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Medicina (Buenos Aires)

versión impresa ISSN 0025-7680versión On-line ISSN 1669-9106

Medicina (B. Aires) vol.82 no.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires ago. 2022

 

ARTÍCULO ESPECIAL - REVISIÓN

Principales disruptores endocrinos vinculados con salud reproductiva femenina: bases biológicas de su asociación

Main endocrine disruptors related to female reproductive health: biological basis of their association

Anabella Marconetto1  2  * 

Ana Babini1  2 

Mónica Ñañez1 

Laura Moreno3 

Otilio Rosato1  2 

Carolina Fux Otta2  4 

1 II° Cátedra de Clínica Ginecológica, Hospital Universitario de Maternidad y Neonatología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina

2 Instituto Universitario de Medicina Reproductiva, Hospital Universitario de Maternidad y Neonatología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina

3 Cátedra de Clínica Pediátrica, Hospital Universitario de Maternidad y Neonatología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina

4 Departamento de Endocrinología y Diabetes, Hospital Universitario de Maternidad y Neonatología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina

Resumen

Se denominan disruptores endocrinos (DEs) a aquellas sustancias químicas capaces de interferir con la homeostasis hormonal, alterando la síntesis, función, almacenamiento y/o metabolismo de las hormonas. Estas sustancias se encuentran en el ambiente y en una amplia variedad de productos de uso diario, por lo que la exposición humana es permanente. Experimentos con animales han confirmado la capacidad de los DEs para inducir desórdenes reproductivos, por lo que se ha sugerido que podrían ser un factor importante como causa de subfertilidad humana. El bisfenol A, los ftalatos y los compuestos orgánicos persistentes son tres tipos de DEs presentes en el medio ambiente y asociados con alteraciones reproductivas. Consultando las bases de datos MEDLINE y PubMed, en la presente revisión, se reúne bibliografía de los últimos 20 años donde se evalúan los efectos provocados por la exposición a los DEs mencionados en mujeres durante la vida adulta. Se resumen los efectos sobre marcadores de reserva ovárica y los resultados de tratamientos de fertilización in vitro. Por otro lado, se evalúa la evidencia a nivel molecular de los efectos provocados por los DEs sobre la fisiología reproductiva en estudios in vitro e in vivo.

Palabras clave: Infertilidad; Contaminantes ambientales; Reserva ovárica; Resultados de FIV; Bisfenol A; Ftalatos

Abstract

Endocrine disruptors (EDs) are those chemical substances capable of interfering with hormonal homeostasis, altering the synthesis, function, storage and / or metabolism of hormones. These substances are found in the environment and in a wide variety of products for daily use, so human exposure is permanent. Animal experiments have confirmed the capacity of EDs to induce reproductive disorders, which is why it has been suggested that they could be an important factor in causing human subfertility. Bisphenol A, phthalates and persistent organic compounds are three types of EDs present in the environment and associated with reproductive disorders. Consulting the MEDLINE and PubMed databases, in this review, a bibliography of the last 20 years is gathered where the effects caused by exposure to the mentioned EDs in women during adult life are evaluated. The effects on ovarian reserve markers and the results of in vitro fertilization treatments are summarized. On the other hand, the evidence at the molecular level of the effects caused by EDs on reproductive physiology is evaluated in in vitro and in vivo studies.

Key words: Infertility; Environmental contaminants; Ovarian reserve; IVF results; Bisphenol A; Phthalates

KEY POINTS

• Los disruptores endócrinos son sustancias químicas capaces de interferir con la homeostasis hormonal. Por su ubicuidad, variedad y características, la exposición humana a ellas es permanente. Existe evidencia sobre la habilidad de estos compuestos para inducir desórdenes reproductivos, siendo considerados un factor importante de subfertilidad.

• La presente revisión resume los efectos provocados por la aparente exposición a disruptores endócrinos sobre ciertos parámetros de salud reproductiva de mujeres adultas. Posteriormente relaciona y discute estos hal lazgos con la evidencia a nivel molecular de sus efectos sobre la fisiología reproductiva en estudios in vitro y en animales de laboratorio, aportando una integración novedosa y actualizada del tema abordado.

