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PUNTOS CLAVE
• Se han descripto en pacientes con COVID-19 lesiones cutáneas asociadas en forma directa a la enfermedad y secundarias al tratamiento o a otras etiologías. Habría 6 patrones principales de lesiones cutáneas primarias: ma culopapuloso, urticariforme, vesiculoso, livedo reticular/ racemoso, purpúrico y símil perniosis. Estos patrones se relacionaron con diferentes períodos de la enfermedad, gravedad y pronóstico.
• En el estudio, realizado en pacientes internados con COVID-19, el 44.4% con lesiones cutáneas presentaban dermatosis primarias y en el 53.3% eran secundarias. Las lesiones primarias aparecían en forma más tem prana que las dermatosis secundarias. El exantema maculopapuloso se asoció a COVID-19 moderado y las lesiones por presión a COVID-19 grave.
En diciembre del 2019, se describieron pacientes con neumonía de causa desconocida en Wuhan (China). El patógeno aislado fue llamado Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2) y, la enferme dad resultante, Coronavirus disease 2019 (COVID-19)1. A principios de marzo de 2020 se detectó el primer caso en Argentina y rápidamente se convirtió en un problema de salud pública.
Las primeras manifestaciones cutáneas se describie ron en China en el 0.2% de los casos2, luego, en Italia, Recalcati las observó en el 20.4%3 y Galvan Casas y col. señalaron su semiología heterogénea, en 375 pacientes4.
El compromiso de la piel por el virus se explicaría por la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), el único receptor conocido del SARS-CoV-2 para invadir las células y causar infección. Se ha encontrado la expresión del gen ACE2 en diferentes órganos, incluida la piel3,4.
Habría 6 patrones principales de lesiones cutáneas: maculopapuloso, urticariforme, vesiculoso, livedo reticu lar/racemoso, purpúrico y símil perniosis. Estos patrones se relacionaron con diferentes períodos de la enfermedad, gravedad y pronóstico5.
Es de destacar el notorio polimorfismo cutáneo, poco común, en otras infecciones virales. Esto se debería a una interacción particular del virus con el huésped, o que las dermatosis sean secundarias a otras virosis, reacciones cutáneas adversas a fármacos (RAF), etc. Se ha mencio nado una mayor incidencia de infecciones herpéticas4-6.
Se ha propuesto, en función de las hipótesis fisio patológicas planteadas, clasificar las lesiones cutáneas en 2 grupos: 1) aquellas desencadenadas por un efecto citopático viral directo sobre los queratinocitos con exantema morbiliforme, urticariforme o variceliforme y 2) por alteración de los linfocitos T y macrófagos como consecuencia de la hiperexpresión no controlada de citoquinas (“tormenta de citoquinas”). Este último grupo incluiría lesiones producidas por: a) activación macrofá gica con isquemia acral, gangrena, púrpura retiforme, livedo racemoso y síndrome inflamatorio multisistémico símil enfermedad de Kawasaki, de mal pronóstico y b) activación del interferón tipo 1 con lesiones símil perniosis, de pronóstico benigno y autorresolutivas5,7.
Las características asistenciales de la institución donde se realizó este trabajo y el ser un centro de referencia, condicionaron la participación activa de los dermató logos para la atención del paciente con COVID-19 en unidades febriles de urgencia, en salas de internación y en interconsultas. Esto motivó el presente trabajo de investigación, cuyos objetivos fueron: caracterizar las lesiones cutáneas en pacientes con COVID-19, analizar su relación temporal e investigar su asociación con la gravedad de la enfermedad, los síntomas extracutáneos y parámetros de laboratorio.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio prospectivo, observacional, analítico y de corte transversal en un hospital de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Se incluyeron individuos de ambos sexos, de cualquier grupo etario, con lesiones cutáneas y diagnóstico confirmado de COVID-19 por detección de SARS-CoV-2 con técnica de qRT-PCR en muestras de hisopado nasofaríngeo. Se consideraron pacientes con lesiones en piel o mucosas que hubieran aparecido desde 14 días previos a 60 días posteriores al inicio de los síntomas de COVID-19 (o del diagnóstico de COVID-19), que requirieron internación en el hospital, los cuales hubieran sido atendidos en la internación por dermatólogos o se haya realizado interconsulta al Servicio de Dermatología y que la misma hubiera sido efectuada en forma presencial. El período de estudio abarcó entre el 1 de mayo y el 30 de noviembre de 2020, en el curso de la primera ola de la pandemia en Argentina. Las variables estudiadas figuran en la Tabla 1.
