilizar uno o más de los cinco primeros por resistencia o reacciones adversas graves; este grupo incluye E, Dlm, Z, carbapenemes/clavulanato, amikacina (o estreptomicina), Eto o protionamida y ácido p-amino salicílico. Además, sobre la base de esta clasificación de fármacos, surgieron las nuevas definiciones de TB pre-XDR y TB-XDR5.

Tabla 3 Nueva clasificación de drogas para el tratamiento de la TB-multidrogorresistente y su uso recomendado 

La inclusión de una FQ, Lzd y Bdq como parte del esquema de tratamiento de TB-MDR es considerada una recomendación fuerte^20,43.

A partir de 2018 se produjo un viraje del tratamiento de la TB-MDR a esquemas totalmente orales y se des aconsejó el uso de inyectables, algunos de ellos por la baja eficacia demostrada (capreomicina y kanamicina), por la incomodidad para el paciente y las dificultades de su administración, y también por los importantes efectos adversos difíciles de medir, especialmente en niños^44-46. Fármacos eficaces, como los carbapenemes/clavulanato, al ser inyectables, ven limitado su uso y quedan reserva dos para la TB-XDR o reacciones adversas que impidan la administración de fármacos orales.

La OMS42 recomendó hace tres años el uso de dos tipos de regímenes de tratamiento para la TB-MDR (Fig. 1), uno acortado y estandarizado, que sigue la modalidad del denominado régimen Bangladesh, pero sin inyectable (no se aconseja para formas graves de TB-MDR ni para pacientes que hayan recibido previa mente fármacos de segunda línea por más de un mes) y uno alargado que combina 3 fármacos del grupo A más 1 o 2 del grupo B (según la gravedad de la TB), con una duración total del tratamiento estimada de 18 a 20 meses, o 15 a 17 meses luego de la conversión bacteriológica, y añade drogas del grupo C cuando no es posible utilizar drogas de los grupos A y B (por resis tencias o reacciones adversas).

Fig. 1 Regímenes recomendados para el tratamiento de la tuberculosis multidrogorre sistente 

Los niños con TB-MDR deben ser tratados de acuer do con los mismos principios que guían el tratamiento de adultos, teniendo en cuenta ciertos factores como la experiencia pediátrica para ciertas drogas y la dosifica ción por kg de peso (Tabla 3). Además, dado que estos pacientes suelen ser paucibacilares, las formas no graves pueden requerir una menor duración total del tratamiento, de 12 a 15 meses^{13, 47}. Datos recientes mostraron que en niños con TB-MDR, el éxito del tratamiento con los medicamentos actualmente disponibles fue relativamente satisfactorio, tanto en países desarrollados (87%) como en países en vías de desarrollo (73%)⁴⁸. En adultos estas cifras son menores (57%)¹, y con importantes diferencias entre pacientes en tratamiento programático y en ensayos clínicos (55% a 75-80%, respectivamente)⁴⁹.

El tratamiento de la TB-DR debe ser estrictamente supervisado para garantizar un máximo de oportunidades de curación y un mínimo de selección de resistencias adicionales. Las indicaciones de internación en TB-DR son las mismas que para TB (insuficiencia respiratoria, hemoptisis, comorbilidades descompensadas, problemas sociales graves). La administración del tratamiento de laTB monorresistente a H (TB-rH), resistente a R (RR) y MDR puede ser ambulatoria, considerando que no se usan inyectables EV. El paciente puede ser evaluado inicialmente y efectuar controles periódicos en un centro de referencia, pero es necesario efectuar la administración diaria del tratamiento a nivel periférico, en cercanía de su domicilio^20,42,43.

De la TB-XDR nos ocupamos en otro lugar de esta revisión.

¿Cómo tratamos una TB monorresistente a isoniacida o a rifampicina?