El término “disruptores endocrinos” (DEs) fue introdu cido por primera vez en el año 1991 por la doctora Theo Colborn en una conferencia organizada por la World Wid life Fund, una organización no gubernamental destinada a la conservación del medioambiente, en Winsgspread, Wisconsin (EE.UU.). En dicha oportunidad se presentó la evidencia disponible sobre los contaminantes químicos ambientales y su impacto sobre el sistema endocrino en animales salvajes. La conferencia concluyó con la firma de un documento donde se reconocían diferentes áreas de preocupación y productos químicos con afección en docrinológica1. Posteriormente, en 1996, el concepto de disruptor endócrino fue definido por la Agencia de Protec ción Ambiental de Estados Unidos (EPA: Environmental Protection Agency) como toda aquella sustancia exógena, natural o sintética, capaz de interferir con el equilibrio hormonal de un organismo y, en consecuencia, provocar efectos adversos sobre su salud o la de su progenie2.

Mecanismo de acción

Originalmente se pensó que los DEs actuaban únicamente a través de receptores nucleares hormonales, incluyen do el receptor de estrógeno, progesterona y hormonas tiroideas, entre otros. Sin embargo, diferentes avances científicos han determinado su capacidad de actuar sobre receptores hormonales de membrana (receptor de estró geno), receptores no esteroideos (de neurotransmisores), vías enzimáticas que involucran la biosíntesis y metabo lismo de esteroides y otros numerosos mecanismos que repercuten en el sistema endocrino y reproductivo3.

Mimetizar o antagonizar la acción de hormonas, alterar el patrón de síntesis y metabolismo, así como modular los niveles de sus receptores son los principales mecanismos moleculares descritos hasta la fecha.

Estructura química

Los DEs son sustancias químicamente diversas, lo cual genera dificultad para predecir si una sustancia podría actuar como tal. Sin embargo, en general, se trata de sustancias que presentan en su estructura sustituyentes halogenados e hidrocarburos aromáticos; esta última característica les confiere la capacidad de alterar la acción y/o metabolismo de hormonas esteroideas y una alta liposolubilidad4.

Persistencia y bioacumulación

La presencia de anillos hidrocarbonados en su estructura química les confiere, a muchos de ellos, una larga vida media. Si bien esta característica es un beneficio para la industria, paralelamente los vuelve altamente persisten tes en el ambiente y son capaces de acumularse en los organismos vivos por largos períodos, almacenándose en el tejido adiposo4. A los DEs que presentan este comportamiento se los conoce como contaminantes orgánicos persistentes (COPs)5. A pesar de que su uso se encuentra prohibido desde hace décadas, siguen presentes en el medioambiente en altos niveles e incluso un estudio realizado en la población de EE.UU. reveló que hasta un 67% de las muestras de sangre contenían COPs6.

Ubicuidad

Los DEs, están constituidos por un amplio y heterogéneo grupo de sustancias, tanto naturales como sintéticas. Incluyen productos farmacéuticos (dietiletilbestrol), sol ventes y lubricantes industriales (bifenilos policlorados y polibromados, dioxinas, plásticos (bisfenol A (BPA)), plastificantes (ftalatos), pesticidas (diclorodifenil tricloro etano (DDT)), entre otros7.

Las áreas industrializadas producen variados pro ductos químicos que logran alcanzar el suelo y el agua subterránea, siendo esa compleja mezcla capaz de ingresar en la cadena alimenticia8. Además, los DEs pueden ser encontrados en diversos productos de uso diario como latas de comida, artículos de plástico, ali mentos, juguetes, cosméticos, productos de limpieza, pesticidas, etc.9.

La capacidad de encontrarse simultáneamente en diversas fuentes se conoce como fenómeno de ubicui dad y es una de las características más distintivas de los DEs7. Esto genera una exposición constante que ocurre por diversas vías, como la ingestión, inhalación e incluso absorción transdérmica10.

Momento de exposición

El nivel de exposición a un DE es de gran importancia, sin embargo, se jerarquiza el momento de la vida en la que se produce. Si la exposición se da en períodos con una elevada diferenciación celular u organogénesis pueden originarse lesiones irreversibles. Así, en los últimos años se ha asociado su exposición con enfermedades del adulto que podrían tener sus orígenes en la vida fetal3,11.

Efecto cóctel

Los individuos de una población generalmente se en cuentran expuestos a más de un disruptor endocrino de forma simultánea, principalmente debido a que están en contacto con diversas fuentes de estas sustancias. Se han descrito efectos aditivos e incluso sinérgicos de los DEs en un mismo organismo, lo cual ha dificultado su estudio y establecimiento de niveles de toxicidad4.

