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PUNTOS CLAVE
Conocimiento actual
• Los análogos rápidos de la insulina han mejorado el control glucémico y las excursiones de la glucemia posprandial en los pacientes con diabetes mellitus; no obstante, persisten necesidades insatisfechas en términos de la farmacocinética, la farmacodinamia y la repercusión sobre la calidad de vida.
Contribución del artículo
• La insulina aspártica de acción rápida es una nueva formulación que se caracteriza por una absorción inicial más rápida, un mejor control de la glucemia posprandial (a la hora) y mayor flexibilidad de la dosificación, man teniendo el perfil de seguridad de la insulina aspártica con mínimos cambios en la HbA1c.
El descubrimiento de la insulina en 1921 determinó que muchas personas que inicialmente no tenían expectativa de sobrevivir por el diagnóstico de diabetes pudieran salvar sus vidas. Sin embargo, esa primera insulina fue solo el comienzo de un camino que aún no finaliza, y que continuamente se va superando.
Al buscar el reemplazo de la insulina endógena a través de su administración por vía exógena, se evidenciaron obstáculos tales como la necesidad de múltiples inyeccio nes diarias, la aparición de hipoglucemias y la dificultad de lograr un adecuado control glucémico. Esto impulsó a la ciencia a mejorar el perfil de acción tanto de las insulinas basales como de las insulinas prandiales, con el fin de reproducir la respuesta fisiológica del organismo sano.
En el caso de las insulinas prandiales, la ingeniería genética y los cambios en la posición de algunos ami noácidos marcaron un hito con el advenimiento de los análogos rápidos, logrando así un comienzo y finaliza ción de acción más rápido que el de la insulina regular humana, mejorando el control glucémico y reduciendo las excursiones de la glucemia posprandial (GPP) en comparación a la insulina humana regular1, pero aún existen necesidades insatisfechas2 no solo en términos de farmacocinética y farmacodinamia, sino también en aspectos de gran impacto sobre la calidad de vida de la persona con diabetes.
La insulina aspártica de acción rápida (Asp-AR) es una formulación modificada de la insulina aspártica con vencional (Asp) que se caracteriza por un inicio de acción aún más rápido, con resultados comparables sobre la hemoglobina glucosilada (HbA1C), pero con optimización del control de la GPP temprana2.
El objetivo del presente artículo es la revisión narrativa de la bibliografía disponible acerca de las propiedades farmaco lógicas, la eficacia, la seguridad y los aspectos prácticos de la utilización de esta nueva formulación de Asp-AR.
Farmacología
Estructura molecular
La insulina Asp-AR es insulina aspártica en una nueva formulación. La Asp es un análogo prandial de insulina, desarrollado sobre la base estructural de la insulina huma na, en donde el aminoácido prolina ha sido sustituido por el ácido aspártico en posición B28. Este cambio reduce la asociación entre los monómeros de insulina facilitando su rápida absorción luego de la inyección en el tejido celular subcutáneo3.
En comparación con la Asp convencional, la Asp- AR incluye como excipientes a la nicotinamida, que aumenta la disponibilidad temprana de monómeros, aumentando su velocidad de absorción, así como un residuo de L-arginina, con la meta de estabilizar la formulación4. Ambos excipientes son considerados ingredientes inactivos para la elaboración de productos farmacéuticos, incluso en concentraciones mayores a las presentes en la molécula de Asp-AR. La formulación resultante se caracteriza por un incre mento temprano en la absorción y una mayor rapidez en el descenso de la glucemia, otorgándole un perfil de acción más fisiológico, con el fin de mejorar las excursiones de la GPP5.