La TB monorresistente a H (TB-rH, con resistencia com probada solamente a H) es una amenaza real de selección de multirresistencia. En un metanálisis de Gegia y col.⁵⁰, sobre 3744 casos de TB-rH y 19 012 pansensibles, trata dos con el régimen estándar de OMS, el 11% (6-17%) de los TB-rH presentó fracaso terapéutico (8% con desarrollo de TB-MDR), mientras que ese tratamiento solo fracasó en el 1% (0-2%) de los casos pansensibles.

En base a la evidencia reunida, para la TB-rH la OMS propone un régimen de 6 meses con 4 drogas adminis tradas diariamente: R, Z, E y Lfx (Fig. 2), que en formas graves podría extenderse²⁰. En nuestra experiencia prác tica, si la rH se detecta luego de iniciado un tratamiento estándar de la TB, debe cambiarse al régimen de 6 meses de R,Z,E,Lfx, especialmente si se descubrió antes del tercer mes de tratamiento.

Fig. 2 Tratamiento de las dos principales monorresistencias 

La primitiva versión del GeneXpert (Xpert MTB/RIF) detectaba solamente mutaciones de resistencia a la R, pero como aproximadamente 80% de los casos de TB-RR son MDR^1,13, se creó una categoría adicional a la TB-MDR, que es la TB-RR. Por este motivo, sumado al hecho que la R es la droga clave del tratamiento de la TB, se siguen para la TB-RR las mismas pautas de la TB-MDR, y se agrega H al esquema hasta que el antibiograma completo esté disponible (Fig. 2).

¿Los nuevos esquemas de tratamiento de la TB-multidrogorresistente se pueden aplicar en cualquier forma de TB?

La evidencia acumulada y reflejada en las Guías inter nacionales de tratamiento se refiere especialmente a la TB-DR pulmonar, la localización más frecuente, tanto en niños como en adultos. No existen guías específicas para el tratamiento de la TB extrapulmonar y diseminada, aunque el tema es abordado en las guías de TB-DR^13,43, especialmente la meningitis. Nosotros adoptamos para la TB-DR extrapulmonar, meníngea y diseminada los mismos esquemas que se recomiendan para TB-DR pulmonar (según disponibilidad de fármacos), con tiempos totales de tratamiento de alrededor de 18 meses. En la meningitis por TB-DR, enfermedad de alta letalidad⁵¹, (una quinta parte de los niños muere y la mitad de los supervivientes experimentan neurodiscapacidad⁵²), es fundamental adaptar el esquema de tratamiento (de acuerdo a los resultados de las pruebas de susceptibi lidad) a la penetración en el líquido cefalorraquídeo de las drogas anti-TB^53-55. Hacemos la misma indicación de corticoides que para la meningitis por TB pansensible⁵⁶ (0.5-1 mg/kg/d, como meprednisona, el primer mes y disminuir progresivamente en el segundo mes según la respuesta del paciente).

¿Podemos tratar con eficacia una TB pre-extensamente resistente o una TB-extensamente resistente?

Aunque los nuevos esquemas como el BPaL36 han mos trado eficacia en TB pre-XDR y algunas XDR, en general el manejo de estas formas de TB es artesanal y es referido a los Comités de Expertos asociados a los programas de control o a centros de referencia.

Existen dos elementos fundamentales que deben ser considerados al evaluar estos pacientes: los fármacos administrados previamente durante más de un mes y las pruebas de sensibilidad. En base a estos elementos se elabora un esquema de tratamiento donde se consideran todas las drogas disponibles, incluidas las inyectables, que no se aconsejan en TB-MDR. El éxito de estos tratamientos está claramente ligado al perfil de resisten cias del caso. Existen pocos datos disponibles de niños con TB-XDR (según la antigua definición). Un reciente metanálisis de 37 niños mostró éxito de tratamiento en 30 (81%) de ellos, a pesar de que estos tratamientos se realizaron entre 1999 y 2013⁵⁷.

La H y la Mfx en alta dosis se utilizan cuando Mtb presenta mutaciones que le confieren resistencia a las dosis normales de ambos fármacos²⁰.

