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PUNTOS CLAVE
• Las encefalitis inmunomediadas son un grupo de enfermedades con manifestaciones clínicas diversas, luego de las cuales pueden persistir las secuelas cognitivas a largo plazo. En la actualidad, hay evidencia de que estas secuelas pueden ocurrir en diversos tipos de encefalitis autoinmune, pero esta es escasa. El presente trabajo, cuya finalidad fue esclarecer y aportar a la definición de este tipo de secuelas, demuestra que las mismas suelen persistir en el tiempo y en algunos aspectos de la memoria serían más graves en aquellos pacientes que presentaron estatus epiléptico y estaban bajo tratamiento inmunosupresor.
El término “encefalitis” hace referencia a un desorden neurológico secundario a la inflama ción del encéfalo, pudiendo ser causado por di versas etiologías1.
En los últimos años, el conocimiento y des cripción de la encefalitis mediada por anticuer pos fue en aumento, pudiendo definirse criterios diagnósticos para las mismas.
Las encefalitis inmunomediadas (EIM) son un grupo de afecciones que se caracterizan por su origen autoinmune contra el sistema nervioso central debido a la presencia de autoanticuer pos dirigidos contra la superficie celular o contra antígenos intracitoplasmáticos. La incidencia en nuestro medio es incierta. En países desarrolla dos se estiman 5 a 10 casos cada 100 000 habitan tes1, afectando a pacientes de todas las edades.
La presentación clínica consiste en manifesta ciones psiquiátricas, alteraciones cognitivas y cri sis comiciales, como las más frecuentes. En base a la gravedad de la clínica y al anticuerpo que media el proceso inflamatorio, se toman decisiones tera péuticas de inicio y de mantenimiento según las diversas evoluciones que presenten los pacientes. Por tal motivo, es fundamental contar con marca dores clínicos y escalas que permitan valorar la respuesta al tratamiento y la evolución de estas enfermedades, así como definir herramientas que permitan predecir una posible recurrencia.
La evaluación cognitiva a través de una bate ría completa puede ser un instrumento de ayu da desde el inicio de la enfermedad, durante el tratamiento y en el seguimiento clínico.
A medida que el conocimiento avanza, se van identificando una numerosa variedad de au toanticuerpos, cada uno causante de síndromes clínicos característicos. Cada uno de ellos posee propiedades y distribución específica en el sis tema nervioso central, pero todos comparten la característica de presentar secuelas cognitivas. La naturaleza de dichas secuelas se relaciona con el mecanismo de acción y el blanco específi co sobre el cual actúan2.
En relación a lo mencionado previamente es que consideramos relevante caracterizar las secuelas cognitivas a largo plazo y precisar los diferentes dominios afectados, dependiendo del tipo de encefalitis que posee cada paciente.
Hasta noviembre 2022, numerosos estudios han reportado que las encefalitis provocadas por el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), anticuerpos contra anticuerpos dirigidos a la proteína 1 inactivada del glioma rica en leuci na (LGI1), y a proteína asociada a contactina 2 (CASPR2) presentan baja tasa de discapacidad física a largo plazo, obteniéndose en el 80% de los pacientes una escala de Rankin modificado (mRs) de dos puntos a los dos años3. Sin embar go, la bibliografía referente a las secuelas cogni tivas en esta población, es escasa.
Si bien en la etapa aguda, en ocasiones, se di ficulta la evaluación cognitiva debido a la super posición con síntomas psicóticos o alteraciones conductuales, está descrito en dichas encefalitis la afectación multidominio, comprometiendo principalmente la atención, memoria y funcio nes ejecutivas2.
Se cree que las secuelas cognitivas crónicas representan una de las mayores causas de mor bilidad en estas entidades y pueden persistir por años. Sin embargo, existe poca evidencia acerca de los déficits ocasionados por las encefalitis in munomediadas.
Nuestro objetivo fue describir la presencia y características de la secuela cognitiva de los dife rentes tipos de encefalitis inmunomediadas más frecuentes en nuestro medio, en una cohorte de pacientes de un centro único de Argentina.