Farmacocinética
En un análisis post hoc de los datos de 6 estudios en fase I que incluyeron 218 pacientes adultos con diabetes me llitus tipo 1 (DT1), se evidenció un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de concentración de insulina-tiempo del perfil farmacocinético para Asp-AR vs la Asp convencional. Asp-AR se asoció con una duplicación de la velocidad del tiempo de aparición (definido como el periodo transcurrido entre la aplicación y la detección de nivel de Asp correspondientes al valor mínimo de 10 pg/ml) y de la exposición temprana a la insulina, en comparación con la Asp convencional, presentando además una finalización a la exposición también más temprana6 (Tabla 1).
Tabla 1 Diferencia en la exposición a Asp-AR y Asp en el tiempo luego de una dosis subcutánea de 0.2 U/kg en pacientes con DM1 y 0.3 U/kg en pacientes con DM2
En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DT2) se observó un comportamiento similar, con una expo sición temprana un 89% mayor dentro de los primeros 30 minutos de aplicación, en comparación con Asp convencional7.
La exposición total estimada mediante el área bajo la curva, así como la concentración máxima (CMÁX), no difirieron en los modelos farmacocinéticos al comparar la Asp-AR con la formulación convencional en los pacientes con DT16. En el caso de los sujetos con DT2, la exposi ción total fue similar para ambas formulaciones (cociente entre los tratamientos: 0.99, intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0.94-1.04; p = 0.646), mientras que la CMÁX resultó levemente superior para la administración de Asp- AR (cociente entre tratamientos: 1.13; IC95%: 1.02-1.24; p = 0.018)6 (Fig. 1).
Fig. 1 Comparación de los perfiles farmacocinéticos de Asp y Asp-AR luego de una dosis subcutánea de 0.2 U/Kg en DT1 (A y C) y 0.3 U/Kg en DT2 (B y D) en una media de 5 h (A), 6 h (B) o 2 h (C y D).
La biodisponibilidad absoluta de Asp-AR es cercana al 80%, independientemente del sitio donde sea aplica da (abdomen, muslo o miembro superior)6 (Fig. 2). No obstante, la exposición precoz y la CMÁX resultan leve mente inferiores cuando se aplica en el muslo, en forma semejante a lo informado para la insulina regular o los análogos de acción rápida. Dado que ambos parámetros farmacocinéticos son relevantes para un mejor control de la GPP, la inyección subcutánea abdominal podría consi derarse más adecuada en el marco de los esquemas de administración prandial6.
Farmacodinamia
La farmacodinamia de la administración subcutánea de Asp-AR resultó de un análisis combinado de datos de 3 estudios de clamp de glucosa en 119 adultos con DT1 y de un ensayo similar con 61 pacientes con DT26. En concordancia con el perfil farmacocinético, en los pacientes con DT1 el comienzo de acción de Asp-AR fue 5 minutos más temprano que el observado con Asp convencional (definido como el tiempo transcurrido entre la administración y un descenso de al menos 0.3 mmol/ litro durante el procedimiento de clamp), alcanzando un efecto hipoglucemiante 74% mayor dentro de los primeros 30 minutos desde su aplicación. El tiempo para alcanzar el 50% de la tasa máxima de infusión de glucosa también fue menor con Asp-AR6. En pacientes con DT2, el inicio de acción fue 8.9 min más precoz para Asp-AR y el efecto hipoglucemiante dentro de los primeros 30 minutos fue 147% mayor que con Asp convencional6.
El efecto hipoglucemiante total (estimado mediante el área bajo la curva de la tasa de infusión de glucosa) y máximo fueron comparables entre Asp-AR y Asp convencional en dosis similares, tanto en los pacientes con DT1 como con DT26,7. La duplicación de la dosis en los pacientes con DT1 (0.1 a 0.2 U/kg) se correlacionó con un incremento proporcional del área bajo la curva, mientras que el aumento de 0.2 a 0.4 U/kg se asoció con un incremento del área bajo la curva del 73%8. Esta diferencia, observada tanto para Asp como para Asp-AR, se atribuye a la saturación de la disponibilidad de glucosa estimulada por la insulina en los modelos de clamp. Este patrón no parece tener repercusiones sobre la práctica clínica, debido a que la titulación individual de la dosis de este fármaco corresponde al segmento lineal de la curva sigmoidea que caracteriza a la curva de dosis-respuesta para este tratamiento8.
