Materiales y métodos

El presente es un estudio de cohorte prospectivo realizado en individuos hospitalizados en terapia intermedia en un hospital especializado. Todos los pacientes fueron hospitalizados por neumonía por COVID-19 confirmada por PCR con transcrip ción inversa en tiempo real del ARN del SARS-CoV-2 de frotis nasofaríngeos, durante el periodo comprendido entre marzo y septiembre del año 2020; a quienes se realizó una EP al ingreso hospitalario. El estudio se realizó respetando las normativas locales para estudios observacionales (resolución 1480/2011 del Ministerio de la Salud de la Nación).

Todas las variables fueron registradas al ingreso de la hospitalización en terapia intermedia con excepción del des enlace “ingreso a UTI” y mortalidad. La información registrada incluyó datos demográficos, comorbilidades subyacentes, signos y síntomas, y los siguientes hallazgos de laboratorio: recuento de linfocitos, concentración de proteína C reactiva (PCR), dímero D (DD), procalcitonina (PCT), ferritina, lactato deshidrogenasa (LDH) y pro péptido natriurético de tipo B (pro-BNP). Adicionalmente, se registró la saturación de oxí geno (SpO₂) al ingreso hospitalario mediante el empleo de un oxímetro de pulso (Nellcor, COVIDIEN). La fecha de inicio de enfermedad se definió como el día en que se registraron los síntomas por primera vez.

Se consideró como comorbilidad a la presencia de un diag nóstico previo de las siguientes enfermedades: hipertensión arterial, diabetes, insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial (EPID), cáncer de pulmón y asma.

Se consideró obesidad al índice de masa corporal (IMC) mayor de 30 kg/m², ⁹, e inmunosuprimidos a aquellos con an tecedentes de enfermedad onco-hematológica, trasplantados hematopoyéticos o de órganos sólidos, aquellos que hubieran recibido o se encontraran recibiendo quimioterapia y/o radio terapia, uso de drogas inmunosupresoras, enfermedad renal crónica, enfermedades del tejido conectivo o uso de corticoides crónicos con dosis > 20 mg de prednisona o su equivalente por más de 4 semanas. La variable tabaquismo se dividió en tres categorías: tabaquismo activo en aquellos que se encontraban al momento de la recolección de datos consumiendo tabaco sin importar la cantidad de cigarrillos/día, ex tabaquistas en los que dejaron de fumar hace más de 6 meses, y no tabaquista: aque llos que no tuvieron a lo largo de su vida consumo de tabaco.

Todas las variables fueron registradas inicialmente en un formulario de informe de casos diseñado para el presente estudio. La información obtenida se pasó luego al programa Excel para posteriormente ser exportada al software esta dístico comercial (STATA 13.0, Stata Corporation, College Station, TX).

Todas las ecografías fueron realizadas por el mismo médi co especialista en imágenes de tórax. Se utilizó un ecógrafo Chison Eco 1 con transductor convexo de 2.5-5 MHz. La exploración ultrasonográfica se realizó en modo B, con el foco situado en la línea pleural. Se exploraron 12 regiones de interés (2 anteriores, 2 laterales y 2 posterior en cada hemitórax).

Los hallazgos anormales se clasificaron según un sistema de puntuación de regiones propuesto previamente por Soldati y col.¹⁰ (Fig. 1). Puntuación 0 = líneas A; puntuación 1 = línea pleural irregular y líneas B focales (> 2 líneas B); puntuación 2 = línea pleural fragmentada, consolidación subpleural y lí neas B confluentes y por último puntuación 3 = pulmón blanco (con o sin consolidaciones).

Fig. 1 Hallazgos ecográficos. A: Líneas A marcadas con flechas. B: Línea B con distancia entre sí de 7 mm (fechas). C: Líneas B confluentes (flechas). D: Consolidación subpleural (asterisco). E: Consolidación con broncograma aéreo (asterisco) 

Se empleó el score de gravedad ecográfico propuesto por Manivel y col.¹¹ que consiste en 0 puntos = ecografía normal; 1-5 puntos = compromiso pulmonar leve; 6-15 puntos = compromiso pulmonar moderado y la EP > 15 puntos = compromiso pulmonar grave.

Para realizar el cálculo de tamaño muestral se consideró un error alfa del 5% y un poder del 80%. Con una proporción esperada de ingresos a UTI en pacientes con score ecográ fico grave del 91%¹² (”El puntaje EP es útil para estratificar el riesgo en pacientes con COVID-19, prediciendo aquellos que tienen alto riesgo de mortalidad”), se requirieron al menos 63 pacientes para realizar el análisis.

