Caso clínico

Varón de 65 años de edad que consultó a la sección de pso riasis del Hospital Austral por presencia de grave psoriasis en placas sin compromiso artopático.

Tenía antecedente de psoriasis en placas grave de 35 años de evolución y antecedente familiar de psoriasis (padre y hermano). Había sido diagnosticado HIV positivo a sus 55 años de edad, coincidente con una exacerbación de la psoria sis de base, y comenzado tratamiento antirretroviral HAART, que mantenía hasta la actualidad. También presentaba otras comorbilidades: diabetes, sobrepeso (índice de masa corporal 26), esteatosis moderada, tabaquismo, dislipemia con hiper trigliceridemia, depresión mayor bajo tratamiento psiquiátrico. El paciente se encontraba poli medicado con rosuvastatina 10 mg/día, sertralina 100 mg/día, clonazepam 0.5 mg/día y tratamiento antirretroviral: lamivudina 300 mg/día, darunavir 800 mg/día y ritonavir. Como tratamientos para su psoriasis había recibido en otra institución metotrexato 15 mg/semana oral durante 2 años (2011-2013) con una respuesta PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 75 inicial y posterior falla secundaria, decidiendo la suspensión del mismo. También había recibido fototerapia UVB banda angosta y tratamientos tópicos con corticoides y análogos de la vitamina D en distin tas oportunidades con pobre respuesta.

Al momento de la consulta en el Hospital Austral, presen taba psoriasis en placas grave que afectaba la zona glútea y miembros inferiores, PASI 17 y sPGA (static Physician Glo bal Assessments) 3, con elevación moderada de las placas asociadas a descamación y eritema. Esto implicaba un gran impacto en la calidad de vida, con un Índice de Calidad de Vida en Dermatología o Dermatology Life Quality Index (DLQI) 11. Se solicitaron exámenes de laboratorio y serologías donde se reconfirmó el diagnóstico HIV + con recuento normal de CD4 y CD8: glóbulos blancos totales 9290/mm³, 63% poli morfonucleares, CD4 916/mm³, CD8 620/mm³. Presentaba serologías negativas para hepatitis B, hepatitis C y sífilis (VDRL cuantitativa). También IgG positiva e IgM negativa para sarampión, rubéola, paperas, varicela zoster, hepatitis A, virus Epstein Barr y Trypanosoma cruzi. La PPD era de 0 mm y la radiografía de tórax sin anormalidades. Respecto a su infección por HIV se encontraba medicado con tratamiento antirretroviral descrito anteriormente. Se indicó completar esquema de vacunación con vacunas para hepatitis B, anti gripal, triple bacteriana acelular, neumococo (prevenar 13 y pneumo 23). El paciente inició en esa oportunidad tratamiento con etanercept en esquema habitual con excelente respuesta, alcanzando una respuesta PASI 90 (reducción del 90% del PASI inicial) a las 20 semanas, pero al año debió ser suspen dido por falla secundaria: PASI 7.3, Body Surface Area (BSA) 8%, sPGA 3 intra-tratamiento. Se decidió iniciar tratamiento con risankizumab, un inhibidor selectivo de la subunidad p19 de la interleuquina 23. Realizó esquema habitual de 150 mg subcutáneos en las semanas 0, 4 y posteriormente cada 12 semanas. En la semana 7 logró un 75% de mejoría en el aclaramiento de la piel con una franca reducción de los síntomas y mejoría en la calidad de vida (PASI 1.8, BSA 3% y DLQI 1) (Fig. 1). A la semana 16 presentó respuesta PASI 100, disminución del 100% del PASI basal, con una óptima tolerancia y perfil de seguridad. Durante el tratamiento se realizaron controles de laboratorios mensuales, en los cuales mantuvo la carga viral indetectable (menor a 20 copias/ml) y el recuento de linfocitos CD4 siempre mayor a 800/mm³.

Fig. 1 Tratamiento de psoriasis con risankizumab en paciente HIV positivo. A, B, C: Sin tratamiento con risankizumab. D, E: Luego de 7 semanas de tratamiento con risankizumab se observa gran aclaramiento de las lesiones 

Actualmente el paciente se encuentra en la semana 20, manteniendo la respuesta PASI 100 y no ha demostrado recidivas de las lesiones.

