Articulo en XML
Referencias del artículo
Traducción automática
Enviar articulo por email
Citado por SciELO 
Similares en
SciELO 
Permalink
PUNTOS CLAVE
• El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal antagonista del receptor de IL-6, recomendado por la OMS y diversas guías de manejo para pacientes con COVID-19 grave-crítica. Sin embargo, todavía no se ha establecido claramente el momento óptimo para su administración.
• En este estudio multicéntrico de cohorte retrospectiva, realizado en hospitales públicos en la provincia de Buenos Aires, presentamos datos de 266 pacientes con COVID-19 grave y crítica que apoyan el uso de tocilizumab dentro de las 48 horas de internación, ya que reduce la mortalidad en un 38%.
La enfermedad COVID-19, causada por el SARS-CoV-2 fue declarada pandemia en marzo de 2020, y hasta octubre de 2022 ha ocasionado 6 573 407 muertes a nivel global y 129 970 en Ar gentina1.
La COVID-19 grave y crítica se ha asociado a una respuesta inflamatoria exagerada con un aumento de las concentraciones de interleuqui na 6 (IL-6), que junto con otras citoquinas como IL-1β y IL-8 tendrían un rol significativo en el daño pulmonar agudo. La IL-6 es una citoqui na proinflamatoria con diversos roles en la res puesta inflamatoria aguda a diferentes infeccio nes y otros estados inflamatorios, por lo que el bloqueo del receptor de la IL-6 podría ser bene ficioso. Esto generó la búsqueda de tratamientos que pudieran frenar la respuesta inflamatoria exacerbada2,3.
El tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo mono clonal antagonista del receptor de IL-6, autori zado en Argentina para el tratamiento de la ar tritis reumatoidea y artritis idiopática juvenil4. Desde el inicio de la pandemia el tocilizumab fue considerado un candidato para el manejo de la tormenta de citoquinas, siendo incluido para su uso en las guías de manejo de pacientes CO VID-19 graves en varios países. Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos fueron contra dictorios, probablemente por los distintos crite rios de inclusión utilizados5-11.
El 6 de julio de 2021, la Organización Mundial de la Salud actualizó sus recomendaciones te rapéuticas, incorporando a los inhibidores del receptor de IL-6 en los pacientes graves o crítica mente enfermos con COVID-1912,13. Actualmente el TCZ cuenta con recomendaciones de distintos organismos nacionales e internacionales a favor de su uso para el manejo de los pacientes con COVID-19 grave14-17. Y aunque su uso se encuen tra recomendado, todavía no se ha establecido claramente el momento óptimo de administra ción6,18-21.
El objetivo principal del estudio fue evaluar la mortalidad de los pacientes en los que se ad ministró TCZ dentro de las 48 horas del ingreso hospitalario en relación con la administración luego de las 48 horas.
Materiales y métodos
El presente es un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico, observacional efectuado en la provincia de Buenos Aires, que incluyó pacientes adultos mayores de 18 años internados en forma consecutiva, con COVID-19 confirmada mediante RT-PCR para SARS CoV-2, desde el 1 de julio de 2021 hasta el 1 de agosto de 2022, y con al me nos 28 días de seguimiento desde la aplicación del TCZ. En la provincia de Buenos Aires este medicamento se en cuentra disponible desde julio de 2021, para su aplicación en personas que padecen COVID-19 con indicaciones es pecíficas, con la firma de consentimiento informado por parte del paciente y debiendo completarse un registro de datos sobre seguridad y eficacia. La dosis recomendada fue una dosis única de 8 mg/kg vía intravenosa a admi nistrar en 60 minutos. Dosis máxima 800 mg.
La gravedad de la COVID-19 se evaluó con la escala de 8 puntos propuesta por la OMS, al ingreso al estudio, an tes de la administración de TCZ -día 1-, y a los días 3, 7, y 2822. La escala se compone de los siguientes puntos:
1. No internado sin ninguna limitación
2. No internado con actividad limitada o soporte de oxígeno domiciliario
3. Internado sin necesidad de oxígeno pero que no re quiere cuidados médicos continuos
4. Internado sin oxígeno pero que requiere cuidados médicos continuos
5. Internado con oxígeno suplementario
6. Internado con ventilación mecánica no invasiva (VNI) o cánula de oxígeno de alto flujo (CAFO)
7. Internado con ventilación mecánica invasiva (VMI) u oxigenación a través de membrana extracorpórea (ECMO)
8. Fallecido
La administración de TCZ se efectuó a solicitud del médico tratante, a través de un procedimiento centrali zado en la Dirección Provincial de Hospitales. De acuerdo con las normas establecidas por el Ministerio de Salud de la provincia de Buenos Aires para la administración del TCZ, fueron incluidos los pacientes que cumplían con:
* Enfermedad por COVID-19 CRÍTICA (estadios 6 y 7 de la escala de gravedad de la OMS) confirmada por labora torio (o contacto estrecho de caso confirmado) que inclu ye: 1-Deterioro respiratorio progresivo con requerimiento de VMI, VNI o CAFO (> 0.4 fracción inspirada de oxígeno (FiO2)/30 l/min de flujo de oxígeno), o 2-Disfunción cardio vascular con requerimiento de vasopresores o 3-Requeri miento de ECMO. Se recomendó priorizar pacientes con internación reciente, dentro de las 72 horas de ingreso hospitalario o ingresados en la Unidad de Terapia Inten siva (UTI) en las últimas 24 horas.
