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PUNTOS CLAVE
Conocimiento actual
• Las inmunodeficiencias humorales son la causa más frecuente de inmunodeficiencia primaria, mientras que no hay datos concluyentes sobre la prevalencia de las inmunodeficiencias humorales secundarias, principal mente en Latinoamérica.
Contribución del artículo
• Observamos aumento del número de inmunodeficiencias humorales en los últimos 10 años: mayor diagnóstico de formas primarias e incremento importante de las secun darias asociado al uso creciente de terapias dirigidas a componentes del sistema inmune.
• El diagnóstico molecular fue de utilidad para reclasificar enfermedades, lo que permitirá ofrecer mejores opciones terapéuticas.
Las inmunodeficiencias humorales (IDH) son enferme dades caracterizadas por niveles ausentes o disminuidos de inmunoglobulinas o por la imposibilidad de desarrollar respuestas específicas de anticuerpos1-3. Se clasifican en primarias (IDHP), causadas por defectos intrínsecos del sistema inmune, o secundarias (IDHS) como consecuen cia de otra enfermedad o del uso de fármacos4,5. Las IDHP comprenden alrededor del 56% de las inmunodeficiencias primarias, siendo la prevalencia de estas últimas variable, afectando a 6/100 000 personas en Europa y a 1/1200 en EE.UU, aunque probablemente estas cifras sean mayores considerando el posible subdiagnóstico, principalmente de las formas leves6,7. No hay datos concluyentes sobre la prevalencia de las IDHS.
Algunas IDHP se originan en defectos genéticos bien establecidos mientras que en otras las causas permane cen desconocidas8. Las manifestaciones clínicas de las IDHP pueden ser tardías y expresarse a cualquier edad3,9-11. Los pacientes con IDH suelen presentar infecciones recurrentes o graves, principalmente por bacterias cap suladas, del tracto respiratorio y/o gastrointestinal, así como mayor predisposición a enfermedades autoinmunes y neoplasias2,3,9. El diagnóstico de las IDH se basa en la disminución significativa de la concentración sérica de una o más clases o subclases de inmunoglobulinas o la comprobación de una respuesta de anticuerpos fun cional alterada mediante la determinación de niveles de IgG específicos pre y post vacunación con polisacáridos de neumococo4,5,12-14. Los estudios genéticos son útiles para determinar diferentes mutaciones responsables de algunas IDHP8,13.
El abordaje terapéutico involucra principalmente el uso de antibióticos en forma profiláctica y ante procesos infecciosos, y la terapia sustitutiva con gammaglobulina endovenosa (IVIG) o subcutánea (SCIG)1,3,13,14. El tratamiento de reemplazo con gammaglobulina ha cambiado el pronóstico de las IDH disminuyendo la morbimortalidad asociada a las infecciones recurrentes y graves15-19.
Debido a que el número de pacientes adultos con diagnóstico de IDH parece haber aumentado en forma acelerada con el correr de los años, sumado a los cam bios epidemiológicos y terapéuticos, decidimos realizar una revisión de la evolución de los pacientes con IDH asistidos en nuestra Unidad en las últimas cuatro dé cadas, desde que consultó el primer paciente a nuestra Unidad en 1982 hasta diciembre de 2020, con el fin de poder objetivar el crecimiento de estas enfermedades, sus características epidemiológicas y la evolución en la forma de tratamiento.
Materiales y métodos
Realizamos un estudio retrospectivo que incluyó a todos los pacientes adultos, mayores de 18 años al momento de la úl tima consulta, con diagnóstico de IDH asistidos en la Unidad Inmunología e Histocompatibilidad del Hospital C. G. Durand entre diciembre 1982, fecha en que consultó el primer paciente registrado, y diciembre de 2020.
Para el diagnóstico de IDH consideramos a la deficiencia cuantitativa en una o más clases de inmunoglobulinas, de sus subclases o a la deficiencia funcional de las mismas12,20. Los niveles de anticuerpos séricos fueron determinados por inmunodifusión radial o por nefelometría. Se definió deficiencia cuantitativa a todo valor menor a la media menos dos desvíos estándar de la población normal para cada inmunoglobulina o subtipo, de acuerdo con los valores normales de referencia de los distintos laboratorios12,20. Las pruebas funcionales se realizaron mediante la determinación de niveles de IgG espe cíficos pre y post vacunación con polisacáridos de neumococo. Los estudios genéticos se realizaron solo en pacientes con IDHP con sospecha clínica de una alteración genética en centros de referencia.