TB-drogorresistente y sida, ¿un enfoque terapéutico diferente?

El riesgo de morir por TB-MDR asociada al HIV se cua druplica respecto de los pacientes con TB-MDR sin HIV⁵⁸. Existe consenso en que, además del tratamiento anti-TB eficaz, es fundamental el inicio precoz (antes de las 8 semanas de diagnosticada la TB-DR) del tratamiento antirretroviral o la no suspensión del mismo si estaba en curso^20,43. Una excepción importante a la iniciación precoz del tratamiento antirretroviral es la TB del sistema nervioso central, donde el riesgo del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune es alto. Se recomienda comen zarlo luego de las 8 semanas de inicio del tratamiento específico⁴³.

Existen interacciones entre determinados tratamien tos antirretrovirales y la Bdq, que deben ser tenidas en cuenta. No se aconseja la administración conjunta con efavirenz (disminuye la concentración de Bdq) ni con inhibidores de proteasa y cobicistat (aumenta la concen tración de Bdq)^20,43. El Dlm no presenta interacciones sustanciales con el tratamiento antirretroviral⁵⁹.

Respecto de los regímenes de tratamiento, los reco mendados para TB-rH y para TB-MDR son aplicables en pacientes con HIV, y según el criterio clínico podría alargarse el tiempo de tratamiento en las formas con sideradas graves. En la evidencia que sustenta este criterio se incluyeron pacientes HIV positivos, aunque en proporciones sustancialmente inferiores a los no HIV²⁰.

Reacciones adversas y monitoreo ¿Es un escollo para los nuevos regímenes la asociación de drogas que prolongan el QTc?

En un estudio multicéntrico retrospectivo sobre 1044 pa cientes tratados con Bdq, parte de ellos (220) con Dlm, y con inclusión en los tratamientos de otras drogas que prolongan el QTc, tales como Cfz y Mfx, tuvo que inte rrumpirse el tratamiento en 8 casos y no ocurrió ningún evento cardíaco fatal⁶⁰. No se han informado eventos cardíacos nuevos relacionados a Bdq en pediatría^26,27.

La prolongación del QTc es un factor de riesgo para las torsades de pointe, una arritmia cardíaca potencialmente letal. En la revisión de Monedero Recuero⁶¹, hallaron que la muerte súbita por torsades de pointe atribuible a drogas que se emplean en TB-DR y prolongan el QTc fue menor del 1%. Señalan que el riesgo de muerte por un trata miento ineficaz de la TB-MDR/XDR excede ampliamente el de morir por arritmias ventriculares graves atribuibles a drogas que potencialmente prolongan el QTc⁶¹. Para disminuir el riesgo de arritmias graves se debe controlar especialmente el potasio plasmático (además del ECG).

¿Es distinto el monitoreo de efectos adversos y de la evolución en la TB-drogorresistente respecto de la pansensible?

Los tratamientos de la TB-DR son más prolongados que el estándar de 6 meses de la TB pansensible y ade más utilizan drogas que en general tienen un perfil de toxi cidad superior al de las de primera línea (H, R, Z, E) por lo que el médico tratante debe estar atento a la aparición de reacciones adversas. Debe contar con un perfil biológico básico inicial que incluya, además del hemograma, he patograma y creatinina, ionograma (la hipopotasemia es un factor desencadenante de arritmias graves) y para los fármacos que prolongan el QTc (especialmente cuando se combinan varios), un ECG inicial, semanal durante el primer mes y luego mensual hasta el fin del tratamiento. Es importante tener en cuenta la prolongada actividad de la Bdq en el organismo, por lo que los controles ECG referidos a esta droga tienen que prolongarse hasta 6 meses después de su suspensión. Es conveniente repetir los exámenes sanguíneos mensualmente hasta el fin del tratamiento^13,20,43.

En TB-DR, el monitoreo de la evolución del tratamiento se hace en base al cultivo de esputo (la baciloscopía es solo un proxy). OMS propuso en 2020 nuevas definiciones operativas de los resultados del tratamiento, para TB tanto pansensible como DR⁶². Destacamos las definiciones esenciales para TB-DR.

