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PUNTOS CLAVE
• El índice linfocito proteína C reactiva (LPCR) es un mar cador pronóstico, de bajo costo, estudiado en patología oncológica que podría mostrar ventajas en la etapa precoz de la enfermedad por COVID-19. Existe muy poca evidencia del mismo en esta patología. Nuestro objetivo fue estimar si valores < 100 de este índice se relacionan con mortalidad en pacientes internados en sala general por COVID-19.
• Observamos asociación fuerte con el mismo; lo cual aportaría evidencia para considerar la posible aplica bilidad del LPCR en los países de América Latina, y no solamente en la población oriental donde fue princi palmente estudiado. Tal vez, en la actualidad también podría tener un lugar como marcador pronóstico en el distrés respiratorio agudo del adulto por otras etiologías.
El número de muertes debidas a enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) aumentó rápidamente desde que se declaró su pandemia en marzo de 2020. A pesar de que han transcurrido más de dos años de esta declaración, esta entidad aún continúa teniendo un impacto muy serio en los distintos sistemas de salud1,2.
Esta enfermedad tiene gran heterogeneidad clínica, con cuadros asintomáticos, leves o graves. Estos últimos producen neumonías graves y síndrome de distrés respi ratorio agudo2. Los mecanismos de daño pulmonar son consecuencia de una tormenta de citoquinas3 que suelen derivar en linfopenia, ascenso de neutrófilos, y aumento de la proteína C reactiva (PCR)4.
El índice linfocito-PCR (LPCR) es el cociente entre el número absoluto de linfocitos y los niveles plasmáticos de PCR. Esta relación ha sido estudiada como predictor de riesgo oncológico, fundamentalmente en postoperatorios de tumores del tubo digestivo5,6. Con la pandemia del COVID-19 surgió la necesidad de identificar parámetros de determinación precoz, de bajo costo y accesibles, para predecir mortalidad y potencial gravedad clínica. Esos biomarcadores contribuirían en la toma de decisiones rela cionadas con la terapéutica de estos pacientes. Entre los mismos se han destacado la PCR, la eritrosedimentación (VSG), la ferritina, el dímero D y el índice neutrófilo-linfo cito (INL)7-10, y existe alguna evidencia sobre el LPCR11,12. Este último parámetro toma la linfopenia secundaria a la tormenta de citocinas y a los efectos linfolíticos virales, y también al aumento de los reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva3,4,13,14. Su ventaja con respecto al INL y otros parámetros podría basarse en dos fundamen tos. En primer lugar porque es una herramienta que podría usarse en pacientes tratados con corticoides, ya que los linfocitos no se modifican por dichos tratamientos, como sí lo hacen los neutrófilos; y en segundo lugar porque puede ser usado en etapas más tempranas de la enfermedad, dado que la neutrofilia es un evento más bien tardío en la enfermedad viral11.
El objetivo de nuestro trabajo fue estimar la relación en tre los niveles de LPCR < 100 y el riesgo de mortalidad en pacientes internados por COVID-19 en una sala general. En forma secundaria se estudió su asociación con neu monía grave, manifestaciones clínicas y comorbilidades.
Materiales y métodos
Se incluyeron en forma retrospectiva todos los pacientes con diagnóstico de COVID-19 que ingresaron a la sala de internación general de la División Clínica Médica del Hospital Juan Antonio Fernández, desde el 13 de marzo hasta el 2 de octubre de 2020. Se excluyeron los ingresos de otros servicios que no fuera la guardia externa, los menores de 16 años, los que se derivaron a otra institución, los que se dieron a la fuga y los que no tuvieron al ingreso los exámenes de laboratorio necesarios para calcular el LPCR, es decir un hemograma completo y la determinación de PCR cuantitativa. Se registró de las historias clínicas si su desenlace en la internación fue alta hospitalaria u óbito.
La PCR se analizó mediante inmuno-turbidimetría y se expresó en mg/dl. En todos los casos el diagnóstico de CO VID-19 se realizó por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa (RT-PCR).
Los pacientes se dividieron en dos grupos, con LPCR< 100 y ≥ 100 al ingreso de la internación, teniendo en cuenta los trabajos previos sobre este índice11. Se compararon las características clínicas y la mortalidad entre ambos grupos.