Revisamos las historias clínicas de los pacientes inclui dos consignando el sexo, la edad al momento de la última consulta, diagnóstico, tipo de tratamiento de reemplazo con gammaglobulina y cambios en el mismo durante su evolución.
Los dividimos en dos grupos: IDHP e IDHS. Para el diag nóstico de las IDHP se utilizaron los criterios internacionales para inmunodeficiencias primarias2,8. Se consideró inmunodeficiencia no clasificada (IDNC) a aquella inmunodeficiencia humoral en la que no se pudo llegar a un diagnóstico definitivo de enfermedad dentro de las clasificaciones para inmunodefi ciencias primarias, y se la incluyó como IDHP. Consideramos pacientes en seguimiento a aquellos que fueron evaluados en los dos meses previos a la finalización de la recolección de datos.
Registramos las características epidemiológicas, sexo y edad al momento de la última consulta o del fallecimiento, cantidad total de pacientes asistidos con IDH, cantidad con IDHP y con IDHS, los diagnósticos dentro de la clasificación de IDHP, causas de IDHS, diagnósticos genéticos realizados y la modalidad de tratamiento. Para el análisis de los datos dividimos al tiempo total de duración del estudio en dos periodos, el primero comprendido entre diciembre de 1982 y diciembre de 2009, Periodo I, y el segundo entre enero 2010 y mayo 2020, Periodo II. Determinamos el promedio de incorporación de pacientes por año por periodo dividiendo la cantidad de pacientes asistidos en la cantidad de años de duración del periodo.
Resultados
Se evaluaron 205 pacientes con diagnóstico de IDH asistidos entre 1982 y 2020 en la Unidad Inmunología e Histocompatibilidad del Hospital Dr. Carlos G. Durand, 103 (50.2%) mujeres y 102 (49.8%) varones con una edad promedio de 41.4 años ± 15.9, rango 18 a 83 al momento de la última consulta, 176 (85.8%) con diagnóstico de IDHP y 29 (14.2%) de IDHS (Tabla 1).
Tabla 1 Pacientes con inmunodeficiencias humorales en los dos periodos del estudio: I (1982-2009) y II (2010-2020)
Al finalizar el estudio 125 (60.9%) pacientes continua ban en seguimiento, 66 (32.1%) se habían perdido del seguimiento y 14 (6.8%) habían fallecido. De los que se encontraban en seguimiento 100 (80%) tenían diagnóstico de IDHP y 25 (20%) de IDHS, de los 66 que discontinuaron el seguimiento 64 (97%) tenían diagnóstico de IDHP y 2 (3%) de IDHS, y de los 14 fallecidos 12 (85.7%) tenían diagnóstico de IDHP y 2 (14.2%) de IDHS. Durante la totalidad de la duración del estudio se incorporaron 5.3 pacientes por año.
La inmunodeficiencia común variable (IDCV) fue la IDHP más diagnosticada en 104 (59%) pacientes. (Ta bla 2). En 25 (14.2%) pacientes con IDHP se realizó diag nóstico molecular, lo cual permitió en dos de ellos cambiar su diagnóstico inicial de IDCV: en uno a enfermedad por mutación con ganancia de función en el transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3 GOF) y en otro a síndrome WHIM (verrugas cutáneo-mucosas, hipo gammaglobulinemia, infecciones bacterianas recurrentes y mielocatesis) por mutación en CXCR4 21. En el primer caso la enfermedad por la mutación de STAT3 fue des cripta por primera vez años después de la caracterización inicial como IDCV y a partir de las manifestaciones clínicas ante un nuevo posible diagnóstico se solicitó el estudio genético. El paciente con síndrome WHIM, presento tar díamente las manifestaciones clínicas características del síndrome que orientaron el estudio molecular (Tabla 2).
