Caso clínico

Paciente de 71 años de edad, residente en la Provincia de Rio Negro, Argentina; con antecedentes de hipertensión arterial, e insuficiencia renal crónica sin requerimiento de hemodiá lisis, que el 24 de octubre de 2020 requirió internación por neumonía bilateral en el Hospital Artémides Zatti de Viedma, Río Negro. La tomografía computarizada de tórax mostró múl tiples opacidades desiguales en vidrio esmerilado en ambos campos pulmonares, con distribución periférica y compromiso de ambos lóbulos superiores y del lóbulo medio derecho, su gestiva de COVID-19. La glucemia era 1.21 g/l. La gasometría indicó hipoxemia (P02: 61 mmHg). PCR para SARS-CoV-2 detectable. Se indica oseltamivir 75 mg cada 12h por 5 días, ampicilina-sulbactam 1.5 g cada 6h por 7 días, claritromicina 500 mg cada 12h por 7 días y dexametasona endovenosa 6 mg por día por 10 días. Por evolución favorable el paciente es externado luego de 5 días, completando el tratamiento en forma ambulatoria.

Luego de 8 días del alta ingresó nuevamente por deterioro de la función renal (creatinina 5.21 mg/dl, uremia 27.0 mg/dl) y oliguria. Durante la internación presentó parálisis facial perifé rica, cefalea frontal y algia facial que evolucionó a hipoestesia facial derecha, desviación de la comisura labial homolateral y lesión necrótica en paladar blando (Fig. 1).

Fig. 1 Lesión necrótica en paladar blando 

La rinoscopía mostró costras necróticas en ambas fosas nasales y úlcera en labio superior dolorosa con bordes irre gulares color rojizo. Evolucionó con disminución de agudeza visual y debilidad palpebral bilateral a predominio izquierdo. Al examen oftalmológico presentó movimientos oculares con servados; pupila ojo derecho hipo-reactiva y ojo izquierdo no reactiva; hipoestesia corneal bilateral. Fondo de ojo derecho: normal; izquierdo: sector central, mácula, haz papilomacular y zona temporal entre las arcadas, pálidas, compatibles con infartos (interrupción de la circulación venosa en varios sectores del polo posterior entre las arcadas), papila de ojo izquierdo pálida y sin excavación. Presión ocular ojo derecho 12 mmHg, ojo izquierdo 11 mm Hg (valor normal: 12 a 22 mmHg). RMN cerebral y de macizo facial presenta ocupación subtotal de la mucosa que compromete a la totalidad de senos paranasales con predominio en maxilar derecho, ocupación mucosa par cial de celdillas etmoidales y área restrictiva e hiperintensa temporal derecha. Glóbulos blancos 21.22 109/l, glucemia 2.57g/l, hemoglobina glicosilada HbGA1c 7.5% (valor normal 4 a 6), ferritina > 3000 ng/ml, hematocrito 35%, hemoglobina 11 g/dl. Cultivo de LCR y hemocultivos fueron negativos. Con diagnóstico presuntivo de infección bacteriana y/o fúngica se inició tratamiento empírico endovenoso con cefepime 2 g cada 8h y anfotericina B liposomal 5mg/kg/día. Se realizó biopsia de paladar cuya preparación en fresco mostró hifas cenocíticas (Fig. 2a). La coloración de Giemsa mostró esporangios del género Rhizopus spp (Fig. 2b). El cultivo de dichas lesiones en agar Sabouraud glucosado y agar cerebro-corazón-infusión evidenció rápido desarrollo de colonias vellosas. Las muestras de cultivo fueron remitidas en triple envase de bioseguidad para su identificación biomolecular y sensibilidad al Centro Nacional de Referencia, Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas Dr. Carlos Malbrán, Departamento de Micología. La identificación por secuenciación de la porción parcial del ADNr (ITS1-5.8S-ITS2) fue Rhizopus arrhizus. Sensibilidad: CIM (concentración inhibitoria mínima en mg/l) itraconazol 0.5; posaconazol 0.5.

Fig. 2 a: Preparación en fresco: hifas cenocíticas, 2b: Coloración de Giemsa: esporangios del género Rhizopus spp. Micro cultivo 100x, 2c: El examen histológico muestra epitelio plano estratificado con hiperplasia irregular y ulceración. Estroma subyacente con infiltrado inflamatorio linfocitario focal, evidenciándose tejido necrótico con elementos filamentosos, leva duriformes y redondeados, tinción de PAS (Periodic Acid-Schiff) positiva depositados superficialmente y en forma difusa en el material necrótico. No se observa invasión vascular 

El examen histológico mostró epitelio plano estratificado con hiperplasia irregular y ulceración, estroma subyacente con infiltrado inflamatorio linfocitario focal, evidenciándose tejido necrótico con elementos filamentosos, levaduriformes y redondeados, tinción de PAS (Periodic Acid-Schiff) positi va, mostrando elementos depositados superficialmente y en forma difusa en el material necrótico. No se observó invasión vascular (Fig. 2c)

Con diagnóstico de mucormicosis rino-orbito-cerebral se suspendió cefepime. Continuó tratamiento con anfotericina liposomal a 5 mg/kg/día. Se realizó cirugía de desbridamiento de senos paranasales y de área necrótica cerebral temporal derecha. El paciente tuvo deterioro progresivo, requiriendo ventilación mecánica y soporte inotrópico, presentó fallo multiorgánico y shock séptico refractario, lo que impidió repetir desbridamientos. Falleció luego de 18 días de tratamiento con anfotericina liposomal.