Tabla 1 Características demográficas y clínicas de los 45 pacientes con lesiones cutáneas asociadas a COVID-19
La caracterización clínica de los hallazgos cutáneos fue conducida en forma presencial por dermatólogos de planta o dermatólogos en formación supervisados por los primeros. El aspecto de las lesiones fue evaluado, a su vez, en forma independiente por 3 dermatólogos de planta.
La gravedad de COVID-19 fue clasificado en asintomá tico, leve (síntomas en ausencia de disnea y neumonía), moderado (disnea y/o neumonía) y grave (necesidad de asistencia respiratoria mecánica, sepsis, signos de falla multiorgánica o tromboembolismo). Los parámetros de la boratorio evaluados fueron realizados dentro de la semana de la evaluación.
Se consideraron dermatosis primarias aquellas que podían ser atribuidas en forma directa al efecto viral del SARS-CoV-2 y secundarias aquellas derivadas del tratamiento, de la internación o de otra etiología. En los pacientes con lesiones cutáneas asignadas como primarias se descartaron otros diagnósticos diferenciales a través de la evaluación clínica, la anamnesis, el laboratorio de rutina y/o el examen de anatomía patológica de piel. En individuos con exantema maculopapulo so y urticariforme se realizaron además serologías para HIV, Epstein Barr, Citomegalovirus, Parvovirus B 19 y sífilis; en los que presentaban exantema vesiculoso serología para virus de Varicela Zóster y, colagenograma, en aquellos con livedo reticular y púrpura. Y a su vez, se solicitaron otros exámenes complementarios según el requerimiento individual de cada paciente. En aquellos con lesiones primarias y secundarias en forma concomitante se incluyeron para el análisis solo las lesiones primarias, para evitar la duplicación de pacientes.
Las variables cuantitativas se informan como media y desvío estándar (DS), o mediana y rango intercuartílico (RIC) de acuerdo a su distribución (test de Shapiro-Wilk). Las va riables categóricas se describen como frecuencias absolutas y relativas. Para realizar la comparación entre las variables cuantitativas se utilizó t-test o test de Mann-Whitney-Wilcoxon de acuerdo a su distribución. Para efectuar la comparación de las variables categóricas se utilizó test de Chi cuadrado o test de Fisher cuando no se cumplieron los supuestos del primero. Se consideraron estadísticamente significativos valores de p < 0.05. El análisis estadístico se realizó con el software RStudio versión 1.2.5033.
El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética e In vestigación del hospital. Los individuos incluidos dieron su consentimiento informado por escrito.
Resultados
Un total de 45 pacientes fueron incluidos. En 16 (35.6%), las lesiones fueron evidenciadas por dermatólogos du rante la evaluación del paciente con COVID-19 y en 29 (64.4%) por médicos de otras especialidades y se realizó interconsulta al Servicio de Dermatología, concretada la misma, en el día de la solicitud o al día siguiente.
Las características clínicas y demográficas de los individuos están resumidas en la Tabla 1. La atención por COVID-19 se circunscribió, en el hospital, a pacien tes adultos y, en forma excepcional, a niños. La edad media fue de 46 años (DS: 17) con predominio del sexo masculino (n = 31, 68.9%). Entre los pacientes incluidos, 30 (66.7%) presentaron al menos una comorbilidad. No hubo diferencias significativas en edad ni proporción de pacientes con comorbilidades, entre aquellos con derma tosis primarias y secundarias ni entre los que presentaron diferentes tipos de lesiones cutáneas.