Eficacia
HbA1C
En el estudio ONSET-1, tanto en la administración pran dial de Asp-AR (0 a 2 minutos antes de la comida) como posprandial (20 minutos después del inicio de la misma) en un esquema basal-bolo con insulina detemir, se demostró no inferioridad en el control de HbA1C en com paración con la Asp convencional administrada de forma prandial en pacientes con DT1 (diferencia estimada de HbA1c utilizando Asp-AR prandial: -0.15%; IC95%: -0.23 a -0.07; y Asp-AR posprandial: 0.04%; IC95%: -0.04 a 0.12). La Asp-AR administrada en forma prandial redujo la HbA1C de manera estadísticamente significativa vs. la Asp convencional (p = 0.0003), aunque esta superioridad no pudo ser confirmada dadas las características del análisis9. De manera similar, en el estudio ONSET-8, en pacientes con DT1 en esquema basal-bolo con insulina degludec como basal, los participantes fueron aleatoriza dos para recibir Asp-AR prandial (n = 342), Asp prandial (n = 342) o Asp-AR posprandial (n = 341). Ambas mo dalidades de indicación de Asp-AR brindaron un control glucémico efectivo, demostrándose la no inferioridad en términos de la HbA1C vs. Asp convencional prandial10.
Los estudios ONSET-2 y ONSET-9 se realizaron en pacientes con DT2, en régimen basal-bolo. En ellos se asoció Asp-AR prandial y Asp convencional prandial con insulina glargina U100 y metformina, e insulina degludec, respectivamente. Ambos estudios demostraron la no in ferioridad de Asp-AR prandial vs Asp en la reducción de la HbA1C (ONSET-2: diferencia estimada -0.02 % [IC95: -0.15 a 0.10]; ONSET-9: diferencia estimada: -0.04% [IC95%: -0.11 a 0.03])11,12. El estudio ONSET-3 comparó un régimen basal-bolo con Asp-AR vs un régimen única mente basal en pacientes con DT2. La Asp-AR se asoció con un control de la HbA1C significativamente superior al descrito para la terapia basal, con una reducción de la HbA1C de 7.9 % a 6.8 % en la rama basal-bolo y de 7.9% a 7.7 % en la rama basal (diferencia estimada: -0.94%; IC95%: -1.17 a -0.72)13.
En un metaanálisis de estudios controlados y aleatori zados Asp AR se asoció con una mejoría pequeña pero significativa de la HbA1c comparada con Asp convencional (MD: -0.06%, 95% CI: -0.10, -0.02, p = 0.005). Esta signi ficancia estadística se demostró únicamente en el análisis del subgrupo de pacientes con DM1 (MD: -0.08%, 95% CI: -0.14, -0.02, p = 0.005)18.
El adecuado control glucémico se observó también en el marco de la administración mediante un infusor continuo de insulina subcutáneo (CSII), por sus siglas en inglés), el cual representa un patrón semejante a la secreción fisiológica de insulina en individuos sin diabe tes. En el estudio ONSET-5, de diseño doble ciego, se aleatorizó a un grupo de pacientes con DT1 para recibir tratamiento con Asp-AR (n = 236) o Asp convencional (n = 236) mediante CSII. La reducción de la HbA1C fue similar en ambos grupos a las 16 semanas de tratamiento con una diferencia estimada de 0.09 % (IC95%: 0.01 a 0.17; p < 0.001), confirmando la no inferioridad de Asp-AR14.