Tabla 2 Diagnósticos de los pacientes con inmunodeficiencias humorales primarias asistidos en los diferentes periodos del estudio
La causa más frecuente de IDHS fue la secundaria a rituximab (RTX) diagnosticada en 21 (72.4%) pacientes. (Tabla 3).
Tabla 3 Causas de inmunodeficiencias humorales secundarias de los pacientes asistidos en los diferentes periodos del estudio
Del total de pacientes, 161 (78.5%) realizaron trata miento de reemplazo con gammaglobulina, 140 (87%) con IDHP y 21 (13%) con IDHS. De los 44 (21.5%) que no realizaron tratamiento de reemplazo, 36 (81.8%) te nían IDHP y 8 (18.2%) IDHS. Durante el estudio 6 (3.7%) pacientes discontinuaron tratamiento, 3 (2.1%) con IDHP y 3 (14.2%) con IDHS (Tablas 4 y 5).
Tabla 4 Tratamiento de reemplazo con gammaglobulina en pacientes con inmunodeficiencias humorales primarias
Tabla 5 Tratamiento de reemplazo con gammaglobulina en pacientes con inmunodeficiencias humorales secundarias
De los 36 pacientes con IDHP que no recibieron trata miento de reemplazo con gammaglobulina, en 31 (86.1%) se consideró que no tenían indicación clara de tratamien to. Los cinco (13.9%) restantes tenían diagnóstico de IDCV y se les indicó el tratamiento, dos no accedieron a la medicación hasta que se discontinuó el seguimiento, uno no accedió al tratamiento por motivos personales, otro se encontraba a la espera de la medicación al finalizar el estudio y el restante presentó reacciones adversas graves con IVIG cuando aún no se disponía en el país de la SCIG y luego discontinuó el seguimiento. En los ocho pacientes con IDHS que no recibieron tratamiento se consideró que no tenían indicación. (Tablas 4 y 5).
De los 161 pacientes que realizaron tratamiento de reemplazo con gammaglobulina 152 (94.4%) fueron tratados de inicio con IVIG y nueve (5.6%) con SCIG. (Tablas 4 y 5).
Al finalizar el estudio de los 125 pacientes en segui miento, 103 (82.4%) se encontraban en tratamiento de reemplazo, 69 (66.9%) con IVIG y 34 (33%) con SCIG. De los 100 con IDHP 89 (89%) se encontraban en trata miento, 61 (68.5%) con IVIG y 28 (31.5%) con SCIG, y de los 25 con IDHS 14 (56%) se encontraban en tratamiento, ocho (57.1%) con IVIG y seis (42.9%) con SCIG.
En el periodo I, se evaluaron 57 pacientes, 22 (38.6%) mujeres y 35 (61.4%) varones con una edad promedio de 37.7±16.1 años, rango 18 a 82 al momento de la última consulta, (Tabla 1).
Al finalizar el periodo I, 48 (84.2%) continuaban en seguimiento, nueve (15.7%) se habían perdido del seguimiento y ninguno había fallecido. De los que se encontraban en seguimiento 44 (91.6%) tenían diagnós tico de IDHP y cuatro (8.4%) de IDHS, de los nueve que discontinuaron el seguimiento todos tenían diagnóstico de IDHP. Durante el periodo I se incorporaron 2.1 pacientes por año.
Durante este periodo la IDCV fue la IDHP más diag nosticada en 35 (66%) y la enfermedad hematológica fue la causa más frecuentemente asociada a IDHS en 2 (50%). En 13 (25%) pacientes se realizó un diagnóstico molecular. (Tablas 2 y 3).
De los 57 pacientes evaluados en el periodo I, 54 (94.7%) recibieron tratamiento con IVIG, 50 (92.5%) con IDHP y cuatro (7.5%) con IDHS.
En el periodo II, se evaluaron 148 pacientes nuevos, 81 (54.7%) mujeres y 67 (45.3%) varones con una edad promedio de 41 años ± 15.9, rango 18 a 77 a la última consulta. (Tabla 1).