Se observaron 20 pacientes con dermatosis atribuidas en forma primaria a COVID-19 y 24 en forma secundaria a la enfermedad (Tabla 2). En un caso no se pudo estable cer si la lesión era primaria o secundaria. No se registraron lesiones mucosas en los pacientes evaluados. De los 45 individuos, 5 presentaron 2 lesiones cutáneas en forma simultánea al momento de la evaluación: 3 pacientes con 2 tipos de lesiones secundarias y 2 con una lesión primaria y una secundaria. En estos últimos, se consideró para el análisis solo la dermatosis primaria.
La latencia de las lesiones en piel presentó, a nivel global, una mediana de 8 (RIC: 5-17) días, mayor en aquellos con lesiones secundarias (14.5 RIC 7-20 vs. 5 RIC 3-10, Mann-Whitney-Wilcoxon test W = 131, p-valor = 0.01037). Dos individuos asintomáticos desarrollaron lesiones cutáneas (1 con dermatosis secundaria y el otro con la dermatosis que no pudo ser catalogada en primaria o secundaria). Entre aquellos que presentaron COVID-19 con síntomas, en 3 las lesiones cutáneas aparecieron antes de los síntomas de COVID-19 (todos con derma tosis secundarias), en uno fueron sincrónicas (exantema maculopapuloso primario) y en el resto se desarrollaron en forma posterior.
No se observó diferencia en la duración de la dermato sis entre pacientes con lesiones primarias y secundarias (mediana de 6.5 días RIC: 3.3-7 vs. 7 días RIC: 6-7 res pectivamente, Kruskal-Wallis test = 3.686, df = 1, p-valor = 0.05487).
Referían prurito 17 individuos, sin diferencias signi ficativas entre aquellos con dermatosis primarias y se cundarias (45% vs. 33%, test de Fisher p-valor=05385). Un paciente con dermatosis primaria (púrpura) y otro con dermatosis secundaria (herpes zóster) presentaron dolor.
El exantema maculopapuloso se encontró en 14 pa cientes, en 13 se lo asoció en forma directa al COVID-19. En 12 de estos 13 individuos se evidenció un exantema confluente morbiliforme que comprometía tronco y ex tremidades a predominio de región proximal (figura 1A), con compromiso de polo cefálico en uno de ellos. En un paciente el exantema inició en forma unilateral en miem bro superior derecho y región lateral derecha de tórax símil exantema laterotorácico unilateral y posteriormente se extendió hacia el lado contralateral (este caso ya ha sido publicado)8. En 10 individuos el exantema era muy tenue, rosado pálido y en los 3 restantes de tonalidad más eritematosa. Otras características se detallan en la Tabla 2. Se realizó biopsia de piel en 10 de los 13 pa cientes. Se observó como característica común infiltrados superficiales leves de disposición perivascular, constitui dos por linfocitos pequeños. Además, en 3 de ellas, se agregó un leve infiltrado perianexial. Los cambios a nivel de epidermis fueron mínimos, en 2 biopsias se detectó paraqueratosis focal y, en una de ellas, un pequeño foco de espongiosis.
Fig. 1 A: exantema maculopapuloso primario. Exantema morbiliforme tenue, rosado claro, en tronco. B: exantema urticari forme primario. C y D: exantema urticariforme y vesiculoso primario
El exantema urticariforme se encontró en 10 pacientes, en 4 se lo asoció en forma directa al COVID-19 (figura 1B). Dos de estos presentaron además vesículas (figura 1 C y D) que fueron interpretadas como primarias y aparecieron en forma simultánea a las ronchas, eran escasas, con monomorfismo lesional, se localizaban en tronco y raíz de extremidades, de 6 mm en un paciente y menor en el otro, de contenido claro y asentaban sobre piel sana y lesiones urticarianas. Otras características se detallan en la Tabla 2. Se realizó biopsia de piel en 2 de 4 pacientes. En uno se evidenció leve infiltrado linfocitario perivascular superficial de linfocitos, semejante al descripto en las biopsias de exantema maculopapuloso, y en el otro, que presentaba además vesículas, un intenso edema en la dermis superficial (pseudovesícula), con infiltrados consti tuidos por linfocitos de disposición perivascular superficial e intersticial, correspondiente a un patrón urticariforme y, en epidermis, espongiosis.