Materiales y métodos
Se diseñó un estudio prospectivo, observacional, de cohorte transversal, aprobado por el comité de bioética. Incluimos pacientes que fueron evaluados en la Sección de Neuroinmunología de un hospital público de la Ciudad de Buenos Aires. Se utilizaron como criterios diagnósticos a aquellos pacientes con encefalitis probable y definitiva según los criterios de Dalmau y col.4 evaluados en nuestro centro durante el periodo 2019 a 2022.
Se estableció como criterio de inclusión a aquellos con al menos un año de evolución desde el inicio de los síntomas.
Se evaluó el sexo y edad de inicio de enfermedad como variables demográficas. Describimos las comorbilidades autoinmunes, presentación clínica inicial, tipo de sínto mas psiquiátricos, presencia/ausencia de crisis comicia les y/o estatus epiléptico, síntomas disautonómicos, cog nitivos y tratamiento. Se definió como retraso en el inicio de tratamiento el transcurso de 60 días o más desde el comienzo de los síntomas.
Consideramos estudios complementarios como reso nancia magnética (RM) de encéfalo, líquido cefalorraquí deo (LCR), panel de anticuerpos de superficie realizados en muestras pareadas en LCR y suero por método basado en células transfectadas (CBA), se utilizó kit comercial Eu roimmun®.
Durante el período diagnóstico se realizó en toda la cohorte como tamizaje global la prueba de Mini-Mental State Examination (MMSE), considerándose resultados patológicos aquellos con un valor menor a 24. Ningún pa ciente contaba con evaluación cognitiva previa al inicio de síntomas dado que se trata de una población previa mente sana sin comorbilidades.
La evaluación cognitiva de seguimiento ulterior se realizó al menos un año luego del diagnóstico del cuadro clínico.
Para la evaluación neurocognitiva, se realizó una bate ría de pruebas que fue determinada por el médico espe cialista en el área en base a lo descrito en la literatura5. Todos los pacientes poseen como prueba de tamizaje glo bal del MMSE. Las funciones ejecutivas y atencionales se evaluaron a través de los test de dígitos símbolos y span de dígitos (directo e inverso) del WAIS IV. Para la memoria se utilizó el test de memoria episódica verbal de la batería eficiencia mnésica de Signoret incluyendo el aprendizaje serial, recuerdo diferido y reconocimiento. Para el lenguaje, se realizó el Test de la “p” para la fluencia verbal fonológica y test de los animales para la fluencia verbal semántica.
Para el análisis de los datos recolectados, se definió como MMSE alterado a un puntaje menor a 24 puntos. En relación al resto de las evaluaciones, se definió como resultado conservado a un Z score mayor a -1, disminuido si fue menor o igual a -1 y mayor o igual a -2, y deficitario si fue menor a -2.
Análisis estadístico
Para el análisis estadístico se utilizó el software de GraphPad Prism versión 8.0.0 para Windows, GraphPad Software, San Diego, California USA. La correlación entre las características de la patología y las dos pruebas de MMSE realizadas se analizaron utilizando el coeficiente de correlación de Pearson. Los factores correlacionados fueron analizados subsecuentemente utilizando análisis de regresión de Mann-Whitney U-test. Se definió como resultado estadísticamente significativo a p < 0.05.