Efectos epigenéticos transgeneracionales

Los DEs tienen la capacidad de influir no solo en el or ganismo que está sufriendo la exposición, sino también tener efectos sobre las futuras generaciones. Este tipo de alteraciones serían transmitidas a través de factores que regulan la expresión genética del individuo o epi genoma. Cuando el individuo expuesto sufre este tipo de modificaciones a nivel de las células somáticas, el impacto de esos cambios se verá reflejado en el propio organismo. Sin embargo, cuando los cambios ocurren a nivel de sus células germinales, esas epimutaciones pueden dar lugar a un fenotipo trans generacional alterado12.

Dinámica dosis-respuesta

Existen diversas controversias sobre la dinámica dosis-respuesta de los DEs, especialmente porque sus efectos dependen no solo de la dosis, sino también del momento y duración de exposición. Se han descrito efectos más potentes a niveles bajos de exposición que a niveles altos. Por lo tanto, los DEs no cumplirían con las curvas de dosis-respuesta tradicionales, presentando curvas tipo U o U-invertida12.

Efectos en el sistema reproductivo femenino adulto

El funcionamiento y desarrollo del sistema reproductivo femenino depende de complejos y coordinados procesos biológicos. Existen estudios epidemiológicos que sugieren una estrecha relación entre la exposición medioambiental a DEs y subsecuentes secuelas reproductivas tanto en hombres como en mujeres11.

El contacto con DEs durante la edad adulta podría causar efectos tales como anomalías en los ciclos menstruales, disfunción hormonal y anovulación, con la consecuente dificultad para concebir. Diversas publica ciones asocian a los DEs con deterioro del eje gonadal y menopausia a edades más precoces que la población sin exposición10.

La comprensión de los mecanismos por los cuales estos compuestos afectan al sistema reproductor feme nino en la adultez es importante para entender cómo el medioambiente influye en los desórdenes reproductivos. Se ha detectado la presencia de estas sustancias en diversas matrices biológicas como orina, suero, leche ma terna, líquido amniótico, saliva y líquido folicular ovárico. Su presencia en este último ha demostrado su contacto directo con las células germinales femeninas durante su proceso de maduración folicular13-15.

En la bibliografía se destacan tres grupos de DEs implicados en los efectos sobre el sistema reproductivo femenino: el bisfenol A (BPA), los ftalatos y los COPs16.

El BPA [4,4’-dihidroxi-2,2-difenilpropano] es un com puesto químico comúnmente utilizado en la industria. El mismo se utiliza como componente para la fabricación de plásticos dirigidos a la producción de productos de uso diario y recipientes destinados a entrar en contacto con los alimentos y bebidas, así como para dispositivos médicos, entre otros17,18. Puede ingresar al organismo a través de la vía oral, inhalatoria y cutánea19. Debido a su presencia en el medio ambiente, la población se encuentra expuesta de manera crónica y en etapas sensibles de la vida. En un relevo realizado en el año 2003 y 2004 por la Encuesta Nacional de Salud y Nu trición de Estados Unidos (NAHES: National Health and Nutrition Examination Survey), el BPA fue detectado en muestras de orina de más del 90 % de los participan tes20. La mayor parte de la dosis absorbida de BPA se metaboliza rápidamente, siendo eliminada dentro de las 24 horas. Además, ha sido detectado en suero, calostro, líquido folicular ovárico, líquido amniótico, cabello, entre otros21-25.

Los ésteres de ácido ftálico (ftalatos) son algunos de los agentes de plastificación más ampliamente utilizados en la industria debido a que les otorga flexibilidad y larga duración a los materiales. Están presentes en una amplia gama de productos industriales, muchos destinados a la construcción y otros incorporados en el hogar como parte de la modernidad. Materiales de la construcción, componentes de automóviles, aceites lubricantes, de tergentes, embalajes de alimentos, adhesivos, pinturas, materiales médicos, productos farmacéuticos, textiles, cables eléctricos, artículos de papelería, insumos de perfumería y hasta hace poco tiempo, juguetes, forman parte de la interminable lista de ejemplos del amplio uso de este compuesto químico. Uno de sus problemas es que al no estar ligado químicamente a la matriz plás tica, con el tiempo pueden desprenderse, provocando daños en el medioambiente y en la salud, ingresando al organismo a través de la vía inhalatoria, digestiva y transdérmica26,27.