Glucemia posprandrial
El adecuado control de la GPP es indispensable para alcanzar las metas recomendadas de HbA1C, al tiempo que limitar las excursiones de este parámetro se considera uno de los aspectos más desafiantes del control glucémico10,15. En el estudio ONSET-1, en el que participaron pacientes con DT1, la administración prandial de Asp-AR fue significativamente más efectiva para reducir la excursión de la GPP en la primera hora luego de la ingesta de un alimento con una carga estandarizada de hidratos de carbono, en comparación con Asp convencional, con una diferencia estimada de tratamiento (ETD, por su sigla en inglés) de -21.21 mg/dl; (IC95%: -29.65 a -12.77; p < 0.0001). Además, la Asp-AR prandial disminuyó la excursión de la GPP a las 2 horas (ETD: -12.01 mg/dl; IC95%: -23.33 a -0.70; p = 0.0375) con respecto a la Asp convencional (Fig. 3)9. En el estudio ONSET-8, en pacientes con DT1, se observó la misma tendencia en la excursión de la GPP a la hora con la ingesta de un alimento con una carga estandarizada de hidratos de carbono (ETD: -16.2 mg/ dl (IC95%: -24.5 a -8.1)10.
Fig. 3 Aumento de la GPP a la semana 26 con esquemas de administración prandial. (*) p < 0.0001; (**) p = 0.0375. Este gráfico se desprende del estudio ONSET 1 de 26 semanas. La reducción significativa de la GPP con Asp-AR a las 2 horas no se reproduce de manera sistemática en todos los estudios del programa ONSET.
En los pacientes con DT2 inadecuadamente con trolados con insulina basal y antidiabéticos orales, la indicación de Asp-AR en el estudio ONSET-2 mejoró significativamente los niveles de GPP a la hora de la ad ministración tras un test estandarizado de alimentación en comparación con el uso de Asp convencional (diferencia en la excursión glucémica: -10.63 mg/dl; IC95%: -19.56 a -1.69 mg/dl; p = 0.0198). El efecto sobre la GPP a las 2 horas fue similar para ambas insulinas sin alcanzar significación estadística11. Los pacientes con DT2 bajo un régimen basal-bolo que fueron aleatorizados a Asp- AR prandial en el estudio ONSET-9 también presentaron un mejor control de la GPP a la hora en comparación con el grupo que recibió Asp convencional, tras un test estandarizado de alimentos (ETD: -7.23 mg/dl; IC95%: -11.92 a -2.55; p = 0.001). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la GPP a las 2 horas12.
En el marco de su administración mediante una CSII en pacientes con DT1, se demostró una disminución de la GPP luego de una hora tras un test estandarizado de alimentación, en comparación con la Asp convencional (ETD: -16.4 mg/dl, IC95%: -25.7 a -7.0; p = 0.001), con una reducción también significativa a los 30 minutos y a las 2 horas14.
Tiempo en rango
En dos estudios de la vida real se evaluaron los cambios de las métricas del monitoreo continuo de glucosa en pacientes con DT1, luego de cambiar desde otra insu lina prandial a Asp-AR. El estudio GOBolus, realizado en Alemania, demostró un aumento del tiempo en rango esperado de glucemias (TIR, por sus siglas en inglés) equivalente a 46.1 minutos por día luego de 24 semanas de tratamiento, asociado a una reducción del tiempo por arriba del rango, sin observarse cambios en el tiempo por debajo del rango de glucemias16. Otro estudio, de origen belga, obtuvo resultados similares, con un aumento del TIR equivalente a 75 min/día a los 12 meses de tratamien to, con un descenso tanto del tiempo por arriba como por debajo del rango esperado de glucemias en pacientes en tratamiento con múltiples dosis de insulina. El coefi ciente de variación (CV) se redujo significativamente en este grupo de pacientes, logrando un mayor número de pacientes con CV < 36% (p = 0.013)17.
Seguridad
Tanto en pacientes con DT1 como en pacientes con DT2, la tasa de variación del peso corporal fue comparable para Asp convencional y Asp-AR10,11.
