PUNTOS CLAVE

• El uso extendido de los anticoagulantes orales directos para la prevención de eventos tromboembólicos en fibrilación auricular exige una elección racional de los mismos

• Algunos pacientes con fibrilación auricular sufren de accidente cerebrovascular isquémico aun bajo tratamiento adecuado con anticoagulantes orales directos.

• La posibilidad de reversión del efecto de los anticoagulantes orales posibilita nuevos escenarios terapéuticos.

• Se debe tener en cuenta la posibilidad de reversión en contexto de un accidente cerebrovascular isquémico agudo como un punto primordial en la elección del anticoagulante oral directo

La fibrilación auricular no valvular (FA) es la arritmia con potencial embolígeno más pre valente en el mundo y una de las principales y crecientes causas de accidente cerebrovascular isquémico (ACVi), especialmente en poblaciones en envejecimiento¹. El objetivo fundamental en el uso de la anticoagulación en pacientes con FA radica en la prevención de complicaciones em bólicas graves como el ACVi². El anticoagulante ideal sería un agente oral, con características farmacocinéticas y farmacodinámicas prede cibles, un rápido inicio de acción, potencial re versión rápida del efecto anticoagulante, efectos secundarios mínimos e interacciones mínimas con otros medicamentos o alimentos. Hasta hace poco tiempo, la anticoagulación con an tagonistas de la vitamina K (AVK) era la única opción farmacológica de tratamiento preventi vo del ACVi y embolias sistémicas secundarias a FA². El advenimiento de anticoagulantes orales directos (DOACs) como el inhibidor directo de la trombina, dabigatrán, o los inhibidores directos del factor Xa, rivaroxabán, apixabán y edoxabán, con un perfil de efectividad/seguridad más favo rable en comparación con los AVKs, ha abierto una nueva ventana de posibilidades en el ma nejo de los pacientes^3-6. Es posible que en el fu turo otras estrategias anticoagulantes como el uso de inhibidores directos del factor XIa sean testeados en estos escenarios⁷. No existen estu dios comparativos aleatorizados entre los dife rentes DOACs y la decisión de su elección habi tualmente se basa en preferencias del médico y del paciente, costos, accesibilidad y estrategias de comercialización sin sustento científico sóli do. Los ensayos que demostraron la eficacia de los DOACs en prevención de ACVi secundario a FA, también revelaron que un porcentaje de los pacientes bajo tratamiento con DOACs sufría igualmente un ACVi o embolia sistémica (1.11% por año para dabigatrán 150 mg, 2.10% por año para rivaroxabán 1.27% por año para apixabán y 1.57% por año para edoxabán 60 mg)^3-6. En el escenario de un ACVi agudo, el tratamiento fi brinolítico con rtPA es la estrategia más efectiva para mejorar el pronóstico de los pacientes en las primeras 4-5 horas⁸. Un aspecto poco abor dado en la literatura y en foros de opinión de expertos es que, idealmente, los pacientes con FA deberían ser anticoagulados con drogas que puedan revertirse para permitir el tratamiento adecuado del ACVi con fibrinolíticos.

Las guías de manejo de pacientes con ACV agudo contraindican la trombolisis endoveno sa en pacientes que recibieron tratamiento con DOACs en las últimas 48h por el aumento del riesgo de sangrado, sin mencionar la posibilidad actual de revertir rápidamente el efecto anticoa gulante^9-11. La influencia de varios factores en la actividad de los DOACs (p. ej., función renal, edad, medicación concomitante y dosis utiliza da) determina que el tiempo desde la última in gesta sea un sustituto poco confiable a estudios de coagulación específicos. Las pruebas tradicio nales de coagulación tienen una fiabilidad limi tada en la medición de los efectos anticoagulan tes de los DOACs^12,13, y la medición de los niveles de DOACs, aunque posible, es compleja y tiene una disponibilidad escasa en la práctica cotidia na¹⁴. Por lo tanto, este subgrupo de pacientes ha bitualmente se excluye de la trombolisis endo venosa, y no recibe un tratamiento efectivo para el ACVi agudo.