La potencialidad tóxica de los ftalatos para los hu manos fue siempre considerada como baja, hasta el informe del Programa Nacional de Toxicología de Es tados Unidos, elaborado en 1982, donde se describió que podrían causar tumores en ratas y ratones, cuando se incluye en la dieta de estos animales28. A partir de entonces, y teniendo en cuenta la producción masiva a nivel mundial de estos compuestos, gran cantidad de investigaciones se han realizado en humanos y animales de experimentación.

Los COPs son un grupo heterogéneo de compuestos que fueron ampliamente utilizados en la industria, como pesticidas y solventes, entre otros usos10. Son altamente resistentes a la degradación medioambiental, por lo cual son considerados muy tóxicos para la salud. Tienen la ca pacidad de depositarse en el tejido adiposo y permanecer sin ser metabolizados por largos períodos. Además de bioacumularse y ser liposolubles tienen la particularidad de biomagnificarse, permaneciendo acumulados en la cadena trófica y además ser volátiles, lo cual les permite viajar largas distancias desde su sitio de origen29. Así, se han detectado en lugares del planeta donde nunca fueron utilizados, como en la Antártida30. La principal vía de exposición es la ingesta de alimentos contaminados, aunque también es posible inhalarlos o que ingresen mediante absorción transdérmica, por contacto con suelos contaminados4.

Un grupo de países, motivados por la inquietud de resolver la amenaza para el medioambiente y la salud que generan los COPs, se reunieron en Suecia en el 2001, generando un tratado internacional destinado a eliminar su producción. Este tratado denominado “Convenio de Estocolmo sobre Contaminantes Orgáni cos Persistentes”, entró en vigencia en el año 2004 y hasta la fecha más de 170 países, incluida la Argentina, toman medidas para reducir y eliminar estos productos particularmente peligrosos. Aún, quedan países que no forman parte de este logro internacional y que continúan usando estas sustancias químicas, particularmente como plaguicidas31, 5.

Esta revisión reúne la información disponible hasta la fecha sobre los efectos de los DEs mencionados en mujeres durante la vida adulta. Se resumen los efectos sobre marcadores de reserva ovárica y los resultados de tratamientos de fertilización in vitro (FIV), relacionando estos hallazgos con la evidencia a nivel molecular en animales de experimentación.

Métodos

La metodología empleada para la búsqueda bibliográfica fue a través de la base de datos MEDLINE y PubMed, incluyendo artículos publicados en los últimos 10 años y antes de mayo del 2021. Bibliografía adicional fue obteni da de las referencias citadas en los artículos consultados. Se emplearon las siguientes palabras clave para la bús queda: disruptor endocrino, infertilidad femenina, bisfenol A, ftalatos, contaminantes orgánicos persistentes, modelo animal, reserva ovárica, fertilización in vitro. Se selec cionaron artículos tanto en idioma inglés como español. Se analizaron los trabajos en los que se determinaron la presencia de DEs en fluidos biológicos de mujeres y su impacto sobre los marcadores de reserva ovárica y resultados de tratamientos de reproducción asistida (dosaje de hormona antimülleriana (HAM), recuento de folículos antrales (RFA), niveles de estradiol (E2), dosaje de hormona folículo estimulante (FSH), número de ovo citos obtenidos, número de ovocitos maduros obtenidos (estadio de Metafase II o MII), tasa de fertilización (número de cigotos que presentaron 2 pronúcleos y 2 cuerpos polares entre las 17-20 horas post fertilización dividido el total de ovocitos fertilizados), calidad embrionaria, tasa de implantación (número de sacos gestacionales dividido el total de embriones transferidos) y tasa de embarazo clínico (presencia de saco gestacional con latido fetal confirmado por ultrasonido, dividido el total de embriones transferidos).

Debido a los aspectos éticos que implica la experi mentación con gametos y embriones humanos, para la confección de esta revisión se ha extraído la información disponible hasta la fecha de estudios realizados en mo delos animales in vivo e in vitro a fin de relacionar los efectos observados en mujeres expuestas a DEs a partir sus bases biológicas.

