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A fines de diciembre de 2019, el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades de China (CDC, China) informó de una serie de casos de neumonía descono cida que posteriormente se denominó Enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el síndrome respiratorio agudo grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2)1. A partir de entonces diferentes países han experimentado muchas oleadas de infección, Argentina se ha visto muy afectada por dos grandes olas2. El 2 de marzo de 2020 fue detectado el primer caso de SARS-CoV-2 en Argentina. El comportamiento de estas oleadas de ascenso de casos en Argentina respetó un patrón con ciertas características, tuvieron su comienzo en la capital del país y luego se trasladaron hacia las regiones del interior. En la ciudad de Rosario, provincia de Santa Fe, la ola 1 (O1) comenzó aproximadamente a partir de julio de 2020 extendiéndose hasta el mes de diciembre, mientras que la ola 2 (O2) se desató a mediados de marzo de 2021 llegando hasta el mes de julio donde se observó un sostenido descenso de casos.
Las características de los pacientes que requieren ventilación mecánica por esta entidad nosológica son variadas y cambiantes entre los diferentes países afec tados y también entre las regiones de un mismo país, factores socio culturales y económicos pueden inducir estas variaciones.
Suponiendo que la experiencia adquirida de los pro fesionales de la unidad de cuidados intensivos (UCI) durante la O1 podría haber contribuido a un mejor manejo y resultados entre los pacientes críticamente enfermos por COVID-19 ventilados durante la O2, nos propusimos describir y comparar las características, resultados de la ventilación y evaluar los factores de riesgo asociados con mortalidad entre los ingresados a nuestra UCI COVID-19 de 33 camas, que requirieron VMI por insuficiencia respi ratoria aguda por SARS-CoV-2 diagnosticada mediante reacción de la polimerasa con transcripción inversa po sitiva (rt-PCR) durante la O1 y la O2.
Materiales y métodos
Realizamos un estudio observacional analítico de cohorte prospectiva de los pacientes mayores de 18 años infectados por SARS-CoV-2 ingresados de forma consecutiva a la unidad de cuidados intensivos del Sanatorio Parque, Rosario, Santa Fe, Argentina, que requirieron VMI. Clasificamos a los pacien tes en la O1 para los ingresos entre el 1 de agosto de 2020 y el 31 de diciembre de 2020, y la O2 para los ingresos entre el 1 de marzo de 2021 y el 30 de junio de 2021. El comité de ética de la Fundación Dr. Roberto Villavicencio aprobó la realización del estudio y se renunció al consentimiento infor mado ya que los datos fueron completamente anonimizados asignando un código numérico a cada caso. Las variables categóricas se informaron como número de presentación y porcentaje, las variables continuas que asumieron una distribución normal, como media y desvío estándar (DE). De lo contrario se utilizó la mediana y el rango intercuartílico (RIQ). Para determinar la distribución muestral de las va riables continuas se utilizaron pruebas estadísticas (prueba de Shapiro-Wilk) y métodos gráficos (histogramas y cuantil-cuantil). Para comparar las variables continuas se utilizó la prueba t de student o la prueba U de Mann-Whitney, según correspondiera. Para comparar las variables categóricas se utilizó el test chi cuadrado o el test exacto de Fisher, según fue lo apropiado. Se realizaron análisis de sensibilidad de la variable mortalidad UCI para evaluar diferencias según el período de estudio en diferentes subgrupos y controlando por sexo, edad, SOFA, índice de comorbilidades de Charlson (ICC), índice PaO2/FiO2, complacencia del sistema respiratorio y presión de conducción. Además, se realizó un análisis de regresión logística para determinar el modelo que mejor se ajuste a los datos observados. Se seleccionaron aquellas variables con un valor de p < 0.2 en el análisis univariado y aquellas relacionadas al evento según la literatura científica. Se utilizó el criterio de información de Akaike (AIC) con el método de selección paso a paso (stepwise selection). Se seleccionó el modelo más parsimonioso, con mejor ajuste y con asociación epidemiológica en la mayoría de sus variables explicativas. La capacidad del modelo para discriminar aquellos pacientes que sobrevivieron o fallecieron durante la internación en UCI se evaluó utilizando el área bajo la curva (ABC). Como medida de asociación se reportaron los Odds Ratios (ORs) con sus respectivos intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Aquellos casos con datos perdidos en las variables de interés fueron excluidos de este análisis. Se consideró significativo un valor de p<0.05. Para el análisis de los datos se utilizó el software IBM SPSS Macintosh, versión 24.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).