Al finalizar el periodo II, 98 (66.2%) de los pacientes incorporados durante este periodo continuaban en segui miento, 46 (31.1%) se habían perdido del seguimiento y cuatro (2.7%) habían fallecido. De los que se encontraban en seguimiento 75 (76.5%) tenían diagnóstico de IDHP y 23 (23.5%) de IDHS, de los 46 que discontinuaron el seguimiento 45 (97.8 %) tenían diagnóstico de IDHP y uno (2.2%) de IDHS, y de los cuatro fallecidos tres (75%) tenían diagnóstico de IDHP y uno (25%) de IDHS. Durante este periodo de los 48 pacientes que continuaban en seguimiento del periodo anterior 11 (22.9%) discontinua ron el seguimiento, nueve con IDHP y dos con IDHS, y 10(20.8%) fallecieron, nueve con IDHP y uno con IDHS. En el periodo II se incorporaron 14.8 pacientes por año.
La IDCV, también en este periodo, fue la IDHP más diagnosticada en 69 (56.1%) pacientes. En 11 (8.9%) pacientes incluidos durante este periodo con IDHP se realizó un diagnóstico molecular. (Tabla 2).
De los 25 pacientes con IDHS, en 21 (84%) se consi deró secundaria a RTX. (Tabla 3).
De los 148 evaluados en el periodo II 107 (72.2%) recibieron tratamiento; 98 (91.5%) con IVIG y nueve (8.4%) con SCIG de inicio, 90 (84.1%) tenían una IDHP y 17 (15.8%) una IDHS. De los 98 tratados con IVIG 20 (20,4%) pasaron al tratamiento con SCIG. De 54 tratados con IVIG durante el periodo I, 10 (18.5%) cambiaron a SCIG durante el periodo II, todos con diagnóstico de IDHP.
Discusión
A fines de los años cuarenta, con la utilización de los primeros tratamientos antibióticos, se comenzaron a observar cuadros infrecuentes de niños con infecciones graves recurrentes hasta entonces ocultos debido a su alta mortalidad en la era pre-antibiótica. El análisis elec troforético de proteínas séricas le permitió a Ogden C. Bruton, en 1952, determinar la ausencia de la fracción gamma en un niño de 8 años con infecciones graves re currentes por neumococo, siendo el primer caso descripto de inmunodeficiencia primaria por déficit de anticuerpos22. La información sobre pacientes adultos con IDH ha aumentado considerablemente desde entonces10,11,23-29. Publicaciones recientes muestran este aumento, en particular en Latinoamérica, en parte por la incorporación de centros especializados y un mayor registro de pacientes, pero también por una mejor identificación y diagnóstico de las ID27,30.
Al analizar los dos periodos de nuestro estudio se observó que el crecimiento en la cantidad de pacientes entre ambas etapas fue mayor al 250%. Considerando cantidad de pacientes incorporados por año en cada fase este incremento fue mayor a un 700%. Esto muestra cla ramente un aumento importante de estas enfermedades, principalmente, en los últimos 10 años. El número de pa cientes con IDHP sufrió un incremento de 232%, mientras que para las IDHS fue de 625%. Si bien el crecimiento de ambos grupos fue considerable, el de las IDHS fue mayor al doble que el de las IDHP. Posiblemente en el futuro, éstas últimas puedan ser las IDH más frecuentes.
Con respecto a la distribución según sexo los porcen tajes fueron variando durante el estudio. En el primer periodo el predomino fue en varones mientras que en la segunda etapa la diferencia se inclinó levemente hacia el sexo femenino, resultando en una distribución casi igual entre hombres y mujeres analizando la totalidad de pacientes del estudio.
Este aumento en la incorporación de mujeres en los últimos años puede deberse a que tanto la IDCV, la IDHP más frecuente, como las IDHS no tienen predilección por un sexo y con el aumento del número de pacientes es esperable que la proporción se aproxime a lo descripto para la población general, que para la República Argentina es de 94 varones cada 100 mujeres14,24,26,28,31. La edad promedio al finalizar el estudio fue mayor a la edad pro medio al finalizar el periodo I. Esto podría deberse a una tendencia creciente de diagnóstico de IDHP en adultos cada vez mayores y un incremento en la cantidad de pacientes con diagnóstico de IDHS, los cuales tienen un promedio de edad mayor que los pacientes con IDHP14,32.