* Enfermedad por COVID-19 GRAVE confirmada por laboratorio, que presenten contraindicación para recibir suero equino hiperinmune o falta de respuesta al mismo, respuesta luego de 48 horas de última administración o falta de disponibilidad y presenten las siguientes con diciones: 1. Internación reciente, dentro de las 96 horas de ingreso hospitalario. 2. Requerimiento de oxígeno en rápido aumento con máscara con reservorio a 15 l/min. 3. PCR ≥ 75 mg/L (criterio no excluyente en caso de no disponibilidad).
De acuerdo a las mismas normas, fueron excluidos los pacientes con puntuación de la escala de gravedad de la OMS ≤ 4; antecedente de hipersensibilidad al TCZ; o con riesgo inminente de muerte por COVID-19 (pacientes con cuadro de extrema gravedad, en las que las posibilidades de supervivencia son escasas, de acuerdo con el juicio clí nico de su médico/a tratante)23.
Teniendo en cuenta la gravedad de la COVID-19 al mo mento de la administración del TCZ, la cohorte fue estra tificada en 3 grupos excluyentes entre sí: escala de OMS 5, 6 y 7.
Los datos fueron recolectados prospectivamente por medio de un formulario especialmente diseñado para tal fin. Se registraron características epidemiológicas: edad, sexo biológico, presencia y tipo de comorbilidad. Las si guientes comorbilidades fueron registradas: diabetes; hipertensión arterial; enfermedad cardiovascular estruc tural, definida como historia de infarto agudo de miocar dio (IAM), enfermedad coronaria, revascularización coro naria, historia de enfermedad cerebrovascular isquémica o hemorrágica, insuficiencia cardíaca o antecedentes de cualquier otra lesión estructural cardíaca; obesidad; ta baquismo; enfermedad pulmonar crónica; inmunodefi ciencia (primaria o secundaria); antecedentes de cáncer o quimioterapia; insuficiencia renal crónica; enfermedad hepática crónica; otras (Material Suplementario, S1).
Se registraron fechas de: inicio de los síntomas, diag nóstico de infección por SARS-CoV-2, internación, ingreso a la UTI, inicio de la ventilación mecánica, fallecimiento a los 28 días, y alta hospitalaria.
Adicionalmente, se registraron tratamientos conco mitantes: Heparina, suero equino hiperinmune (CoviFab), plasma de convaleciente COVID-19 y corticoides (tipo, do sis y duración del tratamiento).
Variable de resultado primaria: Mortalidad a los 28 días
Variable de resultado secundaria: Cambio en la escala de gravedad consistente en mejoría o estabilidad: dismi nución ≥1 punto o sin cambios y empeoramiento: aumen to ≥1 punto
Tiempo de administración del TCZ: Se consideró ad ministración temprana si la infusión de TCZ se iniciaba dentro de las 48 h desde la internación y tardía si era lue go de este período.
Análisis estadístico
Las variables continuas fueron expresadas como me dia y desvío estándar (DS) o como mediana y rango in tercuartil (IQR) y comparadas con test de T o pruebas no paramétricas según corresponda. Las categóricas fueron expresadas como n y porcentaje y comparadas con Chi2. Se estimó supervivencia a 28 días de la administración de TCZ. Se construyeron curvas de Kaplan-Meier dividien do la cohorte por gravedad inicial y por la administración temprana vs. tardía del TCZ. Los factores relacionados con la mortalidad a 28 días fueron evaluados con regre sión de Cox y expresados como hazard ratio (HR) e inter valo de confianza del 95% (IC95%). Se utilizó un modelo de regresión condicional escalonada hacia adelante con inclusión de las variables con p <0.10 en el análisis uni variado. Se consideró significativo p <0.05 (dos colas). Los análisis estadísticos se efectuaron con el software SSPS.