En el estudio ONSET-1 (pacientes con DT1), la inci dencia de episodios de hipoglucemia fue similar entre los pacientes que recibieron Asp o Asp-AR9. En los participantes con DT2 que formaron parte del estudio ONSET-2, se describieron tasas comparables de hipo glucemia grave confirmada por determinación de glucosa en sangre para ambas estrategias, si bien la proporción de hipoglucemias posprandiales durante las 2 primeras horas fue mayor para Asp-AR11. Esta diferencia es atri buible al perfil farmacocinético de Asp-AR y su mayor efecto temprano sobre los niveles de GPP; una acción similar había sido descrita con anterioridad al comparar a la Asp con las insulinas regulares11. El estudio ONSET-9, realizado en pacientes con DT2 con control subóptimo en tratamiento con régimen basal bolo, demostró menores tasas de hipoglucemia grave o confirmada total, diurna y nocturna con Asp-AR vs. Asp convencional, consiguiendo un control metabólico similar12.
En concordancia, en un metanálisis en el que se in cluyeron datos de 5 estudios controlados y aleatorizados con pacientes con DT1 (n = 1963) y DT2 (n = 1780) se informó que la proporción de episodios de hipoglucemia posprandial precoz era mayor entre los usuarios de Asp- AR, en comparación con la formulación convencional de Asp. Sin embargo, la prevalencia de episodios de hipoglucemia nocturna y de eventos de hipoglucemia en general no difirió entre ambos tratamientos18.
En el estudio ONSET 3, donde se comparó un régimen de tratamiento basal bolo con Asp AR con un régimen úni camente basal, se observó un incremento en la frecuencia de hipoglucemias totales (cociente de tasas: 8.24; IC95%: 4.93-13.76; p < 0.0001) y graves (cociente de tasas: 8.89; IC95%: 0.27 - 292.97; p = 0.22)13, así como en el peso corporal (+1.66 kg; IC95%: 0.89 - 2.43; P < .0001) en el grupo que recibía un régimen basal bolo13.
Con respecto al perfil de eventos adversos, no hubo di ferencias significativas entre ambas insulinas, incluyendo reacciones en el sitio de inyección y reacciones alérgicas, cambios en el examen físico, signos vitales, laboratorio de seguridad, electrocardiograma y fondo de ojo18.
Asp-AR está aprobada para uso en embarazo en base a los datos de dos estudios clínicos aleatorizados y controlados realizados con insulina aspártica (322 + 27 embarazos expuestos) que no indican ningún efecto adverso de la insulina aspártica sobre el embarazo o la salud del feto/recién nacido en comparación con la in sulina humana soluble19,22. Por otro lado la nicotinamida (excipiente agregado a la molécula de Asp-AR) demostró no presentar efectos teratogénicos23.
Aspectos prácticos
Asp-AR es una insulina Asp en una nueva formulación, que le confiere una absorción inicial más rápida, logrando así un mejor control de la GPP, con un perfil de segu ridad comparable y mayor flexibilidad de dosificación a la hora de las comidas(https://www.novonordisk.com.ar/content/dam/nncorp/ar/es/prospects/profesionales/fiasp/fiaspprof.pdf).
Al igual que Asp convencional, está indicada para el tratamiento de pacientes con DT1 y DT2 a partir del año de edad y puede ser utilizada en embarazadas y durante la lactancia.
Asp-AR también puede ser utilizada en CSII, ya que la ventaja del inicio más precoz reduce el tiempo de retraso entre la infusión y el descenso de la glucemia. Esto se traduce en una mayor flexibilidad en el ajuste de ambas tasas, bolo y basal20.
El efecto hipoglucemiante con Asp-AR fue dos veces mayor dentro de los primeros 30 minutos, por lo que su uso en terapia optimizada de múltiples inyecciones o en bomba de insulina imita de una manera más cercana al perfil de acción de la insulina endógena20.