Discusión

Una compleja interacción de factores, incluidas la pre sencia de enfermedades preexistentes, como diabetes mellitus, enfermedades respiratorias crónicas, uso de terapia inmunosupresora, hospitalización prolongada y alteraciones inmunitarias sistémicas vinculadas a la in fección por SARS-CoV-2, pueden conducir a infecciones fúngicas secundarias. La evidencia emergente apunta hacia una relación intrincada entre la pandemia de CO VID-19 y la diabetes. Si bien la diabetes preexistente se asocia con COVID-19 grave, no está claro si la gravedad de COVID-19 es causa o consecuencia de diabetes. Se ha demostrado que SARS-CoV-2 infecta en forma directa las células β pancreáticas productoras de insulina causando su agotamiento y apoptosis, debido a que el receptor ACE2 y factores de entrada relacionados (TMPRSS2, NRP1 y TRFC) se expresan en células β, con una expre sión selectivamente alta de NRP14. Otro de los factores vinculados a la hiperglucemia frecuentemente observada en pacientes con COVID-19 grave es el uso de esteroi des. Las guías actuales recomiendan el uso intravenoso de dexametasona (6 mg por día durante un máximo de 10 días) en pacientes con COVID-19 que requieren ventilación mecánica u oxígeno suplementario, pero no en casos leves⁵. Se ha descripto desregulación inmune asociada a la infección por SARS-CoV-2 caracterizada por reducción de linfocitos T, CD4+T y células T CD8+⁶. Otras consecuencias de la fisiopatología de la enferme dad por SARS-CoV-2 son el aumento de citoquinas, la hemoglobinopatía, el estado de hipercoagulabilidad, y la alteración en el metabolismo del hierro⁷. White y col. exa minaron a 135 adultos con COVID-19 y comunicaron una incidencia de infecciones fúngicas invasivas del 26.7% (aspergilosis 14.1%; hongos levaduriformes 12.6%). Los pacientes con enfermedades fúngicas invasivas tuvieron mayor mortalidad (53% vs. 31%), que se redujo significa tivamente mediante la terapia adecuada⁸. El tratamiento con corticosteroides y antecedentes de enfermedad pulmonar crónica se asociaron con un mayor riesgo de enfermedad fúngica invasiva. Del mismo modo, se ha descripto alta incidencia de CAM en Pakistán (23/147, 15.6%) e Italia (30/108, 27.7%). Los autores sugieren que el desarrollo de infecciones fúngicas invasivas altera la historia natural de la enfermedad^9,10. En Argentina se estima una incidencia anual de mucormicosis entre 0.5 a 0.9 / millón de habitantes según datos de encuestas nacionales epidemiológicas de la Red Nacional de La boratorios de Micología de Argentina de los años 2010 y 2016 (datos no publicados, comunicación personal de Mariana Mazza).

Algunos de los casos informados de CAM en la literatura, se han presentado como infarto de arterias cerebrales, con diagnóstico post-mortem de mucormi cosis diseminada con afección pulmonar y cerebral¹¹. Hallazgos como ptosis palpebral, protrusión ocular, hipoestesia, imágenes de engrosamiento de la mucosa de los senos paranasales, imágenes de áreas múltiples de infarto cerebral, deben promover la sospecha de CAM, ya que la detección precoz puede reducir signifi cativamente su mortalidad¹². También se debe promover la notificación epidemiologica al Sistema Nacional de Vigilancia en Salud¹³.

Como conclusión, presentamos un caso de CAM en Argentina, en un varón con insuficiencia renal crónica, que en el contexto de COVID-19 grave, tratado con esteroides, que presentó inicio de diabetes e infección fúngica invasiva por hongos del género mucorales. El objetivo del presente informe es alertar con respecto a la asociación de COVID-19 y mucormicosis. En el contexto de pacientes con COVID-19 grave, tratados con esteroides, es necesario el estricto control de los valores de glucemia, considerar el inicio de diabetes y sus complicaciones asociadas. Las alteraciones inmunes y metabólicas vinculadas a la infección por SARS-CoV-2, así como el inicio diabético o agravamiento de diabetes preexistente en el contexto del uso de esteroides, la alteración del metabolismo del hierro observada en COVID-19, así como la acidosis metabólica y el com promiso pulmonar grave, constituyen una constelación de factores que favorecen el desarrollo de CAM.