La pandemia mundial de COVID-19

El COVID19 (de coronavirus disease 2019) es una infec ción por el virus SARS-CoV-2 detectada en más de 600 millones de seres humanos y que ha causado más de 6.7 millones de muertes en el mundo (OMS; enero 2023). El primer brote de COVID-19 se detectó en Wuham (Chi na) en diciembre de 2019. En España se han detectado más de 13 millones de contagios y 117 500 fallecidos (Ministerio de Sanidad; enero 2023). El COVID-19 ha representado el reto sanitario más importante jamás planteado a la especie humana.

Para comprender el impacto de la infección por el coronavirus SARS-CoV-2 en los pacientes es necesario conocer la posibilidad de los órganos y tejidos a ser infectados¹. El organotropismo del SARS-CoV-2 puede tener cierta influencia en el curso de otras enfermedades, agravando afecciones preexistentes. Por lo tanto, conocer qué órganos pueden ser infectados nos permite predecir las consecuencias de la infección vírica, así como la vulnerabilidad diferencial en diferentes grupos sociales a ser infectados y padecer un trastorno severo de la salud. Desarrollar estrategias protectoras de la infección en personas con riesgo de sufrir una enfermedad grave y potencialmente morir es de gran importancia, pero también hay que tener en cuenta aquellas en las que las consecuencias de la infección pueden comprometer su vida futura.

Después de las primeras oleadas de infecciones con las cepas originales del virus, las diferentes variantes víricas han demostrado un aumento de la transmisión del virus (infectividad), entre las personas vacunadas y no vacunadas. Tenido en cuenta que en el segundo grupo predominan los jóvenes y la población general de los países subdesarrollados, junto con la posibilidad de transmisión materno-fetal del virus, parece necesario co nocer la vulnerabilidad de los tejidos fetales a la infección por SRAS-CoV-2. Especialmente relevante es el CO VID-19 durante la gestación, ya que la infección cerebral puede provocar alteraciones que conlleven anomalías de la capacidad cognitiva en la descendencia, así como enfermedades del neurodesarrollo.

El COVID-19 y el cerebro en desarrollo

Hasta el momento, se han publicado muy pocos datos so bre la transmisión materno-fetal del SARS-CoV-2, aunque se ha informado de infección placentaria y transmisión viral al feto^2,3. La infección por SARS-VonV-2 produce graves anomalías inflamatorias en la unidad neurovascu lar cerebral, incluyendo gliosis y microinfartos vasculares, en fetos infectados nacidos de madre enfermas⁴. Estas anomalías cerebrales son similares a las alteraciones descritas en infecciones cerebrales en adultos^5-7.

Se han descrito varias rutas de posible transmisión de la infección entre madre e hijo. Así, aunque la transmisión sanguínea es posible, ya que la viremia es demostrable en adultos sintomáticos⁸, los mecanismos de infección materno-fetal no se conocen bien en todos los casos no tificados^9-11. De manera que existe un consenso general sobre la importancia de los estudios sobre la infección de madre a feto y las consecuencias en el feto de la infección materna por SARS-CoV-2.

Como hemos apuntado antes, el conocer los meca nismos de la infección de la madre al hijo es necesario debido a la alta incidencia de transmisión viral entre la población fértil y al hecho de que las vacunas aprobadas actualmente no previenen la infección ni la transmisión. Además, las sucesivas mutaciones del SARS-CoV-2 en nuevas variantes pueden representar un aumento de la infectividad viral, incluida la transmisión materno-fetal. Recientemente se han publicado casos de parto prema turo y la mortinatalidad fetal relacionados con el COVID 19 durante el embarazo¹².

Vemos pues que la infección cerebral fetal desencade na un proceso neuro-inflamatorio, como en el parénquima pulmonar, con una grave afectación del sistema micro vascular⁴. Pero, incluso sin el desarrollo de inflamación vascular, la infección vírica en las células neurales en desarrollo podría producir alteraciones neurales prima rias, afectando la diferenciación y maduración neuronal normal, y generando anomalías en la función mental a lo largo de la vida^13,14.

Mecanismos de infección del SARS-CoV-2

La entrada del SARS-CoV-2 en las células se ve muy facilitada por la presencia de la enzima convertidora de angiotensina ACE2 en la membrana celular¹⁵. Por lo tanto, las células que expresan ACE2 son objetivos potenciales del SARS-CoV-2 y pueden ser infectadas por coronavirus y como resultado, modificar de forma directa la función celular por citotoxicidad viral, y de forma indirecta, sufrir alteraciones relacionadas con la interrupción de los efectos neurotróficos de la activación del sistema renina-angiotensina^16,17.