Las IDHP se observaron en el 86% de nuestra serie. Al igual que en otras publicaciones, la IDCV fue la enfer medad con expresión clínica más frecuente, seguida por la XLA7,27,30,33-35. La IDCV se diagnosticó en el 59% con IDHP, mayor a lo comunicado en otras series, de entre el 35 y 52.3%, lo cual podría deberse a que en nuestro estu dio incluimos solo adultos y en este grupo etario la IDCV es la forma clínica más frecuente10,11,24,26,28,34. La XLA se observó en el 9.6%, similar a lo publicado en otras series de entre el 6.4% y el 12.7%7,30,33,34. La XLA, al ser una enfermedad cuyas manifestaciones clínicas comienzan en los primeros años de vida, se suele diagnosticar en centros pediátricos, por lo cual la cantidad de pacientes en nuestro estudio estuvo sujeta a la derivación desde estos centros. Es esperable que, en los próximos años, mientras el número de pacientes en las instituciones pediátricas se incremente debido al aumento de la población, a un mejor diagnóstico y a la mejor supervivencia alcanzada con los tratamientos, esto se refleje en los centros de adultos debido al acúmulo de pacientes derivados30,33,35. Los individuos con deficiencia de IgA suelen ser asinto máticos y su diagnóstico incidental, como en la mayoría de nuestros pacientes donde todos, excepto uno, fueron asintomáticos. En nuestro estudio la deficiencia de IgA se presentó en el 14.8% de los casos de IDHP, similar a lo informado por otras series, mientras que otros registros de IDP sitúan al déficit de IgA por orden de frecuencia luego de la IDCV, la XLA, los déficits funcionales y de subclases de Ig en valores menores al de nuestra serie30,33-36. Estas diferencias podrían ser la expresión de una condición que por ser mayormente asintomática presenta dificultades en la consideración diagnóstica. El déficit selectivo de Ig y el déficit funcional de anticuerpos se observaron en un 3.4% de los pacientes del estudio respectivamente a diferencia de lo informado en otras series donde varían entre el 10 y el 15%30,33. Estas enfermedades podrían estar subdiagnosticadas por falta de sospecha clínica para el diagnóstico debido a que son tipos de IDHP posi blemente poco conocidas que pueden cursar con valores de Ig normales37-40. Las IDNC descriptas en el 10 al 19.2% en diferentes series fueron observadas en el 5.7% de nuestros pacientes, posiblemente este menor porcentaje se deba a que en otras series se incluyen a todas las IDP, algunas de las cuales no tienen una clara IDH, y en la nuestra solo se incluyeron aquellos con IDH30,33,34. El 13.7% tuvo diagnóstico molecular, similar a lo publicado en otras series30,33. En la mayoría de los casos, XLA y síndrome de hiperinmunoglobulina M (SHIM), tuvieron un comienzo en su infancia temprana con características clínicas o de laboratorio que orientaron al diagnóstico genético de una mutación determinada. En dos pacientes el defecto genético se detectó durante la edad adulta, luego de varios años del comienzo de su IDHP, lo cual permitió identificar con mayor exactitud su afección, cambiando el diagnóstico original. En ambos casos las enfermedades no se conocían en el momento del inicio de su IDHP, lo que resalta la importancia de revisar los diagnósticos a la luz de los nuevos y permanentes avances. Asimismo, el hallazgo molecular puede tener repercusiones terapéuti cas, pronósticas y en el consejo genético10,13,33.