Resultados
En relación a la demografía de la población to tal, 25 pacientes fueron diagnosticados con EIM durante el período de realización del estudio. Siete no cumplieron los criterios de inclusión, 2 fallecieron y uno perdió seguimiento, por lo que se obtuvieron evaluaciones neurocognitivas de 15 pacientes (Fig. 1). Cinco de ellos fueron an ticuerpos contra receptores NMDAr positivos, tres anticuerpos dirigidos contra la proteína 1 inactivada del glioma rica en leucina (LGI1), dos fueron mediadas por anticuerpos antiperoxida sa tiroidea (ATPO), dos seronegativos, uno por anticuerpo antiglutamato decarboxilasa (GAD 65), uno por anticuerpos anti glicoproteína de la mielina del oligodendrocito (MOG), y en uno el panel no fue realizado. Este último paciente jun to a aquellos con anticuerpos negativos, cum plían criterios para “encefalitis inmunomediada probables pero seronegativas” según Dalmau y col.4
Ocho pacientes fueron mujeres. La edad me dia de presentación fue de 42.56 años (rango 12- 65). Las características demográficas, clínicas y paraclínicas se resumen en las Tablas 1 y 2. La Fi gura 2 muestra una imagen típica de resonancia magnética de encéfalo de una paciente con en cefalitis límbica por LGI1 +. Todos recibieron tra tamiento inmunosupresor. Todos presentaron panel viral para HSV, VVZ, CMV y VEB negativo en LCR. En ningún paciente se halló una neopla sia subyacente hasta el momento del estudio.
Figura 2 Resonancia magnética de cerebro de paciente femenina de 54 años con encefalitis límbica por LGI1 +.
En todos se obtuvieron pruebas de tamizaje global durante el período diagnóstico y luego del año de evolución. En toda la cohorte el resulta do del primer MMSE fue menor al del segundo MMSE (p = 0.0004) (Fig. 3). Ocho pacientes pre sentaron alteración en la primera evaluación, y solo uno persiste con dicha prueba alterada.
Las evaluaciones cognitivas fueron realizadas posteriormente al diagnóstico clínico con una media de 60 meses, con un rango de realización de 12 a 108 meses.
En base al tipo de autoanticuerpo se analiza ron los resultados (Tabla 3). Todos los pacientes presentaron al menos un dominio con resulta dos disminuidos. Solo 4 obtuvieron evaluaciones sin resultado deficitario, mostrando únicamente resultados disminuidos en al menos algún test. Dos pacientes tuvieron alteración de todos los dominios: una encefalitis por anticuerpos anti GAD65 y una encefalitis asociada a anti- MOG. Once pacientes presentaron alteración en las funciones ejecutivas. Todas las encefalitis por NMDAr mostraron compromiso en esta área.
La memoria fue el dominio más afectado, dado que el 80% de la cohorte mostró un com promiso en al menos un resultado de la prueba de Signoret, siendo el recuerdo diferido el más alterado.
En relación a la fluencia verbal, 9 pacientes presentaron alteración en al menos una evalua ción y 7 tanto en la fluencia semántica como en la fonológica. Los pacientes con encefalitis lím bicas fueron los que mayor compromiso obtu vieron en esta área.
La atención fue el área menos comprometida ya que 7 obtuvieron resultados dentro de pará metros normales. Solo el paciente MOG + exhi bió un valor deficitario y fue el único que pre sentó alteraciones en todos los test realizados.
En cuanto a formas de presentación clínica y estudios complementarios analizamos la rela ción de las evaluaciones cognitivas con diferen tes variables. Seis de los pacientes cursaron un estatus epiléptico (SE) en el período diagnóstico. Se observó mayor compromiso cognitivo de este grupo en comparación con los pacientes que no tuvieron status epiléptico durante la enferme dad, demostrado en la prueba de reconocimien to de Signoret (-7.24 vs. -1.47) (p = 0.05) (Fig. 4).
Figura 4 Prueba de reconocimiento (Signoret) en pacientes sin estatus epiléptico vs. con estatus epiléptico (SE)
La presencia de LCR alterado, RM patológica o el uso de tratamientos de primera y segunda línea (rituximab) al momento del diagnóstico no presentó correlación significativa con las secue las cognitivas. Tampoco lo fue el tiempo trans currido entre inicio de síntomas e instauración de tratamiento.
Los cuatro pacientes que se encontraban bajo tratamiento inmunosupresor al momento de la evaluación resultaron en un mayor compromiso en la prueba de aprendizaje seriado (p = 0.05) y reconocimiento (p = 0.003).