Para el análisis descriptivo, las variables cuantitativas se comunicaron como media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico (percentil 25 a 75) según su distribución. Las comparaciones entre dos grupos para las variables con tinuas con distribución no normal se realizaron con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Para las variables continuas con distribución normal se empleó la prueba t de Student. Las variables cualitativas se informaron como frecuencias absolutas y relativas. Las comparaciones entre variables cualitativas se realizaron utilizando la prueba exacta de Fisher o la prueba de chi cuadrado, según correspondiera. Para el análisis multivariado se utilizó una regresión logística. Las variables potencialmente predictivas se incluyeron inicialmente en el modelo si tenían un valor de p < 0,15 en el análisis uni variado. Adicionalmente, se utilizó el criterio de Akaike (AIC) para seleccionar el mejor modelo de la regresión logística. Se eligió el modelo con el que se obtuvo el valor más bajo (más cercano a cero) de AIC. Se evaluó la presencia de interacción entre las diferentes variables incluidas en el modelo. Se uti lizó la prueba de Hosmer-Lemeshow y el área bajo la curva ROC para evaluar la calibración de cada modelo y su poder discriminatorio. Se informaron los OR junto con el intervalo de confianza del 95% para las variables seleccionadas en los modelos finales. Finalmente, las comparaciones entre más de 2 grupos se realizaron mediante la prueba de Kruskal-Wallis. Se realizaron comparaciones post hoc entre dos grupos mediante el empleo de la prueba de rangos de Wilcoxon con la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples.

Resultados

Se incluyeron 115 pacientes. Veinticinco (21.7%) requi rieron ser hospitalizados en UTI mientras que el resto 90 (78.3%) se recuperaron en terapia intermedia. Durante la hospitalización fallecieron 10 (8.7%), todos los fallecidos se encontraban en UTI.

La media de edad fue de 51.7 años (DS 13.5), en cuanto género, el femenino representó el mayor porcen taje 59%. El resumen de las características demográficas y clínicas se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1 Características demográficas y clínicas. Población total y subgrupos 

De los 115 pacientes (un total de 1380 áreas pulmona res examinadas). EP fue normal en 8 (6.9%), mientras 107 (93%) tenían un patrón patológico en al menos un área pulmonar. El hallazgo ecográfico más frecuente fueron las líneas B confluentes (N:91, 78.4%), con líneas pleurales irregulares engrosadas (N:80, 68.9%) de compromiso bilateral (N:98, 84.4%) ilustrado en la Tabla 2. Del total de las ecografías pulmonares: 35 (30.1%) presentaron compromiso leve, 68 (59.6%) compromiso moderado y 11 (9.6%) compromiso grave (Tabla 3).

Tabla 2 Hallazgos ecográficos 

Tabla 3 Análisis univariado de puntuación ecográfica y biomarcadores 

En el análisis univariado, el compromiso grave (score > 15 pts.) de la EP junto con los niveles sanguíneos de PCT (p 0.012) y pro-BNP (p 0.013) al ingreso se asociaron significativamente con el ingreso en UTI (Tabla 3). En el análisis multivariado, solo la categoría de compromiso grave de la EP se asoció de forma independiente con la necesidad de requerimiento de UTI (Tabla 4).

Tabla 4 Análisis multivariado 

Adicionalmente, la SpO2 fue significativamente me nor y los valores de pro-BNP fueron significativamente mayores, en EP con score >15 pts., en comparación con el score de EP 6 a 15 y de 0 a 5 (p = 0.070 y p = 0.060) (Fig. 2)

Fig. 2 Los gráficos de cajas muestran variables que fueron significativamente diferentes entre las cate gorías de ultrasonido pulmonar. Las cajas muestran el cuartil inferior, la mediana y el cuartil superior, y los bigotes indican el percentil 2.5 y el percentil 97.5 En el eje de las x se muestran las categorías de puntajes de ecografía pulmonar. Los asteriscos representan las diferencias estadísticamente signi ficativas entre las categorías. 

En las variables PCT y PCR los valores fueron sig nificativamente mayores para la puntuación de EP > 15 en comparación con los individuos con score de EP de 0 a 5. El valor de ferritina y PCR fue significativamente elevado entre los que presentaron una puntuación de EP de 6 a 15 en comparación con los que tuvieron score de EP de 0 y 5pts (P = 0.014 y P = 0.011 respectiva mente) (Fig. 3).