Resultados
En el análisis de nuestra cohorte se incluyeron 412 pa cientes, el flujo de pacientes se presenta en el diagrama de flujo en la Figura 1. En su mayoría fueron varones n=304 (73.8%) con una mediana de edad de 61 (RIQ 53-70) años y resultaron ser más jóvenes durante la O2. En la Tabla 1 se detallan las características clínicas y demográficas de los pacientes al ingreso. Con relación a los antecedentes, la hipertensión arterial y la obesidad fueron las más prevalentes, 184 (44.7%) y 160 (38.8%) pacientes respectivamente, siendo la EPOC y la diabetes más frecuente en los de la O1 (Fig. 2). Durante la O2 se logró una mayor protección pulmonar, en la Tabla 2 se muestran los resultados de las variables de mecánica ventilatoria y durante la implementación del decúbito prono (DP). Los pacientes de la O1 se encontraron más hipoxémicos al momento del primer ciclo de DP. La utili zación de agentes bloqueantes neuromusculares (BNM) y DP fueron los tratamientos de rescate más utilizados frente a la hipoxemia refractaria. La falla de la extubación fue menor durante la O2, en la Tabla 3 se presentan los tratamientos realizados, las complicaciones observadas y los resultados de la VMI durante la estadía en UCI.
Fig. 2 Frecuencias relativas de los antecedentes respecto al total de la muestra, y según el período
La mortalidad global fue de 58.7%, sin diferencias estadísticamente significativas al comparar la mortalidad entre ambos grupos. En la Figura 3 se presenta la curva de Kaplan Meier para la supervivencia en UCI según la O1 y O2. No se observaron diferencias significativas al comparar las curvas de supervivencia entre la O1 y O2 (log-rank p = 0.32).
Fig. 3 Curva de Kaplan-Meier que ilustra la supervivencia durante el seguimiento de pacien tes desde el inicio de la VMI hasta el fin de seguimiento (vivo al alta de UCI o muerte). La muestra se dicotomizóen función del período analizado: primera ola versus segunda ola (log-rank test p = 0.32). Las bandas ilustran los Intervalos de confianza al 95%
En la Figura 4 se presentan las tasas de mortalidad en UCI en el subgrupo que requirió DP (n = 275) según la cantidad de ciclos de DP y para cada uno de los momentos analizados.
Fig. 4 Tasa de Mortalidad del subgrupo que requirió decúbito prono (n = 275) presentada según la cantidad de ciclos. Las frecuencias relativas se calcularon considerando cada subgrupo de forma independiente
Un total de 136 (33%) pacientes requirieron traqueos tomía (TQT), 56 (27.1%) durante la O1 y 80 (39%) durante la O2. Al comparar la tasa de TQT entre la O1 y O2 las diferencias resultaron estadísticamente significativas. La mediana de días desde el inicio de VMI hasta la realización de la TQT fue de 12 (10.25 -14). En la O1 la mediana fue de 14 (12-16) días, mientras en la O2 fue de 12 (10-13) días (p < 0.001).
Se identificó un modelo final que incluyó como factores independientes asociados a mortalidad a las siguientes variables: Segunda ola [OR 1.81 (IC 95% 1.12-2.93); p=0.015], edad [(OR 1.07 (IC 95% 1.05-1.09); p<0.001], y presión de conducción en las primeras 24 h [(OR 1.19 (IC 95% 1.10 -1.28); p<0.001]. La PaO2/FiO2 en las primeras 24h se incluyó en el modelo final, pero sin diferencias estadísticamente significativas [(OR 1.00 (IC 95% 0.99-100); p = 0.14] (Tabla 4). En la O1 la mediana de edad fue de 56 (RIQ 46-67) años en vivos y 68 (RIQ 60-74) años en los muertos (p < 0.001). En la O2 la mediana de edad fue de 54 (RIQ 45-63) años en vivos y 61 (RIQ 54-68) años en los muertos (p < 0.001).