Discusión
A pesar del curso monofásico y la remisión clínica descrita de los pacientes con encefalitis inmunomediadas5, en los hallazgos de nuestra cohorte observamos que todos los pacientes presentan déficits cognitivos persistentes en al menos un dominio luego de un año del inicio de síntomas. A pesar de que no se cuentan con estudios cognitivos previo al inicio de sínto mas, es plausible atribuir dichos resultados al curso de la enfermedad dado que se investigó sobre una población sin comorbilidades cogni tivas previas.
En comparación a los resultados de Hebert y col.6, se evidenció mayor detección de fallas cog nitivas, probablemente en relación a la mayor extensión de test implementados en nuestro estudio. Sin embargo, comparando la detec ción de dichos déficits mediante pruebas de tamizaje global, observamos una menor in cidencia final (53% vs. 6.6%). Seguramente se deba a que la mayoría de los pacientes per sisten con deterioro cognitivo de grado leve, resultando el MocA (Montreal Cognitive As sessment) como test de tamizaje superior en sensibilidad al MMSE.
Si bien las fallas fueron en múltiples domi nios, el más afectado fue la memoria. Una pro bable hipótesis en relación a este resultado es el compromiso de estructuras témporo-mesiales en las encefalitis límbicas y al target del recep tor de NMDA predominante en regiones hipo campales, estructuras fundamentales en los mecanismos de generación de memoria a largo plazo7. La plasticidad sináptica mediada por los receptores de NMDA en el hipocampo es uno de los principales mecanismos moleculares para el aprendizaje y la memoria. De acuerdo a esta lí nea de pensamiento, la hipofunción de dichos receptores del hipocampo inducido por daño ex perimental, causa graves déficits de memoria8,9. Los resultados de experimentos in vivo demues tran que la infusión de anticuerpos anti NMDAr de pacientes con encefalitis en hipocampo de rata disminuyen considerablemente la densidad de dicho receptor5, de la misma manera que se observa esta reducción en el hipocampo de autopsias de pacientes con esta encefalitis10. Cada vez hay mayor evidencia de que el hipo campo es esencial para la generación de memo ria a corto plazo. De esta manera, al implementar la batería que evalúa dichas áreas se encontró que todos los pacientes con encefalitis contra los receptores de NMDA fallaron en el test dí gitos símbolos y más de la mitad en el test span de dígitos. Este patrón que encontramos ha sido previamente reportado en pacientes con daño en el hipocampo11. Sin embargo, dada la afec tación diseminada en todo el encéfalo en esta patología, es factible que otras regiones, como la corteza frontal, podrían contribuir también a dichos déficits.
El curso de la enfermedad de los dos pacien tes con secuelas más graves difirió notablemente en su forma clínica de presentación: la pacien te con la encefalitis mediada por anticuerpos anti-GAD refería haber presentado fallas mné sicas de dos años de evolución, que empeora ron de forma súbita agregando alucinaciones visuales y auditivas complejas asociado a crisis comiciales, momento en el cual se le realiza el diagnóstico. El paciente que presentó encefali tis asociada a anticuerpos anti-MOG, desarro lló trastornos cognitivo-conductuales de forma aguda, obteniendo una respuesta buena y rápida a la corticoterapia. Ambos pacientes desarrolla ron estatus epiléptico, líquido cefalorraquídeo con hiperproteinorraquia y RM con lesiones en lóbulos temporales hiperintensas en T2/FLAIR. Ambos persistieron con tratamiento inmunosu presor luego del evento agudo.
Por otra parte, cuando los pacientes fueron agrupados de acuerdo al tiempo transcurrido desde el inicio de síntomas e instauración de tratamiento, no se encontraron resultados estadísticamente significativos a diferencia de la literatura previamente reportada, en donde se describe una asociación o riesgo aumentado con el inicio tardío de la terapia12,13. Podría explicar se dado que se trabajó con un tamaño muestral reducido lo que dificulta su comparación con series únicas y de mayor cantidad de pacientes.