En 2 individuos se constató livedo reticular (figura 2 A y B) que se asoció en forma primaria a COVID-19. El livedo persistía más allá de los episodios de fiebre, comprometía tronco y región proximal de extremidades, era asintomático, no se asociaba al frío ni a otras lesio nes cutáneas. La biopsia de piel de ambos mostró en dermis infiltrado linfocitario perivascular superficial sin alteraciones vasculares ni presencia de trombos. Otras características se detallan en la Tabla 2.
En un paciente se observaron lesiones eritematopur púricas en antebrazo izquierdo (figura 2 C). El cuadro se asociaba a trombosis de la vena humeral y axilar homolateral. La biopsia de piel evidenció dermatitis lin focitaria perivascular, sin cambios vasculopáticos. Otras características se detallan en la Tabla 2.
Las RAF fueron las dermatosis secundarias más fre cuentes, todas leves y el patrón principal fue exantema urticariforme en la mitad de los casos (n = 5), seguido por foliculitis esteroidea (N4) y exantema maculopapuloso (n = 1). Las dermatosis infecciosas secundarias fueron: herpes simple/zoster (n = 3), micosis superficial (n = 3) y erisipela purpúrica (n = 1). Un paciente presentó además de la dermatosis primaria una micosis superficial, pero esta no fue incluida en el análisis para evitar duplicación de datos. Las lesiones por presión fueron escaras (n = 3, 2 de ellos con púrpura rodeando la misma) y ampollas (n = 2). Otras características se detallan en la Tabla 2. Un individuo presentó eritema nodoso, el cual fue inter pretado como probablemente secundario a tuberculosis por conviviente con la enfermedad. En un solo paciente la dermatosis no se pudo encasillar ni en primaria ni en secundaria: era un niño de 11 meses, asintomático, inter nado con la familia, al noveno día, luego del diagnóstico de COVID-19, desarrolló pústulas en palmas y plantas que resolvieron en 7 días con hidrocortisona y mupirocina tópica; ni el paciente ni los familiares presentaban signos de escabiosis. No se realizó biopsia de piel por el carácter benigno de la dermatosis y la edad del paciente.
En cuanto a los exantemas urticariformes y maculopa pulosos primarios y secundarios no se observaron dife rencias en el patrón clínico ni en la presencia de prurito.
El 91.1% de los individuos tuvieron fiebre y/o neumo nía. Al evaluar los síntomas extracutáneos no se eviden ciaron diferencias significativas entre los pacientes con dermatosis primarias y secundarias ni entre los diferentes patrones cutáneos (p-valor > 0.05).
Un paciente presentó complicación tromboembólica y 3 (6.7%) evolucionaron al óbito por COVID-19 o complica ciones asociadas (los 3 con COVID-19 grave, uno de ellos con exantema maculopapuloso y candidiasis en áreas de decúbito; otro con lesiones por presión y el tercero con exantema urticariforme secundario).
Se observó asociación entre pacientes con exan tema maculopapuloso primario (al compararlos con aquellos que no lo tuvieron) y las formas moderadas de la enfermedad: 9 de 13 (69.2%) vs. 11 de 32 (34.4%), test de Fisher p-valor=0.02921; como así también en aquellos que tuvieron lesiones por presión (al compa rarlos con aquellos que no las tuvieron) con las formas graves de la enfermedad: 5 de 5 (100%) vs. 11 de 40 (27.5%), test de Fisher p-valor=0.02326. En el resto de las lesiones evaluadas no se encontraron diferencias significativas en relación con la gravedad de la enfer medad (p-valor > 0.05).