Se definió neumonía grave aquella que se presentó con una frecuencia respiratoria igual o mayor a 30 respiraciones por minuto, o una saturación menor o igual a 92% al aire ambiente, medido por oxímetro de pulso o gases arteriales, con una imagen compatible, por radiografía o por tomografía de tórax15. El INL se calculó mediante el cociente entre el número absoluto de neutrófilos y el número absoluto de linfocitos, y se exploró con un punto de corte en 3, también teniendo en cuenta estudios previos8,9,16. La edad se evaluó en forma cuantitativa utilizando un punto de corte en 60 años, valor que consideramos apropiado según su distribución, por no tener una tendencia clara de linealidad.
Las variables continuas se presentan como media y desvió estándar (DE) o mediana con su rango intercuartilo (RIC), dependiendo de su distribución. Las variables categóricas se expresan como número absoluto y porcentajes. Para analizar variables continuas se usó el T-Test o Wilcoxon Rank Sum. Para comparar variables categóricas se utilizó el test de χ2 o Fisher. Se realizó un modelo de regresión de Cox multivariado para estimar la asociación entre el LPCR < 100 y mortalidad, ajustando por las variables que fueron significativas en el análisis univariado. El modelo se evaluó mediante la prueba de asunción de proporciones, y con la prueba de concordancia de Harrells. Un valor de p < 0.05 se consideró significativo. La investigación fue aprobada por el Comité de Ética de nuestro hospital.
Resultados
En el periodo estudiado se internaron 1052 individuos con COVID-19 en sala general, de los cuales 322 fueron excluidos por no cumplir con los criterios de inclusión al momento del análisis (Fig. 1). Se incluye ron en el estudio 730 pacientes con hisopado naso faríngeo positivo para COVID 19. La edad media de presentación fue 49.9 años (DE 16.8) y 401 (54.9%) fueron de sexo masculino. El grupo con un LPCR < 100 tuvo una mayor proporción de óbitos (7.7% vs. 2%; p: 0.001). La Tabla 1 resume las características basales de los pacientes y su distribución de acuerdo con el valor del LPCR.
Con respecto a las comorbilidades solo el antecedente oncológico fue de relevancia, siendo más frecuente en el grupo del LPCR < 100 (1.5% vs. 4.7%; p: 0.02). Las dis tintas variables estudiadas y su asociación con mortalidad se exponen en la Tabla 2.
Tabla 2 Análisis univariado, considerando mortalidad como variable dependiente, de los pacientes internados con COVID-19
La Tabla 3 describe el modelo multivariado de regre sión de Cox que evidencia el riesgo de mortalidad con un LPCR < 100 (HR 6.2; IC95% 1.6 a 23.5; p: 0.008) ajustado por edad mayor a 60 años, requerimiento de UTI, neumonía grave, HTA, y comorbilidad neurológica, renal crónica, cardiaca, y oncológica previas. En este modelo también se asoció a mortalidad el pasaje a UTI, la enfermedad neurológica previa y los antecedentes cardiovasculares (HR 6.4; 7.1; 8.3 respectivamente). El modelo se evaluó mediante la prueba de asunción de proporciones, demostrando proporcionalidad de riesgo (p: 0.09), y con la prueba de concordancia de Harrells indicando una capacidad discriminativa del 88%.
Discusión
Muchos estudios evidencian que un subgrupo de pa cientes con COVID-19 grave presentará una desregu lación de la respuesta inmune generando un estado hiperinflamatorio13,14. Esto promueve la investigación de parámetros clínicos para poder identificar a los individuos que evolucionarían a este subgrupo. Ullah y col., según sus resultados, proponen que el LPCR bajo podría ser un predictor más confiable del riesgo de complicaciones intrahospitalarias con respecto a otros parámetros11. Si bien nuestros hallazgos fueron favorables para este índi ce, y utilizamos el mismo punto de corte, una desventaja de este trabajo es que no pudimos incluir en el análisis a la VSG, la ferritina, y el dímero D por ser datos que se encontraban en pocos pacientes de la muestra al ingreso de su internación. Por otro lado, a pesar de que un número creciente de estudios ha destacado el impacto pronóstico de varios marcadores inflamatorios, existe aún una falta de consenso sobre los umbrales de corte para cada uno de estos marcadores con respecto al riesgo de mortalidad.