Aspectos éticos
Consentimiento informado para la administración de TCZ y participación en el estudio
El consentimiento informado de este estudio está aso ciado al consentimiento informado que firma el pacien te si se le administra TCZ. El profesional a cargo solicitó, además, el consentimiento para el uso de los datos de su enfermedad exclusivamente con fines científicos y aclarando que se le garantiza el anonimato, pues no se incluyen datos que permitan identificarlo. Se explicó a los pacientes que la negativa a este segundo consentimiento no modificaba la posibilidad de recibir TCZ.
Los datos fueron anonimizados mediante el siguien te procedimiento: se utilizó el número de identificación personal y se creó un nuevo número de referencia para la identificación de cada individuo. El número de referen cia no está asociado con ninguna información personal. Además, el resto de las variables seleccionadas no hacen posible la identificación de individuos particulares.
Esta investigación fue aprobada por el Comité de Bioética Central de la provincia de Buenos Aires (Acta- 2022-35324974-GDEBA-CECMSALGP).
Resultados
En el periodo mencionado fueron analizados 280 pacientes internados que recibieron TCZ en hospitales públicos de la provincia de Buenos Aires; de los que 266 contaban con los datos ne cesarios para su inclusión (Fig. 1).
Del total de pacientes, 159 eran varones (59.8%); la edad media fue 58 ± 15 años; las comorbilidades más frecuentes fueron la hi pertensión arterial (42.5%), obesidad (37.2%) y diabetes (26.7%) (Tabla 1). En el momento de la indicación del TCZ, 70 (26.3%) pacientes con gravedad inicial 5 (requerimiento de oxígeno suplementario), 143 (53.8%) con gravedad ini cial 6 (VNI o CAFO) y 53 (19,9%) con gravedad inicial 7 (VMI).
Tabla 1 Comparación de las características de la población según si sobrevivieron o fallecieron a los 28 días de la administración de tocilizumab
La mortalidad global a 28 días fue 42.1% (112/266). En la Tabla 1 se presentan los fac tores que se asociaron a la mortalidad global: edad (p < 0.001), obesidad (p = 0.017), puntaje de la escala de gravedad inicial (p < 0.001), can tidad de días entre la internación y la adminis tración de TCZ (p = 0.026) y menor cantidad de días entre la fecha de inicio de síntomas y el TCZ (p = 0.033).
La mortalidad se incrementó con el aumen to de la escala de gravedad inicial, 25.7% para gravedad 5, 39.2% para gravedad 6 y 71.7% para gravedad 7. La Figura 2 muestra las curvas de su pervivencia de Kaplan-Meier ajustadas por edad y presencia de obesidad.
Fueron reevaluados al tercer día 199 (74.8%) pacientes y al séptimo día 178 (66.9%). Respecto a la condición basal al 3er día de la infusión de TCZ permanecían estables o habían mejorado 76.4%. Al 7mo día, permanecían estables o ha bían mejorado 62.4%. En la Tabla 2 se observan los cambios de estado de acuerdo con los grados de gravedad inicial.
Tabla 2 Cambios en la escala de gravedad al 3º y 7º día de la administración de tocilizumab de acuerdo a la gravedad inicial
En 264 (99.2%) pacientes se registró el tiempo desde la fecha de internación a la administra ción del TCZ. En 217 (82.2%) se administró an tes de la 48 h de la internación y en 47 (17.8%) en forma más tardía. La mortalidad a los 28 días fue significativamente menor en quienes habían recibido TCZ antes de las 48 h (39.2% vs. 57.4%; p = 0.022); con un 38% de reducción de riesgo comparado con quienes lo recibieron después de las 48 h (HR no ajustado 0.624; IC95% = 0.405- 0.963, p = 0.033; HR ajustado 0.634; [0.405-0.994, p = 0.047]). (Fig. 3 y Tabla 3).
Figura 3 Curvas de supervivencia según la administración temprana o tardía del tocilizumab ajustado por edad, obesidad y gravedad inicial
Discusión
En este estudio multicéntrico observacional se analizaron 266 pacientes con COVID-19 grave/crí tico (estadio 5-6-7) que recibieron TCZ en 53 hos pitales públicos en la provincia de Buenos Aires. El principal resultado fue que la administración de TCZ de forma temprana -dentro de las 48 horas de la internación- se asoció a una reducción de la mortalidad del 38% (Material Suplementario, S2).
La mortalidad global observada fue del 42.1%, que fue mayor que la observada en el grupo que recibió TCZ en los estudios controlados aleatori zados, situada dentro de un rango de 10 a 31%6-9. La mayor mortalidad observada en nuestro es tudio podría ser atribuida a una mayor propor ción de pacientes con soporte crítico (19.9% VMI, 53.8% VNI o CAFO).