Efectos observados sobre reserva ovárica y eje hipotálamo- hipófisis-gonadal

Desde que se comprobó la capacidad de los DEs para interferir con la fisiología hormonal se los ha estudiado como factores de riesgo de subfertilidad femenina, siendo la reserva ovárica uno de los aspectos más analizados en búsqueda de su correlación con los niveles de DEs. Se sabe que la determinación de los niveles plasmáticos de HAM y el RFA serían los mejores parámetros para la evaluación de la reserva ovárica, complementaria a los niveles de E2 y FSH32.

Existen estudios que confirman una relación inversa entre el RFA y la presencia de BPA y COPs33-35. Los ni veles de BPA en orina se relacionan inversamente con la concentración E235-37, mientras que las concentraciones séricas de COPs y BPA se han correlacionado con niveles disminuidos de HAM38,39.

Efectos observados sobre resultados de técnicas de reproducción asistida

En diversos trabajos se ha evaluado la presencia de DEs en pacientes que se someten a técnicas de reproducción asistida analizando su correlación con los diferentes resultados del tratamiento. Así, se observó una menor cantidad de ovocitos obtenidos con el aumento de niveles de BPA, ftalatos y COPs35,40-43. Además, la proporción de ovocitos MII obtenidos resultó afectada negativamente por las concentraciones urinarias de BPA y ftalatos en estos y otros estudios36,40,41,44.

Las tasas de fertilización de los ovocitos sometidos a fertilización in vitro correlacionan inversamente con los niveles de COPs en líquido folicular y de ftalatos y BPA urinarios35,36,41,43,45-47.

Se detectó que la calidad embrionaria estaba deterio rada y se determinó su relación inversa con los niveles de ftalatos y BPA urinarios y con los COPs en el líquido folicular ovárico35,36,47. La tasa de implantación embrio naria se relacionó inversamente con los niveles de BPA y COPs, mientras que la tasa de embarazo se ve afectada por la exposición a ftalatos35,40,42-44,48,49.

La información sobre los efectos evidenciados en mujeres expuestas a los DEs citados se encuentra gráfi camente resumida en las tablas 1, 2 y 3.

Tabla 1 Efecto de la exposición a bisfenol A sobre fertilidad femenina 

Tabla 2 Efecto de la exposición a ftalatos sobre la fertilidad femenina 

Tabla 3 Efecto de la exposición a contaminantes orgánicos persistentes sobre la fertilidad femenina 

Bisfenol A

Reserva ovárica y eje hipotálamo-hipófisis-gonadal

Diversos trabajos han demostrado que la exposición a bisfenol A (BPA) es capaz de provocar alteraciones sobre la fisiología ovárica, actuando tanto sobre el ovocito como sobre las células foliculares. Dentro de estas últimas, las células de la granulosa son la mayor fuente de producción de estrógenos y tienen un papel crítico en la correcta maduración ovocitaria y la foliculogénesis normal50. Se ha determinado que el BPA es capaz de afectar la estructura de las células de la granulosa generando edema, dege neración, fragmentación y picnosisnuclear51. Estudios realizados sobre una línea celular de granulosa han demostrado que la exposición a BPA es capaz de inducir la expresión de proteínas pro apoptóticas y de activar la vía de las caspasas, aumentar las especies reactivas del oxígeno, acumular calcio intracelular y disminuir el potencial de membrana mitocondrial, provocando estrés intracelular, autofagia y apoptosis celular52,53. Simultáneamente, frente a la exposición a BPA se observan modificaciones en la expresión génica y afectación de vías moleculares de señalización claves para la producción hormonal (17β-HSD1, CYP450scc, STAR, CYP450arom, etc.) y la correcta fisiología folicular54.

En resumen, la presencia de BPA provoca una alte ración estructural y funcional de las células foliculares y, en consecuencia, del folículo ovárico. Este conjunto de efectos podría derivar en la disminución en los niveles de estrógenos, atresia folicular y finalmente, reducción de la reserva ovárica en las mujeres expuestas33,34,39.

Resultados de técnicas de reproducción asistida

Las células de la granulosa folicular presentan un contacto estrecho con el ovocito y se ha determinado la presencia de uniones intercelulares tipo gap junction, evidenciando un intercambio directo de metabolitos, iones y segundos mensajeros que juegan un rol importante en la madura ción ovocitaria, foliculogénesis, atresia y ovulación55. Lin y col. han demostrado la capacidad del BPA de disminuir la expresión de la proteína Conexina43, principal compo nente del gap junction entre el ovocito y las células de la granulosa, impidiendo que el intercambio previamente mencionado se lleve a cabo correctamente, afectando a la adecuada fisiología ovocitaria56.