En un análisis del subgrupo de encefalitis inmunomediadas por NMDAr, se observó que todos los pacientes obtienen algún rendimien to disminuido o deficitario. Esto va en concordancia con lo descrito en la literatura de la alta prevalencia de secuelas cognitivas en esta pa tología. Un metaanálisis de 109 pacientes con diagnóstico de encefalitis por NMDA describió la presencia de secuelas crónicas en hasta tres cuartos de los pacientes, siendo el diagnóstico temprano y un inicio de tratamiento adecuado precoz los factores predictivos más relevantes. La velocidad de procesamiento, memoria epi sódica y funciones ejecutivas son los dominios que persistieron afectados14.
La presencia de estatus epiléptico al inicio de la enfermedad fue identificada como un poten cial factor de mal pronóstico o secuela cognitiva, con una tendencia significativa a presentar me nor rendimiento en la prueba de reconocimien to de Signoret. Está descrito que la patogenia del estatus epiléptico puede conducir a la muerte neuronal, con la consecuente alteración de redes neuronales; dependiendo del tipo y duración de las convulsiones, por lo que aquellos que sobre viven al estatus epiléptico tienen déficits cogni tivos y neurológicos asociados secuelares15.
Los cuatro pacientes que continuaban bajo tratamiento inmunosupresor al momento de la evaluación cognitiva presentaron mayor com promiso en la memoria demostrado en las prue bas de aprendizaje seriado y reconocimiento. Una posible explicación es que son pacientes que persistían con tratamiento inmunosupre sor por haber presentado recaídas, es decir, un curso más agresivo de su enfermedad o escasa recuperación desde el inicio de la enfermedad.
Cabe mencionar que 11 pacientes recibieron la inmunosupresión luego de 60 días de iniciada la clínica, dado que en un primer momento fue ron interpretados como pacientes con enferme dades psiquiátricas primarias o trastornos cog nitivos degenerativos y luego referidos a nuestro centro a medida que la enfermedad evolucionó o como segunda opinión. En la literatura se des cribe la importancia de una rápida resección del tumor subyacente si es encontrado, y un trata miento temprano y agresivo inmunosupresor para evitar daños neurológicos irreversibles y una menor tasa de secuela cognitiva, tanto en encefalitis por NMDAr3,12-15 y otras EIM6.
Contribuye al retraso diagnóstico y terapéutico el hecho de que estas entidades están reciente mente descritas. Por lo tanto, la frecuencia y grave dad de las secuelas cognitivas residuales podrían disminuir en futuros estudios a medida que esta enfermedad sea cada vez más reconocida. Asimis mo, se destaca la importancia de que el inicio de tratamiento es un factor modificable que contri buye a una mejor evolución de los pacientes.
Las limitaciones de este estudio incluyen un reducido tamaño muestral, que se encuentra en relación a la baja incidencia de estas afecciones. Además, se trabajó sobre una población hetero génea en relación a la edad de presentación de los síntomas, por lo que en pacientes de mayor edad dicha variable puede ser una comorbilidad confundidora al analizar los resultados de eva luaciones cognitivas.
Otro factor que puede influir en el análisis es la variabilidad de tiempo que transcurrió para la realización de las evaluaciones a largo plazo.
Se menciona la limitada evaluación cogniti va al momento del diagnóstico de los pacientes contando únicamente con una prueba de tami zaje global con baja sensibilidad para la pesqui sa de deterioro cognitivo leve, probablemente en relación al gran compromiso conductual que presenta la mayoría de los pacientes en la fase aguda sumado a la necesidad en ciertas oportu nidades de estabilizar situaciones críticas como ser episodios convulsivos o disautonomías.
Sin embargo, este estudio tiene lugar entre los primeros trabajos en nuestro país que describe una cohorte de esta dimensión con evaluacio nes cognitivas realizadas a largo plazo evaluan do los distintos dominios.
En conclusión, nuestros resultados demues tran que, a pesar del curso monofásico de la patología, todos los pacientes presentan daño cognitivo persistente luego de al menos un año del inicio de síntomas. Estudios prospectivos de mayor envergadura serían necesarios para con firmar nuestros hallazgos.