Encontramos que el LPCR bajo fue un factor de riesgo independiente de mortalidad por COVID-19 en pacientes internados en sala general, al igual que el pase a UTI, y la enfermedad neurológica y cardíaca previas; ajustados por edad, enfermedad renal crónica, oncológica, HTA, y neumonía grave. El trabajo de Ullah y col. también de mostró relación con mortalidad y necesidad de UTI, pero con observaciones hasta el séptimo día de internación, aludiendo que al día siete bajos valores indicarían mal pro nostico11. Una diferencia de nuestra serie, con respecto a otras, es que las comorbilidades como diabetes, obesidad y enfermedades respiratorias crónicas no se asociaron con mortalidad. Probablemente, en parte, esto se deba a que los pacientes incluidos fueron los internados desde el inicio en la sala de clínica médica, sesgando la mayor necesidad de cuidados intensivos que podrían requerir al inicio de la enfermedad las comorbilidades señaladas.
Existe muy poca evidencia publicada sobre el LPCR, y solo hay escasos trabajos sobre este índice en pacien tes con COVID-1911,12,17. Las series mencionadas en el meta-análisis de Lagunas-Rangel demostraron que una disminución en el LPCR podría correlacionarse con gravedad de la enfermedad12. Al igual que en el trabajo de Ullah y col., y en el de Albarrán-Sánchez y col., en el presente estudio también se demostró su utilidad en la hospitalización11,17. Nuestro análisis aporta evidencia, al igual que el de Albarrán-Sánchez y col.17, de que el LPCR tenga aplicabilidad en América Latina, ya que los trabajos originales fueron realizados en China. Actualmente, en nuestro conocimiento, esta es la publicación más ex tensa que estimó el LPCR en pacientes con COVID-19, fortaleciendo los resultados encontrados en series más pequeñas.
Si bien obtuvimos valores significativos en el análisis univariado con el INL y la PCR, no fueron incluidos en el análisis multivariado de Cox dado que el objetivo del trabajo fue valorar el rol pronostico del LCPR, y porque además el cálculo del INL involucra a los linfocitos; va riable que se tiene en cuenta para el LPCR, al igual que la PCR. Cabe aclarar, que el INL es una herramienta más accesible que el LPCR porque solo requiere un hemograma. Igualmente, el LPCR podría ser de utilidad en etapas más tempranas, ya que la neutrofilia es un evento más tardío, y también en el contexto de pacientes que están recibiendo tratamiento con corticoides (ya sea como inmunosupresor o antiinflamatorio en forma crónica, o por COVID-19 grave) que aumentan los neutrófilos por demarginación, como efecto secundario11.
Entre las limitaciones de este trabajo, además de las que ya hemos expuesto, mencionamos que los pacientes incluidos eran solo los internados en la sala de clínica médica al inicio, lo que podría no ser extrapolable a otros contextos. El estudio se desarrolló en un único centro y fue retrospectivo. Si bien ajustamos por potenciales confundidores, es posible que factores no conocidos no hayan sido considerados.
En el contexto de una pandemia es de suma impor tancia conocer los marcadores de mala evolución de los pacientes recientemente internados, para optimizar las conductas terapéuticas y los recursos en salud. Un punto a destacar es que, dada la etapa actual de la pandemia, con amplia vacunación y descenso de los casos graves, la posible utilidad del LPCR pueda tal vez no limitarse solamente al síndrome de distrés respiratorio agudo por COVID-19, sino que también podría ser una potencial herramienta pronóstica del distrés respiratorio agudo generado por otras etiologías. Trabajos prospectivos y multicéntricos podrían permitir aclarar el verdadero papel del LPCR en pacientes con COVID-19, y también estimar su aplicabilidad al síndrome de distrés respiratorio agudo por otras entidades. Como conclusión este estudio provee evidencia de que el LPCR sea una herramienta con valor pronóstico a corto plazo, en la evaluación inicial de los pacientes que se internan en sala general con COVID-19, siendo accesible y fácil de realizar.