La foliculogénesis se encuentra principalmente regula da por factores de crecimiento, el factor de diferenciación de crecimiento 9 (GDF9) y la proteína morfogenética 15 (BMP-15)55. Se ha demostrado que la exposición in vitro de folículos antrales de rata a BPA es capaz de disminuir la expresión de ambos factores en el ovocito, resultando en un retraso del desarrollo folicular57.

Los ovocitos en estadio de maduración metafase II normales presentan la estructura correspondiente al huso meiótico. Wang y col. estudiaron los ovocitos de rata expuestos a diferentes concentraciones de BPA y observaron microtúbulos dispersos en el citoplasma con ausencia de la estructura organizada del huso meiótico y cromosomas distribuidos de manera desordenada. Además, al estudiar la expresión de las proteínas Erk1 y CAMKII fosforiladas, claves para la transformación de la placa ecuatorial durante la división meiótica, encontra ron una disminución en los ovocitos expuestos a BPA57. Brieño-Enriquez y col. también han demostrado que la exposición in vitro de ovocitos humanos a BPA altera el proceso meiótico aumentando la actividad de MLH1, proteína clave en los procesos de recombinación meió tica, apareamiento y sinapsis58. Por otro lado, un estudio reciente, demostró la capacidad del BPA de alterar la función y estructura de las mitocondrias, el retículo endo plásmico y los lisosomas en el ovocito de ratón59.

Los estudios mencionados indican una severa in terferencia del BPA sobre la estructura y función tanto del ovocito como de las células de la granulosa. Estos hallazgos podrían explicar el menor número de ovocitos obtenidos, la menor proporción de aquellos en estadio de MII y las alteraciones en la fertilización observadas en pacientes sometidas a técnicas de reproducción asis tida36,39,42,44,45. En ellas también se evidencia una menor calidad embrionaria, posiblemente relacionada con la alteración global de la foliculogénesis, en el proceso de maduración citoplasmática y nuclear, dando lugar a una incompetencia ovocitaria para sustentar un desarrollo embrionario correcto36.

El canal epitelial de sodio (EnaC) interviene activa mente en el proceso de decidualización e implantación embrionaria. La regulación de su actividad depende, en cierta medida, de la acción de la enzima SGK1, la cual a su vez depende de la acción del Receptor de Estrógenos (RE)60,61. Yuan y col. en un trabajo que incluyó tanto un modelo animal como estudios in vitro, observaron que el BPA es capaz de interferir con la vía de señalización RE/ SGK1/ENaC afectando la decidualización uterina y deri vando en fallas de implantación62. Estudios realizados en embriones ovinos relacionan la exposición a BPA con una inhibición en la migración de células del trofoectodermo. Por otro lado, se demostró que en presencia de BPA se produce una disminución en la actividad de CXCL8, factor quimiotáctico producido por las células del estroma deci dual, considerado clave para la regulación de la invasión trofoblástica63,64.

Borman ED y col. ponen de manifiesto el “efecto cóctel” de los DEs al demostrar la exposición conjunta a BPA y ftalatos en ratas es capaz de disminuir la expresión de la caderina epitelial uterina (e-caderina) y la integrina αvβ3, proteínas que participan del proceso de adhesión del blastocisto al epitelio uterino65.

La implantación y el consecuente embarazo son pro cesos hormono-dependientes que involucran la acción sincronizada de un embrión pre-implantatorio y un útero receptivo66. La participación de diversos mecanismos, se ñales y eventos en los que intervienen proteínas, factores de transcripción, segundos mensajeros, entre otros, pue de verse alterada por la exposición a BPA, pudiendo ser una razón de la disminución en las tasas de implantación y embarazo observada en las mujeres expuestas42,44,48.

Ftalatos

Reserva ovárica y eje hipotálamo-hipófisis-gonadal

La foliculogénesis depende de la proliferación de las células que componen al folículo ovárico, la cual se encuentra sujeta a la acción de factores de regulación específicos del ciclo celular. Cualquier alteración en la acción de los mismos puede derivar en arresto del ciclo celular, apoptosis e inhibición del crecimiento folicular. Se ha demostrado que los ftalatos son capaces de alterar la expresión de genes relacionados con el ciclo (Ccnd2, Ccne1 y Cdk4) y la supervivencia celular, aumentando la producción de factores pro-apoptóticos (Bax) e inhibiendo factores anti-apoptóticos (Bcl2)67,68.