Se evidenció leucocitosis en 11 de 45 pacientes (25%), linfocitopenia en 15 (34.1%), neutrofilia en 9 (20.5%), pla quetopenia en 5 (11.4%), ferritina elevada en 22 (68.8%), fibrinógeno elevado en 9 (64.3%) y dímero D elevado en 27 (71.1%). El hallazgo de leucocitosis y neutrofilia fue mayor entre aquellos que no tuvieron exantema maculopapuloso en comparación con los que sí lo tuvie ron, 11 de 31 (35.5%) vs. 0 de 13 (0%), test de Fisher p-valor=0.01888 y 9 de 31 (29%) vs. 0 de 13 (0%), test de Fisher p-valor=0.0405 respectivamente. La proporción de pacientes con neutrofilia fue mayor entre aquellos que tuvieron una dermatosis infecciosa secundaria en com paración con los que no la tuvieron, 4 de 7 (57.1%) vs. 5 de 37 (13.5%), test de Fisher p-valor=0.02355. No hubo diferencias significativas en los parámetros de laboratorio en el resto de las lesiones evaluadas (p-valor>0.05).
Discusión
En este estudio se destaca que el 44.4% de los pacientes con lesiones cutáneas y COVID-19 presentaban dermato sis primarias y el 53.3% eran secundarias a la internación, al tratamiento o a otra etiología. Se observó que las lesio nes primarias aparecían en forma más temprana que las dermatosis secundarias. El exantema maculopapuloso se asoció a COVID-19 moderado y las lesiones por presión a COVID-19 grave.
La edad media de los pacientes (46 años) fue similar a lo descripto en otros estudios9-12. Se observó predominio en hombres (68.9%), algunos trabajos señalan mayoría de mujeres4,10-12. El 66.7% presentaba al menos una comorbilidad, Marzano y col. lo observaron en el 43% de los pacientes9, en otros estudios no se describe este dato3,4,11,12.
La latencia en la aparición de lesiones cutáneas a nivel global fue de 8 días (5 días en dermatosis primarias y 14.5 días en las secundarias), en el trabajo de Marzano y col. fue de 14 días9. La aparición de lesiones cutáneas luego de las 2 semanas de los síntomas de COVID-19 orientaría, en pacientes internados, a una causa secun daria de la dermatosis.
Los individuos con lesiones primarias asociadas a COVID-19 se presentaron con 5 de los 6 patrones des criptos. El exantema maculopapuloso fue el patrón más frecuente al igual que en otros trabajos4,9. Es de destacar que un paciente inició con un exantema unilateral similar al exantema laterotorácico unilateral. Esta modalidad de exantema ha sido vinculada a diferentes virus y también relacionado a COVID-1913. Algunos autores4 asociaron el exantema maculopapuloso con una mayor gravedad de COVID-19 mientras que otros9 no lo evidenciaron. En este trabajo se ha observado relación entre el exantema maculopapuloso y COVID-19 moderado. El exantema urticariforme fue el segundo en frecuencia en el estudio. En nuestra casuística no se encontraron diferencias clí nicas entre los pacientes con exantema maculopapuloso y urticariforme primarios y secundarios, por lo cual es fundamental descartar diagnósticos diferenciales, principalmente RAF14.
Los 2 pacientes con lesiones vesiculosas presentaron un patrón monomorfo localizado y asociado a exantema urticariforme. No hemos observado lesiones vesiculo sas de aspecto polimorfo símil varicela, descripto en la bibliografía15.
Los 2 pacientes con livedo reticular se asociaron a COVID-19 moderado y presentaron buena evolución. En la bibliografía el livedo racemoso se ha asociado a una mayor gravedad de la enfermedad4,9,11,16.
En nuestra casuística hubo un paciente adulto con COVID-19 grave con púrpura en miembro superior iz quierdo como expresión primaria de COVID-19 y 3 con dermatosis secundarias purpúricas (2 en sitios sitios de presión y 1 asociado a erisipela). El patrón purpúrico es poco frecuente4,9,10,17,18y se lo ha relacionado con una mayor gravedad de la infección19,20. Es importante en estos individuos considerar además otros diagnósticos diferenciales como RAF, enfermedades del colágeno e infecciones21-23.