En los pacientes con compromiso de la función renal y hepática no hubo alteraciones del perfil farmacociné tico con insulina Asp. Considerando que se trata de la misma molécula, y que la principal vía de depuración de la insulina es a través de la unión a sus receptores, se puede inferir que los resultados de Asp son transferibles a Asp-AR6.
La dosis total de insulina está determinada por los requerimientos individuales de cada paciente, que normalmente son entre 0.4 y 1 UI/kg/día. El 50-70% de la insulina diaria total puede ser cubierta por una insulina de acción rápida y se debe dividir entre las comidas en función de la cantidad y composición de las mismas, mientras que el resto debe ser cubierta por una insulina de acción intermedia o prolongada24. En pacientes con DT2, la dosis inicial sugerida es de 4 unidades en una o más comidas, preferentemente iniciando en la comida principal. El cambio desde otra insulina prandial a Asp-AR es muy simple ya que la relación es de 1U a 1U.
En la práctica, Asp-AR puede ser utilizada con cierta flexibilidad. Idealmente está indicada con el inicio de la comida o inmediatamente antes; sin embargo, puede ser aplicada hasta 20 minutos luego de iniciada la comida en el caso de ser necesario. El dispositivo de aplicación es de características similares a insulina Asp con dosis precisas de 1 a 80 UI.
Con respecto a las reacciones adversas, Asp-AR comparte con el resto de las insulinas el riesgo de hipo glucemia, reacciones alérgicas y lipodistrofias.
Las condiciones de conservación son las mismas que las de cualquier insulina.
Discusión
Asp-AR es una formulación más rápida de Asp conven cional, a la que se adicionan nicotinamida y L-arginina para lograr una absorción más rápida en el tejido celular subcutáneo luego de su aplicación. Estudios farmacociné ticos y farmacodinámicos demostraron un desplazamiento de las curvas concentración-tiempo de Asp-AR hacia la izquierda en comparación con Asp convencional. Su perfil de eficacia se destaca en especial en términos del control de la GPP temprana, un objetivo difícil de alcanzar, dentro de las metas de control glucémico, particularmente luego de la hora de la ingesta, pero sin diferencias significati vas en la GPP a las 2 horas ni en la HbA1c. El patrón de seguridad y tolerabilidad resulta comparable al descrito para la Asp convencional. Por otro lado, Asp-AR aporta flexibilidad al tratamiento, pudiendo ser aplicada en el mo mento de la comida, o inmediatamente antes, y hasta 20 minutos después de su inicio en caso de ser necesario19. Esto puede resultar especialmente útil en algunos casos, como en los niños o los adultos mayores, en quienes es difícil predecir el volumen de la ingesta, o en aquellos casos en los cuales no resulta fácil calcular el horario o la composición de la comida por causas laborales o sociales, así como en las pacientes embarazadas que cursan episodios de náuseas, entre otros.
De acuerdo con una encuesta internacional dirigida a médicos generalistas y diabetólogos en relación con la ex periencia y la satisfacción con el tratamiento con Asp-AR en la que participaron 191 profesionales, los principales factores que motivaron la indicación del tratamiento fue ron: su mecanismo de acción más rápido, el mejor control de la GPP y la flexibilidad en la dosificación21. Estas prefe rencias de los profesionales de la salud se relacionan con las características farmacológicas de la Asp-AR. Por otro lado, el 90% de los médicos coincidieron en que el inicio de acción más rápido es el principal aspecto diferencial de Asp-AR comparada con otras insulinas prandiales, seguido por la flexibilidad en el momento de la aplicación21.
Esto es, sin duda, un aspecto a tener en cuenta cuando se busca mejorar la calidad de vida de los pacientes. La opción de la dosificación posterior a la comida contribuye a mejorar la calidad de vida de los pacientes sin empeorar el control glucémico, como demostró el programa ONSET en los pacientes aleatorizados a dosificar Asp-AR post-comida9,10.