El estrés oxidativo es uno de los factores de riesgo ca paces de alterar la proliferación celular e inducir apoptosis. Wang y col. demostraron la capacidad de los ftalatos de inducir estrés oxidativo inhibiendo enzimas antioxidantes, como es la glutatión peroxidasa, y provocar la acumula ción de especies reactivas del oxígeno en los folículos antrales. Esto provocaría una inhibición y bloqueo de su crecimiento67.

Estos hallazgos sobre los efectos provocados por los ftalatos sobre el folículo ovárico en experimentos con animales evidencian su capacidad potencial de afectar la reserva ovárica. Sin embargo, en estudios realizados en humanos no ha sido hallada, al menos por el momento, una correlación entre la exposición a estos compuestos y alteraciones en parámetros de reserva ovárica.

Resultados de técnicas de reproducción asistida

Dos recientes trabajos, de Li y col. y de Lu y col. han de mostrado la variedad y gravedad de los efectos causados por los ftalatos sobre los ovocitos murinos en experimen tos tanto in vivo como in vitro69,70.

Generalmente, se considera que la maduración ovo citaria está completa cuando ocurre la desaparición de la vesícula germinal y la aparición del primer corpúsculo polar. Normalmente, los ovocitos se encontrarán en es tadio de vesícula germinal hasta ser estimulados por el pico de LH que desencadena su avance en la maduración. Posteriormente, luego de la extrusión del primer corpús culo polar, el ovocito hará otra pausa en este estadio de MII hasta su fertilización71. Li y col. observaron que frente a la exposición in vivo e in vitro a ftalatos, se encuentra una mayor cantidad de ovocitos arrestados en estadio de vesícula germinal69.

La función e integridad del citoesqueleto es crítica para la citocinesis, ensamblaje del huso meiótico y formación de los pronúcleos, entre otros eventos. La correcta fun ción del citoesqueleto no solo asegura la competencia ovocitaria sino también regular su maduración, fertili zación y desarrollo embrionario72. Se ha demostrado la capacidad de los ftalatos para alterar la localización de la gama-tubulina, proteína clave en el ensamble de huso meiótico, afectando su morfología, organización y correcto alineamiento de los cromosomas. Además, observaron inhibición en la migración de los gránulos corticales debido a una alterada función de los filamentos de actina69,70.

También se ha registrado que aquellos ovocitos ex puestos a ftalatos presentan un aumento de ROS, daños en el ADN, daño mitocondrial, menor contenido de ATP y niveles alterados de metilación de ADN70.

En resumen, estos hallazgos demuestran que los ftalatos inhiben y alteran la meiosis ovocitaria y provo can daños a nivel ultra estructural, capaces de afectar la fisiología ovocitaria normal. Esto podría explicar la menor tasa de ovocitos maduros, fertilización normal y la consecuente mala calidad embrionaria en las pacientes expuestas40,41,47.

Diversos modelos in vivo e in vitro han demostrado la variada influencia que provoca la exposición a ftalatos sobre los complejos procesos que implica el desarrollo de un embarazo. Se han demostrado alteraciones en la expresión de genes y factores relacionados con el desa rrollo del trofoblasto, implantación (por ejemplo, FOSB, EGR1, WNT7A, HAND1, INHBA), angiogénesis (VEGF, PGF, IGF1 y IGF2) e inmunomodulación (por ejemplo, CEACAM6, y genes involucrados en regulación de la acción de interferones)73,74. Otros autores han observado la capacidad de los ftalatos para alterar la invasión del trofoblasto generando desbalances en la expresión de MMP-9/TIMP-1 (metaloproteinasas e inhibidores de la acción de las mismas)75. A nivel génico también se ha relacionado a los ftalatos con la inducción de apoptosis en la placenta mediante la activación de las caspasas 3 y 8 y una mayor expresión de ARNm de Bax, disminución de niveles de ARNm de Bcl-2 y de la proteína GD13, lo cual se traduciría en placentas de menor peso y con alteraciones en la vascularización76,77.