No observamos pacientes con síndrome inflamatorio multisistémico asociado a COVID-19, símil enfermedad de Kawasaki ni con lesiones símil perniosis, esto podría deberse a: el grupo etario (principalmente adultos), al pre dominio de las formas moderadas y graves de COVID-19 y/o en el caso de las lesiones símil perniosis a que no exista asociación con la infección4,11,24.
Se observaron dermatosis infecciosas en el 25.9% de aquellos con dermatosis secundarias, ninguna grave: 3 in fecciones herpéticas, 3 micosis superficiales y 1 erisipela. Es conocido que las virosis pueden favorecer el desarrollo de otras infecciones30. En el caso de COVID-19 se agrega como factor favorecedor el tratamiento con corticoides para los casos moderados o graves4,15. Se observó que los pacientes con lesiones por presión presentaban mayor gravedad de COVID-19, lo cual es algo esperable.
Con respecto al caso infantil con pústulas acrales, hasta la fecha, no han sido relacionadas a infección por SARS-COV-2. Sí se ha descripto descamación palmo plantar en pacientes con COVID-194.
Las biopsias de las dermatosis primarias estudiadas en nuestro trabajo mostraron cambios inespecíficos se mejantes a los que se ven en otros exantemas virales y en urticaria. No se observó efecto de acción viral en forma de células gigantes multinucleadas9 ni tampoco se iden tificaron fenómenos trombóticos en los vasos dérmicos ni vasculitis26,27. Si bien los hallazgos histopatológicos no mostraron características específicas, las biopsias resultaron de utilidad para descartar causas secundarias de exantemas.
El 80% de los pacientes tenían COVID-19 moderado a grave y esto se debe a que todos estaban internados. Los síntomas sistémicos asociados más frecuentes fueron fiebre (75%) y neumonía (75%) similar a lo evidenciado por Marzano y col9 y no se asoció a un patrón cutáneo determinado.
El 6.7% de los pacientes evolucionó al óbito, este por centaje varía en los trabajos de investigación4,9,10, lo cual podría deberse a diferencias en los pacientes incluidos y a las características de cada centro.
En nuestro estudio, se relacionó las lesiones cutá neas con la alteración de parámetros de laboratorio y se observó que la neutrofilia se asociaba con dermatosis infecciosas secundarias. No hemos encontrado otros trabajos que evalúen esta relación. No consideramos que los parámetros de laboratorio ayuden en abordaje de las lesiones cutáneas.
El posible sesgo de nuestro trabajo es que solo se incluyeron pacientes internados y hubo predominio de adultos, esto podría haber influido en los patrones en contrados. A su vez, si bien existió un canal fluido de comunicación entre los médicos no dermatólogos a cargo de los pacientes y los dermatólogos para concretar las interconsultas, podría haber un subregistro de pacientes a partir de interconsultas no solicitadas.
Las fortalezas de este estudio son: 1) todos los pa cientes tenían diagnóstico confirmado de COVID-19, 2) en aquellos con lesiones primarias se descartaron otras causas, 3) se incluyeron en el trabajo los pacientes con lesiones secundarias, las cuales pueden constituir un diagnóstico diferencial en la evaluación, 4) se relacionó las lesiones cutáneas con la gravedad del COVID-19, los síntomas extracutáneos y los parámetros de laboratorio.
En conclusión, este trabajo ha permitido conocer las manifestaciones cutáneas de pacientes con COVID-19 internados en nuestro medio y ha evidenciado la reper cusión dermatológica, de utilidad para el diagnóstico y el enfoque terapéutico. No se han encontrado trabajos de estas características realizados en nuestro país.
Este estudio también ha posibilitado una participación activa de los dermatólogos durante la pandemia y ha for talecido la interacción con profesionales de otros servicios.