Conocer la expresión de ACE2 en el cerebro es por lo tanto necesaria para identificar las posibles dianas del SARS-CoV-2. En el cerebro adulto la expresión de ACE2 se ha detectado en la corteza del lóbulo temporal, la amígdala, la protuberancia y el bulbo raquídeo¹⁸. Los receptores de SARS-CoV-2, incluyendo ACE2, se han detectado en las neuronas y oligodendrocitos de pacien tes COVID-19⁶. En ensayos in vitro, usando organoides cerebrales se ha demostrado que ACE2 es necesaria para la infección neuronal por SARS-CoV219. Conocer la expresión de ACE2 en células cerebrales fetales es necesario para:

1) identificar las dianas neurológicas en el cerebro en desarrollo; 2) tratar adecuadamente a las mujeres emba razadas para prevenir la infección viral, y 3) monitorizar la maduración cerebral y la salud mental de los niños potencialmente afectados.

Expresión de ACE2 en el cerebro en desarrollo

Se ha publicado la expresión de ACE2 en el cerebro embrionario mediante técnicas de secuenciación trans criptómica de ARN en estadios embrionarios preimplanta cionales^20,21, pero solo Faure-Bardon y col.²² han probado la presencia de la proteína ACE2 en células cerebrales fetales humanas, en el plexo coroideo de un feto de 21 semanas gestacionales. La presencia de ACE2 en células del epitelio del plexo coroideo abre la posibilidad de diseminación viral en el sistema ventricular y la sub⁴

siguiente infección del parénquima neural¹¹. Además, un plexo coroideo inmaduro con una mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) puede representar la entrada al virus para infectar el líquido cefalorraquídeo (LCR) y, a través de la capa ependimaria ventricular, al canzar la zona subventricular e infectar los precursores neurales. Además, a través de los espacios cisternales de Virchow-Robins, es posible que se produzcan infecciones de las células perivasculares (pericitos y astrocitos) y, a través de ellas, infecciones parenquimatosas (neuronales y oligodendrogliales). Por último, el coronavirus puede alcanzar el parénquima neural a través del sistema vas cular debido a una BHE inmadura y permeable (Figura 1).

Fig. 1 Esquema que representa el parénquima cerebral en el desarrollo, donde se han simbolizado la pre sencia del receptor ACE2 en células de la unidad neurovascular, progenitores neurales y células neurales inmaduras migratorias. Las diferentes rutas de infección viral desde los ventrículos, espacios de Virchow- Robins y vascular se han representado con flechas. 

En experimentos in vitro, infectando organoides cere brales se ha demostrado daño neuronal directo en CO VID-19. Por lo tanto, el virus SARS-CoV-2 puede infectar neuronas y células gliales que presentan receptores ACE2 y causar los síntomas neuropatológicos^19,23,24.

En un reciente trabajo de nuestro grupo hemos de tectado la expresión de ACE2 en las áreas del cerebro fetal que originan la corteza del hipocampo. Hemos des crito la expresión de ACE2 en poblaciones celulares del hipocampo en desarrollo, de forma muy intensa en los progenitores neuroepiteliales del giro dentado (GD) así como las otras regiones homólogas del hipocampo donde está representado el DG: fasciola cinerea, el indusium griseum y la tenia tecta²⁵.

La integridad de los procesos del desarrollo, como la neurogénesis, migraciones neuronales, diferenciación y sinaptogénesis, es fundamental para conseguir una fun ción cerebral adecuada, ya que esta depende dela com plejidad estructural neuronal. Varios tipos de infecciones víricas durante el embarazo se han descrito como factores teratógenos que perturban estos procesos de desarrollo, generando anomalías estructurales cerebrales, epilepsia y enfermedades mentales²⁶. A la luz de la actual exposición de la población mundial al SARS-CoV-2, y su creciente infectividad, es fundamental conocer las regiones ce rebrales que pueden estar potencialmente infectadas, para determinar las dianas celulares y los procesos de desarrollo que podrían verse afectados en el feto.

En conclusión, los trastornos neurológicos de la CO VID-19 representan un problema de salud pública, no solo por los efectos neurológicos inmediatos y sus con secuencias a medio-largo plazo^27,28, sino también por la infección congénita y las alteraciones del desarrollo que pueden derivarse de ella. Por esta razón, los esfuerzos clínicos deben ir acompañados de investigaciones sobre las posibles secuelas neuropsiquiátricas de la infección en los niños afectados por la transmisión vertical del virus. Estudios multidisciplinares parecen necesarios para abordar adecuadamente el estudio del COVID19 congénito y aprovechar la gran cantidad de datos clínico-epidemiológicos y especímenes biológicos que se están acumulando en todo el mundo. Teniendo en cuenta que la pandemia de COVID-19 sigue causando estragos en muchos países, es posible que se produzca un resurgi miento estacional de la transmisión viral vertical, por lo que es imperativo que se ponga en marcha rápidamente y a gran escala un esfuerzo concertado.