Si bien en la bibliografía consultada no se evidencian efectos negativos en el proceso de implantación en huma nos, teniendo en cuenta estos hallazgos se podría esperar que los haya. Por otro lado, lo revisado nos permite expli car la relación de la disminución en las tasas embarazo en las mujeres con exposición a ftalatos40.

Compuestos orgánicos persistentes

Reserva ovárica y eje hipotálamo-hipófisis-gonadal

La HAM es expresada por las células foliculares y dis minuye con la desaparición de las células germinales. Niveles bajos de HAM son característicos de folículos en proceso de atresia indicando crecimiento y maduración alterados de los mismos78.

Estudios in vivo e in vitro con animales de laboratorio demuestran la capacidad de los COPs para provocar la apoptosis y necrosis ovocitaria, dado por el aumento en la producción de ROS y la señalización positiva con Anexina-V en el tejido ovocitario79,80. Se ha determinado, la alteración en las uniones tipo gap junctions presentes entre el ovocito y las células de la granulosa, las cuales resultan fundamentales para mantener la viabilidad y correcta maduración de la gameta79.

Los COPs son capaces de alterar la foliculogénesis, relacionándose estos hallazgos con la disminución de valores de E2, HAM y RFA en aquellas pacientes ex puestas35,59.

Resultados de técnicas de reproducción asistida

El trabajo realizado por Sun y col. demostró que la exposi ción a ciertos COPs es capaz de alterar la distribución de los filamentos de actina en ovocitos y provocar disfunción mitocondrial debido a una alteración en la distribución y el potencial de membrana mitocondrial80.

Estos efectos, sumados a la alteración en la viabilidad de las células del cúmulo y su relación con la gameta, po drían explicar la disminución en los resultados en cuanto a la cantidad de ovocitos y tasa de fertilización normal que se encuentra en pacientes sometidas a técnicas de FIV con exposición a COPs35,43,46.

Existe escasa evidencia sobre el mecanismo por el cual la exposición a COPs podría provocar una alteración en la calidad embrionaria y la implantación. Campagna y col. utilizando un modelo in vitro bovino, observaron una menor vascularización y menor número de células por blastocisto frente a la exposición con COPs81. Por otro lado, estudios genómicos en un modelo animal in vitro de células trofoblásticas demostró la potencialidad de los COPs para inhibir la señalización de FOS (regulador de la función trofoblástica) y alterar los mecanismos necesarios para la inmunomodulación implantatoria73.

Estos hallazgos podrían explicar los resultados en mujeres expuestas a COPs que presentan una menor calidad embrionaria y tasas de implantación disminuidas durante sus tratamientos de FIV35,43,49.

Los DEs, compuestos químicos capaces de alterar el normal funcionamiento del sistema endocrino del ser humano y su progenie, están presentes en el aire, los alimentos, el agua y diversos productos de uso diario en la vida moderna.

El funcionamiento y desarrollo del sistema reproductivo femenino depende de eventos biológicos complejos y coordinados, siendo la integridad del sistema endócrino uno sus pilares esenciales. Al estar presentes en el medio ambiente, es dable pensar que los DEs podrían afectar el sistema endocrino reproductivo femenino.

La presente revisión resume la información disponible hasta la fecha sobre la exposición a DEs en mujeres de edad fértil y parámetros reproductivos, medidos sobre sus características de reserva ovárica, así como los resultados de tratamientos de reproducción asistida. Los mismos se relacionan con observaciones de modelos in vivo e in vitro en animales de experimentación y líneas celulares.

Existe creciente evidencia de la afección reproductiva que ocasiona la contaminación de los DEs en la vida silvestre, así como en animales y modelos celulares de experimentación. Los artículos revisados sobre la expo sición y efectos en humanos, animales y células fueron seleccionados en búsqueda de una relación causal entre lo observado en ellos. Sin embargo, es posible encontrar bibliografía adicional que presenta resultados o tenden cias nulas o contrarias. Resulta importante fomentar el diseño de estudios epidemiológicos, en paralelo al desarrollo tecnológico que permita precisar los niveles y mecanismos de toxicidad de estos compuestos.

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Recibido: 21 de Septiembre de 2021; Aprobado: 10 de Diciembre de 2021

*Dirección postal: Anabella Marconetto, Obispo Salguero 732 5A,5000 Córdoba, Argentina e-mail: marconettoa8@gmail.com

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