Discusión
El presente estudio observacional de centro único re presenta, según nuestro conocimiento, el primer trabajo a nivel nacional en comunicar un análisis comparativo de evolución y resultados ventilatorios entre dos olas de pacientes críticos con COVID-19. Los pacientes ingresa dos en la O2 resultaron ser más jóvenes en los cuales se evidenció variables de monitoreo de mecánica ventilatoria más ajustadas a una estrategia de ventilación protectora.
Al igual que en nuestro estudio, los informes de España y EE:UU3,4 comunicaron pacientes de menor edad en la segunda ola, a diferencia de lo reportado en Francia donde los pacientes fueron mayores en esta ola5. Es pro bable que este cambio demográfico que observamos se deba a diversos factores, entre ellos, el inicio de la O2 fue coincidente con una flexibilización del aislamiento social y retorno a las actividades laborales en la población menor de 60 años, y el programa de vacunación comenzó con prioridad en la población mayor de 70 años. Como se informó anteriormente para los pacientes con COVID-19, las comorbilidades más comunes para ambas olas fueron la hipertensión arterial y la obesidad6,7. El hecho de que se tratara de una población más joven durante la O2, podría explicar la menor presencia de EPOC y diabetes observa das. No hallamos diferencias en el índice de comorbilidad de Charlson ni en el score SOFA de ingreso (Sequential Organ Failure Assessment), siendo este último similar a otros informes8.
En cuanto a las variables ventilatorias, nuestros re sultados mostraron que los pacientes estuvieron menos días en ventilador y una menor estadía en UCI que lo comunicado en otras cohortes de COVID-191,9, siendo coincidentes con reportes de síndrome de distrés res piratorio agudo (SDRA) por otras causas10. Al comparar las olas no encontramos diferencias en los días de ven tilación mecánica ni en la estadía en UCI. Durante la O2 encontramos que las variables de monitoreo de mecánica ventilatoria estuvieron más ajustadas a una estrategia de ventilación protectora. Tanto en la O1 como en la O2 la titulación inicial del volumen tidal (Vt) se realizó a 6 mL/ kg de peso predicho, posteriormente ajustándose a la complacencia del sistema respiratorio (Csr). La estrategia de titulación de PEEP también fue la misma para ambas olas, sin observarse diferencias en los niveles utilizados. Creemos que esta diferencia en la protección pulmonar pueda deberse, en parte, a la implementación de sistema de humidificación activa durante la O2, lo cual permitió mayor margen para ajustar el Vt en función de la Csr, como consecuencia de un menor espacio muerto instrumental, sistema que durante la O1 no se utilizó, debido a posibles riegos de mayor aerosolización. La mayor utiliza ción de decúbito prono en la O2 también podría explicar la mayor protección pulmonar observada, ya que este puede promover una distribución más homogénea de la presión transpulmonar11. Llamativamente la complacencia del sistema respiratorio fue más baja en los pacientes de la O2. Esto podría explicarse en parte por la mayor cantidad de pacientes con EPOC presentes en la O1.
Para aquellos que persistían con una PaO2/FiO2 menor a 150 mmHg a pesar de la optimización del seteo venti latorio, la intervención más utilizada fue el uso de BNM, seguida de decúbito prono. Además de la hipoxemia, en nuestra experiencia, el drive respiratorio en los pacientes COVID-19 con insuficiencia respiratoria parecía ser ele vado, a pesar de la utilización de analgesia y sedación, lo que dificultaba una adecuada adaptación paciente ventilador y consecuentemente el mantenimiento de presión meseta (Ppl) y ΔP dentro de rangos considerados seguros, lo que podría conducir a lesión pulmonar auto inflingida12. Esta observación de cabecera puede explicar el elevado número de pacientes en el que se utilizó BNM. Otra razón del alto uso de BNM puede ser el gran número de tratados en DP, si bien no es estrictamente necesario el uso de BNM para implementar el DP, a menudo se utilizan en estos pacientes, como se informó en estudios anteriores13. La elevada frecuencia de utilización de BNM y DP es coincidente con otras publicaciones de SDRA por COVID-191,9 siendo significativamente más frecuente en esta población de lo que se informó anteriormente en SDRA por otras causas10.