Discusión

Actualmente existen múltiples alternativas terapéuticas seguras para pacientes con psoriasis y HIV, tales como corticoides tópicos, análogos de vitamina D tópicos y fototerapia asociados a terapia antirretroviral altamente activa. Pero los pacientes HIV positivos, en la mayoría de los casos, desarrollan psoriasis más graves y refractarias a los tratamientos habituales, con necesidad de otros tra tamientos sistémicos para el control de la enfermedad. De allí la importancia de definir nuevas opciones terapéuticas que no afecten su condición de base.

La evidencia respecto a los tratamientos de psoriasis grave y refractaria en pacientes HIV positivos con los que contamos actualmente, surge de casos aislados o series de casos, ya que, debido a su infección por el HIV, son excluidos de los ensayos clínicos de los cuales solemos obtener la mayor evidencia científica en el tiempo.

A lo largo de los años, se han descubierto múltiples moléculas que intervienen en la fisiopatología de la pso riasis. Para que se produzcan las lesiones características, debe haber una secuencia de eventos inmunológicamente mediados por células presentadoras de antígenos, células dendríticas, macrófagos, linfocitos T y la producción de múltiples citoquinas proinflamatorias como INF, TNF alfa, IL-12, IL-23, IL-17⁴.

Los primeros mediadores descubiertos fueron los linfocitos T helper/citotóxicos 1, que utilizan como princi pal efector al TNF alfa. Es por eso que se desarrollaron terapias dirigidas a dicha molécula (etanercept, infliximab, adalimumab y certolizumab). El TNF alfa tiene un rol esencial en el control de infecciones, como la tuberculo sis, por lo tanto, al bloquearlo puede aumentar el riesgo de tuberculosis⁵.

Posteriormente se identificaron otras moléculas que formaban parte de las vías de señalización como la IL- 12, lo que llevó al desarrollo de nuevos agentes como ustekinumab. Estos fármacos actúan sobre la subunidad p40 que se encuentra en las IL-12 e IL-23, por ende, inhibe ambas IL^6,7. Luego se demostró que la respuesta clínica favorable de este grupo de fármacos se debe al bloqueo de la IL-23 y no al bloqueo de la IL-12⁷. Incluso, la inhibición de la IL-12 puede llevar a efectos negativos en el tratamiento de psoriasis y pone en riesgo la defensa del huésped contra patógenos intracelulares causantes de múltiples enfermedades⁷, riesgo que se vería aumentado en pacientes HIV positivos por la inmunosupresión provo cada por el virus. Esto llevó al desarrollo de inhibidores selectivos de la IL-23, que actúan contra la subunidad p19, tales como guselkumab y risankizumab. Ambos fármacos permiten bloquear de manera selectiva a la IL-23, evitando así el aumento del riesgo de infecciones por patógenos intracelulares que se asocia a la inhibi ción de la IL-12⁶. Por el momento solo se ha publicado un caso de un paciente tratado de manera exitosa con gulsekumab¹. Nuestro paciente mostró una excelente respuesta clínica y no presentó efectos adversos ni infecciones oportunistas.

Al descubrir el rol del eje IL-23/Th17 en la patogenia de psoriasis, se crearon agentes contra la IL-17 como secukinumab, ixekizumab y brodalumab. Este grupo de fármacos demostró alta eficacia con respuestas PASI 75 y 100 luego de 12 a 16 semanas de tratamiento⁶. Sin embargo, el bloqueo de la IL 17 se asocia a mayor riesgo de neutropenia e infecciones como candidiasis mucocutánea^7,8.

Al bloquear la subunidad p19 de la IL-23, el risankizumab inhibe la diferenciación y supervivencia de las células T helper 17 (Th17) que producen el grupo de IL-17 como la IL17A, que tienen un rol esencial en la patogenia de la psoriasis^4,7. Este efecto, a diferencia del debido a los agentes inhibidores de la IL17, pareciera no aumentar el riesgo de candidiasis, ya que las otras células producto ras de las IL-17 (mastocitos, células linfoides innatas y neutrófilos) no se ven afectadas⁴.

Un análisis que compara la seguridad y eficacia a corto plazo de los inhibidores de IL-17, IL-12/23 y IL-23 concluyó que el risankizumab es el biológico de mayor eficacia y menor riesgo de efectos adversos⁶.

En conclusión, los agentes biológicos selectivos como los inhibidores de la IL-23-p19 prometen excelentes resultados clínicos y eficacia con un perfil de mayor seguridad y bajo riesgo de infecciones oportunistas. De todas maneras, se requieren estudios controlados para definir por completo su seguridad y eficacia en pacientes HIV positivos.