Con el inicio del uso de los DOACs en la po blación general, se estima que alrededor del 1% de los pacientes con ACVi agudo candidatos a recibir rtPA endovenoso estarían anticoagulados con los mismos¹⁵. Sin embargo, con la propaga ción de su indicación, esté porcentaje podría ser aún mayor, limitando el uso de un tratamiento altamente efectivo en un elevado número de pa cientes. Un reciente registro suizo reportó que el 20% de los pacientes ingresados por ACVi agudo que poseían antecedente de FA estaban anticoa gulados con DOACs¹⁶.

Actualmente existen 2 agentes específicos para revertir el efecto anticoagulante de los DOACs. El idarucizumab, específico para la re versión del dabigatrán, que se encuentra disponible en varios países, incluido Argentina, y el andexanet alfa, reversor de los antagonistas del fXa y de las heparinas, que no está disponible comercialmente en nuestro país¹⁷.

Idarucizumab es un fragmento de un anti cuerpo monoclonal humanizado que se une en forma específica e irreversible al dabigatrán, in activándolo de manera inmediata^18,19. Al ser un anticuerpo específico no interactúa con la trom bina, no activa a las plaquetas y no promueve ni atenúa la generación de trombina²⁰. Se administra por vía intravenosa, como dos infusiones consecutivas de 2.5 gramos (dosis final 5 gra mos), a pasar en 5-10 minutos como inyección en bolo. No es necesario contar antes del uso de idarucizumab con estudios de hemostasia ni do saje de dabigatrán, y su efecto antagonista del dabigatrán comienza en menos de 5 minutos, siendo muy simple su uso en una situación de emergencia. Además, por su efecto transitorio sin actividad residual, se puede reiniciar el trata miento anticoagulante con dabigatrán a las 24 h del uso de idarucizumab²¹. El estudio RE-VERSE AD confirmó la eficacia de la droga en pacientes con un episodio de sangrado no controlado o ne cesidad de cirugía o procedimiento invasivo de urgencia que no podían ser demorados al menos 8 h y que requerían de una hemostasia normal²². No se presentaron otras complicaciones relacio nadas con el agente reversor, ni autoanticuerpos significativos o persistentes²². Sin bien el estudio no incluyó pacientes con necesidad de uso de rtPA por un ACVi agudo, este escenario representaría, en nuestra opinión, una situación clí nica homologable al de los pacientes estudiados en RE-VERSE AD donde una situación médica implica la necesidad de una rápida reversión del efecto anticoagulante.

Andexanet alfa es un factor Xa recombinante modificado para ser catalíticamente inactivo y no participar en la cascada de coagulación. Sin embargo, mantiene su capacidad de unirse e in activar de manera no permanente a los inhibi dores del factor Xa²³. Su utilidad en el escenario del ACVi y su utilización previa a la fibrinolisis podría estar limitada por el rebote en la activi dad anticoagulante que hace necesaria una in fusión más prolongada²⁴.

A pesar de la exclusión de pacientes cursando un ACVi agudo en el estudio RE-VERSE AD²², va rios reportes aislados y series de casos propor cionan evidencia creciente de que la reversión de dabigatrán por idarucizumab seguido de fi brinolisis intravenosa con rtPA en el ACV isqué mico agudo es efectiva y segura^25-30. Las últimas guías europeas de manejo de ACVi agudo ubican el uso de idarucizumab como recomendación de expertos¹¹.

La decisión de uso de idarucizumab previo a rtPA es clínica y no necesita basarse en es tudios especiales de coagulación. Incluso en imitadores de ACV (ej., convulsiones, migraña, etc.), la aplicación de idarucizumab no provoca efectos secundarios graves frecuentes más allá de la antagonización de dabigatrán²². Además, de ser necesario, la siguiente dosis regular de dabigatrán se podría administrar según lo pro gramado.