Dos aspectos fundamentales son:

• La conversión bacteriológica en TB-DR implica la existencia de 2 cultivos de esputo negativos consecutivos (separados al menos por 7 días).

• La reversión bacteriológica en TB-DR implica la existencia de 2 cultivos de esputo positivos consecutivos (separados al menos por 7 días) luego de haber obtenido la conversión bacteriológica o en pacientes sin confir mación bacteriológica. Esto implica fracaso terapéutico (si el paciente estaba bajo tratamiento supervisado) y el replanteo del esquema de tratamiento.

Si el paciente no estaba bajo tratamiento supervisado, se debe tener en claro que la principal causa de reversión bacteriológica es la falta de adherencia. En caso de no obtener la conversión bacteriológica, es difícil poner un límite de tiempo para considerar el fracaso terapéutico, dadas las diferentes duraciones de los tratamientos, pero, desde un punto de vista práctico, se puede tomar el fin del 6° mes como límite para obtener la conversión.

Se define como paciente curado aquel que permanece con cultivos negativos al fin del tratamiento, luego de haber obtenido la conversión bacteriológica. No se han modificado estas definiciones para casos de pérdida del seguimiento y fallecimiento.

¿Son aplicables en Argentina los nuevos esquemas de tratamiento totalmente orales?

A través del Programa Nacional de Control de Tubercu losis y Lepra (PNCTL), Argentina adquiere y distribuye gratuitamente en el país fármacos anti-TB de primera y segunda línea (también los de lepra). Al presente, septiembre 2021, se cuenta con Bdq, Lzd, Cs, Eto, Lfx y Mfx, PAS y Cfz (esta última con la compra en trámite) y algunas formas dispersables para uso en pediatría (Tabla 2). Además, en el marco del PNCTL funciona el Comité de Expertos que brinda asesoramiento, especialmente sobre casos específicos de TB-DR y reacciones adversas.

Es decir, los esquemas totalmente orales recomendados por los organismos internacionales, que cuentan con las ventajas de usar drogas bactericidas y evitar la frecuente toxicidad e incomodidad de los inyectables, son aplicables en el país y, de hecho, se están comenzando a prescribir.

¿Cuáles son los regímenes en estudio más promisorios para el tratamiento de la TB-multirresistente y extensamente resistente?

Se encuentran en estudio varios regímenes acortados (6-9 meses de duración) de tratamiento basados en nuevas drogas como Bdq y/o pretomanid, drogas re-propuestas como FQ y Lzd, y también Z, droga que no ha perdido vigencia hasta la actualidad. Este tipo de regímenes cu brirían tanto TB-MDR como XDR. Pueden consultarse en https://www.newtbdrugs.org/pipeline/clinical y en www.clinicaltrials.gov

En 2020 se publicó el ensayo Nix-TB sobre 109 pa cientes, que mostró la eficacia de una combinación de pretomanid, Bdq y Lzd sobre TB-MDR y TB-XDR³⁶. Otros ensayos en curso se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 Principales ensayos clínicos en Fase II y III de regímenes para TB-multidrogorresistente/extensamente drogorresistente⁶³  

Conclusiones

La resistencia a medicamentos anti-TB es una de las amenazas al éxito de la lucha contra la TB en todo el mundo. En la segunda década de este siglo ha surgido evidencia en favor de esquemas totalmente orales para el tratamiento de la TB-DR, y además se vislumbra una importante reducción de la duración del tratamiento, a expensas del uso de drogas nuevas y repropuestas.

Cada país debe evaluar cómo puede mejorar sus resul tados en TB-DR, aplicar los lineamientos internacionales y optimizar el uso de los recursos disponibles de modo de garantizar un enfoque de atención multidisciplinario y centrado en el paciente. En Argentina, este tipo de esquemas se está comenzando a utilizar con drogas provistas por el PNCTL.