Las IDHS, seguramente mucho más frecuentes que las IDHP en la población adulta, presentan diferentes causas, manifestaciones clínicas y grados de gravedad, siendo complicaciones infrecuentes de diversas enfer medades en distintas especialidades, lo que hace que no se cuente con datos sobre su incidencia real. En nuestra serie las IDHS representan el 14.2% del total de las IDH, y si se toma solo el periodo II del estudio el 16.9%, más del doble del 7% comunicado previamente en pacientes con IDH asistidos en tres centros de referencia de la Ciu dad de Buenos Aires en 201127. El importante aumento del número de pacientes con IDHS en el tiempo se mani fiesta claramente al observar que el número de aquellos con IDHS incorporados durante el periodo II fue cuatro veces mayor que durante el periodo I, el cual tuvo una duración de casi el triple que el periodo II. La IDHS más diagnosticada fue la asociada a RTX. Durante el periodo I las IDHS más diagnosticadas fueron las secundarias a enfermedad hematológica seguidas por la secundaria a fenitoína, y a nefropatía asociada a inmunosupresión por ciclofosfamida y glucocorticoides, similar a lo publicado previamente27. Todos los que tuvieron diagnóstico de IDHS asociada a RTX fueron incluidos durante el periodo II, en concordancia con el amplio uso de esta droga en diversas enfermedades y su incorporación en esquemas de tratamiento prolongados durante este periodo. La IDHS asociada a RTX podría estar subdiagnosticada ya que no existen recomendaciones, en la mayoría de los tratados con RTX, de realizar estudios de la inmunidad humoral previos ni durante el tratamiento. Esto sería un elemento crucial para identificar a aquellos que podrían desarrollar hipogammaglobulinemia sostenida e infec ciones con necesidad de tratamiento41,42. La aparición de una nueva causa de IDHS como la asociada a RTX hace pensar que, en el futuro, drogas que afectan al sistema inmune que ya se están utilizando y que posiblemente se utilizarán cada vez más frecuentemente, así como otras que se encuentran en desarrollo, sean futuras causa de IDHS.
Considerando la totalidad de pacientes con IDH, más del 70% se trató con gammaglobulina. La vía de admi nistración de inicio más común fue la endovenosa. El porcentaje de los tratados entre los dos periodos difiere, siendo mayor al 90% en el primero versus un 78.7% en el segundo. Esto puede explicarse por la incorporación du rante el último periodo de aquellos con diagnóstico de IDH con indicación de tratamiento sustitutivo poco clara, como por ejemplo déficit de IgA, algunos déficits selectivos de Ig e IDHS a RTX asintomáticos. Si consideramos a los que se encuentran actualmente en seguimiento, el 82% está recibiendo tratamiento sustitutivo. En aquellos con IDHP el valor llega al 89%. Si consideramos enfermedades como la IDCV y XLA 94% y 100% utilizan gammaglobulina, sin diferencias importantes en ambos periodos, y similares a los informados en la bibliografía27,33,34.
Al comparar este estudio con el publicado previa mente en pacientes con IDH asistidos en tres centros de referencia de la Ciudad de Buenos Aires en 2011, surge la introducción de la vía de administración subcutánea en el periodo II, de elección en algunos casos por ser considerada más cómoda, que permitió dar solución en otros con falta de accesos venosos y eventos adversos asociados a la infusión IVIG27. En el año 2010 se aprueba en Argentina por la Administración Nacional de Medi camentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) la SCIG. Desde el año 2013 se observa en forma general un aumento en el uso de la SCIG30. Al finalizar el estudio, de los pacientes en seguimiento alrededor del 30% se encontraban en tratamiento con SCIG. El uso de SCIG en IDP se observa según diferentes publicaciones entre el 23% y el 47% de casos con IDP en países de Europa y el 32% a nivel mundial. En el caso de Latinoamérica el 12% recibe SCIG30,33.
Durante el periodo II, 26 (19.5%) pacientes con IDHP en tratamiento con IVIG y cuatro (21%) con IDHS pasaron a SCIG. Ninguno con tratamiento con IVIG que pasaron a SCIG volvió a IVIG, lo que podría indicar una preferencia por el tratamiento con SCIG.
En las últimas cuatro décadas el número de adultos con IDH aumentó considerablemente, en especial en los últimos 10 años, asociado al mayor diagnóstico de las IDHP, fundamentalmente IDCV, a su derivación desde centros pediátricos y a un incremento importante de IDHS, principalmente asociada a RTX. El diagnóstico molecular de las IDHP fue de utilidad para reclasificar enfermedades, lo que posiblemente permitirá ofrecer mejores opciones terapéuticas. El tratamiento con SCIG se consolidó como una alternativa sencilla, segura, práctica e igualmente eficaz a la IVIG, que podría convertirse en la principal forma de terapia sustitutiva.