Al analizar el retiro de la VMI los resultados de nuestro trabajo mostraron diferencias marcadas entre las olas. Si bien la tasa global de reintubación duplicó los resultados de grandes estudios realizados previo a la era COVID-19, los cuales han mostrado una tasa de incidencia acumula da de reintubación aproximada del 10%14,15, al compararlo con reportes de pacientes COVID-19, es evidente que la desvinculación de la ventilación mecánica ha resultado más dificultosa en esta población, informándose tasas de reintubación de hasta el 33%16. En cuanto al requerimiento de TQT, nuestra tasa general fue similar a lo hallado tanto a nivel internacional como a nivel nacional9,17. Se produjo un aumento significativo en la cantidad de pacientes que se sometieron a TQT durante la O2, como así también una reducción en el tiempo transcurrido desde la intu bación hasta la TQT. Si bien en la O2 se realizaron más temprano que en la O1, en las dos olas se encontraron dentro de la ventana de tiempo recomenda18. La reducción de la falla de extubación en la O2 podría deberse a una conducta más conservadora, con el consecuente aumento de la tasa de TQT observada en el mismo periodo. Sin embargo, considerando que el porcentaje de pacientes traqueostomizados fue similar a lo reportado en la litera tura y que la falla de extubación estuvo en ambas olas por debajo de lo informado, se podría pensar también que la curva de aprendizaje en la transición a la venti lación espontánea durante la O1 nos aportó una mayor comprensión en el proceso de selección de los pacientes aptos para ser desvinculados.
En nuestro trabajo la mortalidad global en UCI fue del 58.7% sin diferencias entre las cohortes. Al analizar y comparar los informes de mortalidad de otros paí ses, los resultados fueron muy variables, por ejemplo, estudios de Brasil 80%, Alemania 55%, China 49%, Reino Unido 43%, Holanda 35%, España y Andorra 32%, Francia 31%, New York, EE.UU. 28%1,19-25. El estudio multicéntrico argentino SATICOVID mostró una mortalidad de 57.7%9. Esta variabilidad podría estar determinada, en nuestra consideración, por factores vinculados a la disponibilidad de recursos humanos especializados y tecnológicos, como así también de logística y estrés del sistema. Varios estudios han in formado una falta similar de mejoría en la mortalidad en los pacientes ingresados a UCI entre la primera y segunda oleada, a pesar de un manejo aparentemente mejor5,20,26.
Identificamos 3 determinantes independientes del pronóstico de estos pacientes críticamente enfermos. El aumento de la edad, el ΔP en las primeras 24 h y la segunda ola, fueron predictores independientes de mor talidad. Otros informes son coincidentes con nuestros hallazgos9,20.
Es importante reconocer las limitaciones de nuestro estudio, fue realizado en un centro único, con un número pequeño de pacientes, por lo tanto, los resultados no pue den extrapolarse a otras regiones de Argentina ni a otros países. En el análisis de resultados no hemos considerado en el modelo la inclusión de las comorbilidades de forma independiente debido al bajo evento de algunas de ellas, por lo que hemos optado utilizar el puntaje de Charlson. Como fortaleza el diseño monocéntrico permitió criterios de abordajes similares por ser el mismo equipo de salud tratante durante ambos periodos.
Los pacientes con COVID-19 durante la segunda ola fueron más jóvenes y en estos se logró alcanzar variables de monitoreo de mecánica ventilatoria más ajustadas a una estrategia de ventilación protectora. Condiciones preexistentes como la edad y variables ventilatorias como el ΔP en las primeras 24 h fueron predictoras indepen dientes de mortalidad.