El estudio RECOVERY (n = 2022, mortalidad 31%) incluyó 41% de individuos con requerimien tos de VNI y 13% en ventilación mecánica; otro estudio, realizado en 9 países de Europa y Améri ca del Norte (n = 294, mortalidad 19%) no incluyó pacientes en ventilación mecánica, y 62% de los pacientes correspondían a categorías 2-3-4 OMS; y finalmente, un estudio realizado en los Países Bajos (n = 174, mortalidad 12%) excluyó pacientes en VMI; con solo 23% en CAFO/VNI6,9,20. Sin em bargo, el estudio REMAP-CAP (n = 353, mortali dad 27%), incluyó 29% de casos en ventilación mecánica7. Es de remarcar que el estudio men cionado evaluó la mortalidad a los 21 días, a di ferencia de la mayoría de los trabajos -incluyen do el nuestro- que refieren la mortalidad a los 28 días. Adicionalmente, es importante señalar que la mortalidad en el distrés respiratorio por cual quier causa, la sepsis y el shock séptico es más elevada en América Latina que la informada en EE.UU. y Europa24,25. Los resultados de la utiliza ción de TCZ en países de bajos y medianos ingresos, semejantes a la Argentina, han sido muy variables. Por ejemplo, en Rumania (n = 221, 66% de pacientes con escala de gravedad 6-7) la mor talidad fue 11.3%; en la India (n = 269, 14% de pacientes en ventilación mecánica y 37% con VNI) la mortalidad fue 52.3%; y en Turquía (n = 39, con 45.9% de pacientes en ventilación mecá nica), la mortalidad fue 25.6%19,26,27.
Otros factores independientes asociados a mortalidad en nuestro estudio fueron la edad, la gravedad inicial, y la obesidad coincidiendo con la literatura sobre factores de riesgo de mortali dad en COVID-1919,26-30. Un estudio realizado en un centro privado de Argentina no encontró aso ciación entre el uso de TCZ y mortalidad ni me jora en la gravedad clínica de los pacientes, pero sí con un descenso en los marcadores de infla mación y una tendencia a disminuir los días de internación hospitalaria31.
Otra causa de resultados diferentes entre los estudios, además de la gravedad inicial, podría deberse a los diferentes momentos de admi nistración del TCZ5,20. El estudio REMAP-CAP que demostró beneficio del TCZ en términos de mortalidad, incluyó sólo pacientes en UTI den tro de las 24 h del ingreso, con necesidad de so porte ventilatorio y/o hemodinámico. A su vez, el estudio RECOVERY -ya mencionado- incluyó pacientes graves o críticos que fueron aleato rizados para recibir TCZ dentro de las 48 h del ingreso. En nuestro estudio observamos una reducción del 38% de la mortalidad a los 28 días en quienes habían recibido TCZ antes de las 48 h, comparado con quienes lo recibieron más tardíamente; este resultado es similar a lo reportado por los ensayos clínicos6,7. En cambio, otros estudios que administraron TCZ de forma más temprana en el curso de la en fermedad, teniendo como punto de partida el inicio de los síntomas, no encontraron benefi cios32-35. Se hipotetizó entonces, que existe una ventana de tiempo para los inhibidores de la IL-6 durante la cual serían más beneficiosos. Esta ventana se podría correlacionar con un tiempo justo antes o justo después del dete rioro clínico, cuando la disfunción orgánica se encuentra en desarrollo, y potencialmente re sultaría más reversible. La mayoría de los en sayos analizaron el intervalo entre el inicio de los síntomas y la aleatorización; otros estudios analizaron a partir del inicio de la administra ción de corticosteroides. Es posible que el ini cio del deterioro clínico fuera más importante para definir el período de máxima eficacia del uso de antagonistas IL-610,21,36,37.
Este estudio presenta varias limitaciones: el diseño observacional y la falta de grupo control, lo que no permite calcular la eficacia de la tera péutica. Adicionalmente, este estudio se efectuó solamente en hospitales públicos; podría ocurrir que la utilización de TCZ en clínicas y hospitales privados se asociara a resultados diferentes. La no asignación aleatoria de la intervención, inherente a la naturaleza observacional del estudio. Otra li mitación es el diferente número de pacientes que recibieron TCZ de forma temprana vs. tardía.
En conclusión, este estudio brinda datos que sostienen la administración de TCZ dentro de las 48 h desde la internación en los pacientes con COVID-19 grave o crítico.