Fig. 3 Los gráficos de cajas muestran variables que fueron significativamente diferentes entre las categorías de ultrasonido pulmonar. Las cajas muestran el cuartil inferior, la mediana y el cuartil superior, y los bigotes indican el percentil 2.5 y el percentil 97.5. En el eje de las x se muestran las categorías de puntajes de ecografía pulmonar. Los asteriscos representan las diferencias estadísticamente significativas entre las categorías 

Discusión

Tener una puntuación ecográfica mayor de 15 puntos fue un predictor independiente de requerimiento de UTI. Adicionalmente, las puntuaciones de ultrasonido pulmonar más altas mostraron valores significativamente más bajos de SpO2, y mayores niveles de PCT, PCR, pro-BNP y ferritina al ingreso.

Los niveles de linfocitos, LDH, ferritina, Dímero D, PCT, PCR y pro-BNP están relacionados con el curso clínico de la infección y podrían proporcionar información adicional sobre la necesidad de ingreso unidades de cuidados inten sivos por el riesgo de mortalidad. En un estudio previo se ha observado que tanto la presencia de linfopenia, como el aumento del Dímero D y la ferritina en sangre se asocian a una mayor gravedad¹³. El aumento de estos parámetros se ha relacionado a la presencia del síndrome de respues ta inflamatoria sistémica (SIRS), la llamada tormenta de citocinas, que puede progresar a SDRA, empeorando el pronóstico de estos pacientes. Chen y col.¹⁴ detectaron niveles más altos de: PCR, ferritina, LDH y Dímero D en casos graves de COVID-19 en comparación con los más leves. En nuestro estudio, los niveles elevados de PCT y pro-BNP se correlacionaron con puntuaciones altas de EP, lo que puede ser una expresión de daño pulmonar en el contexto de SIRS.

En una revisión sistemática y meta-análisis se intentó describir la capacidad de predecir la evolución desfavora ble en pacientes con COVID-19, combinando parámetros demográficos, clínicos, aumento de biomarcadores o grado de afectación en la TAC¹⁵. Con dichos resultados, los autores concluyeron que, al existir notable hetero geneidad, no existen criterios para definir un pronóstico desfavorable. Si bien la EP en los últimos años ha sido parte vital de la evaluación de múltiples afecciones pul monares, como neumotórax, síndrome de dificultad res piratoria aguda, edema pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial y neumonía¹⁶. En la actualidad debido a que la infección por SARS-CoV-2 causa neumonía intersticial, existe un amplio uso en estos pacientes¹⁷. En un estudio reciente se encontró que los pacientes hospitalizados con COVID-19, presentan hallazgos patológicos de EP, por lo cual la puntuación ecográfica inicial se correlaciona fuertemente con la eventual necesidad de ventilación mecánica invasiva y es un fuerte predictor de mortalidad, pudiendo el uso rutinario de EP orientar las estrategias de manejo, así como la asignación de recursos en caso de aumento de la capacidad¹⁸.

En este sentido al usar una clasificación ecográfica por puntuación, donde el puntaje elevado de EP refleja la gravedad de la enfermedad, sumando a los hallazgos de nuestro estudio, en el que en todos los pacientes con compromiso ecográfico grave (>15pts), tenían saturación de oxígeno más bajo al ingreso, la EP se podría usar como una herramienta útil para este propósito, ya que permite tener información adicional sumando a los biomarcadores que disponemos en la actualidad.

Este estudio presenta varias limitaciones que deben ser tomadas en cuenta a la hora de interpretar los resul tados. Por un lado, la muestra evaluada es relativamente pequeña lo que pudo haber aumentado la posibilidad de la existencia de un error estadístico tipo I y II. Adicionalmen te, todas las EP fueron realizadas por un solo operador con amplia experiencia en este campo, por lo que quizá estos hallazgos no sean reproducibles por profesionales menos expertos. Se requieren estudios adicionales para evaluar la reproducibilidad de esta técnica.

En conclusión, en nuestro estudio la EP demostró po der ser una herramienta útil para detectar a los pacientes ingresados a terapia intermedia que tienen mayor riesgo de requerir terapia intensiva. Dicha herramienta podría ser un pilar importante a la hora de elaborar escalas multidi mensionales que valoren la probabilidad de obtener una evolución desfavorable.